RU2230742C2 - Новые производные n-(иминометил)аминов, их получение, их использование в качестве лекарственных средств и содержащие их фармацевтические композиции - Google Patents
Новые производные n-(иминометил)аминов, их получение, их использование в качестве лекарственных средств и содержащие их фармацевтические композиции Download PDFInfo
- Publication number
- RU2230742C2 RU2230742C2 RU2001111023/04A RU2001111023A RU2230742C2 RU 2230742 C2 RU2230742 C2 RU 2230742C2 RU 2001111023/04 A RU2001111023/04 A RU 2001111023/04A RU 2001111023 A RU2001111023 A RU 2001111023A RU 2230742 C2 RU2230742 C2 RU 2230742C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- amino
- phenyl
- thienyl
- radical
- methyl
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 7
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 title claims description 32
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 82
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 74
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 66
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical group C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 63
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 53
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 47
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 40
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N diethylenediamine Natural products C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 36
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 claims abstract description 32
- 102000008299 Nitric Oxide Synthase Human genes 0.000 claims abstract description 14
- 108010021487 Nitric Oxide Synthase Proteins 0.000 claims abstract description 14
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 14
- -1 phenylene radical Chemical class 0.000 claims description 173
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 109
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 56
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 49
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 36
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 36
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims description 34
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 13
- 230000003859 lipid peroxidation Effects 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 125000004005 formimidoyl group Chemical group [H]\N=C(/[H])* 0.000 claims description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 8
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 abstract description 7
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 abstract description 2
- PNKUSGQVOMIXLU-UHFFFAOYSA-N Formamidine Chemical class NC=N PNKUSGQVOMIXLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 77
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 76
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 64
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 64
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 61
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 54
- 239000000047 product Substances 0.000 description 47
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 44
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 42
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 39
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 27
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 23
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 21
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 20
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 19
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 16
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 16
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 16
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 14
- 239000002585 base Substances 0.000 description 13
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 12
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 12
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 11
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 10
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 9
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 9
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 9
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 9
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 9
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- XBGNOMBPRQVJSR-UHFFFAOYSA-N 2-(4-nitrophenyl)butanoic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 XBGNOMBPRQVJSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 7
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 7
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 7
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- IOXOZOPLBFXYLM-UHFFFAOYSA-N 2-(4-nitrophenyl)ethanamine Chemical compound NCCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 IOXOZOPLBFXYLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 6
- ATGUVEKSASEFFO-UHFFFAOYSA-N p-aminodiphenylamine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1NC1=CC=CC=C1 ATGUVEKSASEFFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazepane Chemical group C1CNCCNC1 FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VWOJSRICSKDKAW-UHFFFAOYSA-N 1-(4-nitrophenyl)piperazine Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1N1CCNCC1 VWOJSRICSKDKAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NSMWYRLQHIXVAP-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethylpiperazine Chemical group CC1CNC(C)CN1 NSMWYRLQHIXVAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JOMNTHCQHJPVAZ-UHFFFAOYSA-N 2-methylpiperazine Chemical group CC1CNCCN1 JOMNTHCQHJPVAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N Malondialdehyde Chemical compound O=CCC=O WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 229940118019 malondialdehyde Drugs 0.000 description 5
- QVCHUOXTWNURMO-UHFFFAOYSA-N n-(4-anilinophenyl)-2-(4-nitrophenyl)acetamide Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1CC(=O)NC(C=C1)=CC=C1NC1=CC=CC=C1 QVCHUOXTWNURMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 5
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 4
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 1,1'-Carbonyldiimidazole Substances C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 4
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004659 aryl alkyl thio group Chemical group 0.000 description 4
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 4
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 4
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 4
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 4
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 4
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ol Chemical group OC1CCNCC1 HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YBADLXQNJCMBKR-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 YBADLXQNJCMBKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYOKOQDVBBWPKO-UHFFFAOYSA-N 1-nitro-9h-carbazole Chemical class N1C2=CC=CC=C2C2=C1C([N+](=O)[O-])=CC=C2 VYOKOQDVBBWPKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OJQOKLSLPLGDBX-UHFFFAOYSA-N 10h-phenothiazin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC3=CC(O)=CC=C3SC2=C1 OJQOKLSLPLGDBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 3
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 3
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- METKIMKYRPQLGS-UHFFFAOYSA-N atenolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 3
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 3
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 3
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- YHYKLKNNBYLTQY-UHFFFAOYSA-N 1,1-diphenylhydrazine Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(N)C1=CC=CC=C1 YHYKLKNNBYLTQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FRPQAVXDUWMFCK-UHFFFAOYSA-N 1-(3-nitrophenyl)ethanol Chemical compound CC(O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 FRPQAVXDUWMFCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WFQDTOYDVUWQMS-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C=C1 WFQDTOYDVUWQMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAPNRQCYSFBWDI-UHFFFAOYSA-N 2,5-Dimethyl-1H-pyrrole Chemical compound CC1=CC=C(C)N1 PAPNRQCYSFBWDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NDACNGSDAFKTGE-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxydiphenylamine Chemical compound OC1=CC=CC(NC=2C=CC=CC=2)=C1 NDACNGSDAFKTGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CLXYGCPNHLXLPD-UHFFFAOYSA-N 3-nitro-10h-phenothiazine Chemical compound C1=CC=C2SC3=CC([N+](=O)[O-])=CC=C3NC2=C1 CLXYGCPNHLXLPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MFYJBAQONVFIFC-UHFFFAOYSA-N 4-(4-nitrophenyl)butan-1-ol Chemical compound OCCCCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 MFYJBAQONVFIFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JTTMYKSFKOOQLP-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxydiphenylamine Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1NC1=CC=CC=C1 JTTMYKSFKOOQLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZSBDGXGICLIJGD-UHFFFAOYSA-N 4-phenoxyphenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 ZSBDGXGICLIJGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PJJGZPJJTHBVMX-UHFFFAOYSA-N 5,7-Dihydroxyisoflavone Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C2=O)C=1OC=C2C1=CC=CC=C1 PJJGZPJJTHBVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 9H-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRSYZHFYNDZXMU-UHFFFAOYSA-N 9h-carbazol-3-amine Chemical compound C1=CC=C2C3=CC(N)=CC=C3NC2=C1 LRSYZHFYNDZXMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UEOHATPGKDSULR-UHFFFAOYSA-N 9h-carbazol-4-ol Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1C=CC=C2O UEOHATPGKDSULR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 2
- 241001070941 Castanea Species 0.000 description 2
- 235000014036 Castanea Nutrition 0.000 description 2
- 208000020406 Creutzfeldt Jacob disease Diseases 0.000 description 2
- 208000032274 Encephalopathy Diseases 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N L-citrulline Chemical compound NC(=O)NCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003927 aminopyridines Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N butanamide Chemical compound CCCC(N)=O DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 2
- DMBHHRLKUKUOEG-UHFFFAOYSA-N diphenylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC1=CC=CC=C1 DMBHHRLKUKUOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWJINEZUASEZBH-UHFFFAOYSA-N fenamic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=CC=C1 ZWJINEZUASEZBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960003464 mefenamic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- UAQSEKMNGVRZGM-UHFFFAOYSA-N n'-[4-(10h-phenothiazin-2-yloxy)phenyl]thiophene-2-carboximidamide;hydroiodide Chemical compound I.C=1C=C(OC=2C=C3NC4=CC=CC=C4SC3=CC=2)C=CC=1N=C(N)C1=CC=CS1 UAQSEKMNGVRZGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZZDVVUUCABFEA-UHFFFAOYSA-N n'-[4-(10h-phenothiazin-2-yloxymethyl)phenyl]thiophene-2-carboximidamide Chemical compound C=1C=C(COC=2C=C3NC4=CC=CC=C4SC3=CC=2)C=CC=1N=C(N)C1=CC=CS1 MZZDVVUUCABFEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YHCNRLKLYZAKBS-UHFFFAOYSA-N n'-[4-[2-[(2-methoxy-10h-phenothiazin-1-yl)methylamino]ethyl]phenyl]thiophene-2-carboximidamide Chemical compound COC1=CC=C2SC3=CC=CC=C3NC2=C1CNCCC(C=C1)=CC=C1N=C(N)C1=CC=CS1 YHCNRLKLYZAKBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XZEBCEWOTPLMKO-UHFFFAOYSA-N n'-[4-[4-(4-anilinoanilino)butyl]phenyl]thiophene-2-carboximidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CSC=1C(N)=NC(C=C1)=CC=C1CCCCNC(C=C1)=CC=C1NC1=CC=CC=C1 XZEBCEWOTPLMKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005502 peroxidation Methods 0.000 description 2
- 229950000688 phenothiazine Drugs 0.000 description 2
- 150000002990 phenothiazines Chemical class 0.000 description 2
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BCIIMDOZSUCSEN-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-amine Chemical group NC1CCNCC1 BCIIMDOZSUCSEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- TZYXQVNRIVBURM-UHFFFAOYSA-N (4-anilinophenyl) 4-(4-nitrophenyl)butanoate Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1CCCC(=O)OC(C=C1)=CC=C1NC1=CC=CC=C1 TZYXQVNRIVBURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIDABFPNFXRJHD-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromoethyl)-4-(4-nitrophenyl)piperazine Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1N1CCN(CCBr)CC1 UIDABFPNFXRJHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHLXYKAMKREIJK-UHFFFAOYSA-N 1-(4-anilinophenyl)-3-[2-(4-nitrophenyl)ethyl]urea Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1CCNC(=O)NC(C=C1)=CC=C1NC1=CC=CC=C1 XHLXYKAMKREIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRJFHXYELTYDSG-UHFFFAOYSA-N 1-(4-nitrophenyl)ethanol Chemical compound CC(O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 CRJFHXYELTYDSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNLXAAKMWPEGHR-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-aminophenyl)ethyl]-3-(4-anilinophenyl)urea Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1CCNC(=O)NC(C=C1)=CC=C1NC1=CC=CC=C1 NNLXAAKMWPEGHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSDLLJPIBXWYSL-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-[[amino(thiophen-2-yl)methylidene]amino]phenyl]ethyl]-3-(4-anilinophenyl)urea;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CSC=1C(=N)NC(C=C1)=CC=C1CCNC(=O)NC(C=C1)=CC=C1NC1=CC=CC=C1 FSDLLJPIBXWYSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFWZZSXCWQTORH-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2-phenylindole Chemical compound C=1C2=CC=CC=C2N(C)C=1C1=CC=CC=C1 SFWZZSXCWQTORH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BASPZCKJYCIVMZ-UHFFFAOYSA-N 1-n-[4-(4-aminophenyl)butyl]-4-n-phenylbenzene-1,4-diamine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1CCCCNC(C=C1)=CC=C1NC1=CC=CC=C1 BASPZCKJYCIVMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAVBRIMSQRDWDR-UHFFFAOYSA-N 1-n-[4-(4-nitrophenyl)butyl]-4-n-phenylbenzene-1,4-diamine Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1CCCCNC(C=C1)=CC=C1NC1=CC=CC=C1 HAVBRIMSQRDWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALTGNKHNQHUIKE-UHFFFAOYSA-N 1-nitro-10h-phenothiazine Chemical class S1C2=CC=CC=C2NC2=C1C=CC=C2[N+](=O)[O-] ALTGNKHNQHUIKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KARLIBIHCYXTGH-UHFFFAOYSA-N 10-methyl-2-[2-[2-(10-methylphenothiazin-2-yl)-4-nitrophenoxy]-5-nitrophenyl]phenothiazine Chemical compound C1=CC=C2N(C)C3=CC(C4=CC(=CC=C4OC4=CC=C(C=C4C4=CC=C5SC6=CC=CC=C6N(C5=C4)C)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O)=CC=C3SC2=C1 KARLIBIHCYXTGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 10H-phenothiazine Chemical compound C1=CC=C2NC3=CC=CC=C3SC2=C1 WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZMSYXZUNZXBOL-UHFFFAOYSA-N 10H-phenoxazine Chemical compound C1=CC=C2NC3=CC=CC=C3OC2=C1 TZMSYXZUNZXBOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUKJDTCEYYOATE-UHFFFAOYSA-N 10h-phenothiazin-1-amine Chemical class S1C2=CC=CC=C2NC2=C1C=CC=C2N XUKJDTCEYYOATE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKYSJQNSWGHPKO-UHFFFAOYSA-N 10h-phenothiazin-1-ol Chemical class S1C2=CC=CC=C2NC2=C1C=CC=C2O DKYSJQNSWGHPKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIAQOBQBLCUGNT-UHFFFAOYSA-N 10h-phenothiazin-3-amine Chemical compound C1=CC=C2SC3=CC(N)=CC=C3NC2=C1 MIAQOBQBLCUGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPGBIIDGXRHRTD-UHFFFAOYSA-N 10h-phenothiazine-3-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2SC3=CC(C=O)=CC=C3NC2=C1 PPGBIIDGXRHRTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPNLTHPVLNUJEV-UHFFFAOYSA-N 2,2,4,4-tetramethylpentan-3-ylbenzene Chemical class CC(C)(C)C(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 NPNLTHPVLNUJEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEPOHXYIFQMVHW-XOZOLZJESA-N 2,3-dihydroxybutanedioic acid (2S,3S)-3,4-dimethyl-2-phenylmorpholine Chemical compound OC(C(O)C(O)=O)C(O)=O.C[C@H]1[C@@H](OCCN1C)c1ccccc1 VEPOHXYIFQMVHW-XOZOLZJESA-N 0.000 description 1
- VKJCJJYNVIYVQR-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromopropyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CCCBr)C(=O)C2=C1 VKJCJJYNVIYVQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEUGRRMRMVBHIR-UHFFFAOYSA-N 2-(4-nitrophenoxy)-10h-phenothiazine Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1OC1=CC=C(SC=2C(=CC=CC=2)N2)C2=C1 UEUGRRMRMVBHIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSRKYIJGRWDAPD-UHFFFAOYSA-N 2-(4-nitrophenyl)ethyl n-(4-anilinophenyl)carbamate Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1CCOC(=O)NC(C=C1)=CC=C1NC1=CC=CC=C1 CSRKYIJGRWDAPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVMHULJEYUQYSH-UHFFFAOYSA-N 2-(4-nitrophenyl)ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.NCCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 JVMHULJEYUQYSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQCDNRDZWKRNDU-UHFFFAOYSA-N 2-(9h-carbazol-3-yloxy)ethanamine Chemical compound C1=CC=C2C3=CC(OCCN)=CC=C3NC2=C1 KQCDNRDZWKRNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFTWLBVTZURPOK-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-nitrophenyl)methoxy]-10h-phenothiazine Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1COC1=CC=C(SC=2C(=CC=CC=2)N2)C2=C1 MFTWLBVTZURPOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTKYMRLXQHKSFM-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4-(4-nitrophenyl)piperazin-1-yl]ethoxy]-10h-phenothiazine Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1N1CCN(CCOC=2C=C3NC4=CC=CC=C4SC3=CC=2)CC1 KTKYMRLXQHKSFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJICWZQNKLFILP-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(9h-carbazol-4-yloxy)propyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1CCCOC1=CC=CC2=C1C1=CC=CC=C1N2 RJICWZQNKLFILP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJBQCQZZTFYAMJ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4-aminophenyl)piperazin-1-yl]-n-(4-anilinophenyl)acetamide Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1N1CCN(CC(=O)NC=2C=CC(NC=3C=CC=CC=3)=CC=2)CC1 KJBQCQZZTFYAMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVNPWSRYQDRSIS-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4-nitrophenyl)piperazin-1-yl]ethanol Chemical compound C1CN(CCO)CCN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WVNPWSRYQDRSIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCGICDYEUIRMKW-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4-[[amino(thiophen-2-yl)methylidene]amino]phenyl]piperazin-1-yl]-n-(4-anilinophenyl)acetamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CSC=1C(=N)NC(C=C1)=CC=C1N(CC1)CCN1CC(=O)NC(C=C1)=CC=C1NC1=CC=CC=C1 HCGICDYEUIRMKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethanol Chemical compound OCCBr LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006016 2-bromoethoxy group Chemical group 0.000 description 1
- RGHQKFQZGLKBCF-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCBr RGHQKFQZGLKBCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLYKFPHPBCTAKD-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-10H-phenothiazine Chemical compound C1=CC=C2NC3=CC(OC)=CC=C3SC2=C1 DLYKFPHPBCTAKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUPVICKSPQQRFU-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-10h-phenothiazine-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2NC3=C(C(O)=O)C(OC)=CC=C3SC2=C1 GUPVICKSPQQRFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUKISNQKOIKZGT-UHFFFAOYSA-N 2-nitrodiphenylamine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=CC=C1 RUKISNQKOIKZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYDGLNRBXGANPM-UHFFFAOYSA-N 3-(2-azidoethoxy)-9h-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC(OCCN=[N+]=[N-])=CC=C3NC2=C1 PYDGLNRBXGANPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCCUQQJUZUPEII-UHFFFAOYSA-N 3-(3-nitrophenyl)propanenitrile Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(CCC#N)=C1 VCCUQQJUZUPEII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOANOABZUNJOJT-UHFFFAOYSA-N 3-(3-nitrophenyl)propionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZOANOABZUNJOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTKRJYHLPDIPOO-UHFFFAOYSA-N 3-(9h-carbazol-4-yloxy)propan-1-amine Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1C=CC=C2OCCCN CTKRJYHLPDIPOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCFJUSRQHZPVKY-UHFFFAOYSA-N 3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCC(O)=O WCFJUSRQHZPVKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOAUOXZMICOABZ-UHFFFAOYSA-N 3-amino-n-(4-anilinophenyl)propanamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)CCN)=CC=C1NC1=CC=CC=C1 VOAUOXZMICOABZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZETIVVHRRQLWFW-UHFFFAOYSA-N 3-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C=O)=C1 ZETIVVHRRQLWFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- SNGDJNDMIZFFRB-UHFFFAOYSA-N 4-(10h-phenothiazin-2-yloxymethyl)aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1COC1=CC=C(SC=2C(=CC=CC=2)N2)C2=C1 SNGDJNDMIZFFRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLXPCYHWTLAVLN-UHFFFAOYSA-N 4-(4-hydroxyphenoxy)benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1OC1=CC=C(O)C=C1 KLXPCYHWTLAVLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRBWRNLBHNCHEA-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-nitrophenyl)butoxy]-n-phenylaniline Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1CCCCOC(C=C1)=CC=C1NC1=CC=CC=C1 ZRBWRNLBHNCHEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMAHTMJTDVOIFX-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-n-(4-nitrophenyl)aniline Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 AMAHTMJTDVOIFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDWOGBVGZXTOLR-UHFFFAOYSA-N 4-n-(4-methylphenyl)benzene-1,4-diamine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1NC1=CC=C(N)C=C1 UDWOGBVGZXTOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOLRSQPSJGXRNJ-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzyl bromide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(CBr)C=C1 VOLRSQPSJGXRNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVDLFIONKHGQAP-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenoxyacetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 AVDLFIONKHGQAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJKJAYFKPIUBAW-UHFFFAOYSA-N 9h-carbazol-1-amine Chemical class N1C2=CC=CC=C2C2=C1C(N)=CC=C2 YJKJAYFKPIUBAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBPAUIDFWFXLKB-UHFFFAOYSA-N 9h-carbazol-1-ol Chemical class N1C2=CC=CC=C2C2=C1C(O)=CC=C2 QBPAUIDFWFXLKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 0 BC(N)=NO*** Chemical compound BC(N)=NO*** 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIACGCYVMOOKIO-UHFFFAOYSA-O C[S+]1C(=CC=C1)C(=O)N.I Chemical compound C[S+]1C(=CC=C1)C(=O)N.I ZIACGCYVMOOKIO-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 102000000584 Calmodulin Human genes 0.000 description 1
- 108010041952 Calmodulin Proteins 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010008132 Cerebral thrombosis Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- 208000003407 Creutzfeldt-Jakob Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000010859 Creutzfeldt-Jakob disease Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 208000002972 Hepatolenticular Degeneration Diseases 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 201000001429 Intracranial Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 206010027646 Miosis Diseases 0.000 description 1
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 1
- 208000021642 Muscular disease Diseases 0.000 description 1
- 201000009623 Myopathy Diseases 0.000 description 1
- UUFIHEBXYDLWTO-UHFFFAOYSA-N N2-(4-methylphenyl)benzene-1,2-diamine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1NC1=CC=CC=C1N UUFIHEBXYDLWTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACFIXJIJDZMPPO-NNYOXOHSSA-J NADPH(4-) Chemical compound C1=CCC(C(=O)N)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)O)O1 ACFIXJIJDZMPPO-NNYOXOHSSA-J 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100029438 Nitric oxide synthase, inducible Human genes 0.000 description 1
- 101710089543 Nitric oxide synthase, inducible Proteins 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N Phenolsulfonephthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000029797 Prion Human genes 0.000 description 1
- 108091000054 Prion Proteins 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000032851 Subarachnoid Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 208000018839 Wilson disease Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 206010002022 amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000001045 blue dye Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- ARUJJNVNLJPSDO-UHFFFAOYSA-N butanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCC(N)=O ARUJJNVNLJPSDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005882 cadmium poisoning Diseases 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001716 carbazoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 description 1
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical group N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012916 chromogenic reagent Substances 0.000 description 1
- 229960002173 citrulline Drugs 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000011536 extraction buffer Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 210000005095 gastrointestinal system Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N guanidine group Chemical group NC(=N)N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004009 herbicide Substances 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- BLNWTAHYTCHDJH-UHFFFAOYSA-O hydroxy(oxo)azanium Chemical compound O[NH+]=O BLNWTAHYTCHDJH-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 1
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003547 miosis Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- CSLRVQJXJOQZQH-UHFFFAOYSA-N n'-(9h-carbazol-3-yl)thiophene-2-carboximidamide Chemical compound C=1C=C2NC3=CC=CC=C3C2=CC=1N=C(N)C1=CC=CS1 CSLRVQJXJOQZQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYVKWZBQHRAVSW-UHFFFAOYSA-N n'-[2-(9h-carbazol-4-yloxy)ethyl]thiophene-2-carboximidamide Chemical compound C=1C=CC=2NC3=CC=CC=C3C=2C=1OCCNC(=N)C1=CC=CS1 CYVKWZBQHRAVSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBGLHCPWPHTOGQ-UHFFFAOYSA-N n'-[3-(9h-carbazol-4-yloxy)propyl]thiophene-2-carboximidamide Chemical compound C=1C=CC=2NC3=CC=CC=C3C=2C=1OCCCNC(=N)C1=CC=CS1 YBGLHCPWPHTOGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXDCYTXGFRUVEH-UHFFFAOYSA-N n'-[4-[2-(10h-phenothiazin-3-ylmethylamino)ethyl]phenyl]thiophene-2-carboximidamide Chemical compound C=1C=C(CCNCC=2C=C3SC4=CC=CC=C4NC3=CC=2)C=CC=1N=C(N)C1=CC=CS1 DXDCYTXGFRUVEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZXRSTCFADYACB-UHFFFAOYSA-N n'-[4-[4-(10h-phenothiazin-2-yloxy)butyl]phenyl]thiophene-2-carboximidamide;hydroiodide Chemical compound I.C=1C=C(CCCCOC=2C=C3NC4=CC=CC=C4SC3=CC=2)C=CC=1NC(=N)C1=CC=CS1 MZXRSTCFADYACB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQTLFNVLYBFDLB-UHFFFAOYSA-N n'-[4-[4-(3-anilinophenoxy)butyl]phenyl]thiophene-2-carboximidamide Chemical compound C=1C=CSC=1C(N)=NC(C=C1)=CC=C1CCCCOC(C=1)=CC=CC=1NC1=CC=CC=C1 XQTLFNVLYBFDLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIFYFGZKDLENHA-UHFFFAOYSA-N n-(4-anilinophenyl)-2-[4-(4-nitrophenyl)piperazin-1-yl]acetamide Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1N1CCN(CC(=O)NC=2C=CC(NC=3C=CC=CC=3)=CC=2)CC1 FIFYFGZKDLENHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJBXLPRREJWPJI-UHFFFAOYSA-N n-(4-methylphenyl)-2-nitroaniline Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1NC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O RJBXLPRREJWPJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INEBLMCDTVQZFQ-UHFFFAOYSA-N n-[2-[4-[[amino(thiophen-2-yl)methylidene]amino]phenyl]ethyl]-2-anilinobenzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CSC=1C(N)=NC(C=C1)=CC=C1CCNC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=CC=C1 INEBLMCDTVQZFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXUBSGJMVLVRKQ-UHFFFAOYSA-N n-[2-[4-[[amino(thiophen-2-yl)methylidene]amino]phenyl]ethyl]-2-methoxy-10h-phenothiazine-1-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=C2SC3=CC=CC=C3NC2=C1C(=O)NCCC(C=C1)=CC=C1N=C(N)C1=CC=CS1 ZXUBSGJMVLVRKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002232 neuromuscular Effects 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 150000004767 nitrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical group 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 108010091212 pepstatin Proteins 0.000 description 1
- FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N pepstatin A Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CC(C)C FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000575 pesticide Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003531 phenolsulfonphthalein Drugs 0.000 description 1
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000005543 phthalimide group Chemical class 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 208000007232 portal hypertension Diseases 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003233 pyrroles Chemical class 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N sodium cyanide Chemical compound [Na+].N#[C-] MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 125000005650 substituted phenylene group Chemical group 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- ASMSZGIOBJIOLQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-(4-nitrophenoxy)acetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)COC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 ASMSZGIOBJIOLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CBr BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWKXZLFIVYKJIQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[3-(4-anilinoanilino)-3-oxopropyl]carbamate Chemical compound C1=CC(NC(=O)CCNC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1NC1=CC=CC=C1 ZWKXZLFIVYKJIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000820 toxicity test Toxicity 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D333/40—Thiophene-2-carboxylic acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Addiction (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Virology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Immunology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Psychology (AREA)
Abstract
Изобретение относится к соединениям формулы (I)
в которой Ф представляет фениленовый радикал, А представляет радикал
в котором Rl, R2, R3, R4, R5 представляют независимо атом водорода, ОН-группу или неразветвленный или разветвленный алкильный или алкоксирадикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода; R11 представляет атом водорода, неразветвленный или разветвленный алкильный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, или радикал
в котором Rl, R2, R3, R4, R5 представляют независимо атом водорода, ОН-группу или неразветвленный или разветвленный алкильный или алкоксирадикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода; В представляет тиофен; W отсутствует или представляет связь или S; Х представляет связь или радикал -(CH2)k-NR16-, -О-, -СО-, -NR16-CO-, и так далее, причем k равно 0 или 1; Y представляет связь или радикал, выбранный из радикалов -(СН2)m-, -(CH2)m-O-(CH2)n, -(CH2)m-NR18-(CH2)n-, -(CH2)m-NR18-CO-(CH2)n-, -(CH2)m-Q-(CH2)n; причем Q представляет пиперазиновый радикал, m и n равны целым числам от 0 до 6; R16, R17, R18 представляют независимо атом водорода, или соль указанного соединения. Предложены соединения, представленные формулами (IS) и (IS’),
А-Х-У-Ф-Т (IS)
используемые в качестве промежуточных продуктов для получения соединений формулы (I). Также предложена фармацевтическая композиция, обладающая свойством ингибирования NO-синтазы, включающая активное соединение. В качестве активного соединения фармацевтическая композиция содержит соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль. Технический результат - производные N-(иминометил)аминов, обладающие ингибирующей активностью в отношении ферментов NO-синтаз, продуцирующих монооксид азота NO. 4 с. и 9 з.п. ф-лы, 1 табл.
