WO2019205854A1 - 一种10h-吩噻嗪类铁死亡抑制剂及其制备方法与用途 - Google Patents

一种10h-吩噻嗪类铁死亡抑制剂及其制备方法与用途 Download PDF

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WO2019205854A1
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杨胜勇
李琳丽
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Definitions

  • the invention relates to the technical field of chemical synthetic drugs, in particular to a 10H-phenothiazine iron death inhibitor and a preparation method and use thereof.
  • Ferroptosis is a new pattern of cell death caused by iron-dependent oxidative damage that has been discovered in recent years. It is different from the traditional patterns of death, necrosis and autophagy, and the typical characteristics of this pattern of death. Increased cytoplasmic and lipid reactive oxygen species, decreased mitochondria, and increased density of mitochondrial bilayer membranes. Given that this form of cell death depends on the presence of iron, Dixon et al. named it “Ferroptosis" in 2012, the death of iron.
  • Iron death inhibitors are considered to be potential drugs for the treatment of these diseases. .
  • Ferroptosis small molecule inhibitors are mostly antioxidants or iron chelators.
  • Ferrostatin The first generation of Ferrostatin, known as Ferrostatin-1, acts to inhibit Erastin- and RSL3-induced iron ion formation in HT1080 cells.
  • the activity of Ferrostain-1 is mainly determined by aromatic amines, which specifically inhibit the accumulation of ROS caused by lipid oxidation.
  • the second generation (called SRS11-92) and the third generation Ferrostatins (called SRS16-86) have better plasma stability and metabolic stability, and can significantly prevent tissue in vivo.
  • Injury eg acute kidney injury and ischemia-reperfusion injury).
  • Liproxstatin-1 blocks ROS accumulation and cell death in GPX4-/- cells. Furthermore, Liproxstatin-1 inhibits iron death induced by FINs (eg, Erastin, RSL3, and BSO). In the inducible GPX4-/- mice, intraperitoneal administration of Liproxstatin-1 (10 mg/kg) prolonged the survival of the kidneys in animals. Liproxstatin-1 also protects mice from liver damage caused by ischemia-reperfusion.
  • FINs eg, Erastin, RSL3, and BSO
  • Zileuton is a specific inhibitor of oral activity of 5-LOX, but not an inhibitor of 12/15-LOX. By inhibiting the production of cytosolic ROS, Zileuton provides significant protection from glutamate and ergomycin-induced iron ions in HT22 cells (mouse hippocampal cell line).
  • the above-mentioned existing iron death inhibitors have strong activity, but the activity is not high, and there is no application for the gene of stroke. Therefore, how to prepare a high activity and can be used as a preparation for treating stroke
  • the iron death inhibitor of drugs is a difficult problem to be solved.
  • the present invention provides a compound of Formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a crystalline form thereof, or a solvate thereof:
  • R 1 is selected from a 3- to 10-membered saturated cycloalkyl group substituted with m R 2 groups, a 3- to 10-membered unsaturated cycloalkyl group, a 3- to 10-membered saturated heterocyclic group, and a 3- to 10-membered unsaturated heterocyclic group;
  • n is an integer from 0 to 5;
  • R 2 is selected from substituted or unsubstituted C 1 -C 8 alkyl, substituted or unsubstituted C 1 -C 8 alkoxy, substituted or unsubstituted 3-10 membered saturated cycloalkyl, substituted or unsubstituted 3 to 10 membered saturated heterocyclic group, substituted or unsubstituted 3 to 10 membered unsaturated cycloalkyl group, oxazolyl group, amino group, hydroxy group, nitro group, cyano group, halogen, -C(O)OR 51 , -N (H) C(O)R 51 , -C(O)R 51 , -S(O)(O)R 51 , -C(O)N(H)R 51 ;