Description
Предметом настоящего изобретения являются новые производные N-(иминометил)аминов, включающие в свой скелет звено аминодифениламина, оксодифениламина, карбазола, феназина, фенотиазина, феноксазина или оксодифенила. Данные производные обладают ингибирующей активностью в отношении ферментов NO-синтаз, продуцирующих монооксид азота NO, и/или активностью, которая состоит в улавливании реакционноспособных кислородных частиц (ROS). Данное изобретение относится к производным, соответствующим общей формуле (I), определенной ниже, способам их получения, содержащим их фармацевтическим препаратам и их использованию для терапевтических целей, в особенности их использованию в качестве ингибиторов NO-синтаэы и селективных или неселективных ловушек для реакционноспособных кислородных частиц.
Учитывая потенциальную роль NO и ROS в физиопатологии, описанные новые производные, соответствующие общей формуле (I), могут давать полезные или благоприятные эффекты при лечении патологий, в которых принимают участие эти химические частицы. В частности, таких потологий, как:
- Пролиферативные и воспалительные заболевания, такие как, например, атеросклероз, легочная гипертензия, респираторный дистресс-синдром, гломерулонефрит, портальная гипертензия, псориаз, артроз и ревматоидный артрит, фиброзы, ангиногенез, амилоидозы, воспаления желудочно-кишечной системы (неспецифический язвенный или неязвенный колит, болезнь Крона), диарея.
- Заболевания, поражающие легочную систему и дыхательные пути (астма, синусит, ринит).
- Сердечно-сосудистые и церебро-васкулярные нарушения, включающие, например, мигрень, артериальную гипертензию, септический шок, ишемические или геморрагические сердечные или церебральные инфаркты, ишемию и тромбозы.
- Нарушения центральной или периферической нервной системы, такие как, например, нейродегенеративные заболевания, где можно в особенности упомянуть церебральные инфаркты, субарахноидальное кровоизлияние, старение, сенильную деменцию, включая болезнь Альцгеймера, хорею Хантингтона, болезнь Паркинсона, болезнь Крейцфельда-Якоба и заболевания, вызванные прионами, боковой амиотрофический склероз; глазные невропатии, такие как глаукома, а также боль, церебральные травмы и травмы костного мозга, аддикцию по отношению к опиатам, алкоголю и аддиктивным веществам, расстройство познавательной способности, энцефалопатии и энцефалопатии вирусного или токсичного происхождения.
Нарушения скелетных мышц и нервно-мышечных суставов (миопатия, миоз), а также кожные заболевания.
- Катаракты.
- Органы-трансплантаты.
- Аутоиммунные и вирусные заболевания, такие как, например, волчанка, СПИД, инфекции, вызванные паразитами и вирусами, диабеты и их осложнения, рассеянный склероз.
- Раковые заболевания.
- Неврологические заболевания, ассоциированные с интоксикацией (отравление кадмием, вдыхание н-гексана, пестицидов, гербицидов), ассоциированные с лечениями (радиотерапия) или нарушениями генетического происхождения (болезнь Вильсона).
- Все патологии, характеризующиеся избыточным продуцированием или дисфункцией NO и/или ROS.
Во всех указанных патологиях имеется экспериментальное доказательство, демонстрирующее вовлеченность NO или ROS в патологический процесс (J. Med. Chem. (1995) 38, 4343-4362; Free Radio. Biol. Med. (1996) 20, 675-705; The Neuroscientist (1997) 3, 327-333).
Более того, в более ранних патентах авторы данного изобретения уже описали ингибиторы NO-синтазы и их использование (патент США 5081148; патент США 5360925) и совсем недавно описали сочетание этих ингибиторов с продуктами, обладающими антиоксидантными или антирадикулярными свойствами (заявка на патент РСТ WO 98/09653). В еще не опубликованных заявках они описали также другие производные амидинов или, совсем недавно, производные аминопиридинов.
Эти производные амидинов или аминопиридинов имеют характерную особенность, заключающуюся в том, что они являются как ингибиторами NO-синтаз, так и ингибиторами ROS.
Предметом настоящего изобретения являются новые производные амидинов, их получение и их использование в терапии.
Соединения данного изобретения соответствуют общей формуле (I):
в которой Ф представляет связь или фениленовый радикал, который может включать помимо двух цепей, уже представленных в общей формуле (I), вплоть до двух заместителей, выбранных из атома водорода, галогена, ОН-группы и неразветвленного или разветвленного алкильного или алкоксирадикала, имеющего от 1 до 6 атомов углерода;
А представляет радикал
в котором R1, R2, R3, R4, R5 представляют независимо атом водорода, галоген, ОН-группу или неразветвленный или разветвленный алкильный или алкоксирадикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, или циано, нитро или радикал NR6R7,
причем R6 и R7 представляют независимо атом водорода, ОН-группу, неразветвленный или разветвленный алкильный или алкоксирадикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, или, кроме того, группу –COR8,
причем R8 представляет атом водорода, ОН-группу, неразветвленный или разветвленный алкильный или алкоксирадикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, или NR9R10,
причем R9 и R10 представляют, независимо, атом водорода, ОН-группу или неразветвленный или разветвленный алкильный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода,
R11 представляет атом водорода, ОН-группу, неразветвленный или разветвленный алкильный или алкоксирадикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, или радикал –COR12,
причем R12 представляет атом водорода, ОН-группу или неразветвленный или разветвленный алкильный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода,
или радикал
в котором R1, R2, R3, R4, R5 представляют независимо атом водорода, галоген, ОН-группу, неразветвленный или разветвленный алкильный или алкоксирадикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, или циано, нитро или радикал NR6R7,
причем R6 и R7 представляют независимо атом водорода, ОН-группу, неразветвленный или разветвленный алкильный или алкоксирадикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, или, кроме того, группу –COR8,
причем R8 представляет атом водорода, ОН-группу, неразветвленный или разветвленный алкильный или алкоксирадикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, или NR9R10,
причем R9 и R10 представляют независимо атом водорода, ОН-группу или неразветвленный или разветвленный алкильный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода,
В представляет –CH2-NO2, неразветвленный или разветвленный алкильный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, карбоциклический или гетероциклический арил с 5 или 6 членами, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, S, N, и, в частности, радикал тиофена, фурана, пиррола или тиазола, причем арильный радикал необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из неразветвленных или разветвленных алкильных, алкенильных и алкоксирадикалов, имеющих от 1 до 6 атомов углерода, или В представляет радикал NR13R14, в котором R13 и R14 представляют независимо атом водорода или неразветвленный или разветвленный алкильный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, или циано- или нитрорадикал, или R13 и R14 вместе с атомом азота образуют неароматический гетероцикл с пятью или шестью членами, причем элементы цепи выбраны из группы, состоящей из –CH2-, -NH-, -О- или -S-;
W отсутствует или представляет связь или О, S или NR15, где R15 представляет атом водорода или неразветвленный или разветвленный алкильный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода;
X представляет связь или радикал -(СН2)k-NR16-, -О-, -S-, -СО-, -NR16-CO-, -CO-NR16-, -O-СО-, -СО-O-, -NR16-CO-O-, -NR16-CO-NR17-,
причем k равно 0 или 1;
Y представляет связь или радикал, выбранный из -(СН2)m-, -(СН2)m-O-(СН2)n-, -(СН2)m-S-(СН2)n-, -(CH2)m-NR18-(СН2)n-, -(CH2)m-NR18-CO-(CH2)n-, -(CH2)m-CO-NR18-(CH2)n-, -(СН2)m-Q-(СН2)n-,
причем Q представляет пиперазиновый, гомопиперазиновый, 2-метилпиперазиновый, 2,5-диметилпиперазиновый, 4-оксипиперидиновый или 4-аминопиперидиновый радикал,
m и n равны целым числам от 0 до 6;
R16, R17 и R18 представляют независимо атом водорода или неразветвленный или разветвленный алкильный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода,
или являются солями продуктов, указанных ранее.
Под термином "разветвленный или неразветвленный алкил, имеющий от 1 до 6 атомов углерода" подразумевается, в частности, метильный, этильный, пропильный, изопропильный, бутильный, изобутильный, втор-бутильный и трет-бутильный, пентильный, неопентильный, изопентильный, гексильный, изогексильный радикалы. Под термином "неразветвленный или разветвленный алкокси, имеющий от 1 до 6 атомов углерода" подразумевается -О-алкильный радикал, где значения алкильного радикала указано ранее. Наконец, под термином "галоген" подразумеваются атомы фтора, хлора, брома и йода.
Предпочтительными соединениями по данному изобретению являются соединения общей формулы (I), у которых:
А представляет радикал
в котором R1, R2, R3, R4, R5 представляют независимо атом водорода, ОН-группу или неразветвленный или разветвленный алкильный или алкоксирадикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода,
R11 представляет атом водорода или неразветвленный или разветвленный алкильный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода,
или радикал
в котором R1, R2, R3, R4, R5 представляют независимо атом водорода, ОН-группу или неразветвленный или разветвленный алкильный или алкоксирадикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода;
В представляет карбоциклический или гетероциклический арил с 5 или 6 членами, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, S, N, и, в частности, радикалы тиофена, фурана, пиррола или тиазола, причем арильный радикал необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из неразветвленных или разветвленных алкильных, алкенильных и алкоксирадикалов, имеющих от 1 до 6 атомов углерода;
W отсутствует или представляет связь, S или NR15, где R15 представляет атом водорода или неразветвленный или разветвленный алкильный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода;
Х представляет связь или радикал (CH2)k-NR16-, -О-, -S-, -СО-, -NR16-CO-, -CO-NR16-, -O-СО-, -СО-O-, -NR16-CO-O-, -NR16-CO-NR17-,
причем k равно 0 или 1;
Y представляет связь или радикал, выбранный из -(СН2)m-, -(СН2)m-O-(СН2)n-, -(СН2)m-S-(СН2)n-, -(CH2)m-NR18-(СН2)n-, -(CH2)m-NR18-CO-(CH2)n-, -(CH2)m-CO-NR18-(CH2)n-, -(СН2)m-Q-(СН2)n-,
причем Q представляет пиперазиновый, гомопиперазиновый, 2-метилпиперазиновый, 2,5-диметилпиперазиновый, 4-оксипиперидиновый или 4-аминопиперидиновый радикал,
m и n равны целым числам от 0 до 6;
или являются солями продуктов, указанных ранее.
Более предпочтительно соединениями по данному изобретению являются соединения общей формулы (I), в которой
А представляет радикал
в котором R1, R2, R3, R4, R5 представляют независимо атом водорода, ОН-группу или неразветвленный или разветвленный алкильный или алкоксирадикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода,
R11 представляет атом водорода или метильный радикал,
или радикал
в котором R1, R2, R3, R4, R5 представляют независимо атом водорода, ОН-группу или неразветвленный или разветвленный алкильный или алкоксирадикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода;
В представляет один из фенильных, тиофеновых, фурановых, пиррольных или тиазольных радикалов, необязательно замещенных одной или несколькими группами, выбранными из неразветвленного или разветвленного алкильного, алкенильного или алкоксирадикала, имеющего от 1 до 6 атомов углерода;
W отсутствует или представляет связь, S или NR15, где R15 представляет атом водорода или неразветвленный или разветвленный алкильный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода;
Х представляет связь или радикал -(CH2)k-NR16-, -О-, -S-, -СО-, -NR16-CO-, -CO-NR16-, -O-СО-, -СО-O-, -NR16-CO-O-, -NR16-CO-NR17-,
причем k равно 0 или 1;
Y представляет связь или радикал, выбранный из -(СН2)m-, -(СН2)m-O-(СН2)n-, -(СН2)m-S-(СН2)n-, (СН2)m-NR18-(CH2)n-, -(CH2)m-NR18-CO-(CH2)n-, -(CH2)m-CO-NR18-(CH2)n-, -(СН2)m-Q-(СН2)n-,
причем Q представляет пиперазиновый, гомопиперазиновый, 2-метилпиперазиновый, 2,5-диметилпиперазиновый, 4-оксипиперидиновый или 4-аминопиперидиновый радикал,
m и n равны целым числам от 0 до 6;
или являются солями продуктов, указанных ранее.
Еще более предпочтительными соединениями по данному изобретению являются соединения общей формулы (I), в которой
А представляет радикал
в котором R1, R2, R3, R4, R5 представляют независимо атом водорода или метильный радикал,
R11 представляет атом водорода или метильный радикал;
В представляет тиофеновый радикал;
W отсутствует или представляет простую связь или S;
Х представляет связь или радикал -(СН2)k-NR16-, -О-, -S-, -СО-, -NR16-CO-, -CO-NR16-, -O-СО-, -СО-O-, -NR16-CO-O-, -NR16-CO-NR17-;
причем k равно 0 или 1;
Y представляет связь или радикал, выбранный из -(СН2)m-, -(СН2)m, -O-(СН2)n-, -(СН2)m-S-(СН2)n-, (СН2)m-NR18-(CH2)n-, -(CH2)m-NR18-CO-(CH2)n-, (СН2)m-CO-NR18-(CH2)n-, -(CH2)m-Q-(CH2)n-,
причем Q представляет пиперазин,
m и n равны целым числам от 0 до 6;
R16, R17 и R18 представляют атом водорода;
или являются солями продуктов, указанных ранее.
Очень предпочтительными являются в особенности следующие соединения, описанные в примерах:
-N-[4-(фениламино)фенил]-2-тиофенкарбоксимидамид;
-4-{[2-тиенил(имино)метил]амино}-N-[4-(фениламино)фенил]-бензолацетамид;
-{4-{[2-тиенил(имино)метил]амино}фенокси}-N-[4-(фениламино)фенил]ацетамид;
-4-{[2-тиенил(имино)метил]амино}-N-[2(фениламино)фенил]-бензолбутанамид;
-4-{[2-тиенил(имино)метил]амино}-N-[4-(фениламино)фенил]-бензолбутанамид;
-4-{[2-тиенил(имино)метил]амино}-N-[4-(4-метоксифениламино)фенил]бензолбутанамид;
-2-{4-{[2-тиенил(имино)метил]амино}фенил}этил-[4-(фениламино)фенил]карбамат;
-N-{2-{4-{[2-тиенил(имино)метил]амино}фенил}этил}-N’-[4-(фениламино)фенил]мочевина;
-4-{4-{[2-тиенил(имино)метил]амино}фенил}-N-[4-(фениламино)фенил]-1-пиперазинацетамид;
-1-{[(4-фениламино)фениламино]карбонил}-4-{4-{[2-тиенил-(имино)метил]амино}фенил}пиперазин;
-4-{[2-тиенил(имино)метил]амино}-N-[4-(фениламино)фенил]-бензолбутанамин;
-3-{[2-тиенил(имино)метил]амино}-N-[4-(фениламино)фенил]-бензолпропанамид;
-4-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенил)-N-[2-(4-то-луидино)фенил]бутанамид;
-4-анилинофенил-4-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенил)бутаноат;
-4-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенил-N-[2-(4-то-луидино)фенил]бутанамид;
-N’-{4-[4-(3-анилинофенокси)бутил]фенил}-2-тиофенкарбоксимидамид;
-N’-(9Н-карбазол-3-ил)-2-тиофенкарбоксимидамид;
-4-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенил)-N-(9Н-карбазол-3-ил)бутанамид;
-N’-[4-(10Н-фенотиазин-2-илокси)фенил]-2-тиофенкарбоксимидамид;
-N’-{4-[(10-метил-10Н-фенотиазин-2-ил)окси]фенил)-2-тиофенкарбоксимидамид;
-4-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенил)-N-(10Н-фенотиазин-3-ил)бутанамид;
-N’-(4-{4-[2-(10Н-фенотиазин-2-илокси)этил]-1-пиперазинил}фенил)-2-тиофенкарбоксимидамид;
-4-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенил)-N-[4-(4-то-луидино)фенил]бутанамид;
-3-анилинофенил-4-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенил)бутаноат;
-2-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенил)-N-[2-(9Н-карбазол-4-илокси)этил]ацетамид;
-N-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенетил)-2-анилинобензамид;
-N-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенетил)-2-(2,3-ди-метиланилино)бензамид;
-N’-{4-[4-(2-анилинобензоил)-1-пиперазинил]фенил}-2-тио-фенкарбоксимидамид;
-N’-(4-{4-[2-(2,3-диметиланилино)бензоил]-1-пиперазинил}-фенил)-2-тиофенкарбоксимидамид;
-4-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенил)-N-(4-фено-ксифенил)бутанамид;
-N-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенетил)-4-(4-гидроксифенокси)бензамид;
-N-[2-(9Н-карбазол-4-илокси)этил]-2-тиофенкарбоксимидамид;
-N-[3-(9Н-карбазол-4-илокси)пропил]-2-тиофенкарбоксимидамид;
-N-{4[4-(10Н-фенотиазин-2-илокси)бутил]фенил}-2-тиофенкарбоксимидамид;
-3-[(3-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}бензил)амино]-N-(4-анилинофенил)пропанамид;
-N’-(4-{2-[(10Н-фенотиазин-3-илметил)амино]этил}фенил)-2-тиофенкарбоксимидамид;
-N-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенетил)-2-метокси-10Н-фенотиазин-1-карбоксамид;
-N-[4-(2-{[(2-метокси-10Н-фенотиазин-1-ил)метил]амино}-этил)фенил]-2-тиофенкарбоксимидамид;
-N’-{4-[(10Н-фенотиазин-2-илокси)метил]фенил}-2-тиофенкар-боксимидамид;
или их соли.
Среди указанных в качестве примеров соединений следующие соединения особенно предпочтительны:
-{4-{[2-тиенил(имино)метил]амино}фенокси}-N-[4-(фениламино)фенил]ацетамид;
-4-{[2-тиенил(имино)метил]амино}-N-[2-(фениламино)фенил]-бензолбутанамид;
-4-{[2-тиенил(имино)метил]амино}-N-[4-(фениламино)фенил]-бензолбутанамид;
-2-{4-{[2-тиенил(имино)метил]амино}фенил}этил-[4-(фениламино)фенил] карбамат;
-4-{4-{[2-тиенил(имино)метил]амино}фенил}-N-[4-(фениламино)фенил]-1-пиперазинацетамид;
-3-{[2-тиенил(имино)метил]амино}-N-[4-(фениламино)фенил]-бензолпропанамид;
-4-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенил)-N-[2-(4-то-луидино)фенил]бутанамид;
-N’-{4-[4-(3-анилинофенокси)бутил]фенил}-2-тиофенкарбоксимидамид;
-4-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенил)-N-(9Н-карбазол-3-ил)бутанамид;
-N’-[4-(10Н-фенотиазин-2-илокси)фенил]-2-тиофенкарбоксимидамид;
-4-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенил)-N-(10Н-фенотиазин-3-ил)бутанамид;
-N’-(4-{4-[2-(10Н-фенотиазин-2-илокси)этил]-1-пиперазинил}фенил)-2-тиофенкарбоксимидамид;
-4-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенил)-N-(4-фено-ксифенил)бутанамид;
-3-[(3-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}бензил)амино]-N-(4-анилинофенил)пропанамид;
-N’-(4-{2-(10Н-фенотиазин-3-илметил)амино]этил)фенил)-2-тиофенкарбоксимидамид;
-N-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенетил)-2-метокси-10Н-фенотиазин-1-карбоксамид;
или их соли.
Особенно более предпочтительны также следующие соединения:
-4-{[2-тиенил(имино)метил]амино}-N-[2-(фениламино)фенил]-бензолбутанамид;
-4-{[2-тиенил(имино)метил]амино}-N-[4-(фениламино)фенил]-бензолбутанамид;
-N’-[4-(10Н-фенотиазин-2-илокси)фенил]-2-тиофенкарбоксимидамид;
-4-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенил)-N-(10Н-фенотиазин-3-ил)бутанамид;
-3-[(3-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}бензил)амино]-N-(4-анилинофенил)пропанамид;
-N’-(4-{2-[(10Н-фенотиазин-3-илметил)амино]этил}фенил)-2-тиофенкарбоксимидамид;
или их соли.
В общем смысле будут предпочтительны соединения общей формулы (I), в которой Х представляет связь или один из радикалов -О-, -CH2-NR16-, -NR16-CO- или –NR16-CO-O- и Y представляет один из радикалов -(СН2)m- или -(CH2)m-NR18-(СН2)n-.
В некоторых случаях соединения по настоящему изобретению могут содержать асимметричные атомы углерода. В результате этого соединения по настоящему изобретению имеют две возможные энантиомерные формы, то есть конфигурации "R" и "S". Настоящее изобретение включает две энантиомерные формы и все сочетания этих форм, включая рацемические смеси "RS". Чтобы упростить материал, когда в структурных формулах не указывается конкретная конфигурация, следует понимать, что представлены две энантиомерные формы и их смеси.
Данное изобретение, кроме того, относится как к новым промышленным продуктам к промежуточным продуктам синтеза общей формулы (IS), которые пригодны для получения продуктов общей формулы (I), определенных выше
A-X-Y-Ф-Т
(IS)
В общей формуле (IS)
А представляет радикал
в котором R1, R2, R3, R4, R5 представляют независимо атом водорода, галоген, ОН-группу или неразветвленный или разветвленный алкильный или алкоксирадикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, или циано, нитро или радикал NR6R7,
причем R6 и R7 представляют независимо атом водорода, ОН-группу, неразветвленный или разветвленный алкильный или алкоксирадикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, или, кроме того, группу –COR8, причем R8 представляет атом водорода, ОН-группу, неразветвленный или разветвленный алкильный или алкоксирадикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, или NR9R10,
причем R9 и R10 представляют независимо атом водорода, ОН-группу или неразветвленный или разветвленный алкильный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода,
R11 представляет атом водорода, ОН-группу, неразветвленный или разветвленный алкильный или алкоксирадикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, или радикал –COR12, причем R12 представляет атом водорода, ОН-группу, неразветвленный или разветвленный алкильный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода,
или радикал
в котором R1, R2, R3, R4, R5 представляют независимо атом водорода, галоген, ОН-группу, неразветвленный или разветвленный алкильный или алкоксирадикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, или циано, нитро или радикал NR6R7,
причем R6 и R7 представляют независимо атом водорода, ОН-группу, неразветвленный или разветвленный алкильный или алкоксирадикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, или группу –COR8,
причем R8 представляет атом водорода, ОН-группу, неразветвленный или разветвленный алкильный или алкоксирадикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, или NR9R10,
причем R9 и R10 представляют независимо атом водорода, ОН-группу или неразветвленный или разветвленный алкильный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода,
W отсутствует или представляет связь или О, S или NR15, где R15 представляет атом водорода или неразветвленный или разветвленный алкильный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода;
Х представляет связь или радикал -(СН2)k-NR16-, -О-, -S-, -СО-, -NR16-CO-, -CO-NR16-, -O-СО-, -СО-O-, -NR16-CO-O-, или –NR16-CO-NR17-,
причем k равно 0 или 1;
Y представляет связь или радикал, выбранный из радикалов -(СН2)m-, -(СН2)m-O-(СН2)n-, -(CH2)m-S-(CH2)n-, -(СН2)m-NR18-(CH2)n-, -(CH2)m-NR18-CO-(CH2)n-, -(CH2)m-CO-NR18-(CH2)n-, -(CH2)n-Q-(CH2)n-.
причем Q представляет пиперазин, гомопиперазин, 2-метилпиперазин, 2,5-диметилпиперазин, 4-оксипиперидин или 4-аминопиперидин,
m и n равны целому числу от 0 до 6;
Ф представляет связь или фениленовый радикал, который может включать в дополнение к двум цепям, уже представленным в общей формуле (I), вплоть до двух заместителей, выбранных из атома водорода, галогена, ОН-группы и неразветвленного или разветвленного алкильного радикала, имеющего от 1 до 6 атомов углерода;
Т представляет NO2 или NH2;
R16, R17 и R18 представляют независимо атом водорода или неразветвленный или разветвленный алкильный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода;
Изобретение далее относится как к новым промышленным продуктам к промежуточным продуктам общей формулы (IS’), которые пригодны для получения продуктов общей формулы (I), в которой Х представляет радикал –NR16-CO- и Y представляет радикал (CH2)m-NR18-(CH2)n-.
В общей формуле (IS’)
А представляет радикал
в котором R1, R2, R3, R4, и R5 представляют независимо атом водорода, галоген, ОН-группу, неразветвленный или разветвленный алкильный или алкоксирадикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, или циано, нитро или радикал NR6R7,
причем R6 и R7 представляют, независимо, атом водорода ОН-группу, неразветвленный или разветвленный алкильный или алкоксирадикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, или группу –COR8,
причем R8 представляет атом водорода, ОН-группу, неразветвленный или разветвленный алкильный или алкоксирадикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, или NR9R10,
причем R9 и R10 представляют независимо атом водорода, ОН-группу или неразветвленный или разветвленный алкильный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода,
R11 представляет атом водорода, ОН-группу, неразветвленный или разветвленный алкильный или алкоксирадикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, или группу –COR12,
причем R12 представляет атом водорода, ОН-группу или неразветвленный или разветвленный алкильный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода;
или радикал
в котором R1, R2, R3, R4, R5 представляют независимо атом водорода, галоген, ОН-группу, неразветвленный или разветвленный алкильный или алкоксирадикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, или циано, нитро или радикал NR6R7,
причем R6 и R7 представляют независимо атом водорода, ОН-группу, неразветвленный или разветвленный алкильный или алкоксирадикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, или также группу –COR8,
причем R8 представляет атом водорода, ОН-группу, неразветвленный или разветвленный алкильный или алкоксирадикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, или NR9R10,
причем R9 и R10 представляют независимо атом водорода, ОН-группу, неразветвленный или разветвленный алкильный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода;
W не присутствует или представляет связь или О, S или NR15, где R15 представляет атом водорода или неразветвленный или разветвленный алкильный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода,
π представляет атом водорода или защитную группу карбаматного типа;
R16, R17 и R18 представляют независимо атом водорода или неразветвленный или разветвленный алкильный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода,
и m равно целому числу от 0 до 6.
Предметом данного изобретения являются также используемые в качестве лекарственных средств соединения общей формулы (I), описанные ранее, или их фармацевтически приемлемые соли. Оно относится также к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения или их фармацевтически приемлемые соли, и использованию указанных соединений или их фармацевтически приемлемых солей для получения лекарственных средств, предназначенных для ингибирования нейронной NO-синтазы или индуцируемой NO-синтазы, для ингибирования липидного перокисления или для обеспечения двойной функции ингибирования NO-синтазы и функции ингибирования липидного перокисления;
Под термином "фармацевтически приемлемая соль" подразумеваются, в частности, аддитивные соли неорганических кислот, такие как гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, сульфат, фосфат, дифосфат и нитрат, или органических кислот, таких как ацетат, малеат, фумарат, тартрат, сукцинат, цитрат, лактат, метансульфонат, п-толуолсульфонат, памоат, оксалат и стеарат. Соли, образованные из оснований, таких как гидроксид натрия или калия, также находятся в пределах объема настоящего изобретения, когда их можно использовать. Для других примеров фармацевтически приемлемых солей можно дать ссылку на "Pharmaceutical salts", J. Pharm. Sci. 66:1 (1977).
Фармацевтическая композиция может быть в твердой форме, например в форме порошков, гранул, таблеток, желатиновых капсул, липосом или суппозиторий. Подходящими твердыми носителями могут быть, например, фосфат кальция, стеарат магния, тальк, сахара, лактоза, декстрин, крахмал, желатин, метилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, по-ливинилпирролидон и воск.
Фармацевтические композиции, содержащие соединение данного изобретения? могут быть представлены также в жидкой форме, например в форме растворов, эмульсий, суспензий или сиропов. Подходящими жидкими носителями могут быть, например, вода, органические растворители, такие как глицерин или гликоли, а также их смеси, в различных пропорциях, с водой.
Лекарственное средство по данному изобретению можно вводить местным, пероральным, парентеральным путем, внутримышечной инъекцией и т.п.
Предусмотренная доза введения для лекарственного средства по данному изобретению находится между 0,1 мг и 10 г в соответствии с типом используемого активного соединения.
В соответствии с данным изобретением соединения общей формулы (I) можно получить способом, описанным ниже.
ПОЛУЧЕНИЕ СОЕДИНЕНИЙ ОБЩЕЙ ФОРМУЛЫ (I)
Соединения общей формулы (I) можно получить из промежуточных продуктов общей формулы (II) в соответствии со схемой 1, где А, В, X, Y и Ф имеют указанные выше значения, a Gp представляет защитную группу карбаматного типа, такую как, например, трет-бутоксикарбонильная группа.
Схема 1
Производные анилина общей формулы (II) можно конденсировать с соединениями общей формулы (III), в которой L представляет уходящую группу (например, радикал алкокси, алкилтио, аралкилтио, сульфоновой кислоты, галогенида, арилового спирта или тозильный), чтобы получить конечные соединения общей формулы (I) типа замещенного амидина (ср. схему 1). Например, для случая, когда В = тиофен, производные общей формулы (II) можно конденсировать с гидроиодидом S-метилтиофентиокарбоксамида, полученным по способу, описанному в литературе (Ann. Chim. (1962), 7, 303-337). Конденсацию можно проводить нагреванием в спирте (например, в метаноле или изопропаноле), необязательно в присутствии ДМФА и/или пиридина при температуре, предпочтительно находящейся между 20 и 100°С, в течение времени, обычно находящемся между несколькими часами и всей ночью.
В случае когда В представляет амин, конечными соединениями общей формулы (I) являются гуанидины. Их можно получить, например, конденсацией аминов общей формулы (II) с производными общей формулы (IV) или (IV'). Реагенты общей формулы (IV), в которой L представляет, например, кольцо пиразола, конденсируют с аминами общей формулы (II) в соответствии с условиями, описанными в литературе (J. Оrg. Спет. (1992), 57, 2497-2502), аналогично и для реагентов общей формулы (IV), в которой L представляет, например, кольцо пиразола и Gp представляет трет-ВuОСО-группу (Tetrahedron Lett. (1993) 34 (21), 3389-3392), или, когда L представляет группу -N-SO2-CF3 и Gp представляет трет-BuOCO-группу (J. Org. Chem. (1998) 63, 3804-3805). Во время конечной стадии синтеза снятие защитной группы гуанидиновой функциональной группы проводят в присутствии сильной кислоты, такой как, например, трифторуксусная кислота.
Следовательно, данное изобретение относится также к способу получения продукта общей формулы (I), как определено выше, отличающемуся тем, что промежуточный продукт общей формулы (II)
A-X-Y-Ф-NH2
(II)
в которой А, В, X, Y и Ф имеют указанные выше значения, подвергают взаимодействию с промежуточным продуктом общей формулы (III)
в которой В имеет указанные выше значения и L представляет уходящую группу, например, радикал алкокси, алкилтио, аралкилтио, сульфоновой кислоты, галогенида, арилового спирта или тозильный.
Кроме того, данное изобретение относится к способу получения продукта общей формулы (I), в которой В представляет амин, отличающемуся тем, что промежуточный продукт общей формулы (II)
А-Х-Y-Ф-NН2
(II)
в которой А, В, X, Y и Ф имеют указанные выше значения, подвергают взаимодействию
а) либо с промежуточным продуктом общей формулы (IV)
в которой L представляет уходящую группу, например радикал алкокси, алкилтио, аралкилтио, сульфоновой кислоты, галогенида, арилового спирта или тозильный,
б) либо с промежуточным продуктом общей формулы (IV)
в которой L представляет уходящую группу, например радикал алкокси, алкилтио, аралкилтио, сульфоновой кислоты, галогенида, арилового спирта или тозильный, и Gp представляет защитную группу карбаматного типа, например трет-бутоксикарбонильную группу,
причем за данным взаимодействием следует в случае, когда выбирают взаимодействие с соединением общей формулы (IV), гидролиз в присутствии сильной кислоты, например, трифторуксусной кислоты.
Когда -X-Y-Ф- представляет простую связь:
Промежуточные продукты общей формулы (II) в конкретном случае, когда -Х-Y-Ф- представляет простую связь, сравнимы с соединениями общей формулы (X), A-NH2, описанными в разделе "Синтез промежуточных продуктов". В этом случае указанные амины A-NH2 можно непосредственно конденсировать с производными общей формулы (III) или (IV), как описано в предыдущем разделе.
Получение соединений общей формулы (II):
Некоммерческие промежуточные продукты общей формулы
(II) получают либо удалением защитной группы либо восстановлением предшественника нитридного или нитротипа, как показано в приведенных ниже схемах синтеза.
Снятие защиты у аминогруппы:
Промежуточные продукты общей формулы (II), в которой А, X, Y и Ф имеют указанные выше значения, можно получить из промежуточных продуктов общей формулы (V) (схема 2), которые являются соединениями, включающими защитный амин (N=Gp’) в форме, например, фталимида или 2,5-диметилпиррола. В случае фталимидов защиту снимают стандартным способом с использованием гидразин-гидрата при кипячении этанола с обратным холодильником, а в случае пирролов снятие защиты проводят нагреванием в присутствии гидрохлорида гидроксиламина для получения в конечном счете первичных аминов общей формулы (II).
Схема 2
Восстановление предшественников азидотипа:
Синтетические промежуточные продукты общей формулы (VI) (схема 3, в которой А, X, Y и Ф имеют значения, указанные выше) являются производными азидов, которые превращают в первичный амин общей формулы (II), например, с использованием водорода в присутствии Pd/C в подходящем растворителе, таком как этанол.
Схема 3
Восстановление предшественников нитротипа:
Восстановление функциональной нитрогруппы промежуточных продуктов общей формулы (VII) (схема 4, в которой А, X, Y и Ф имеют указанные выше значения) обычно проводят каталитическим гидрированием в этаноле в присутствии Pd/C за исключением случая молекул, чувствительных к этим условиям, когда нитрогруппу селективно восстанавливают, например, нагреванием продукта в подходящем растворителе, таком как этилацетат с небольшим количеством этанола, в присутствии SnCl2 (J. Heterocyclic Chem. (1987), 24, 927-930; Tetrahedron Letters (1984), 25 (8), 839-842), с использованием также SnCl2 в присутствии Zn (Synthesis (1996), (9), 1076-1078) или с использованием NaBH4-BiCl3 (Synth. Com. (1995), 25 (23), 3799-3803} в растворителе, таком как этанол, или затем с использованием никеля Ренея с добавленным гидразин-гидратом (Monatshefte fur Chemie, (1995), 126, 725-732; Pharmazie (1993), 48 (11), 817-820)) в случае, например, нитрокарбазолов.
Схема 4
Получение соединений общей формулы (V):
Промежуточные продукты общей формулы (V) (схема 5) содержат амин, защищенный в форме фталимида, в которой Х представляет -О-, Y представляет -(СН2)m- и A, R1, R2, R3, R4, R5, W, m и Ф имеют значения, указанные выше, можно получить из гидроксилированных ароматических колец общей формулы (VIII). В частном случае гидроксикарбазолов соединения общей формулы (VIII) получают а соответствии с экспериментальным протоколом в литературе (J. Chem. Soc. (1955), 3475-3477; J. Med. Сhem. (1964), 7, 158-161), и в случае гидроксифенотиазинов протокол описывается в J. Med. Сhem. (1992), 35, 716. Соединения общей формулы (VIII) конденсируют с коммерческими галогеналкилфталимидами в присутствии основания, например NaH, в растворителе, таком как ДМФА, для получения промежуточных продуктов общей формулы (V).
Схема 5
Получение соединений общей формулы (VI):
Промежуточные продукты общей формулы (VI) (схема 6) в которой А, X, Y, R1, R2, R3, R4, R5, W, m и Ф имеют значения, указанные выше, являются производными азидотипа. Их получают в две стадии из промежуточных продуктов общей формулы (VIII) (схема 5). Радикал ОН соединений общей формулы (VIII) можно алкилировать дигалогенированными производными типа дибромалкана в присутствии основания, например NaH или NaOH, для получения соединений общей формулы (IX), которые затем замещают с использованием азида натрия в ДМФА для получения промежуточных продуктов общей формулы (VI).
Схема 6
Синтезы соединений общей формулы (VII), которые содержат концевую нитрогруппу и у которых А, X, Y и Ф имеют значения, указанные выше, иллюстрируются в следующих схемах синтезов.
Синтез карбоксамидов общей формулы (VII):
Карбоксамиды общей формулы (VII) (схема 7), в которой Х представляет –NR16-CO- и А, Y, Ф и R16 имеют указанные выше значения, получают конденсацией коммерческих аминов общей формулы (X) с коммерческими кислотами общей формулы (XI). Карбоксамидные связи образуются в стандартных условиях синтеза пептидов (М. Bodanszky and A. Bodanszky, The Practice of Peptide Synthesis, 145 (Springer-Verlag, 1984)) в ТГФ, дихлорметане или ДМФА в присутствии конденсирующего реагента, такого как дициклогексилкарбодиимид (ДЦК), 1,1’-карбонилдиимидазол (КДИ) (J. Med. Chem. (1992), 35 (23), 4464-4472) или гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (EDC или WSCI) (John Jones, The chemical synthesis of peptides, 54 (Clarendon Press, Oxford, 1991)). Синтез некоммерческих аминов общей формулы (X) и синтез некоммерческих карбоновых кислот общей формулы (XI) описывается в разделе "Получение промежуточных продуктов".
Схема 7
Карбоксамиды общей формулы (VII) (схема 8), в которой Х представляет -CO-NR16- и A, Y, Q, Ф и R16 имеют указанные выше значения, получают конденсацией коммерческих кислот общей формулы (XII) с коммерческими аминами общей формулы (XIII) или аминами общей формулы (XIV) в стандартных условиях для синтеза пептидов, описанного ранее. Синтезы некоммерческих кислот общей формулы (XII) и аминов общей формулы (XIV) описываются в разделе "Получение промежуточных продуктов".
Схема 8
Карбоксамиды общей формулы (VII) (схема 9), в которой Х представляет -О-, Y представляет (CH2)m-NR18-CO(CH2)n- и A, R18, m, n и Ф имеют значения, указанные выше, получают стандартной пептидной конденсацией кислот общей формулы (XI) (схема 7) с аминами общей формулы (II), синтез которых был описан в схемах 2 и 3.
Схема 9
Синтез аминов общей формулы (VII):
Амины общей формулы (VII), в которой Х представляет –NR16- и Y представляет -(СН2)m- и A, R16, m и Ф имеют значения, указанные выше, получают (схема 10) из карбоксамидов общей формулы (VII). Восстановление карбоксамидной функциональной группы проводят в присутствии избытка (5 экв.) диборана в ТГФ нагреванием смеси до кипения растворетеля с обратным холодильником с получением аминов общей формулы (VII).
Схема 10
Синтез карбаматов общей формулы (VII):
Производные карбаматов общей формулы (VII), в которой Х представляет –NR16-CO-O- и Y представляет -(СН2)m- и A, m и Ф имеют значения, указанные выше, получают (схема 11) конденсацией амина общей формулы (X) (схема 7) с коммерческим спиртом общей формулы (XV) в присутствии трифосгена и основания, такого как, например, N,N-диметиланилин, в инертном растворителе, таком как, например, дихлорметан, в соответствии с протоколом, описанным в Tetrahedron Lett. (1993), 34 (44), 7129-7132.
Схема 11
Синтез мочевин общей формулы (VII):
Мочевины общей формулы (VII), в которой Х представляет –NR16-CO-NR17- и Y представляет -(СН2)m- или X-Y представляет –NR16-CO-Q- (в случае азотистого гетероцикла) и А, R17, m, Q и Ф имеют значения, указанные выше, получают (схема 12) из первичных аминов общей формулы (X) (схема 7) и аминов общей формулы (XIII) или (XIV) (схема 8) в присутствии трифосгена и третичного амина, такого как, например, диизопропилэтиламин, в нейтральном растворителе, таком как дихлорметан (J. Org. Chem. (1994), 59 (7), 1937-1938).
Схема 12
Синтез сложных эфиров общей формулы (VII):
Эфиры карбоновых кислот общей формулы (VII), в которой Х представляет -O-СО- или -СО-O- и Y представляет -(CH2)m-, а А, m и Ф имеют значения, указанные выше, получают в одну стадию из спиртов общей формулы (VIII) (схема 5) и карбоновых кислот общей формулы (XI) (схема 7) или кислот общей формулы (XII) (схема 8) и спиртов общей формулы (XV) (схема 11) в присутствии конденсирующего агента, такого как, например, карбонилдиимидазол или дициклогексилкарбодиимид, в подходящем растворителе, таком как, например, дихлорметан.