  • R 51 is selected from hydrogen, C 1 -C 8 alkyl, amino, substituted or unsubstituted 3 to 10 membered unsaturated cycloalkyl, substituted or unsubstituted 3 to 10 membered saturated heterocyclic group, -NR 52 R 53 ;
  • R 52 and R 53 are each independently selected from hydrogen, substituted or unsubstituted 5-10 membered saturated heterocyclic group, substituted or unsubstituted C 1 -C 8 alkyl group, substituted or unsubstituted 3-8 membered saturated ring. alkyl;
  • the substituent of the alkyl group is a halogen, a substituted or unsubstituted 4 to 10 membered saturated heterocyclic group;
  • the substituent of the alkoxy group is a halogen, a 3 to 10 membered unsaturated cycloalkyl group
  • the substituent of the saturated cycloalkyl group is a C 1 -C 8 alkyl group
  • the substituent of the unsaturated cycloalkyl group is a substituted C 1 -C 8 alkyl group
  • the substituent of the saturated heterocyclic group is a C 1 -C 8 alkyl group
  • the hetero atom of the unsaturated heterocyclic group is N, O, S, and the number of hetero atoms is 1 or 2;
  • the hetero atom of the saturated heterocyclic group is N, O, S, and the number of hetero atoms is 1 or 2;
  • R 1 is selected from -S(O)(O)R 1 ', a 3- to 10-membered unsaturated cycloalkyl group substituted by n R 3 , a benzo 3 to 8 membered saturated heterocyclic group, and a benzo 3 to 8 member.
  • n is an integer from 0 to 5;
  • R 3 is selected from the group consisting of halogen, cyano, hydroxy, amino, nitro, substituted or unsubstituted 3 to 10 membered unsaturated cycloalkyl, phenoxy, substituted or unsubstituted 3 to 10 membered saturated heterocyclic group, substituted Or unsubstituted C 1 -C 8 alkyl, substituted or unsubstituted C 1 -C 8 alkoxy, -C(O)OR 51 , -N(H)C(O)OR 51 , -NR 52 R 53 ;
  • R 1 ' is selected from a 3- to 10-membered saturated heterocyclic group substituted with p R 4 , a 3- to 10-membered saturated cycloalkyl group, a 3- to 10-membered unsaturated cycloalkyl group, and a 3- to 10-membered unsaturated heterocyclic group;
  • p is an integer from 0 to 5;
  • R 4 is selected from a hydroxyl group, a substituted or unsubstituted C 1 -C 8 alkyl group, -C(O)R 51 , -N(H)C(O)OR 51 , -S(O)(O)R 51 , -C(O)OR 51 , substituted or unsubstituted 3-10 membered unsaturated heterocyclic group, substituted or unsubstituted 3-10 membered saturated heterocyclic group, substituted or unsubstituted 3-10 membered unsaturated cycloalkane base;
  • R 51 is selected from the group consisting of C 1 -C 10 alkyl, amino, 3-8-membered saturated heterocyclic, benzo 3-8-membered saturated heterocyclic;
  • R 52 and R 53 are each independently selected from the group consisting of a 3- to 10-membered unsaturated cycloalkyl group and a C 1 -C 8 alkyl group;
  • the substituent of the alkyl group is a halogen, a benzo 5- to 10-membered saturated heterocyclic group, a substituted or unsubstituted 3 to 10 membered unsaturated cycloalkyl group, a 5- to 10-membered saturated heterocyclic group, a hydroxyl group, and -N ( H) C(O)OR 51 , -C(O)R 51 , -NR 52 R 53 ;
  • the substituent of the alkoxy group is a 3- to 10-membered unsaturated cycloalkyl group, a halogen
  • the substituent of the unsaturated cycloalkyl group is a halogen, a C 1 -C 6 alkoxy group, a cyano group, a nitro group, a substituted or unsubstituted C 1 -C 8 alkyl group;
  • the substituent of the saturated heterocyclic group is a C 1 -C 8 alkyl group
  • the substituent of the unsaturated heterocyclic group is a C 1 -C 8 alkyl group
  • the hetero atom of the saturated heterocyclic group is O, N, S, and the number of hetero atoms is 1 or 2;
  • the hetero atom of the unsaturated heterocyclic group is N, O, and S, and the number of hetero atoms is 1 or 2.