Схема 13
Синтез простых эфиров общей формулы (VII)
Простые эфиры общей формулы (VII), в которой Х представляет –О- и Y представляет -(СН2)m-, a A, m и Ф имеют указанные выше значения, (схема 14), получают в одну стадию конденсацией ароматических спиртов общей формулы (VIII) (схема 5) и спиртов общей формулы (XV) (схема 11) в стандартных условиях реакции Мицунобу (Synthesis (1981), 1) в присутствии, например, диэтилазодикарбоксилата и трибутилфосфина, в растворителе, таком как, например, ТГФ.
Схема 14
Когда Х представляет -О-, Y представляет связь и Ф представляет фенилен, а А и n имеют указанные выше значения, простые эфиры общей формулы (VII) (схема 15) можно также получить в одну стадию конденсацией ароматических спиртов общей формулы (VIII) (схема 5) с галогенированными производными общей формулы (XVI), в которой Hal представляет атом галогена, в присутствии основания, такого как, например, К2СО3, в полярном растворителе, таком как, например, ТГФ или ДМФА при температуре реакции, находящейся между 20 и 140°С. Схема 15
Когда X представляет –О- и Y представляет -(CH2)m-Q-(СН2)n-, а А, Ф, Q и m имеют значения, указанные выше, простые эфиры общей формулы (VII) (схема 16) можно также получить конденсацией ароматических спиртов общей формулы (VIII) (схема 5) с галогенированными производными общей формулы (XVII), в которой Hal представляет атом галогена, в присутствии основания, такого как, например, К2СО3, в инертном растворителе, таком как, например, СН2Сl2, при температуре, находящейся между 40°С и температурой дефлегмации реакционной смеси. Синтез соединений общей формулы (XVII) описывается в разделе "Получение промежуточных продуктов".
Синтез аминов общей формулы (VII) восстановительным аминированием
Амины общей формулы (VII), в которой Х представляет –NR16-CO- и Y представляет (CH2)m-NR18-(СН2)n-, а А, Ф, R16, R18, m и n имеют указанные выше значения, получают (схема 17) конденсацией альдегида общей формулы (XIX) с амином общей формулы (XVIII) в восстановительной среде. Реакцию проводят в спиртовом растворителе, таком как, например, метанол, в присутствии порошкообразного молекулярного сита 4 , предварительно активированного, и восстанавливающего агента, такого как, например, NaBH4 или NaBH3CN. Синтез некоммерческих аминов общей формулы (XVIII) описывается в разделе "Получение промежуточных продуктов".
Схема 17
Аналогичным способом амины общей формулы (VII), в которой Х представляет –CH2-NR16-, a A, Y, Ф и R16 имеют значения, указанные выше, получают (схема 18) конденсацией альдегидов общей формулы (XX) с аминами общей формулы (XIII) (схема 8) в восстановительной среде в условиях, описанных ранее. Получение некоммерческих альдегидов общей формулы (XX) описывается в разделе "Получение промежуточных продуктов".
Схема 18
Модификация радикала А в соединениях общей формулы (VII):
Промежуточные продукты общей формулы (VII), в которой А, X, Y, Ф, R1, R2, R3, R4 и R5 имеют значения, указанные выше, можно подвергнуть химической модификации на уровне радикала А (схема 19), в особенности на уровне атома азота, который может быть алкилирован, с использованием реагента R11-Hal, как определено выше, и в особенности с использованием метилиодида в присутствии основания, такого как, например, NaH, в инертном растворителе, таком как, например, ТГФ.
Схема 19
Получение различных промежуточных продуктов синтеза:
Синтез промежуточных продуктов (X);
Промежуточные продукты общей формулы (X), в которой А представляет дифениламин (W отсутствует) доступны с использованием способов, описанных в литературе (Synthesis (1990), 430; Indian J. Chem. (1981), 20B, 611-613; J. Med. Chem. (1975, 18(4), 386-391), которые проводят посредством восстановления промежуточного нитродифениламина. Восстановление функциональной нитрогруппы проводят стандартным способом гидрированием в присутствии каталитического количества Pd/C для получения аминодифениламинов общей формулы (X).
Когда А представляет производное карбазола (W тогда представляет простую связь), способы получения аминокарбазолов общей формулы (X) проводят посредством синтеза промежуточного нитрокарбазола. Эти способы описываются в Pharmazie (1993), 48(11), 817-820; Synth. Commun. (1994), 24(1), 1-10; J. Org. Chem. (1980), 45, 1493-1496; J. Org. Chem. (1964), 29(8), 2474-2476; Org. Prep. Proced. Int. (1981), 13(6), 419-421 или J. Org. Chem. (1963), 28, 884. Восстановление функциональной нитрогруппы промежуточных нитрокарбазолов в этом случае предпочтительно проводят с использованием гидразин-гидрата в присутствии никеля Ренея.
Промежуточные продукты общей формулы (X), в которой А представляет производное фенотиазина (W представляет атом серы) достижимы посредством способов, описанных в литературе, которые проводят посредством синтеза производного нитрофенотиазина. В частности, 3-нитрофенотиазин описывается в J. Org. Chem. (1972), 37, 2691. Восстановление функциональной нитрогруппы для получения аминофенотиазинов общей формулы (X) проводят стандартным способом посредством гидрирования в присутствии каталитического количества Pd/C в растворителе, таком как этанол.
Синтез промежуточных продуктов (XI):
Синтез некоммерческих кислот общей формулы (XI) описывается в схемах 7.1 и 7.2
В конкретном случае, когда Y представляет -(CH2)m-Q-(СН2)n- и Ф представляет фениленовый радикал, a Q, m и n имеют значения, указанные выше, карбоновые кислоты общей формулы (XI) (схема 7.1) получают в 2 стадии из гетероциклического амина общей формулы (XIV) (схема 8), например 4-нитрофенилпиперазина, и сложного галогенэфира общей формулы (XI.1), такого как, например, этилбромацетат. Конденсацию проводят при 20°С в присутствии основания, такого как, например, триэтиламин, в инертном растворителе, таком как, например, дихлорметан, для получения промежуточных продуктов общей формулы (XI.2). Омыление при помощи LiOH при 20°С дает карбоновые кислоты общей формулы (XI).
В случае когда Y представляет -(CH2)m-O-(CH2)n- и Ф представляет фениленовый радикал, a m и n имеют значения, указанные выше, синтез карбоновых кислот общей формулы (XI) (схема 7.1) проводят посредством конденсации галогенированных производных общей формулы (XI.1) со спиртами общей формулы (XI.3) в присутствии основания, такого как, например, триэтиламин или карбонат калия, при кипячении с обратным холодильником полярного растворителя, такого как, например, ТГФ или ДМФА. Снятие защиты сложной эфирной функции промежуточного продукта общей формулы (XI.4) затем проводят стандартным способом в присутствии основания или сильной кислоты в случае сложных трет-бутиловых эфиров.
Схема 7.1
Карбоновые кислоты общей формулы (XI), в которой Y представляет -(СН2)m- и Ф представляет замещенную фениленовую группу, а m имеет значения, указанные выше, получают в 3 стадии из коммерческих спиртов общей формулы (XI.3), (схема 7.2). Активацию спирта проводят стандартным способом с использованием метансульфонилхлорида (MsCl) в присутствии основания, такого как триэтиламин, в инертном растворителе, таком как дихлорметан, с получением промежуточных продуктов общей формулы (XI.4). Мезилат затем замещают цианидом натрия в ДМФА для получения промежуточных продуктов общей формулы (XI.5). Нитрильную функциональную группу затем гидролизуют нагреванием в смеси этанола и концентрированной НСl с получением кислот общей формулы (XI).
Схема 7.2
Синтез промежуточных продуктов (XII):
Синтез являющихся производными карбоновых кислот фенотиазинов общей формулы (XII) описывается в литературе (J. Med. Chem. (1992), 35(4), 716-724).
Синтез промежуточных продуктов (XIV):
Некоммерческие амины общей формулы (XIV), определенной ранее, в которой Q представляет гомопиперазин, 2-метилпиперазин, 2,5-диметилпиперазин, 4-аминопиперидин, синтезируют в три стадии из соответствующих коммерческих диаминов. Диамины селективно монозащищают в форме карбамата (Synthesis (1984), (12), 1032-1033; Synth. Commun. (1990), 20, (16), 2559-2564) до реакции нуклеофильного замещения с галогеннитробензолом, в особенности с 4-фторнитробензолом. Амины, которые были предварительно защищены, выделяют в свободном состоянии на последней стадии в соответствии со способами, описанными в литературе (T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Second edition (Wiley-Interscience, 1991)) с получением промежуточных продуктов общей формулы (XIV).
Синтез промежуточных продуктов (XVII):
Галогенированные производные общей формулы (XVII), определенной ранее (схема 16.1) доступны в две стадии из аминов общей формулы (XIII) или (XIV) (схема 8) и коммерческих галогенированных производных общей формулы (XVII.1). Конденсацию для получения промежуточных продуктов общей формулы (XVII.2) или (XVII.3) проводят стандартным способом в присутствии основания, такого как, например, К2СО3, в подходящем инертном растворителе, таком как, например, дихлорметан. Затем спиртовую функциональную группу активируют в форме галогенированного производного с использованием, например, тетрабромида углерода в присутствии трифенилфосфина с получением промежуточных продуктов общей формулы (XVII).
Схема 16.1
Синтез промежуточных продуктов (XVIII):
Амины общей формулы (XVIII), определенной ранее (схема 17.1) в которой A, R16, R18 и m имеют значения, указанные выше, получают конденсацией аминов общей формулы (X) (схема 7) с защищенными аминокислотами (Gp: защитная группа) общей формулы (XVIII.1) в стандартных условиях синтеза пептидов (см. раздел "синтез карбоксамидов"). Снятие защиты у амина соединений общей формулы (XVIII.2) проводят стандартным способом в соответствии с условиями, описанными в литературе (Т.W. Greene et P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Second edition (Wiley-Interscience, 1991)).
Схема 17.1
Синтез промежуточных продуктов (XX):
Синтез альдегидов фенотиазинов общей формулы (XX), определенной ранее, описывается в литературе (J. Сhеm. Sоc. (1951), 1834; Bull. Soc. Chim. Fr. (1969), 1769).
Если все технические и научные термины, использованные здесь, не определяются по-другому, они имеют такие же значения, как значения, обычно подразумеваемые средним специалистом в области, к которой принадлежит данное изобретение. Аналогично этому все публикации, заявки на патенты, патенты и другие ссылки, указанные здесь, включаются сюда для сведения.
Следующие примеры представлены для иллюстрации вышеуказанных процедур и не должны никоим образом рассматриваться в качестве ограничения объема данного изобретения.
Пример 1.
Гидроиодид N-[4-(фениламино)фенил]-2-тио-фенкарбоксимидамид: 1
4-Аминодифениламин в количестве 0,92 г (5 ммоль) и 2,85 г (10 ммоль) гидроиодида S-метил-2-тиофентиокарбоксимида в 15 мл изопропанола смешивают вместе в 50 мл колбе в атмосфере аргона. Реакционную смесь нагревают при 70°С в течение 48 часов. Растворитель частично выпаривают в вакууме и полученное твердое вещество фильтруют и промывают несколько раз последовательно изопропанолом и этиловым эфиром. Получают желтый порошок с выходом 98%. Точка плавления: 216,3-216,8°С.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, δ): 6,90 (м, 1Н, аром.); 7,10-7,30 (м, 8Н, аром.); 7,40 (м, 1Н, тиофен); 8,10-8,20 (м, 2Н, тиофен); 8,50 (с, 1Н, NH); 8,75 (с, 1Н, NH+); 9,70 (С, 1Н, NH+); 11,15 (С, 1Н, NH+).
ИК: νC=N (амидин): 1590 см-1.
Пример 2.
Гидрохлорид 4-{[2-тиенил(имино)метил]амино}-N-[4-(фениламино)фенил]бензолацетамида: 2
2.1) 4-Hитрo-N-[4-(фениламино)фенил]бензолацетамид:
4-Аминодифениламин в количестве 1,84 г (10 ммоль), 1,81 г (10 ммоль) 4-нитрофенилуксусной кислоты и 1,48 г (11 ммоль) гидроксибензотриазола в 40 мл ТГФ растворяют последовательно в 100 мл колбе. Затем добавляют 2,27 г (11 ммоль) 1,3-дициклогексилкарбодиимида (ДЦК) и реакционную смесь перемешивают в течение 15 часов. Образуется осадок дициклогексилмочевины (ДЦМ), который фильтруют и промывают 100 мл этилацетата. Фильтрат затем промывают последовательно 50 мл насыщенного раствора Na2CO3, 50 мл воды, 50 мл молярного раствора НСl и, наконец, 2х50 мл соленой воды. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток быстро очищают на колонке с силикагелем (элюент: гептан/этилацетат, 1/1). Самые чистые фракции собирают и упаривают в вакууме с получением коричневого порошка. Продукт непосредственно используют в следующей стадии.
1H ЯМР (100 МГц, CDCl3, δ): 1,61 (шир. с, 1Н, NH); 3,82 (с, 2Н, СН2); 5,70 (шир. с, 1Н, NH); 6,85-7,50 (м, 10Н, аром., NH-CO); 7,90 (АВ, 4Н, Ph-NO2).
2.2) 4-Aмино-N-[4-(фениламино)фенил]бензолацетамид:
Раствор промежуточного продукта 2.1 (0,54 г, 1,54 ммоль) в 40 мл смеси этилацетат/этанол (1/1), а также 0,1 г Pd/C при 10% вводят в автоклав из нержавеющей стали, снабженной магнитной мешалкой. Реакционную смесь перемешивают при давлении водорода 1,5 бара (1,48 атм) в течение 1 часа и 30 минут при температуре 20°С. Pd/C затем удаляют фильтрованием и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток после упаривания очищают на колонке с силикагелем (элюент: гептан/этилацетат, 4/6), чистые фракции собирают и концентрируют в вакууме. Получают белый порошок с выходом 90%. Точка плавления: 162-163°С.
1H ЯМР (100 МГц, CDCl3, δ): 1,61 (шир. с, 1Н, NH); 3,61 (с, 2Н, СН2); 3,70 (шир. с, 2Н, NH2); 5,62 (шир. с, 1H, NH-CO); 6,68-7,40 (м, 13H, аром.).
2.3) Гидрохлорид 4-{[2-тиенил(имино)метил]амино}-N-[4-(фениламино)фенил]бензолацетамида: 2
Промежуточный продукт 2.2 в количестве 0,44 г (1,39 ммоль) и 0,47 г (1,67 ммоль) гидроиодида S-метил-2-тиофен-тиокарбоксимида в 15 мл изопропанола растворяют в 50 мл колбе. Реакционную смесь перемешивают в течение 20 часов при температуре 60°С. После выпаривания растворителя в вакууме остаток растворяют в 100 мл смеси 1н. соды и этилацетата (1/1). После декантации органическую фазу промывают 50 мл воды, затем 50 мл соленой воды. Органический раствор сушат над сульфатом магния, фильтруют, концентрируют в вакууме и остаток очищают на колонке с силикагелем (элюент: этилацетат). Чистые фракции собирают и концентрируют в вакууме. Получают белый порошок с выходом 25%. Соединение затем растворяют в метаноле и превращают в соль добавлением 1н. раствора НСl в этиловом эфире (1 мл). После перемешивания в течение одного часа при 20°С реакционную смесь концентрируют в вакууме с получением бледно-желтого порошка. Точка плавления: продукт превращается в пену.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, δ): 3,71 (с, 2Н, СН2); 4,60 (шир. с, 1Н, NH); 6,75 (м, 1Н, тиофен); 7,00 (м, 4Н, аром.); 7,19 (м, 2Н, аром.); 7,40 (м, 3Н, аром.); 7,55 (м, 4Н, аром.); 8,14 (м, 2Н, тиофен); 8,95 (шир. с, 1Н, NH+); 9,86 (шир. с, 1Н, NH+); 10,41 (с, 1Н, NH-CO); 11,60 (шир. с, 1Н, NH+).
ИК: νC=O (амид): 1649 см-1; νC=N (амидин): 1597 см-1.
Пример 3.
Гидроиодид {4-{[2-тиенил(имино)метил]-амино}фенокси}-N-[4-(фениламино)фенил]ацетамида: 3
3.1) трет-Бутил-4-нитрофеноксиацетат:
Паранитрофенол в количестве 3 г (21,6 ммоль), 8,94 г (64,8 ммоль) карбоната калия и 8,42 г (43,2 ммоль) трет-бутилбромацетата вводят в атмосфере азота в колбу на 250 мл, содержащую 100 мл ТГФ. Реакционную смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 2 часов. Твердую часть отделяют фильтрованием и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в 50 мл этилацетата и промывают последовательно 50 мл воды и 50 мл соленой воды. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают в вакууме. После очистки чистых фракций на колонке с силикагелем (элюент: этилацетат/гептан, 1:8) и концентрирования в вакууме получают белый порошок с выходом 50%. Точка плавления: 81-83°С.
1H ЯМР (100 МГц, CDCl3, δ): 1,50 (с, 9Н, 3хСН3); 4,60 (с, 2Н, СН2); 7,57 (АВ, 4Н, Ph-NO2).
3.2) 4-Нитрофеноксиуксусная кислота:
Промежуточный продукт 3.1 в количестве 2,58 г (10,2 ммоль) растворяют в 45 мл дихлорметана в 100 мл колбе в атмосфере азота. Смесь охлаждают до 0°С и по каплям добавляют 7,85 мл (102 ммоль) трифторуксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивают в течение 3 с половиной часов при комнатной температуре. Раствор затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток после упаривания растворяют в 30 мл этилацетата и промывают 20 мл воды. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Получают желтое твердое вещество с выходом 89%. Полученный продукт является достаточно чистым, чтобы его можно было использовать непосредственно в следующей стадии. Точка плавления: 190-192°С.
1H ЯМР (100 МГц, CDCl3, δ): 2,00 (шир. с, 1Н, СООН); 4,80 (с, 2Н, СН2); 7,60 (АВ, 4Н, Ph-NO2).
3.3) (4-Нитрофенокси)-N-[(4-фениламино)фенил]ацетамид:
4-Аминодифениламин в количестве 1,65 г (8,98 ммоль), 1,77 г (8,98 ммоль) промежуточного продукта 3.2 и 1,27 г (9,42 ммоль) гидроксибензотриазола растворяют в 40 мл ТГФ в 100 мл колбе в атмосфере азота. Когда все растворится, добавляют 1,94 г (9,42 ммоль) 1,3-дициклогексилкарбодиимида и реакционную среду оставляют при перемешивании в течение 15 часов. Осадок образовавшейся дициклогексилмочевины фильтруют и промывают этилацетатом. Фильтрат упаривают в вакууме и остаток после упаривания растворяют в этилацетате, он затем образует осадок, который отфильтровывают и промывают с использованием того же самого растворителя. Получают зеленоватое твердое вещество с выходом 65%. Полученный продукт является достаточно чистым, чтобы его можно было использовать непосредственно в следующей стадии. Точка плавления: 192-195°С.
1H ЯМР (100 МГц, CDCl3, δ): 4,75 (с, 2Н, СН2-O); 5,70 (шир. с 1Н, NH); 7,10 (м, 9Н, аром.); 7,85 (АВ, 4Н, Рh-NO2); 8,05 (шир. с, 1Н, NH-CO).
3.4) (4-Аминофенокси)-N-[(4-фениламино)фенил]ацетамид:
Промежуточный продукт 3.3 в количестве 1 г (2,75 ммоль), растворенный в 200 мл смеси растворителей (этанол/дихлорметан/ТГФ, 1:1:1), и 0,1 г палладия на угле при 10% вводят в 300 мл автоклав. Смесь помещают под давление водорода 1,5 бара (1,48 атм) и перемешивают при комнатной температуре в течение 15 минут. Катализатор отфильтровывают и растворители упаривают при пониженном давлении с получением розовато-бежевого твердого вещества с выходом 71%. Точка плавления: 146-148°С.
1H ЯМР (100 МГц, CDCl3, δ): 3,50 (шир. с, 2Н, NH2); 4,50 (с, 2Н, CH2-O); 5,70 (шир. с, 1Н, NH); 6,70 (м, 4Н, аром.); 7,10 (м, 4Н, аром.); 7,25 (м, 5Н, аром.); 8,20 (шир. с, 1Н, NH-CO).
3.5) Гидроиодид [4-{[имино(2-тиенил)метил]амино}фенокси]-N-[(4-фениламино)фенил]ацетамида: 3
Смесь 0,3 г (0,9 ммоль) промежуточного продукта 3.4 в присутствии 0,25 г (0,9 ммоль) гидроиодида S-метил-2-тиофентиокарбоксимида в растворе в 20 мл изопропанола нагревают при 50°С в течение 15 часов. Реакционную смесь фильтруют и полученное твердое вещество промывают этиловым эфиром. Желтый порошок получают с выходом 78%. Точка плавления: 163-166°С.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, δ): 4,75 (с, 2Н, СН2О); 6,77 (м, 1Н, тиофен); 7,04 (м, 4Н, аром.); 7,19 (м, 4Н, аром.); 7,40 (м, 3Н, аром.); 7,50 (м, 2Н, аром.); 8,12 (м, 2Н, тиофен); 8,81 (шир. с, 1Н, NH+); 9,70 (шир. с, 1Н, NH+); 10,01 (с, 1Н, CO-NH); 11,20 (шир. с, 1Н, NH+).
ИК: νC=O (амид): 1647 см-1; νC=N (амидин): 1598 см-1.
Пример 4.
4-{[2-Тиенил(имино)метил]амино)-N-[2(фениламино)фенил]бензолбутанамид: 4
Используемый экспериментальный протокол является таким же, как протокол, описанный для примера 2. Продукт получают в форме свободного основания (белое твердое вещество). Точка плавления 164-167°С.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, δ): 1,86 (м, 2Н, CH2); 2,35 (м, 2Н, CH2); 2,55 (м, 2Н, CH2); 6,37 (шир. с, 2Н, NH2); 6,76 (м, 3Н, аром.); 6,87 (м, 2Н, аром.); 6,96 (м, 1Н, тиофен); 7,10 (м, 3Н, тиофен); 7,18 (м, 2Н, аром.); 7,25 (м, 1Н, аром.); 7,33 (с, 1Н, NH); 7,52 (м, 1Н, тиофен); 7,73 (м, 1Н, тиофен); 9,36 (с, 1Н, NH-CO).
ИК: νC=O (амид): 1627 см-1; νC=N (амидин): 1591 см-1.
Пример 5.
Гидрохлорид 4-{[2-тиенил(имино)метил]амино}-N-[4-(фениламино)фенил]бензолбутанамида: 5
Используемый экспериментальный протокол является таким же, как протокол, описанный в примере 2. Продукт получают в форме розовато-оранжевого порошка. Точка плавления 167-170°С.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, δ): 1,90 (м, 2Н, CH2); 2,35 (м, 2Н, СН2); 2,70 (м, 2Н, СН2); 6,70 (м, 1Н, тиофен); 7,00 (м, 4Н, аром.); 7,20 (м, 2Н, аром.); 7,40 (м, 5Н, аром.); 7,50 (м, 2Н, аром.); 8,20 (м, 2Н, тиофен); 8,90 (с, 1Н, NH+); 9,85 (с, 1Н, NH+); 9,90 (с, 1Н, NHCO); 11,55 (с, 1Н, NH+).
ИК: νC=O (амид): 1654 см-1; νC=N (амидин): 1597 см-1.
Пример 6.
Гидрохлорид 4-{[2-тиенил(имино)метил]амино}-N-[4-{4-метоксифениламино)фенил]бензолбутанамида: 6
Используемый экспериментальный протокол является таким же, как протокол, описанный для промежуточного продукта 2.3, причем промежуточный продукт 6.2 заменяет 4-амино-N-[4-(фениламино)фенил]бензолацетамид. Получают бежевый продукт с выходом 65%. Точка плавления 200-202°С.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, δ); 1,91 (м, 2Н, СН2); 2,33 (м, 2Н, СН2); 2,67 (м, 2Н, СН2); 3,69 (с, 3Н, O-СН3); 4,71 (шир. с, 1Н, NH); 6,81-7,00 (м, 6Н, аром.); 7,37-7,45 (м, 7Н, аром.); 8,20 (м, 2Н, тиофен); 8,90 (шир. с, 1Н, NH+); 9,87 (шир. с, 1Н, NH+); 9,92 (с, 1Н, NH-CO); 11,67 (шир. с, 1Н, NH+).
ИК: νC=O (амид): 1664 см-1; νC=N (амидин): 1603 см-1.
Пример 7.
Гидрохлорид 2-{4-{[2-тиенил(имино)метил]-амино}фенил}этил-[4-(фениламино)фенил]карбамата: 7
7.1) 2-(4-Нитрофенил)этил-[4-(фениламино)фенил]карбамат:
Трифосген в количестве 1,18 г (3,9 ммоль) растворяют в 15 мл дихлорметана в 250 мл колбе в атмосфере аргона. С использованием шприца с мотором раствор 2 г (12 ммоль) 4-нитрофенилэтанола и 1,7 мл (13 ммоль) N,N-диметиланилина в 40 мл дихлорметана добавляют в течение 1 часа. Реакционную смесь перемешивают в течение нескольких минут при 20°С до добавления в виде одной порции раствора 2,2 г (12 ммоль) 4-аминодифениламина и 1,7 мл (13 ммоль) N,N-диметиланилина в 40 мл дихлорметана. После перемешивания в течение одного часа при 20°С содержимое колбы выливают в 100 мл воды. Смесь разбавляют 100 мл дихлорметана и перемешивают. Органическую фазу декантируют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают в вакууме. Полученное твердое вещество растворяют в этиловом эфире, растирают и фильтруют. После сушки получают зеленоватый порошок с выходом 22%. Точка плавления: 146,4-148°С.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3, δ): 3,10 (м, 2Н, CH2); 4,40 (м, 2Н, СН2); 5,65 (с, 1Н, NH); 6,50 (с, 1Н, NH); 6,80-7,60 (м, 11Н, аром.); 8,20 (м, 2Н, аром.).
7.2) 2(4-Аминофенил)этил-[4-(фениламино)фенил]карбамат:
Используемый экспериментальный протокол является таким же, как протокол, описанный для промежуточного продукта 2.2, причем промежуточный продукт 7.1 заменяет 4-нитро-N-[4-(фениламино)фенил]бензолацетамид. Получают белое твердое вещество с выходом 48%. Точка плавления 140-140,5°С.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, δ): 2,75 (м, 2Н, СН2); 4,15 (м, 2Н, СН2); 5,20 (с, 2Н, NH2); 6,50 (м, 2Н, аром.); 6,70 (м, 1Н, аром.); 7,00 (м, 6Н, аром.); 7,15 (м, 2Н, аром.); 7,30 (м, 2Н, аром.); 8,00 (с, 1Н, NH); 9,40 (с, 1Н, NH).
7.3) Гидрохлорид 2-{4-{[2-тиенил(имино)метил]амино}-фенил этил-[4-(фениламино)фенил]карбамата: 7
Используемый экспериментальный протокол является таким же, как протокол, описанный для промежуточного продукта 2.3, причем промежуточный продукт 7.2 заменяет 4-амино-N-[4-(фениламино)фенил]бензолацетамид. Получают белое твердое вещество с выходом 34%. Точка плавления 153-159°С.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, δ): 3,00 (м, 2Н, СН2); 4,30 (м, 2Н, CH2); 6,60-7,70 (м, 14Н, аром.); 8,20 (м, 2Н, тиофен); 8,90 (с, 1Н, NH+); 9,50 (с, 1Н, NH-CO); 9,90 (с, 1Н, NH+), 11,70 (с, 1Н, NH+).
ИК: νC=O (карбамат): 1719 см-1; νC=N (амидин): 1598 см-1.
Пример 8.
Гидрохлорид N-{2-{4-{[3-тиенил(имино)метил]амино}фенил}этил}-N’-[4-(фениламино)фенил]мочевины: 8
8.1) N-[2-(4-Нитрофенил)этил]-N’-[4-(фениламино)фенил] мочевина
Трифосген в количестве 0,5 г (1,7 ммоль) растворяют в 8 мл дихлорметана в 100 мл колбе в атмосфере аргона. С использованием шприца с мотором в течение одного часа добавляют 0,92 г (5 ммоль) 4-аминодифениламина и 1,44 мл (8,2 ммоль) диизопропилэтиламина в 15 мл дихлорметана. Через пять минут после окончания добавления добавляют 1,01 г (5 ммоль) гидрохлорида 4-нитрофенетиламина, и затем раствор 1,44 мл (8,2 ммоль) диизопропилэтиламина в 10 мл дихлорметана в виде одной порции. После перемешивания в течение двух часов при 20°С реакционную смесь разбавляют 50 мл дихлорметана и 20 мл воды. Органическую фазу декантируют и снова промывают 20 мл воды. После сушки над MgSO4 и фильтрования органический раствор частично концентрируют в вакууме. Образованный осадок собирают фильтрованием и промывают дихлорметаном. Получают желтое твердое вещество с выходом 40%. Точка плавления: 204-205°С.
1H ЯМР (100 МГц, ДМСО-d6, δ): 2,96 (м, 2Н, СН2); 3,50 (м, 2Н, CH2-NH); 5,78 (м, 1Н, NH-CH2); 6,45 (шир. с, 1Н, Ph-NH-CO); 6,72-7,49 (м, 11Н, аром.}; 7,81 (шир. с, 1Н, NH); 8,15 (м, 2Н, аром.).
8.2) N-[2-(4-Аминофенил)этил]-N’-[4-(фениламино)фенил]мочевина
Раствор промежуточного продукта 8.1 (0,68 г, 1,81 ммоль) в 40 мл смеси ТГФ/этанол (3/1), а также 0,1 г Pd/C при 10% вводят в автоклав из нержавеющей стали, снабженный магнитной мешалкой. Реакционную смесь перемешивают под давлением водорода 1,5 бара (1,48 атм) в течение 1 часа при температуре 20°С. Pd/C затем удаляют фильтрованием и фильтрат концентрируют в вакууме. Полученное твердое вещество промывают последовательно этилацетатом и дихлорметаном. Получают бежевый порошок с выходом 61%. Точка плавления >260°С.
1H ЯМР (100 МГц, ДМСО-d6, δ): 2,70 (м, 2Н, СН2); 3,40 (м, 2Н, CH2-NH); 5,18 (шир. с, 2Н, NH2); 6,07 (м, 1Н, NH-CH2); 6,60-7,45 (м, 13Н, аром.); 8,00 (шир. с, 1Н, NH); 8,41 (шир. с, 1Н, Ph-NH-CO).
8.3) Гидрохлорид N-{2-{4-{[2-тиенил(имино)метил]амино}фенил}этил}-N’-[4-(фениламино)фенил]мочевины: 8
Промежуточный продукт 8.2 в количестве 0,38 г (1,10 ммоль) и 0,34 г (1,21 ммоль) гидроиодида S-метил-2-тиофен-тиокарбоксимида растворяют в 20 мл изопропанола в 50 мл колбе. Реакционную смесь перемешивают в течение 20 часов при температуре 60°С. После выпаривания растворителя в вакууме остаток растворяют в 50 мл смеси 1/1 насыщенного раствора Na2CO3 и этилацетата. Реакционную среду энергично перемешивают, и через некоторое время появляется осадок. Осадок собирают, фильтруют и промывают последовательно этилацетатом и водой. После сушки осадок очищают на колонке с силикагелем (элюент ТГФ). Чистые фракции собирают и концентрируют в вакууме. Полученное твердое вещество (300 мг) снова растворяют в 80 мл ТГФ, к которому добавляют 2 мл 1н. раствора НСl в этиловом эфире. Образованный гидрохлорид осаждается, его отделяют фильтрованием и промывают ТГФ, затем этиловым эфиром с получением светло-серого порошка. Точка плавления: продукт становится пеной.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, δ); 2,80 (м, 2Н, СН2); 3,37 (м, 2Н, CH2); 4,46 (шир. с, 1Н, NH); 6,40 (шир. с, 1Н, NH-CH2); 6,70 (м, 1Н, тиофен); 6,94 (м, 4Н, аром.); 7,15 (м, 2Н, аром.); 7,28 (м, 2Н, аром.); 7,40 (м, 5Н, аром.); 8,17 (м, 2Н, тиофен); 8,78 (шир. с, 1Н, Ph-NH-CO); 8,93 (шир. с, 1Н, NH+); 9,84 (шир. с, 1Н, NH+); 11,52 (шир. с, 1Н, NH+).
ИК: νC=O (мочевина): 1654 см-1; νC=N (амидин): 1598 см-1.
Пример 9.
Гидрохлорид 4-{4-{[2-тиенил(имино)метил]-амино}фенил}-N-[4-(фениламино)фенил]-1-пиперазинацетамида: 9
9.1) Этил-4-(нитрофенил)-1-пиперазинацетат:
1-(4-Нитрофенилпиперазин) в количестве 3 г (14,5 ммоль) и 1,8 мл (15,9 ммоль) бромэтилацетата растворяют в 60 мл дихлорметана в 100 мл колбе. После добавления 2,42 мл (17,4 ммоль) триэтиламина реакционную смесь перемешивают при 20°С в течение одного часа. Раствор затем выливают в 100 мл воды и экстрагируют 100 мл дихлорметана. После декантации органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученное твердое вещество растворяют в этиловом эфире, растирают и фильтруют. Получают желтый порошок с выходом 89%. Точка плавления: 122,1-122,5°С.
1H ЯМР (400 МГц, СDСl3, δ): 1,3 (т, 3Н, СН3, J=7 Гц); 2,75 (м, 4Н, пиперазин); 3,30 (с, 2Н, CO-CH2); 3,50 (м, 4Н, пиперазин); 4,20 (к, 2Н, СН2-СН3, J=7 Гц); 7,45 (АВ, 4Н, Ph-NO2).
9.2) 4-(Нитрофенил)-1-пиперазинуксусная кислота:
1 М водный раствор LiOH в количестве 32,4 мл добавляют по каплям при 20°С в колбу, содержащую раствор 3,8 г (13 ммоль) промежуточного продукта 9.1 в растворе в 80 мл ТГФ. После перемешивания в течение одного часа реакционную смесь подкисляют до рН 5 при помощи 2н. раствора хлористовородной кислоты. Полученный осадок фильтруют и промывают минимальным количеством ТГФ и воды. Продукт используют непосредственно в следующей стадии.
1H ЯМР (100 МГц, D2O, δ): 3,30 (м, 4Н, пиперазин); 3,60 (м, 6Н, пиперазин + СО-СН2); 7,45 (АВ, 4Н, Ph-NO2).
9.3) 4-(4-Нитрофенил)-N-[4-(фениламино)фенил]-1-пиперазинацетамид:
Используемый экспериментальный протокол является таким же, как протокол, описанный для промежуточного продукта 2.1, причем промежуточный продукт 9.2 заменяет 4-нитро-фенилуксусную кислоту. Получают желтое твердое вещество с выходом 84%. Точка плавления 212-213°С.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3, δ); 2,80 (м, 4Н, пиперазин); 3,25 (с, 2Н, CO-CH2); 3,50 (м, 4Н, пиперазин}; 5,70 (с, 1Н, NH); 6,90 (м, 3Н, аром.); 7,10 (м, 4Н, аром.); 7,30 (м, 2Н, аром.); 7,85 (АВ, 4Н, Ph-NО2); 8,90 (с, 1Н, NHCO).
9.4) 4-(4-Аминофенил)-N-[4-(фениламино)фенил]-1-пиперазинацетамид:
Используемый экспериментальный протокол является таким же, как протокол, описанный для промежуточного продукта 2.2, причем промежуточный продукт 9.3 заменяет 4-нитро-N-[4-(фениламино)фенил]бензолацетамид. Получают коричневое масло с выходом 71%.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3, δ); 2,80 (м, 4Н, пиперазин); 3,15 (м, 4Н, пиперазин); 3,20 (с, 2Н, CO-CH2); 5,70 (с, 1Н, NH); 6,70 (м, 2Н, аром.); 6,90 (м, 3Н, аром.); 7,10 (м, 4Н, аром.); 7,30 (м, 2Н, аром.); 7,50 (м, 2Н, аром.); 9,10 (с, 1Н, NHCO).
9.5) Гидрохлорид 4-{4-{[2-тиенил(имино)метил]амино}-фенил}-N-[4-(фениламино)фенил]-1-пипераэинацетамида: 9
Используемый экспериментальный протокол является таким же, как протокол, описанный для промежуточного продукта 2.3, причем промежуточный продукт 9.4 заменяет 4-амино-N-[4-(фениламино)фенил]бензолацетамид. Получают желтое твердое вещество с выходом 30%. Точка плавления: 230-240°С.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, δ); 3,10-3,50 (м, 4Н, пиперазин); 3,65 (м, 2Н, пиперазин); 3,90 (м, 2Н, пиперазин); 4,30 (с, 2Н, СО-СН2); 6,80 (м, 1Н, тиофен); 6,90-7,40 (м, 11Н, аром.); 7,50 (м, 2Н, аром.); 8,15 (м, 2Н, тиофен); 8,75 (с, 1Н, NH+); 9,80 (с, 1Н, NH+); 10,9 (м, 2Н, NHCO + NH+); 11,40 (с, 1Н, NH+).
ИК: νC=O (амид): 1680 см-1; νC=N (амидин): 1512 см-1.
Пример 10.
Гидрохлорид 1-{[(4-фениламино)фениламино]-карбонил}-4-{4-{[2-тиенил(имино)метил]амино}фенил}пиперазина: 10
Используемый экспериментальный протокол является таким же, как протокол, описанный для примера 8. Продукт превращают в соль в условиях, которые идентичны таковым для соединения 2, за исключением того, что ТГФ заменяет метанол. Получают желтый порошок. Точка плавления: 239-240°С.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, δ); 3,30 (шир. с, 4Н, пиперазин); 3,70 (шир. с, 4Н, пиперазин); 5,80 (шир. с, 1Н, NH); 6,73 (м, 1Н, тиофен); 6,98 (м, 4Н, аром.); 7,17 (м, 2Н, аром.); 7,28-7,37 (м, 7Н, аром.); 8,16 (м, 2Н, тиофен); 8,65 (шир. с, 1Н, Ph-NH-CO); 8,80 (шир. с, 1Н, NH+); 9,80 (шир. с, 1Н, NH+); 11,52 (шир. с, 1Н, NH+).
ИК: νC=O (мочевина): 1654 см-1; νC=N (амидин): 1597 см-1.
Пример 11.
Гидрохлорид 4-{[2-тиенил(имино)метил]амино}-N-[4 -(фениламино)фенил]бензолбутанамина: 11
11.1) 4-Hитpo-N-[4-(фениламино)фенил]бензолбутанамин:
4-Нитро-N-[4-(фениламино)фенил]бензолбутанамид (получен в тех же условиях, что и промежуточный продукт 2.1) в количестве 1,12 г (3 ммоль) растворяют в 50 мл безводного ТГФ в 250 мл трехгорлой колбе в атмосфере аргона. Раствор охлаждают с использованием ледяной бани, а затем добавляют по каплям 15 мл (15 ммоль) раствора диборан/ТГФ. Реакционную смесь нагревают до кипения с обратным холодильником в течение 5 часов. После охлаждения до 20°С медленно добавляют по каплям 25 мл раствора НСl (6н.) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов. Раствор затем охлаждают с использованием ледяной бани до добавления 20% раствора карбоната натрия до достижения основного значения рН. Продукт экстрагируют с использованием этилового эфира (2x50 мл), органический раствор промывают соленой водой (2х50 мл) и сушат над сульфатом магния. После фильтрования и концентрирования в вакууме остаток очищают на колонке с силикагелем (элюент: гептан/AcOEt, 1/1). Чистые фракции собирают и упаривают в вакууме с получением коричневого масла с выходом 28%.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, δ): 1,55 (м, 2Н, СН2); 1,71 (м, 2Н, CH2); 2,75 (м, 2Н, СН2-аром.); 2,98 (м, 2Н, NH-СН2); 5,29 (м, 1Н, NH); 6,51-7,51 (м, 12Н, аром. + NH); 8,15 (м, 2Н, Ph-NO2).
11.2) 4-Амино-N-[4-(фениламино}фенил]бензолбутанамин:
Используемый экспериментальный протокол является таким же, как протокол, описанный для промежуточного продукта 2.2, причем промежуточный продукт 11.1 заменяет 4-нитро-N-[4-(фениламино)фенил]бензолацетамид. Получают коричневое масло с выходом 36%.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, δ): 1,55 (м, 4Н, 2хСН2); 2,44 (м, 2Н, СН2); 2,97 (м, 2Н, СН2); 4,81 (с, 2Н, NH2); 5,27 (м, 1Н, NH); 6,47-7,10 (м, 13Н, аром.); 7,49 (с, 1Н, NH).
11.3) Гидрохлорид 4-{[2-тиенил(имино)метил]амино}-N-[4-(фениламино}фенил]бензолбутанамина: 11
Промежуточный продукт 11.2 в количестве 0,10 г (0,3 ммоль) и 0,11 г (0,37 ммоль) гидроиодида S-метил-2-тиофен-тиокарбоксимида растворяют в 5 мл изопропанола с добавленным в него 0,05 мл (0,6 ммоль) пиридина, в 50 мл колбе. Реакционную смесь перемешивают в течение 20 часов при 23°С. После выпаривания растворителя в вакууме остаток растворяют в 25 мл смеси (1/1) насыщенного раствора NаНСО3 и дихлорметана. После декантации органическую фазу промывают 2х25 мл соленой воды. Органический раствор сушат над сульфатом магния, фильтруют, концентрируют в вакууме и остаток очищают на колонке с силикагелем (элюент: дихлорметан + 5% этанола). Чистые фракции собирают и концентрируют в вакууме. Получают розоватый порошок, который превращают в соль добавлением 1н. раствора НСl в этиловом эфире (1 мл) к раствору основания в ацетоне. После перемешивания в течение одного часа при 20°С реакционную смесь фильтруют и порошок промывают последовательно 20 мл ацетона и 20 мл этилового эфира. Точка плавления: 165-166°С.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, δ): 1,71 (м, 4Н, 2хCH2); 2,66 (м, 2Н, СН2); 3,20 (м, 2Н, СН3); 6,85-7,41 (м, 14Н, аром.); 8,16 (м, 2Н, тиофен); 8,53 (шир. с, 1Н, NH); 8,87 (шир. с, 1Н, NH+); 9,83 (шир. с, 1Н, NH+); 11,19 (шир. с, 2Н, 2хNH+); 11,56 (шир. с, 1Н, NH+).
ИК: νC=N (амидин): 1595 см-1.
Пример 12
Гидрохлорид 3-{[3-тиенил(имино)метил]амино}-N-[4-(фениламино)фенил]бенэолпропанамида: 12
12.1) Меэилат 3-нитрофенилэтанола:
Раствор 4,63 мл (59,8 ммоль) метансульфонилхлорида, разбавленного 20 мл дихлорметана, добавляют по каплям к раствору 10 г (59,8 ммоль) 3-нитрофенилэтанола и 8,31 мл (59,8 ммоль) триэтиламина в 120 мл дихлорметана, охлаждают с помощью ледяной бани. Перемешивание поддерживают в течение 1 часа при 0°С и в течение 2 часов при 20°С. Реакционную смесь затем концентрируют в вакууме и остаток растворяют в 125 мл этилацетата и 100 мл воды. После перемешивания и декантации органическую фазу промывают последовательно 100 мл воды и 100 мл соленой воды. Органический раствор сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток упаривания очищают на колонке с диоксидом кремния (элюент гептан/этилацетат, 6/4) и чистые фракции собирают и упаривают с получением желтого масла с выходом 71%.
1H ЯМР (100 МГц, СDСl3, δ): 3,00 (с, 3Н, СН3); 3,20 (т, 2Н, CH2, J=5,8 Гц); 4,50 (т, 2Н, СН2); 7,60 (м, 2Н, аром.); 8,20 (м, 2Н, аром).
12.2) 3-Нитробензолпропаннитрил:
NaCN в количестве 0,49 г (10 ммоль) вводят в виде одной порции в 100 мл колбу с атмосферой аргона, содержащую раствор 1,22 г (5 ммоль) промежуточного продукта 12.1 в 20 мл безводного ДМФА. Реакционную смесь нагревают при 60°С в течение 3 часов и после того, как смеси дают охладиться до 20°С, ее выливают в 100 мл воды. Раствор экстрагируют 5х50 мл этилацетата, органические фазы собирают и промывают последовательно 100 мл воды и 100 мл соленой воды. После сушки над сульфатом магния органический раствор концентрируют в вакууме и остаток очищают на колонке с диоксидом кремния (элюент: гептан/этилацетат, 7/3). Чистые фракции собирают и концентрируют в вакууме с получением светло-желтого порошка с выходом 78%. Точка плавления: 86-88°С.
1H ЯМР (100 МГц, CDCl3, δ): 2,70 (т, 2Н, CH2, J=5,8 Гц); 3,10 (т, 2Н, СН2); 7,60 (м, 2Н, аром.); 8,20 (м, 2Н, аром.)
12.3) 3-Нитробензолпропановая кислота:
Раствор 2,33 г (19,2 ммоль) промежуточного продукта 12.2 в 100 мл 10% водного раствора НСl и 100 мл этанола кипятят с обратным холодильником в течение 72 часов. После того как температуре дают снизиться до 20°С, реакционную смесь концентрируют досуха в вакууме. Остаток растворяют в 100 мл этилацетата и промывают 3х100 мл воды и 50 мл соленой воды. После сушки над сульфатом натрия органический раствор фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток упаривания очищают на колонке с диоксидом кремния (элюент: гептан/этилацетат, от 95/5 до 80/20). Получают светло-желтый порошок с выходом 21%. Точка плавления: 107-109°С.