  • R 1 is selected from the group consisting of a 3 to 8 membered unsaturated cycloalkyl group substituted by m R 2 and a 3 to 8 membered unsaturated heterocyclic group;
  • n is an integer from 0 to 4.
  • R 2 is selected from a substituted or unsubstituted C 1 -C 6 alkyl group, a substituted or unsubstituted C 1 -C 6 alkoxy group, a 3-8 membered saturated cycloalkyl group, a substituted or unsubstituted 3-8 membered saturated group.
  • R 51 is selected from hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, amino, substituted or unsubstituted 3-8-membered unsaturated cycloalkyl, substituted or unsubstituted 5-8-membered saturated heterocyclic group, -NR 52 R 53 ;
  • R 52 and R 53 are each independently selected from hydrogen, substituted or unsubstituted 5-8-membered saturated heterocyclic group, substituted or unsubstituted C 1 -C 6 alkyl group, and 3 to 6-membered saturated cycloalkyl group;
  • the substituent of the alkyl group is a halogen, a substituted or unsubstituted 5-8 membered saturated heterocyclic group;
  • the substituent of the alkoxy group is a halogen, a 3-8-membered unsaturated cycloalkyl group
  • the substituent of the unsaturated cycloalkyl group is a substituted C 1 -C 4 alkyl group
  • the substituent of the saturated heterocyclic group is a C 1 -C 4 alkyl group
  • the hetero atom of the unsaturated heterocyclic group is N, O, and the number of hetero atoms is 1 or 2;
  • the hetero atom of the saturated heterocyclic group is N, O, and the number of hetero atoms is 1 or 2;
  • R 1 is selected from the group consisting of S(O)(O)R 1 ', a 3- to 8-membered unsaturated cycloalkyl group substituted by n R 3 , a benzo 5- to 8-membered saturated heterocyclic group, and a benzo 5 to 8 member. a saturated heterocyclic group, a naphthyl group, an anthracenyl group, a 3- to 8-membered unsaturated heterocyclic group, and a 3- to 8-membered saturated cycloalkyl group;
  • n is an integer from 0 to 4.
  • R 3 is selected from the group consisting of halogen, cyano, hydroxy, amino, nitro, 3 to 8 membered unsaturated cycloalkyl, phenoxy, substituted 5 to 8 membered saturated heterocyclic group, substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkyl, substituted or unsubstituted C 1 -C 6 alkoxy, -C(O)OR 51 , -N(H)C(O)OR 51 , -NR 52 R 53 ;
  • R 1 ' is selected from a 3 to 8 membered saturated heterocyclic group substituted with p R 4 ;
  • p is an integer from 0 to 4.
  • R 4 is selected from a hydroxyl group, a substituted or unsubstituted C 1 -C 6 alkyl group, -C(O)R 51 , -N(H)C(O)OR 51 , -S(O)(O)R 51 , -C(O)OR 51 , a 3 to 8 membered unsaturated heterocyclic group, a 3 to 8 membered saturated heterocyclic group, a substituted or unsubstituted 3 to 8 membered unsaturated cycloalkyl group;
  • R 51 is selected from the group consisting of C 1 -C 8 alkyl, amino, 5- to 8-membered saturated heterocyclic, benzo 5- to 8-membered saturated heterocyclic;
  • R 52 and R 53 are each independently selected from the group consisting of a 3-8-membered unsaturated cycloalkyl group and a C 1 -C 4 alkyl group;
  • the substituent of the alkyl group is a halogen, a benzo 5-8-membered saturated heterocyclic group, a substituted or unsubstituted 3-8-membered unsaturated cycloalkyl group, a 5- to 8-membered saturated heterocyclic group, a hydroxyl group, -N ( H) C(O)OR 51 , -C(O)R 51 , -NR 52 R 53 ;
  • the substituent of the alkoxy group is a 3- to 8-membered unsaturated cycloalkyl group or a halogen
  • the substituent of the unsaturated cycloalkyl group is a halogen, a C 1 -C 4 alkoxy group, a cyano group, a nitro group, a substituted or unsubstituted C 1 -C 4 alkyl group;
  • the substituent of the saturated heterocyclic group is a C 1 -C 4 alkyl group
  • the hetero atom of the saturated heterocyclic group is O, N, S, and the number of hetero atoms is 1 or 2;
  • the hetero atom of the unsaturated heterocyclic group is N, O, and the number of hetero atoms is 1 or 2.