1H ЯМР (100 МГц, CDCl3, δ): 2,70 (м, 2Н, СН2); 3,10 (м, 2Н, СН2); 5,40 (шир. с, 1Н,); 7,50 (м, 2Н, аром.); 8,10 (м, 2Н, аром.)
12. 4) 3-Нитро-N-[4-(фениламино)фенил]бензолпропанамид:
Используемый экспериментальный протокол является таким же, как протокол, описанный для промежуточного продукта 2.1, причем промежуточный продукт 12.3 заменяет 4-нитрофенилуксусную кислоту. Коричневый порошок получают с выходом 70%. Точка плавления: 130-132°С.
1H ЯМР (CDCl3, 100 МГц, δ): 2,70 (т, 2Н, СН2, J=5,8 Гц); 3,20 (т, 2Н, CH2); 5,70 (шир. с, 1Н, NH); 6,90-7,60 (м, 13Н, аром.).
12.5) 3-Амино-N-[4-(фениламино)фенил]бензолпропанамид:
Используемый экспериментальный протокол является таким же, как протокол, описанный для промежуточного продукта 2.2, причем промежуточный продукт 12.4 заменяет 4-нитро-N-[4-(фениламино)фенил]бензолацетамид. Получают белый порошок с выходом 64%. Точка плавления: 164-166°С.
1H ЯМР (CDCl3, 100 МГц, δ): 2,80 (т, 2Н, СН2); 3,50 (м, 2Н, СН2); 5,10 (шир. с, 2Н, NH2); 6,50 (м, 3Н, аром.); 6,80-7,45 (м, 8Н, аром.); 7,60 (м, 2Н, аром); 8,15 (с, 1Н, NH); 9,88 (с, 1Н, NH-CO).
12.6) Гидрохлорид 3-{[2-тиенил(имино)метил]амино}-N-[4-(фениламино)фенил]бензолпропанамида: 12
Используемый экспериментальный протокол является таким же, как протокол, описанный для промежуточного продукта 2.3, причем промежуточный продукт 12.5 заменяет 4-амино-N-[4-(фениламино)фенил]бензолацетамид. После превращения в соль получают светло-бежевый порошок с выходом 78%. Точка плавления: 228-230°С.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, δ); 2,70 (м, 2Н, СН2); 2,96 (м, 2Н, СН2); 5,20 (шир. с, 1Н, NH); 6,74 (м, 1Н, тиофен); 7,00 (м, 4Н, аром.); 7,19 (м, 2Н, аром.); 7,29 (м, 1Н, аром.); 7,39 (м, 3Н, аром.); 7,47 (м, 3Н, аром.); 8,18 (м, 2Н, тиофен); 8,96 (шир. с, 1Н, NH+); 9,90 (шир. с, 1Н, NH+); 10,07 (с, 1Н, NH-CO); 11,60 (шир. с, 1Н, NH+).
ИК: νC=O (амид): 1649 см-1; νC=N (амидин): 1596 см-1.
Пример 13.
4-(4-{[Амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенил)-N-[2-(4-толуидино)фенил]бутанамид: 13
13.1) N’-(4-Метилфенил)-1,2-бензолдиамин:
Восстановление функциональной нитрогруппы N-(4-метилфенил)-2-нитроанилина (Synthesis (1990), 430) проводят в присутствии Pd/C в этаноле в условиях, описанных ранее для промежуточного продукта 2.2. Получают фиолетовый продукт в полумасляной-полукристаллической форме с выходом 90%.
13.2) 4-(4-{[Амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенил)-N-[2-(4-толуидино)фенил]бутанамид:
Использованный экспериментальный протокол является таким же протоколом, как протокол, описанный в примере 2, исходящим из 4-нитрофенилмасляной кислоты и промежуточного продукта 13.1. Продукт выделяют в форме свободного основания. Белое твердое вещество. Точка плавления: 66-68°С.
Пример 14.
4-Анилинофенил-4-{4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенил)бутаноат: 14
14.1) 4-Анилинофенил-4-(4-нитрофенил)бутаноат:
1,1’-Карбонилдиимидазол в количестве 0,98 г (6,02 ммоль) медленно добавляют при 20°С к раствору 1,25 г (5,96 ммоль) 4-нитрофенилмасляной кислоты в 25 мл CH2Cl2. Реакционную смесь перемешивают в течение 30 минут до добавления 1 г (5,42 ммоль) 4-гидроксидифениламина. После перемешивания в течение 3 часов реакцию останавливают добавлением 3 мл МеОН и растворитель выпаривают в вакууме. Остаток выпаривания очищают на колонке с диоксидом кремния (элюент:гептан/AcOEt: от 100/0 до 80/20). Получают желтое твердое вещество с выходом 89%.
14.2) 4-Анилинофенил-4-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенил)бутаноат:
Использованный экспериментальный протокол является таким же протоколом, как протокол, описанный для промежуточных продуктов 2.2 и 2.3, исходящим из промежуточного продукта 14.1. Продукт выделяют в форме свободного основания. Бледно-желтое твердое вещество. Точка плавления: 147-148°С.
Пример 15.
4-(4-{[Амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенил)-N-[2-(4-толуидино)фенил]бутанамид: 15
15.1) N-{4-[4-(4-Нитрофенил)бутокси]фенил}-N-фениламин:
4-Гидроксидифениламин в количестве 2,0 г (10,88 ммоль), 2,0 мл (12 ммоль) 4-(4-нитрофенил)-1-бутанола и 1,66 мл (12 ммоль) трибутилфосфина последовательно вводят в колбу, содержащую 10 мл CH2Cl2. Затем по каплям добавляют 1,90 мл (12 ммоль) диэтилазодикарбоксилата и всю смесь перемешивают при 20°С в течение 16 часов. Растворитель выпаривают в вакууме и остаток очищают на колонке с диоксидом кремния (элюент: гептан/AcOEt: от 100/0 до 80/20). Ожидаемый продукт получают в форме темно-красного масла с выходом 35%.
15.2) N’-{4-[4-(4-Aнилинoфeнoкcи)бутил]фенил}-2-тио-фенкарбоксимидамид:
Использованный экспериментальный протокол является таким же протоколом, как протокол, описанный для промежуточных продуктов 2.2 и 2.3, исходящим из промежуточного продукта 14.1. Продукт выделяют в форме свободного основания. Белый твердый продукт. Точка плавления: 120-121°С.
Пример 16.
N’-{4-[4-(3-Анилинофенокси)бутил]фенил)-2-тиофенкарбоксимидамид: 16
Использованный экспериментальный протокол является таким же протоколом, как протокол, описанный для примера 15, исходящим из 3-гидроксидифениламина. Продукт выделяют в форме свободного основания. Белое твердое вещество. Точка плавления: 73-74°С.
Пример 17. N’-(9Н-Карбазол-3-ил)-2-тиофенкарбоксимидамид: 17
Использованный экспериментальный протокол является таким же протоколом, как протокол, описанный для примера 1, исходящим из 3-аминокарбазола (Pharmazie (1993) 48 (11), 817-820). Продукт выделяют в форме свободного основания. Светло-бежевое твердое вещество. Точка плавления: 243-244°С.
Пример 18.
Гидрохлорид 4-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенил)-N-(9Н-кар6азол-3-ил)бутанамида: 18
Использованный экспериментальный протокол является таким же протоколом, как протокол, описанный для примера 2, исходящим из 3-аминокарбазола (Pharmazie (1993) 48 (11), 817-820) и 4-нитрофенилмасляной кислоты. Светло-бежевое твердое вещество. Точка плавления >250°С.
МС: MH+: 452,2.
Пример 19.
Гидроиодид N’-[4-(10Н-фенотиазин-2-илокси)фенил]-2-тиофенкарбоксимидамида: 19
19.1) 2-(4-Нитрофенокси)-10Н-фенотиазин:
2-Гидрокси-10Н-фенотиазин (J. Med. Chem. (1992), 35, 716) в количестве 1,1 г (5,11 ммоль), 1,34 г (9,71 ммоль) К2СО3 и 0,94 г (6,64 ммоль) 4-фтор-1-нитробензола смешивают в 25 мл безводного ДМФА в колбе с атмосферой аргона. Реакционную смесь нагревают при 70°С в течение 18 часов. Растворитель затем выпаривают в вакууме и остаток растворяют в 50 мл AcOEt и 50 мл воды. После перемешивания и декантации органическую фазу промывают 50 мл соленой воды. Органический раствор сушат над МgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток кристаллизуют из диизопропилового эфира. После сушки получают желтое твердое вещество с выходом 83%. Точка плавления: 210-211°С.
19.2) Гидроиодид N’-[4-(10Н-фенотиазин-2-илокси)фенил]-2-тиофенкарбоксимидамида:
Использованный экспериментальный протокол является таким же протоколом, как протокол, описанный для промежуточных продуктов 2.2 и 2.3, исходящим из промежуточного продукта 19.1. Ожидаемый конечный продукт осаждается непосредственно из реакционной смеси, его выделяют фильтрованием и промывают с использованием изо-РrОН. Желтое твердое вещество. Точка плавления: 175-180°С.
Пример 20.
Гидрохлорид N’-{4-[(10Н-метил-10Н-фенотиазин-2-ил)окси]фенил}-2-тиофенкарбоксимидамида: 20
20.1) 10-Метил-10Н-фенотиазин-2-ил-4-нитрофениловый эфир:
NaH (60%) в количестве 0,014 г (0,58 ммоль) добавляют в колбу с атмосферой аргона, содержащей раствор 0,1 г (0,29 ммоль) промежуточного продукта 19.1 в 10 мл безводного ДМФА. Перемешивание поддерживают при 20°С в течение 16 часов. Затем к реакционной смеси при перемешивании при 20°С добавляют 0,04 мл (0,58 ммоль) МеI. В конце реакции всю реакционную массу выливают в 50 мл охлажденной льдом воды и продукт экстрагируют с использованием 50 мл AcOEt. Органическую фазу декантируют, промывают 50 мл соленой воды, сушат над МgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают на колонке с диоксидом кремния (элюент:гептан/AcOEt: 80/20). Получают оранжевое масло с выходом 50%.
20.2) Гидрохлорид N’-(4-[(10-метил-10Н-фенотиазин-2-ил)окси]фенил}-2-тиофенкарбоксимидамида:
Использованный экспериментальный протокол является таким же протоколом, как протокол, описанный для промежуточных продуктов 2.2 и 2.3, исходящим из промежуточного продукта 20.1. Получают белый твердый продукт. Точка плавления: 256-257°С.
Пример 21.
Гидрохлорид 4-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенил)-N-(10Н-фенотиазин-3-ил)бутанамида: 21
21.1) 3-Амино-10Н-фенотиазин:
Восстановление функциональной нитрогруппы 3-нитро-10Н-фенотиазина (J. Org. Chem. (1972), 37, 2691) проводят в присутствии Pd/C в смеси EtOH/ТГФ в условиях, описанных для промежуточного продукта 2.2. Получают серое твердое вещество с выходом 97%. Точка плавления: 150-156°С.
21.2) Гидрохлорид N’-(4-{[амино(2-тиeнил)мeтилилeн]-амино}фенил)-N-(10Н-фенотиазин-3-ил)бутанамида:
Использованный экспериментальный протокол является таким же протоколом, как протокол, описанный для примера 2, исходящим из промежуточного продукта 21.1 Светло-серое твердое вещество. Точка плавления: 170-176°С.
Пример 22.
Дигидрохлорид N’-(4-{4[2(10H-фенотиазин-2-илокси)этил]-1-пиперазинил}фенил)-2-тиофенкарбоксимида: 22
22.1) 2-[4-(4-Нитрофенил)-1-пиперазинил]-1-этанол:
2-Бромэтанол в количестве 7,5 г (60 ммоль) добавляют в атмосфере аргона к смеси 10,35 г (50 ммоль) 1-(4-нитрофенил)пиперазина, 7,6 г (55 ммоль) К2СО3 и 9 мл (65 ммоль) Et3N в 200 мл СН2Сl2. Всю реакционную массу затем нагревают при 45°С в течение 18 часов. Реакционную смесь, наконец, разбавляют 50 мл воды, перемешивают и декантируют. Органическую фазу промывают 50 мл соленой воды, сушат над МgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток кристаллизуют из диизопропилового эфира. Получают желтое твердое вещество с выходом 89%. Точка плавления: 98-99°С.
22.2) 1-(2-Бромэтил)-4-(4-нитрофенил)пиперазин:
СВr4 в количестве 8,6 г (26 ммоль) добавляют к раствору 5 г (20 ммоль) промежуточного продукта 22.1 в 75 мл CH2Cl2. Всю реакционную смесь охлаждают с использованием ледяной бани до добавления по порциям 6,3 г (24 ммоль) трифенилфосфина. Перемешивание поддерживают в течение 2 часов при 20°С. После добавления 50 мл воды, перемешивания и декантации органическую фазу промывают 50 мл соленой воды, сушат над МgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток после выпаривания очищают на колонке с диоксидом кремния (элюент: CH2Cl2/EtOH: 95/5) и, наконец, кристаллизуют из этилового эфира. Получают желто-оранжевое твердое вещество с выходом 40%. Точка плавления: 134-135°С.
22.3) 2-{2-[4(4-Нитрофенил)-1-пиперазинил]этокси}-10Н-фенотиазин:
Использованный экспериментальный протокол является таким же протоколом, как протокол, описанный для промежуточного продукта 19.1, исходящим из промежуточного продукта 22.2. Получают желтое твердое вещество с выходом 43%. Точка плавления: 224-225°С.
22.4) Дигидрохлорид N’-(4-{4-[2-(10Н-фенотиазин-2-илокси)этил]-1-пиперазинил}фенил)-2-тиофенкарбоксимидамида:
Использованный экспериментальный протокол является таким же протоколом, как протокол, описанный для промежуточных продуктов 2.2 и 2.3, исходящим из промежуточного продукта 22.3. Светло-бежевое твердое вещество. Точка плавления: 198-200°С.
Пример 23.
Гидрохлорид 4-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенил)-N-[4-(4-толуидино)фенил]бутанамида: 23
23.1) N’-(4-Метилфенил)-1,4-бензолдиамин:
Восстановление функциональной нитрогруппы N-(4-метилфенил)-4-нитроанилина (Indian J. Chem. (1981), 20В, 611-613) проводят в присутствии Pd/C в этаноле в условиях, описанных для промежуточного продукта 2.2. Получают серое твердое вещество с выходом 85%.
23.2) Гидрохлорид 4-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]-амино}фенил)-N-[4-(4-толуидино)фенил]бутанамида:
Использованный экспериментальный протокол является таким же протоколом, как протокол, описанный для примера 2, исходящим из промежуточного продукта 22.3 и 4-нитрофенилмасляной кислоты. Желтое твердое вещество. Точка плавления: 142-145°С.
Пример 24.
3-Анилинофенил-4(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенил)бутаноат: 24
Использованный экспериментальный протокол является таким же протоколом, как протокол, описанный для примера 14, исходящим из 3-гидроксидифениламина и 4-нитрофенилмасляной кислоты. Белое твердое вещество. Точка плавления: 110-112°С.
Пример 25.
Гидрохлорид 2-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенил)-N-[2-(9Н-карбазол-4-илокси)этил]ацетамида: 25
25.1) 3-(2-Бромэтокси)-9Н-кар6азол:
Смесь 1,83 г (10 ммоль) 4-гидроксикарбазола (J. Chem. Sоc. (1955), 3475-3477; J. Med. Chem (1964), 7, 158-161), 1,08 мл (12,5 ммоль) 1,2-дибромэтана и 2,6 мл (10,5 ммоль) 4 М водного раствора NaOH в 2 мл воды нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 5 часов. После того как температуре дают снизиться до 20°С, продукт экстрагируют с использованием 2 раза по 30 мл CH2Cl2. Собранные органические растворы затем последовательно промывают 20 мл воды и 20 мл соленой воды. После сушки над МgSO4, фильтрования и концентрирования в вакууме остаток очищают на колонке с диоксидом кремния (элюент: гептан/AcOEt: 80/20). Получают бежевый порошок с выходом 32%. Точка плавления: 135-136°С.
25.2) 3-(2-Азидоэтокси)-9Н-карбазол:
Смесь 0,9 г (3,1 ммоль) промежуточного продукта 25.1 и 0,20 г (3,1 ммоль) NaN3 в 10 мл ДМФА нагревают при 70°С в течение 1 часа. Всю реакционную смесь затем выливают в 30 мл смеси воды и льда. После добавления 50 мл AcOEt и перемешивания органическую фазу декантируют и промывают последовательно 20 мл воды и 20 мл соленой воды. Органический раствор затем сушат над Na2SО4, фильтруют и концентрируют в вакууме. После сушки получают бежевый порошок (количественный выход), который используют непосредственно в следующей стадии.
25.3) 2-(9Н-Карбазол-3-илокси)этиламин:
Раствор промежуточного продукта 25.2 в 50 мл EtOH, a также 0,3 г Pd/C (10%) вводят в автоклав из нержавеющей стали, снабженный магнитной мешалкой. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 часов под давлением H2 1,5 бара (1,48 атм) при температуре 25°С. Pd/C затем удаляют фильтрованием и фильтрат концентрируют в вакууме досуха. Остаток растворяют в этиловый эфир и образованные кристаллы фильтруют и обильно промывают этиловым эфиром. После сушки получают белый порошок с выходом 82%. Точка плавления: 145-146°С.
25.4) Гидрохлорид 2-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]-амино}фенил)-N-[2-(9Н-карбазол-4-илокси)этил]ацетамида:
Использованный экспериментальный протокол является таким же протоколом, как протокол, описанный для примера 2, исходящим из промежуточного продукта 25.3 и 4-нитрофенилмасляной кислоты. Светло-бежевое твердое вещество. Точка плавления: 233-234°С.
Пример 26.
Гидрохлорид N-(4-{[амино{2-тиенил)метилиден]амино}фенетил)-2-анилинобензамида: 26
Использованный экспериментальный протокол является таким же протоколом, как протокол, описанный для примера 2, исходящим из N-фенилантраниловой кислоты и 4-нитрофенетиламина. Светло-желтое твердое вещество. Точка плавления: 163-165°С.
Пример 27.
Гидрохлорид N-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенетил)-2-(2,3-диметиланилино)бензамида: 27
Использованный экспериментальный протокол является таким же протоколом, как протокол, описанный для примера 2, исходящим из мефенамовой кислоты и 4-нитрофенетиламина. Светло-желтое твердое вещество. Точка плавления: 168-170°С.
Пример 28.
Дигидрохлорид N’-{4-[4-(2-анилинобензо-ил)-1-пиперазинил]фенил}-2-тиофенкарбоксимидамида: 28
Использованный экспериментальный протокол является таким же протоколом, как протокол, описанный для примера 2, исходящим из N-фенилантраниловой кислоты и 4-нитрофенилпиперазина. Светло-желтое твердое вещество. Точка плавления: 168-170°С.
Пример 29.
Дигидрохлорид N’-{4-{4-(2-(2,3-диметиланилино)бензоил]-1-пиперазинил)фенил)-2-тиофенкарбоксимидамида: 29
Использованный экспериментальный протокол является таким же протоколом, как протокол, описанный для примера 2, исходящим из мефенамовой кислоты и 4-нитрофенилпиперазина. Светло-желтое твердое вещество. Точка плавления: 166-168°С.
Пример 30.
Гидрохлорид 4-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенил)-N-(4-феноксифенил)бутанамида: 30
Использованный экспериментальный протокол является таким же протоколом, как протокол, описанный для примера 14, исходящим из 4-нитрофенилмасляной кислоты и 4-феноксифенола. Светло-желтое твердое вещество. Точка плавления: 119-123°С.
Пример 31.
Гидрохлорид N-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенетил)-4-(4-гидроксифенокси)бензамида: 31
Использованный экспериментальный протокол является таким же протоколом, как протокол, описанный для примера 2, исходящим из 4-(4-гидроксифенокси)бензойной кислоты и 4-нитрофенетиламина. Светло-желтое твердое вещество. Точка плавления: 155-157°С.
Пример 32.
N-[2-(9Н-Карбазол-4-илокси)этил]-2-тиофен-карбоксимидамид: 32
Использованный экспериментальный протокол является таким же протоколом, как протокол, описанный для примера 2.3, исходящим из промежуточного продукта 25.3. Ожидаемый продукт выделяют в форме свободного основания. Белое твердое вещество. Точка плавления: 180-181°С.
Пример 33.
N-[3-(9Н-Карбазол-4-илокси)пропил]-2-тио-фенкарбоксимидамид: 33
33.1) 2-[3-(9Н-Карбазол-4-илокси)пропил]-1H-изоиндол-1,3(2Н)-дион:
4-Гидроксикарбазол (J. Chem. Soc. (1955), 3475-3477; J. Med. Chem. (1964), 7, 158-161) в количестве 1 г (5,46 ммоль) добавляют в атмосфере аргона к суспензии 0,23 г (5,73 ммоль) NaH (60%) в 20 мл безводного ДМФА. После перемешивания в течение 30 минут при 20°С к реакционной смеси добавляют по каплям 1,46 г (5,46 ммоль) 3-бромпропилфталимида в растворе в 10 мл безводного ДМФА. Всю реакционную смесь нагревают при 80°С в течение 16 часов. После того как температуре дают понизиться до 20°С, добавляют 5 мл воды, и смесь концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в 300 мл CH2Cl2 и органический раствор промывают последовательно 50 мл 1 М NaOH, 100 мл воды и 100 мл соленой воды. После сушки над MgSO4, фильтрования и концентрирования в вакууме получают маслянистый остаток, который медленно кристаллизуется. Кристаллы промывают с использованием этилового эфира. Получают бежевое твердое вещество с выходом 40%. Точка плавления: 171-172°С.
33.2) 3-(9Н-Карбазол-4-илокси)пропиламин:
Раствор 0,13 мл (3,24 ммоль) гидразин-гидрата в 5 мл этанола добавляют по каплям к раствору 0,8 г (2,16 ммоль) промежуточного продукта 33.1 в 30 мл этанола, нагревают для кипячения с обратным холодильником. Реакционную смесь перемешивают и нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 4 часов. После того как температура понизиться до 20°С, продукт распределяют между 100 мл AcOEt и 50 мл 1 М NaOH. После декантации органическую фазу промывают последовательно 50 мл воды и 50 мл соленой воды. Органический раствор сушат над Na2SО4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Получают бежевый порошок с выходом 41%. Точка плавления: 146-147°С.
33.3) N-[3-(9Н-Карбазол-4-илокси)пропил]-2-тиофенкарбоксимидамид:
Использованный экспериментальный протокол является таким же протоколом, как протокол, описанный для примера 2.3, исходящим из промежуточного продукта 33.2. Ожидаемый продукт выделяют в форме свободного основания. Бледно-бежевое твердое вещество. Точка плавления: 189-190°С.
Пример 34.
Гидроиодид N-{4-[4-(10Н-фенотиазин-2-ил-окси)бутил]фенил}-2-тиофенкарбоксимидамида: 34
Использованный экспериментальный протокол является таким же протоколом, как протокол, описанный для примера 15, исходящим из 4-(4-нитрофенил)-1-бутанола и 2-гидрокси-10Н-фенотиазина (J. Med. Chem. (1992), 35, 716). Ожидаемый конечный продукт осаждается непосредственно из реакционной смеси, его выделяют фильтрованием и промывают с использованием iPrOH. Желтое твердое вещество. Точка плавления: 262-270°С.
Пример 35.
Тригидрохлорид 3-[(3-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}бензил)амино]-N-(4-анилинофенил) пропанамида: 35
35.1) трет-Бутил-3-(4-анилиноанилино)-3-оксопропилкарбамат:
Использованный экспериментальный протокол является таким же протоколом, как протокол, описанный для промежуточного продукта 2.1, исходящим из Вос-β-аланина и 4-аминодифениламина. После быстрого фильтрования на колонке с диоксидом кремния (элюент: гептан/AcOEt: 1/1) ожидаемый продукт получают с количественным выходом.
35.2) 3-Амино-N-(4-анилинофенил)пропанамид:
Промежуточный продукт 35.1 в количестве 15 г (42,2 ммоль) растворяют в 300 мл AcOEt и добавляют 120 мл водного 6н. раствора НСl. Реакционную смесь энергично перемешивают при 20°С в течение 1 часа. После декантации водную фазу выделяют и делают основной (рН>11) добавлением водного 2 М раствора NaOH. Продукт затем экстрагируют с использованием два раза по 50 мл CH2Cl2 и органическую фазу промывают 50 мл соленой воды. После сушки над МgSO4, фильтрования и концентрирования в вакууме остаток очищают на колонке с диоксидом кремния (элюент: CH2Cl2/EtOH/NH4OH (20%): 20/5/0,5). Получают фиолетовый порошок с выходом 73%. Точка плавления: 108-110°С.
35.3) N-(4-Анилинофенил)-3-[(3-нитробензил)амино]пропанамид:
Промежуточный продукт 35.2 в количестве 1,40 г (5,5 ммоль), 0,92 г (6 ммоль) 3-нитробензальдегида и 3 г порошкообразного молекулярного сита 4 , которое было предварительно активировано, добавляют последовательно в атмосфере инертного газа в колбу, содержащую 100 мл безводного МеОН. Реакционную смесь энергично перемешивают в течение 15 часов до добавления по частям 0,24 г (6 ммоль) NaBH4. Перемешивание поддерживают в течение дополнительных 4 часов до добавления 10 мл воды. Через четверть часа сито отфильтровывают и реакционную смесь экстрагируют два раза по 100 мл СН2Сl2. Органическую фазу промывают последовательно 50 мл воды и 50 мл соленой воды, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают на колонке с диоксидом кремния (элюент: CH2Cl2/EtOH: 20/1). Получают оранжевое масло с выходом 94%.
35.4) 3-[(3-Аминобензил)амино]-N-(4-анилинофенил)пропанамид:
Восстановление функциональной нитрогруппы промежуточного продукта 35.3 проводят в присутствии Pd/C в этаноле в условиях, описанных для промежуточного продукта 2.2. После фильтрования Pd/C и концентрирования в вакууме продукт непосредственно используют в следующей стадии.
35.5) Тригидрохлорид 3-[(3-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}бензил)амино]-N-(4-анилинофенил)пропанамида:
Промежуточный продукт 35.4 в количестве 0,50 г (1,40 ммоль) и 0,50 г (1,75 ммоль) гидроиодида S-метил-2-тиофентиокарбоксимида растворяют в 15 мл изопропанола и 15 мл ДМФА в 50 мл колбе в присутствии 0,11 мл (1,40 ммоль) пиридина. Реакционную смесь перемешивают в течение 20 часов при 23°С. После выпаривания растворителя в вакууме остаток растворяют в 100 мл смеси 1н. NaOH и этилацетата (1/1). После декантации органическую фазу промывают 50 мл воды, затем 50 мл соленой воды. Органический раствор сушат над сульфатом магния, фильтруют, концентрируют в вакууме и остаток очищают на колонке с диоксидом кремния (элюент: CH2Cl2/EtOH/NH4OH (20%): 20/5/0,5). Чистые фракции собирают и концентрируют в вакууме. Соединение затем растворяют в метаноле и превращают в соль добавлением 1н. раствора НСl в этиловом эфире (10 мл). После перемешивания в течение одного часа при 20°С реакционную смесь концентрируют в вакууме с получением бледно-желтого порошка. Точка плавления: 184-186°С.
Пример 36.
N’-(4-{2-[(10Н-Фенотиазин-3-илметил)амино]этил}фенил)-2-тиофенкарбоксимидамид: 36
Использованный экспериментальный протокол является таким же протоколом, как протокол, описанный для промежуточных продуктов 35.3, 35.4 и 35.5, исходящим из 10Н-фенотиазин-3-карбальдегида (J. Chem. Soc. (1951), 1834; Bull. Soc. Chim. Fr. (1969), 1769) и 4-нитрофенетиламина. Бежевая пена. МС: МН+: 457,1.
Пример 37.
Гидрохлорид N-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенетил)-2-метокси-10Н-фенотиазин-1-карбоксамида: 37
Использованный экспериментальный протокол является таким же протоколом, как протокол, описанный для примера 2, исходящим из 2-метокси-10Н-фенотиазин-1-карбоновой кислоты (J. Med. Chem. (1992) 35(4), 716-724) и 4-нитрофенетиламина. Бледно-желтое твердое вещество. Точка плавления >200°С (разложение).
Пример 38.
N’-[4-(2-{[(2-Метокси-10Н-фенотиазин-1-ил)метил]амино}этил)фенил]-2-тиофенкарбоксимидамид: 38
38.1) 3-Метокси-10Н-фенотиазин-1-карбальдегид:
2-Метокси-10Н-фенотиазин в количестве 4,6 г (20 ммоль) растворяют в атмосфере аргона в трехгорлой колбе, содержащей 140 мл безводного этилового эфира. Затем при 20°С по каплям добавляют 20 мл (50 ммоль) раствора н-BuLi (2,5 М) в гексане. Реакционную смесь перемешивают в течение 3 часов при 20°С до добавления по каплям 6,2 мл (80 ммоль) безводного ДМФА. Перемешивание поддерживают в течение дополнительных 15 часов при 20°С. Всю смесь затем выливают в 150 мл охлажденной льдом воды и продукт экстрагируют два раза с использованием 200 мл этилацетата. Органический раствор промывают 100 мл соленой воды, сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток выпаривания растворяют в диизопропиловом эфире, фильтруют и сушат с получением красного твердого вещества с выходом 30%. Точка плавления: 155-160°С.
38.2) N’-[4-{2-{[(2-Метокси-10Н-фенотиазин-1-ил)метил]амино}этил)фенил]-2-тиофенкарбоксимидамид:
Использованный экспериментальный протокол является таким же протоколом, как протокол, описанный для примера 36, исходящим из промежуточного продукта 38.1 и 4-нитрофенетиламина. Серое твердое вещество.
МС: МН+: 487,2.
Пример 39.
N’-{4-[(10Н-Фенотиазин-2-илокси)метил]фенил}-2-тиофенкарбоксимидамид: 39
39.1) 2-[(4-Нитробензил)окси]-10Н-фенотиазин:
2-Гидрокси-10Н-фенотиазин (J. Med. Chem. (1992), 35, 716) в количестве 1,08 г (5 ммоль) растворяют в атмосфере аргона в 20 мл безводного ТГФ в колбе. Раствор затем охлаждают до 0°С и по порциям добавляют 0,22 г (5,5 ммоль) NaH (60%). После перемешивания в течение 15 минут по частям добавляют 1,2 г (5,5 ммоль) 4-нитробензилбромида и реакционную смесь перемешивают в течение 15 часов при 20°С до выливания в 50 мл охлажденной льдом воды. Продукт экстрагируют два раза по 25 мл СН2Сl2 и органический раствор промывают последовательно 25 мл воды и 25 мл соленой воды. После сушки над МgSO4, фильтрования и концентрирования в вакууме остаток выпаривания очищают на колонке с диоксидом кремния (элюент: CH2Cl2/EtOH: от 99/1 до 98/2). После концентрирования самых чистых фракций получают твердое вещество каштанового цвета, которое перекристаллизовывают с использованием изопропилацетата. Наконец, получают твердое вещество каштанового цвета с выходом 37%.
39.2) 4-[(10Н-Фенотиазин-2-илокси)метил]анилин:
SnСl2·2Н2О в количестве 1,02 г (4,52 ммоль) и 0,29 г (4,52 ммоль) Zn добавляют последовательно к раствору 0,65 г (1,86 ммоль) промежуточного продукта 39.1 в смеси 9,3 мл уксусной кислоты и 1,2 мл НСl (12н.). Всю реакционную смесь перемешивают в течение 18 часов при 20°С. Реакционную смесь затем подщелачивают добавлением 30% водного раствора NaOH. Продукт затем экстрагируют два раза с использованием по 50 мл CH2Cl2. Органический раствор промывают 50 мл соленой воды, сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают на колонке с диоксидом кремния (элюент: гептан/AcOEt: 1/1). Получают светло-желтое твердое вещество с выходом 20%. Точка плавления: >175°С (разложение).
39.3) N’-{4-[(10Н-Фенотиазин-2-илокси)метил]фенил}-2-тиофенкарбоксимидамид:
Использованный экспериментальный протокол является таким же протоколом, как протокол, описанный для промежуточного продукта 2.3, исходящим из промежуточного продукта 39.2. Оранжево-розовое твердое вещество. Точка плавления: 105-116°С.
Фармакологическое изучение продуктов данного изобретения
Изучение влияния на нейронную конститутивную NO-синтазу мозжечка крыс
Ингибирующую активность продуктов данного изобретения определяют посредством измерения их действия на превращение NO-синтазой [3H]L-аргинина в [3Н]L-цитруллин по модифицированному способу Bredt и Snyder (Proc. Natl. Acad. Sci, USA, (1990), 87: 682-685). Мозжечок крыс Sprague-Dawley (300 г - Charles River) быстро удаляют, иссекают при 4°С и гомогенизируют в объеме буфера для экстракции (50 мМ HEPES, 1 мМ ЭДТК, рН 7,4, 10 мг/мл пепстатина А, 10 мг/мл лейпептина). Гомогенаты затем центрифугируют при 21000 g в течение 15 мин при 4°С. Дозирование проводят в стеклянных трубках для испытания, в которых распределяют 100 мкл буфера для инкубации, содержащего 100 мМ HEPES (рН 7,4), 2 мМ ЭДТК, 2,5 мМ CaCl2, 2 мМ дитиотреита, 2 мМ восстановленного НАДФ и 10 мкг/мл калмодулина. Добавляют 25 мкл раствора, содержащего 100 нМ [3H]L-аргинин (удельная активность: 56,4 Ки/ммоль, Amercham) и 40 мкМ нерадиоактивный L-аргинин. Реакцию инициируют добавлением 50 мкл гомогената, причем конечный объем составляет 200 мкл (недостающими 25 мкл являются либо вода либо испытуемый продукт). Спустя 15 мин реакцию останавливают 2 мл останавливающего буфера (20 мМ HEPES, рН 5,5, 2 мМ ЭДТК). После пропускания образцов через 1 мл колонку со смолой DOWEX радиоактивность количественно определяют жидкостным сцинтилляционным спектрометром. Соединения примеров 3-5, 1, 9-12, 15, 16, 18, 19, 21, 22, 26, 27, 30, 31 и 35-37, описанные выше, проявляют IC50 ниже, чем 3,5 мкМ.
Изучение влияния на липидное перокисление коры головного мозга крыс
Ингибирующую активность продуктов данного изобретения определяют измерением их влияния на степень липидного перокисления, определяемую концентрацией малонового диальдегида (MDA). MDA, продуцированный перокислением ненасыщенных жирных кислот, представляет собой хороший указатель липидного перокисления (Н. Esterbauer and KH Cheeseman, Meth. Enzymol. (1990), 186: 407-421). Самцов крыс Sprague Dawley, весящих от 200 до 250 г (Charles River) умерщвляли декапитацией. Кору головного мозга удаляли, затем гомогенизировали с использованием керамической посуды Thomas в 20 мМ буфере Трис-HCl, рН 7,4. Гомогенат центрифугировали два раза при 50000 g в течение 10 минут при 4°С. Осадок центрифугирования хранили при -80°С. В день эксперимента осадок центрифугирования помещали в суспензию при концентрации 1 г/15 мл и центрифугировали при 515 g в течение 10 минут при 4°С. Супернатант используют сразу для определения липидного перокисления. Гомогенат коры головного мозга (500 мкл) инкубируют при 37°С в течение 15 минут в присутствии испытуемых соединений или растворителя (10 мкл). Реакцию липидного перокисления инициируют добавлением 50 мкл FeCl2 в концентрации 1 мМ, ЭДТК в концентрации 1 мМ и аскорбиновой кислоты в концентрации 4 мМ. После инкубации в течение 30 минут при 37°С реакцию останавливают добавлением 50 мкл раствора гидроксилированного ди-трет-бутилтолуола (ВНТ, 0,2%). MDA количественно определяют с использованием колориметрической пробы реакцией хромогенного реагента (R) а именнно N-метил-2-фенилиндола (650 мкл) с 200 мкл гомогената в течение 1 часа при 45°С. Конденсация молекулы MDA с двумя молекулами реагента R образует стабильный хромофор, максимальная длина волны поглощения которого равна 586 нм. (Caldwell et al. European J. Pharmacol. (1995), 285, 203-206). Соединения примеров 1-9, 12-19, 21-23, 30 и 35-37, описанные выше, проявляют IC50, ниже, чем 30 мкМ.
Методика испытаний на токсичность
Тест на жизнеспособность линии мышиных макрофаговых клеток J774-A1
Линия клеток
Линию мышиных макрофаговых клеток J774 А1 получали из коллекции АТСС, сохраняли при 37°С с 5% СО2 в модифицированной по Дульбекко минимальной эссенциальной среде (DMEM)/10% фетальной коровьей сыворотке (FBS).
Обработка клеток
Клетки собирали после центрифугирования, промывали и суспендировали в DMEM/10% FBS. Эти клетки (5х104 клеток на лунку) культивировали на 96-луночных многолуночных планшетах в течение 24 часов и затем в течение еще 18 часов в присутствии тестируемых соединений в концентрации 10, 30, 50 или 100 мкМ. Тестируемые соединения растворяли в диметилсульфоксиде (ДМСО) или этаноле в виде исходных растворов кратностью 250Х, 500Х или 1000Х. Последующие разбавления выполняли в DMEM. Конечная концентрация ДМСО или этанола не влияла на клеточную морфологию или жизнеспособность клеток.
Оценка жизнеспособности клеток.
Испытание с красителем Alamar Blue выполняли в соответствии с инструкциями фирмы-производителя (Interchim). В кратком изложении, после отсасывания среды добавляли разбавленный в соотношении 1/10 раствор Alamar Blue в DMEM без фенолового красного. 10% FBS добавляли в течение 3 часов при 37°С (5% CO2). Колориметрическое определение проводили на волнах с длиной 570 нм и 620 нм на планшет-ридере. Процент ингибирования метаболической активности в результате реакции на испытуемые соединения в сравнении с необработанными клетками рассчитывали по формуле:
% жизнеспособности клеток =
где OD – оптическая плотность при соответствующей длине волны.
Значение CT50 представляет собой концентрацию, при которой жизнеспособность клеток снижается на 50%, и это значение получают экстраполяцией графиков зависимости степени реакции от дозы соединения.
Claims (13)
1. Производные N-(иминометил)аминов общей формулы (I)
в которой Ф представляет фениленовый радикал;
А представляет радикал
в котором R1, R2, R3, R4, R5 представляют, независимо, атом водорода, ОН-группу или неразветвленный или разветвленный алкильный или алкоксирадикал, имеющий 1-6 атомов углерода;
R11 представляет атом водорода, неразветвленный или разветвленный алкильный радикал, имеющий 1-6 атомов углерода, или радикал
в котором R1, R2, R3, R4, R5 представляют, независимо, атом водорода, ОН-группу, неразветвленный или разветвленный алкильный или алкоксирадикал, имеющий 1-6 атомов углерода;
В представляет тиофен;
W отсутствует или представляет связь или S;
Х представляет связь или радикал -(СН2)k-NR16-, -O-, -CO-,-NR16-CO-, -CO-NR16, -О-СО-, -CO-O-, -NR16-CO-O-, -NR16-CO-NR17-, причем k равно 0 или 1;
Y представляет связь или радикал, выбранный из радикалов -(СН2)m-, -(CH2)m-O-(CH2)n-, -(CH2)m-NR18-(CH2)n-, -(CH2)m-NR18-CO-(CH2)n-, -(CH2)m-Q-(CH2)n-, причем Q представляет пиперазиновый радикал,
m и n равны целым числам от 0 до 6;
R16, R17 и R18 представляют, независимо, атом водорода;
или соль указанного соединения.
2. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что
А представляет радикал
в котором R1, R2, R3, R4, R5 представляют, независимо, атом водорода, ОН-группу или неразветвленный или разветвленный алкильный или алкоксирадикал, имеющий 1-6 атомов углерода;
R11 представляет атом водорода или метильный радикал, или радикал
в котором R1, R2, R3, R4, R5 представляют, независимо, атом водорода, ОН-группу или неразветвленный или разветвленный алкильный или алкоксирадикал, имеющий 1-6 атомов углерода;
В представляет тиофен;
W отсутствует или представляет связь или S;
Х представляет связь или радикал -(СН2)k-NR16-, -O-, -CO-,-NR16-CO-, -CO-NR16, -О-СО-, -CO-O-, -NR16-CO-O-, -NR16-CO-NR17-, причем k равно 0 или 1;
Y представляет связь или радикал, выбранный из радикалов -(СН2)m-, -(CH2)m-O-(CH2)n-, -(CH2)m-NR18-(CH2)n-, -(CH2)m-NR18-CO-(CH2)n-, -(CH2)m-Q-(CH2)n-, причем Q представляет пиперазиновый радикал;
m и n равны целым числам от 0 до 6;
R16, R17 и R18 представляют атом водорода.
3. Соединение по любому из пп.1 и 2, отличающееся тем, что А представляет радикал
в котором R1, R2, R3, R4, R5 представляют, независимо, атом водорода или метильный радикал;
R11 представляет атом водорода или метильный радикал;
В представляет тиофен;
W отсутствует или представляет простую связь или S;
Х представляет связь или радикал -(СН2)k-NR16-, -O-, -CO-, -NR16-CO-, -CO-NR16, -О-СО-, -CO-O-, -NR16-CO-O-, -NR16-CO-NR17-, причем k равно 0 или 1;
Y представляет связь или радикал, выбранный из радикалов -(СН2)m-, -(CH2)m-O-(CH2)n-, -(CH2)m-NR18-(CH2)n-, -(CH2)m-NR18-CO-(CH2)n-, -(CH2)m-Q-(CH2)n-, причем Q представляет пиперазиновый радикал;
m и n равны целым числам от 0 до 6;
R16, R17 и R18 представляют атом водорода.
4. Соединение по любому из пп.1-3, отличающееся тем, что представляет собой одно из следующих соединений:
-4-{[2-тиенил(имино)метил]амино}-N-[4-(фениламино)фенил]-бензолацетамид;
-{4-{[2-тиенил(имино)метил]амино}фенокси}-N-[4-(фениламино)фенил]ацетамид;
-4-{[2-тиенил(имино)метил]амино}-N-[2-(фениламино)фенил]бензолбутанамид;
-4-{[2-тиенил(имино)метил]амино}-N-[4-(фениламино)фенил]бензолбутанамид;
-4-{[2-тиенил(имино)метил]амино}-N-[4-(4-метоксифениламино)фенил]бензолбутанамид;
-2-{4-{[2-тиенил(имино)метил]амино}фенил}этил-[4-(фениламино)фенил]карбамат;
-N-{2-{4-{[2-тиенил(имино)метил]амино}фенил}этил}-N’-[4-(фениламино)фенил]мочевина;
-4-{4-{[2-тиенил(имино)метил]амино}фенил}-N-[4-(фениламино)фенил]-1-пиперазинацетамид;
-1-{[(4-фениламино)фениламино]карбонил}-4-{4-{[2-тиенил(имино)метил]амино}фенил}пиперазин;
-4-{[2-тиенил(имино)метил]амино}-N-[4-(фениламино)фенил]бензолбутанамин;
-3-{[2-тиенил(имино)метил]амино}-N-[4-(фениламино)фенил]бензолпропанамид;
-4-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенил)-N-[2-(4-толуидино)фенил]бутанамид;
-4-анилинофенил-4-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенил)бутаноат;
-4-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенил-N-[2-(4-толуидино)фенил]бутанамид;
-N’-{4-[4-(3-анилинофенокси)бутил]фенил}-2-тиофенкарбоксимидамид;
-4-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенил)-N-(9Н-карбазол-3-ил)бутанамид;
-N’-[4-(10Н-фенотиазин-2-илокси)фенил]-2-тиофенкарбокс-имидамид;
-N’-{4-[(10-метил-10Н-фенотиазин-2-ил)окси]фенил}-2-тио-фенкарбоксимидамид;
-4-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенил)-N-(10Н-фенотиазин-3-ил)бутанамид;
-N’-(4-{4-[2-(10Н-фенотиазин-2-илокси)этил]-1-пиперазинил}фенил)-2-тиофенкарбоксимидамид;
-4-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенил)-N-[4-(4-толуидино)фенил]бутанамид;
-3-анилинофенил-4-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенил)бутаноат;
-2-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенил)-N-[2-(9Н-карбазол-4-илокси)этил]ацетамид;
-N-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенетил)-2-анилинобензамид;
-N-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенетил)-2-(2,3-диметиланилино)бензамид;
-N’-{4-[4-(2-анилинобензоил)-1-пиперазинил]фенил}-2-тиофенкарбоксимидамид;
-N’-(4-{4-[2-(2,3-диметиланилино)бензоил]-1-пиперазинил}-фенил)-2-тиофенкарбоксимидамид;
-4-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенил)-N-(4-феноксифенил)бутанамид;
-N-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенетил)-4-(4-гидроксифенокси)бензамид;
-N-{4-[4-(10Н-фенотиазин-2-илокси)бутил]фенил}-2-тиофенкарбоксимидамид;
-3-[(3-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}бензил)амино]-N-(4-анилинофенил)пропанамид;
-N’-(4-{2-[(10Н-фенотиазин-3-илметил)амино]этил}фенил)-2-тиофенкарбоксимидамид;
-N-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенетил)-2-метокси-10Н-фенотиазин-1-карбоксамид;
-N’-[4-(2-{[(2-метокси-10Н-фенотиазин-1-ил)метил]амино}-этил)фенил]-2-тиофенкарбоксимидамид;
-N’-{4-[(10H-фенотиазин-2-илокси)метил]фенил}-2-тиофенкарбоксимидамид;
или одну из их солей.