  • the A ring is selected from an aryl or heteroaryl group substituted by m R 2 ;
  • the hetero atom of the heteroaryl group is N, and the number of hetero atoms is 1 or 2;
  • n is an integer from 0 to 4.
  • R 2 is selected from hydrogen, substituted or unsubstituted C 1 -C 4 alkyl, substituted or unsubstituted C 1 -C 3 alkoxy, 6-8 membered saturated cycloalkyl, substituted or unsubstituted 6-7 Monosaturated heterocyclic group, carbazolyl, amino, hydroxy, nitro, aryl, cyano, halogen, -C(O)OR 51 , -N(H)C(O)R 51 , -C(O) R 51 , -S(O)(O)R 51 , -C(O)N(H)R 51 ;
  • R 51 is selected from hydrogen, C 1 -C 2 alkyl, amino, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted 5-6-membered saturated heterocyclic group, -NR 52 R 53 ;
  • R 52 and R 53 are each independently selected from hydrogen, a substituted or unsubstituted 6- to 8-membered saturated heterocyclic group, a substituted or unsubstituted C 1 -C 4 alkyl group, and a 4- to 5-membered cycloalkyl group;
  • the substituent of the alkyl group is a halogen, a substituted or unsubstituted 6-8 membered saturated heterocyclic group;
  • the substituent of the alkoxy group is a halogen or an aryl group
  • the substituent of the aryl group is a substituted C 1 -C 3 alkyl group
  • the substituent of the saturated heterocyclic group is a C 1 -C 3 alkyl group; the hetero atom of the saturated heterocyclic group is N, O, and the number of hetero atoms is 1 or 2;
  • the B ring is selected from the group consisting of n R 3 substituted aryl groups, benzo 5-6-6 saturated heterocyclic groups, benzo 5 -membered unsaturated heterocyclic groups, naphthyl groups, anthracenyl groups, 6-8 unsaturated hetero a cyclic group or a 6-8 membered saturated cycloalkyl group;
  • n is an integer from 0 to 3;
  • R 3 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, hydroxy, amino, nitro, aryl, phenoxy, substituted 6-8-membered saturated heterocyclic group, substituted or unsubstituted C 1 -C 4 alkyl, substituted Or unsubstituted C 1 -C 3 alkoxy, -C(O)OR 51 , -N(H)C(O)OR 51 , -NR 52 R 53 ;
  • R 51 is selected from C 1 -C 4 alkyl
  • R 52 and R 53 are each independently selected from an aryl group
  • the substituent of the alkyl group is a halogen
  • the substituent of the alkoxy group is an aryl group or a halogen
  • the substituent of the saturated heterocyclic group is a C 1 -C 2 alkyl group
  • the hetero atom of the saturated heterocyclic group is N, O, and the number of hetero atoms is 1 or 2;
  • the hetero atom of the unsaturated heterocyclic group is N, O, and the number of hetero atoms is 1 or 2;
  • the C ring is a 5- to 8-membered saturated heterocyclic group substituted with p R 4 ;
  • p is an integer from 0 to 4.
  • R 4 is selected from hydrogen, hydroxy, substituted or unsubstituted C 1 -C 4 alkyl, -C(O)R 51 , -N(H)C(O)OR 51 , -S(O)(O)R 51 , -C(O)OR 51 , a 6 to 8 membered unsaturated heterocyclic group, a 6 to 8 membered saturated heterocyclic group, a substituted or unsubstituted aryl group;
  • R 51 is selected from a C 1 -C 4 alkyl group, an amino group, a 5-membered saturated heterocyclic group, a benzo 6-membered saturated heterocyclic group;
  • the substituent of the alkyl group is a halogen, a benzo-5-membered saturated heterocyclic group, a substituted or unsubstituted aryl group, a 6-membered saturated heterocyclic group, a hydroxyl group, -N(H)C(O)OR 51 , -C (O) R 51 , -NR 52 R 53 ;
  • the substituent of the aryl group is halogen, C 1 alkoxy, cyano, nitro, substituted or unsubstituted C 1 alkyl;
  • R 52 and R 53 are each independently selected from a C 1 -C 1 alkyl group
  • the hetero atom of the saturated heterocyclic group is O, N, S, and the number of hetero atoms is 1 or 2;
  • the hetero atom of the unsaturated heterocyclic group is N, and the number of hetero atoms is 1 or 2.
  • R 21 , R 22 , R 23 and R 24 are each independently selected from hydrogen, -C(O)OR 51 , substituted or unsubstituted C 1 -C 4 alkyl, substituted or unsubstituted C 1 -C 3 alkoxy, -N(H)C(O)R 51 , 6-membered saturated cycloalkyl, -C(O)R 51 , 6-membered saturated heterocyclic group, carbazolyl, amino group, hydroxy group, nitro group, -S(O)(O)R 51 , aryl, cyano, halogen, -C(O)N(H)R 51 ;
  • R 51 is selected from hydrogen, C 1 -C 2 alkyl, amino, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted 5-6-membered saturated heterocyclic group, -NR 52 R 53 ;
  • R 52 and R 53 are each independently selected from hydrogen, a substituted or unsubstituted 6-membered saturated heterocyclic group, a substituted or unsubstituted C 1 -C 4 alkyl group, a 4-membered cycloalkyl group;
  • the substituent of the alkyl group is a halogen, a substituted or unsubstituted 6-membered saturated heterocyclic group
  • the substituent of the alkoxy group is a halogen or an aryl group
  • the substituent of the aryl group is a substituted C 1 alkyl group
  • the substituent of the saturated heterocyclic group is a C 1 alkyl group; the hetero atom of the saturated heterocyclic group is N, O, and the number of hetero atoms is 1 or 2;
  • R 25 is selected from a substituted or unsubstituted 6- to 7-membered saturated heterocyclic group
  • the substituent of the saturated heterocyclic group is a C 1 alkyl group
  • the hetero atom of the heterocyclic group is N, O, and the number of hetero atoms is 2;
  • R 26 is selected from the group consisting of -N(H)C(O)R 51 , an amino group, a 6-membered saturated heterocyclic group;
  • the hetero atom of the saturated heterocyclic group is N, O, and the number of hetero atoms is 2;
  • R 51 is selected from C 1 alkyl
  • R 31 , R 32 and R 33 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, hydroxy, amino, substituted or unsubstituted C 1 -C 4 alkyl, substituted or unsubstituted C 1 -C 3 alkane Oxyl, -C(O)OR 51 , -N(H)C(O)OR 51 , aryl, phenoxy, -NR 52 R 53 , substituted 6-membered saturated heterocyclic group, nitro;
  • R 51 is selected from C 1 -C 4 alkyl
  • the substituent of the alkyl group is a halogen
  • the substituent of the alkoxy group is an aryl group or a halogen
  • the substituent of the saturated heterocyclic group is a C 1 alkyl group
  • the saturated heterocyclic group has a hetero atom of N and a hetero atom number of 2;
  • R 52 and R 53 are each independently selected from an aryl group
  • Ring B is a benzo 5- to 6-membered saturated heterocyclic group, a benzo 5-membered unsaturated heterocyclic group, a substituted or unsubstituted naphthyl group, an anthracenyl group, a substituted 6-membered unsaturated heterocyclic group, and a 6-membered saturated naphthenic group. base;
  • the substituent of the unsaturated heterocyclic group is a cyano group, a C 1 alkyl group, a C 2 alkoxy group;
  • the substituent of the naphthyl group is a C 1 -C 2 alkoxy group
  • the hetero atom of the saturated heterocyclic group is O, and the number of hetero atoms is 1 or 2;
  • the hetero atom of the unsaturated heterocyclic group is O, N, and the number of hetero atoms is 1.