5. Соединение по п.4, отличающееся тем, что представляет собой одно из следующих соединений:
-{4-{[2-тиенил(имино)метил]амино}фенокси}-N-[4-(фенилами-но)фенил]ацетамид;
-4-{[2-тиенил(имино)метил]амино}-N-[2-(фениламино)фенил]бензолбутанамид;
-4-{[2-тиенил(имино)метил]амино}-N-[4-(фениламино)фенил]бензолбутанамид;
-2-{4-{[2-тиенил(имино)метил]амино}фенил}этил-[4-(фениламино)фенил]карбамат;
-4-{4-{[2-тиенил(имино)метил]амино}фенил}-N-[4-(фениламино)фенил]-1-пиперазинацетамид;
-3-{[2-тиенил(имино)метил]амино}-N-[4-(фениламино)фенил]бензолпропанамид;
-4-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенил)-N-[2-(4-толуидино)фенил]бутанамид;
-N’-{4-[4-(3-анилинофенокси)бутил]фенил}-2-тиофенкарбоксимидамид;
-4-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенил)-N-(9Н-карбазол-3-ил)бутанамид;
-N’-[4-(10Н-фенотиазин-2-илокси)фенил]-2-тиофенкарбоксимидамид;
-4-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенил)-N-(10Н-фенотиазин-3-ил)бутанамид;
-N’-(4-{4-[2-(10Н-фенотиазин-2-илокси)этил]-1-пиперазинил}фенил)-2-тиофенкарбоксимидамид;
-4-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенил)-N-(4-феноксифенил)бутанамид;
-3-[(3-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}бензил)амино]-N-(4-анилинофенил)пропанамид;
-N’-(4-{2-[(10Н-фенотиазин-3-илметил)амино]этил}фенил)-2-тиофенкарбоксимидамид;
-N-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенетил)-2-метокси-10Н-фенотиазин-1-карбоксамид;
или одну из их солей.
6. Соединение по п.5, отличающееся тем, что представляет собой одно из следующих соединений:
-4-{[2-тиенил(имино)метил]амино}-N-[2-(фениламино)фенил]бензолбутанамид;
-4-{[2-тиенил(имино)метил]амино}-N-[4-(фениламино)фенил]бензолбутанамид;
-N’-[4-(10Н-фенотиазин-2-илокси)фенил]-2-тиофенкарбоксимидамид;
-4-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенил)-N-(10Н-фенотиазин-3-ил)бутанамид;
-3-[(3-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}бензил)амино]-N-(4-анилинофенил)пропанамид;
-N’-(4-{2-[(10Н-фенотиазин-3-илметил)амино]этил}фенил)-2-тиофенкарбоксимидамид;
или одну из их солей.
7. Соединения, используемые в качестве промежуточных продуктов для получения соединений по п.1, представленные общей формулой (IS)
А-Х-Y-Ф-Т, (IS)
в которой А представляет радикал
в котором R1, R2, R3, R4, R5 представляют, независимо, атом водорода, ОН-группу или неразветвленный или разветвленный алкильный или алкоксирадикал, имеющий 1-6 атомов углерода;
R11 представляет атом водорода, неразветвленный или разветвленный алкильный радикал, имеющий 1-6 атомов углерода, или радикал
в котором R1, R2, R3, R4, R5 представляют, независимо, атом водорода, ОН-группу, неразветвленный или разветвленный алкильный или алкоксирадикал, имеющий 1-6 атомов углерода;
W отсутствует или представляет связь или S;
Х представляет связь или радикал -(СН2)k-NR16-, -O-, -CO-,-NR16-CO-, -CO-NR16-, -О-СО-, -CO-O-, -NR16-CO-O- или-NR16-CO-NR17-, причем k равно 0 или 1;
Y представляет связь или радикал, выбранный из радикалов -(CH2)m-, -(CH2)m-O-(CH2)n-, -(CH2)m-NR18-(CH2)n-, -(СН2)m-NR18-CO-(CH2)n-, -(CH2)m-Q-(CH2)n-, причем Q представляет пиперазиновый радикал;
m и n равны целому числу от 0 до 6;
Ф представляет фениленовый радикал;
Т представляет NO2 или NH2;
R16, R17 и R18 представляют, независимо, атом водорода.
8. Соединения, используемые в качестве промежуточных продуктов для получения соединений по п.1, представленные общей формулой (IS’)
в которой А представляет радикал
в котором R1, R2, R3, R4 и R5 представляют, независимо, атом водорода, ОН-группу, неразветвленный или разветвленный алкильный или алкоксирадикал, имеющий 1-6 атомов углерода;
R11 представляет атом водорода, ОН-группу, неразветвленный или разветвленный алкильный радикал, имеющий 1-6 атомов углерода, или радикал
в котором R1, R2, R3, R4, R5 представляют, независимо, атом водорода, ОН-группу, неразветвленный или разветвленный алкильный или алкоксирадикал, имеющий 1-6 атомов углерода;
W отсутствует или представляет связь или S;
π представляет атом водорода или защитную группу карбаматного типа;
R16 представляет атом водорода;
m равно целому числу от 0 до 6.
9. Соединение общей формулы (I) по любому из пп.1-6 или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения, обладающие свойством ингибирования NO-синтазы.
10. Фармацевтическая композиция, обладающая свойством ингибирования NO-синтазы, включающая активное соединение, отличающаяся тем, что в качестве активного соединения она содержит, по меньшей мере, одно соединение по любому из пп.1-6 или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения.
11. Cоединение общей формулы (I) по любому из пп.1-6 или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения, пригодные для получения лекарственного средства, предназначенного для ингибирования NO-синтазы.
12. Cоединение общей формулы (I) по любому из пп.1-6 или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения, пригодные для получения лекарственного средства, предназначенного для ингибирования липидного перокисления.
13. Cоединение общей формулы (I) по любому из пп.1-6 или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения, пригодные для получения лекарственного средства, обладающего как ингибирующей активностью в отношении NO-синтазы, так и ингибирующей активностью в отношении липидного перокисления.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR9811867 | 1998-09-23 | ||
FR9811867A FR2784678B1 (fr) | 1998-09-23 | 1998-09-23 | Nouveaux derives de n-(iminomethyl)amines, leur preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2001111023A RU2001111023A (ru) | 2003-04-10 |
RU2230742C2 true RU2230742C2 (ru) | 2004-06-20 |
Family
ID=9530743
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2001111023/04A RU2230742C2 (ru) | 1998-09-23 | 1999-09-22 | Новые производные n-(иминометил)аминов, их получение, их использование в качестве лекарственных средств и содержащие их фармацевтические композиции |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US6482822B1 (ru) |
EP (1) | EP1115720B1 (ru) |
JP (1) | JP2003517444A (ru) |
KR (1) | KR100655340B1 (ru) |
CN (1) | CN1144799C (ru) |
AR (1) | AR024837A1 (ru) |
AT (1) | ATE399774T1 (ru) |
AU (1) | AU759958B2 (ru) |
BR (1) | BR9913899A (ru) |
CA (1) | CA2344223A1 (ru) |
CZ (1) | CZ299664B6 (ru) |
DE (1) | DE69939021D1 (ru) |
DK (1) | DK1115720T3 (ru) |
ES (1) | ES2310045T3 (ru) |
FR (1) | FR2784678B1 (ru) |
HK (1) | HK1043365B (ru) |
HU (1) | HUP0104013A3 (ru) |
IL (2) | IL141997A0 (ru) |
MY (1) | MY123219A (ru) |
NO (1) | NO328466B1 (ru) |
NZ (1) | NZ511188A (ru) |
PL (1) | PL347471A1 (ru) |
PT (1) | PT1115720E (ru) |
RU (1) | RU2230742C2 (ru) |
WO (1) | WO2000017191A2 (ru) |
ZA (1) | ZA200103206B (ru) |
Cited By (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8034953B2 (en) | 2005-05-10 | 2011-10-11 | Incyte Corporation | Modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of using the same |
US8088803B2 (en) | 2008-07-08 | 2012-01-03 | Incyte Corporation | 1,2,5-oxadiazoles as inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase |
US8377976B2 (en) | 2006-09-19 | 2013-02-19 | Incyte Corporation | N-hydroxyamidinoheterocycles as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase |
US8450351B2 (en) | 2005-12-20 | 2013-05-28 | Incyte Corporation | N-hydroxyamidinoheterocycles as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase |
US8507541B2 (en) | 2006-09-19 | 2013-08-13 | Incyte Corporation | N-hydroxyamidinoheterocycles as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase |
US9321755B2 (en) | 2013-11-08 | 2016-04-26 | Incyte Corporation | Process for the synthesis of an indoleamine 2,3-dioxygenase inhibitor |
RU2592231C2 (ru) * | 2005-09-02 | 2016-07-20 | Санесис Фармасьютикалз, Инк. | Способы применения (+)-1,4-дигидро-7-[(3s, 4s)-3-метокси-4-(метиламино)-1-пирролидинил]-4-оксо-1-(2-тиазолил)-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты для лечения рака |
Families Citing this family (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DZ3415A1 (fr) | 2000-08-31 | 2002-03-07 | Chiron Corp | Guanidinobenzamides comme mc4-r agonistes. |
FR2815030A1 (fr) * | 2000-10-05 | 2002-04-12 | Lipha | Derives nitroso de la diphenylamine, compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation pour la preparation de medicaments |
JP4172541B2 (ja) | 2001-04-09 | 2008-10-29 | ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス, インコーポレーテッド | グアニジノ化合物 |
AU2003245325A1 (en) | 2002-05-23 | 2003-12-12 | Chiron Corporation | Substituted quinazolinone compounds |
PT1470818E (pt) * | 2003-04-25 | 2006-11-30 | Neuro3D | Utilização de derivados de fenotiazina piperazina no fabrico de um medicamento com efeitos neuroprotectores e/ou neurotróficos no cns e/ou pns |
KR20060018217A (ko) | 2003-05-23 | 2006-02-28 | 카이론 코포레이션 | Mc4-r 작용제로서 구아니디노-치환된 퀴나졸리논 화합물 |
MXPA06005736A (es) | 2003-11-19 | 2006-12-14 | Chiron Corp | Compuestos de quinazolinona con bioacumulacion reducida. |
JPWO2005079845A1 (ja) * | 2004-02-20 | 2007-08-02 | アステラス製薬株式会社 | 片頭痛予防薬 |
ES2371106T3 (es) | 2005-08-08 | 2011-12-27 | Astellas Pharma Inc. | Derivado de acilguanidina o sal del mismo. |
US20070093548A1 (en) * | 2005-10-25 | 2007-04-26 | Wyeth | Use of progesterone receptor modulators |
US7772306B2 (en) * | 2006-07-18 | 2010-08-10 | Glustitch, Inc. | Cyanoacrylate compositions having increased stability under irradiation |
GB0614365D0 (en) * | 2006-07-19 | 2006-08-30 | Proaxon Ltd | Pharmaceutical compositions and their use |
JP5287257B2 (ja) * | 2007-02-07 | 2013-09-11 | アステラス製薬株式会社 | アシルグアニジン誘導体 |
CA2769440C (en) * | 2009-09-14 | 2014-05-13 | The Procter & Gamble Company | Compact fluid laundry detergent composition |
CN103210227B (zh) | 2010-10-22 | 2016-01-06 | 株式会社艾科赛迪 | 离合器装置 |
CN104119295B (zh) * | 2013-04-27 | 2018-04-10 | 天津药物研究院 | 吩噻嗪类一氧化氮供体、其制备方法和用途 |
EP3198280B1 (en) | 2014-09-26 | 2021-05-26 | Abbott Point Of Care, Inc. | Sensors for assaying coagulation in fluid samples |
ES2898200T3 (es) | 2014-09-26 | 2022-03-04 | Abbott Point Of Care Inc | Dispositivo microfabricado con sensores de microambiente para evaluar la coagulación en muestras de fluidos |
ES2911898T3 (es) | 2014-09-26 | 2022-05-23 | Abbott Point Of Care Inc | Dispositivo de cartucho de canal único para ensayos de coagulación de sangre en muestras de fluidos |
CN107107057B (zh) | 2014-09-26 | 2020-12-15 | 雅培医护站股份有限公司 | 用于流体样本中的凝结测定的盒设备识别 |
WO2016049533A1 (en) | 2014-09-26 | 2016-03-31 | Abbott Point Of Care Inc. | Cartridge device with fluidic junctions for coagulation assays in fluid samples |
US9921232B2 (en) | 2014-09-26 | 2018-03-20 | Abbott Point Of Care Inc. | Ellagic acid formulations for use in coagulation assays |
US10048281B2 (en) | 2014-09-26 | 2018-08-14 | Abbott Point Of Care Inc. | Cartridge device with segmented fluidics for assaying coagulation in fluid samples |
US10882821B1 (en) | 2017-09-26 | 2021-01-05 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Enantiomeric compound for the reduction of the deleterious activity of extended nucleotide repeat containing genes |
WO2019205854A1 (zh) * | 2018-04-27 | 2019-10-31 | 四川大学 | 一种10h-吩噻嗪类铁死亡抑制剂及其制备方法与用途 |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NL7412024A (nl) * | 1973-09-15 | 1975-03-18 | Hoechst Ag | Werkwijze voor het verven en bedrukken van cellulosehoudende textielmaterialen. |
JPS51103131A (ja) * | 1975-03-08 | 1976-09-11 | Teijin Ltd | Oshokukinofutaronkeiganryono seizohoho |
GB1571506A (en) * | 1976-02-23 | 1980-07-16 | Agfa Gevaert | 4-phenyl azo - 2 - pyrazolin - 5 - one colour coupler and their use in photography |
DE3061860D1 (en) * | 1979-04-24 | 1983-03-17 | Marcel Jozefonvicz | Process for the determination of proteases and antiproteases |
JPH08504798A (ja) * | 1992-12-18 | 1996-05-21 | ザ ウエルカム ファウンデーション リミテッド | 酵素阻害薬としての,ピリミジン,ピリジン,プテリジノンおよびインダゾール誘導体 |
DK0690851T3 (da) * | 1993-03-23 | 1999-11-08 | Astra Ab | Guanidin-derivater, som er anvendelige til behandling |
GB9312761D0 (en) * | 1993-06-21 | 1993-08-04 | Wellcome Found | Amino acid derivatives |
JPH09501918A (ja) * | 1993-08-12 | 1997-02-25 | アストラ・アクチエボラーグ | 酸化窒素合成酵素活性を有するアミジン誘導体 |
ES2137512T3 (es) * | 1994-05-07 | 1999-12-16 | Astra Ab | Derivados de amidina biciclicos como inhibidores de la sintetasa de oxido nitrico. |
WO1996018607A1 (fr) * | 1994-12-12 | 1996-06-20 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Derive d'aniline inhibant la synthase du monoxyde d'azote |
FR2761066B1 (fr) * | 1997-03-24 | 2000-11-24 | Sod Conseils Rech Applic | Nouveaux derives du 2-(iminomethyl)amino-phenyle, leur preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant |
US6172104B1 (en) * | 1998-08-20 | 2001-01-09 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Dicationic dibenzofuran and dibenzothiophene compounds and methods of use thereof |
-
1998
- 1998-09-23 FR FR9811867A patent/FR2784678B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-09-21 AR ARP990104748A patent/AR024837A1/es active IP Right Grant
- 1999-09-22 DK DK99943025T patent/DK1115720T3/da active
- 1999-09-22 CA CA002344223A patent/CA2344223A1/fr not_active Abandoned
- 1999-09-22 NZ NZ511188A patent/NZ511188A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-09-22 ES ES99943025T patent/ES2310045T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-22 JP JP2000574100A patent/JP2003517444A/ja active Pending
- 1999-09-22 RU RU2001111023/04A patent/RU2230742C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-09-22 US US09/787,466 patent/US6482822B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-09-22 IL IL14199799A patent/IL141997A0/xx unknown
- 1999-09-22 CZ CZ20011056A patent/CZ299664B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-09-22 PT PT99943025T patent/PT1115720E/pt unknown
- 1999-09-22 AU AU56315/99A patent/AU759958B2/en not_active Ceased
- 1999-09-22 AT AT99943025T patent/ATE399774T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-09-22 DE DE69939021T patent/DE69939021D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-22 KR KR1020017003670A patent/KR100655340B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-09-22 WO PCT/FR1999/002251 patent/WO2000017191A2/fr active IP Right Grant
- 1999-09-22 BR BR9913899-9A patent/BR9913899A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-09-22 HU HU0104013A patent/HUP0104013A3/hu unknown
- 1999-09-22 PL PL99347471A patent/PL347471A1/xx unknown
- 1999-09-22 MY MYPI99004105A patent/MY123219A/en unknown
- 1999-09-22 EP EP99943025A patent/EP1115720B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-22 CN CNB998127523A patent/CN1144799C/zh not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-03-13 IL IL141997A patent/IL141997A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-03-22 NO NO20011478A patent/NO328466B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-04-19 ZA ZA200103206A patent/ZA200103206B/en unknown
-
2002
- 2002-07-08 HK HK02105058.6A patent/HK1043365B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-09-26 US US10/255,849 patent/US6620840B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-07-01 US US10/612,646 patent/US6809090B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-07-21 US US10/895,578 patent/US20050027009A1/en not_active Abandoned
-
2005
- 2005-04-26 US US11/114,803 patent/US7186752B2/en not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
FEBS LETT. OBRENOYITCH. A. et al. 1983, 157(2), p. 265-270. * |
Cited By (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8034953B2 (en) | 2005-05-10 | 2011-10-11 | Incyte Corporation | Modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of using the same |
US11192868B2 (en) | 2005-05-10 | 2021-12-07 | Incyte Corporation | Modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of using the same |
US8372870B2 (en) | 2005-05-10 | 2013-02-12 | Incyte Corporation | Modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of using the same for treating cancer |
US10208002B2 (en) | 2005-05-10 | 2019-02-19 | Incyte Corporation | Modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of using the same |
US8846726B2 (en) | 2005-05-10 | 2014-09-30 | Incyte Corporation | Modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of using the same |
RU2592231C2 (ru) * | 2005-09-02 | 2016-07-20 | Санесис Фармасьютикалз, Инк. | Способы применения (+)-1,4-дигидро-7-[(3s, 4s)-3-метокси-4-(метиламино)-1-пирролидинил]-4-оксо-1-(2-тиазолил)-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты для лечения рака |
US8450351B2 (en) | 2005-12-20 | 2013-05-28 | Incyte Corporation | N-hydroxyamidinoheterocycles as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase |
US8951536B2 (en) | 2005-12-20 | 2015-02-10 | Incyte Corporation | N-hydroxyamidinoheterocycles as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase |
US8377976B2 (en) | 2006-09-19 | 2013-02-19 | Incyte Corporation | N-hydroxyamidinoheterocycles as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase |
US8507541B2 (en) | 2006-09-19 | 2013-08-13 | Incyte Corporation | N-hydroxyamidinoheterocycles as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase |
US8993605B2 (en) | 2008-07-08 | 2015-03-31 | Incyte Corporation | 1,2,5-oxadiazoles as inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase |
US9320732B2 (en) | 2008-07-08 | 2016-04-26 | Incyte Corporation | 1,2,5-oxadiazoles as inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase |
US8822511B2 (en) | 2008-07-08 | 2014-09-02 | Incyte Corporation | 1,2,5-oxadiazoles as inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase |
US9789094B2 (en) | 2008-07-08 | 2017-10-17 | Incyte Holdings Corporation | 1,2,5-oxadiazoles as inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase |
US10034864B2 (en) | 2008-07-08 | 2018-07-31 | Incyte Holdings Corporation | 1,2,5-oxadiazoles as inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase |
US8796319B2 (en) | 2008-07-08 | 2014-08-05 | Incyte Corporation | 1,2,5-oxadiazoles as inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase |
US10369137B2 (en) | 2008-07-08 | 2019-08-06 | Incyte Corporation | 1,2,5-Oxadiazoles as inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase |
US10653677B2 (en) | 2008-07-08 | 2020-05-19 | Incyte Holdings Corporation | 1,2,5-oxadiazoles as inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase |
US8088803B2 (en) | 2008-07-08 | 2012-01-03 | Incyte Corporation | 1,2,5-oxadiazoles as inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase |
US11207302B2 (en) | 2008-07-08 | 2021-12-28 | Incyte Corporation | 1,2,5-oxadiazoles as inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase |
US9321755B2 (en) | 2013-11-08 | 2016-04-26 | Incyte Corporation | Process for the synthesis of an indoleamine 2,3-dioxygenase inhibitor |
US9873688B2 (en) | 2013-11-08 | 2018-01-23 | Incyte Holdings Corporation | Process for the synthesis of an indoleamine 2,3-dioxygenase inhibitor |
US10280157B2 (en) | 2013-11-08 | 2019-05-07 | Incyte Corporation | Process for the synthesis of an indoleamine 2,3-dioxygenase inhibitor |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2230742C2 (ru) | Новые производные n-(иминометил)аминов, их получение, их использование в качестве лекарственных средств и содержащие их фармацевтические композиции | |
US6653312B1 (en) | Amidine derivatives, their preparation and application as medicines and pharmaceutical compositions containing same | |
KR100758763B1 (ko) | 신규한 리포산 유도체, 이들의 제조 방법 및 이들을함유하는 제약 조성물 | |
RU2183211C2 (ru) | Производные 2-(иминометил)аминофенила, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и промежуточные вещества | |
EP1707564B1 (fr) | Dérivés d'indanyl-pipérazines, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
US7345075B2 (en) | 1,2 diarylbenzimidazoles and their pharmaceutical use | |
JPH04224554A (ja) | リポキシゲナーゼ抑制化合物 | |
US6821986B2 (en) | Amino acid derivatives and their use as medicines | |
CZ20023105A3 (cs) | Nové heterocyklické nebo benzenové deriváty kyseliny lipoové, jejich příprava a jejich použití jako léčiv | |
RU2233840C2 (ru) | Новые производные липоевой кислоты, способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция | |
MXPA01003006A (en) | Novel n-(iminomethyl)amine derivatives, their preparation, their use as medicines and compositions containing them |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD4A | Correction of name of patent owner | ||
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20100923 |