  • R 41 , R 42 , R 43 and R 44 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, hydroxy, -N(H)C(O)OR 51 , substituted or unsubstituted C 1 alkyl;
  • R 51 is selected from C 4 alkyl
  • the substituent of the alkyl group is -N(H)C(O)OR 51 ;
  • R 41 ', R 42 ', R 43 ', and R 44 ' are independently selected from the group consisting of hydrogen and hydroxyl;
  • R 41 ′, R 42 ′′, R 43 ′′, and R 44 ′ are each independently selected from the group consisting of hydrogen, C 1 alkyl, and —C(O)R 51 ;
  • R 51 is selected from C 1 alkyl
  • R 45 , R 46 , R 47 and R 48 are each independently selected from hydrogen, substituted or unsubstituted C 1 -C 4 alkyl, -C(O)R 51 , -S(O)(O)R 51 , 6-membered unsaturated heterocyclic group, -C(O)OR 51 , substituted or unsubstituted aryl;
  • R 51 is selected from a 5-membered saturated heterocyclic group, a C 1 -C 4 alkyl group, a benzo 6-membered saturated heterocyclic group;
  • R 52 and R 53 are each independently selected from a C 1 alkyl group
  • the substituent of the alkyl group is a halogen, a benzo 5-membered saturated heterocyclic group, -C(O)R 51 , -NR 52 R 53 , a substituted or unsubstituted aryl group, a 6-membered saturated heterocyclic group, a hydroxyl group;
  • the substituent of the aryl group is a C 1 alkoxy group, a halogen, a cyano group, a nitro group, a substituted or unsubstituted C 1 alkyl group;
  • the hetero atom of the saturated heterocyclic group is O, N, and the number of hetero atoms is 1 or 2;
  • the hetero atom of the unsaturated heterocyclic group is N, and the number of hetero atoms is 1 or 2;
  • R 45 ', R 46 ', R 47 ', and R 48 ' are each independently selected from the group consisting of hydrogen and C 1 alkyl;
  • R 45 ′, R 46 ′′, R 47 ′′, and R 48 ′′ are each independently selected from hydrogen and C 1 alkyl;
  • R 45 ′′, R 46 ′′, R 47 ′′, and R 48 ′′ are independently selected from the group consisting of hydrogen, hydroxyl, —C(O)OR 51 , —N(H)C(O)OR 51 , Substituted aryl, substituted or unsubstituted C 1 alkyl, 6-membered saturated heterocyclic group, -C(O)R 51 ;
  • R 51 is selected from the group consisting of C 2 -C 4 alkyl, amino
  • the substituent of the aryl group is a halogen
  • the substituent of the alkyl group is -N(H)C(O)OR 51 , a hydroxyl group;
  • the hetero atom of the saturated heterocyclic group is N, and the number of hetero atoms is 1.
  • the present invention also provides a process for the preparation of the aforementioned compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a crystalline form thereof, or a solvate thereof, comprising the steps of:
  • the starting material A in the step (2) comprises the following structural compounds:
  • the starting material A in the step (2) comprises the following structural compounds:
  • the starting material A in the step (2) comprises the following structural compounds:
  • the rinsing process after the reaction is rinsed with MeOH and diethyl ether; and/or, in the step (2), the extraction process after the reaction is extracted with saturated NaHCO 3 /DCM And/or, the detection reaction progress is detected by TLC.
  • the present invention also provides the use of the aforementioned compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a crystalline form thereof, or a solvate thereof, for the preparation of an iron death inhibitor, and/or for the preparation of a medicament for treating stroke;
  • the iron death inhibitor is a targeted drug for inhibiting iron death in cells.
  • the present invention also provides a medicament which comprises the aforementioned compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a crystal form thereof, or a solvate thereof as an active ingredient, together with a pharmaceutically acceptable adjuvant; a preparation; wherein the preparation is an oral preparation, an intravenous preparation.
  • the compounds and derivatives provided in the present invention may be named according to the IUPAC (International Union of Pure and Applied Chemistry) or CAS (Chemical Abstracts Service, Columbus, OH) nomenclature system.
  • substitution means that a hydrogen atom in a molecule is replaced by a different atom or molecule.
  • the structures of the compounds described in the present invention all refer to structures which are stably present.
  • the structural formula of the substituent "-C(O)R 51 " of the present invention is The structural formula of the substituent "-C(O)OR 51 " of the present invention is The structural formula of the substituent "-C(O)N(H)R 51 " of the present invention is The structural formula of the substituent "-S(O)(O)R 51 " of the present invention is The structural formula of the substituent "-N(H)C(O)R 51 " of the present invention.
  • the structural formula of the substituent "-NR 52 R 53 " of the present invention is The structural formula of the substituent "-N(H)C(O)OR 51 " of the present invention is
  • the minimum and maximum values of the carbon atom content in the hydrocarbon group in the present invention are represented by a prefix, for example, the prefix (C a - C b ) alkyl group indicates any alkyl group having "a" to "b" carbon atoms.
  • a C 1 -C 8 alkyl group means a straight or branched alkyl group having 1 to 8 carbon atoms
  • a C 1 -C 8 alkoxy group means an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms. .
  • the 3- to 8-membered saturated cycloalkyl group means a monocyclic or polycyclic cycloalkyl group composed of 3 to 8 carbon atoms, wherein the cycloalkyl group has no double bond; and the 3- to 8-membered unsaturated cycloalkyl group Refers to a monocyclic cycloalkyl group consisting of 3 to 8 carbon atoms, wherein the cycloalkyl group contains one or more double bonds; a 3-8 membered saturated heterocyclic group refers to a saturated monocyclic ring having no double bond.
  • the benzo-saturated heterocyclic group refers to a benzo-saturated heterocyclic group; the benzene is not saturated
  • Heterocyclyl means a benzo-unsaturated heterocyclic group.
  • the halogen is fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • the 10H-phenothiazine derivative prepared by the present invention has an effect of inhibiting iron death, and iron death is associated with various diseases such as stroke, Parkinson's syndrome and pancreatic cancer, and is found to activate or inhibit iron death.
  • the 10H-phenothiazine derivative can be used as a main active ingredient, and a biopharmaceutical salt, a crystal form, a solvate, and a biopharmaceutically acceptable auxiliary component can be added.
  • An iron death inhibitor, and a 10H-phenothiazine derivative or a prepared iron death inhibitor is prepared as a main active ingredient for preparing a drug for treating stroke.
  • the present invention synthesizes a novel 10H-phenothiazine derivative capable of inhibiting iron death. Through some studies on its structural optimization and structure-activity relationship, it was confirmed in some embodiments of the 10H-phenothiazine derivative. It can produce a good inhibitory effect on body death, and there is a compound which exhibits a good therapeutic effect on a rat model of focal cerebral ischemia, which can be used as a main active ingredient for preparing a body death inhibitor, the compound The inhibitor prepared by the compound has good medicinal potential and is expected to be a novel drug candidate for treating stroke.
  • the novel compound provided by the invention has simple preparation method, mild reaction condition, convenient operation and control, and can
  • the utility model has the advantages of small consumption, high yield and low cost, and is suitable for industrial production, and the prepared compound has high biological activity, strong selectivity, remarkable drug-like property and broad market prospect.
  • Figure 1 is a line graph showing the EC 50 of Compound A38 and the positive control Fer-1 in the present invention.
  • Figure 2 is a graph showing the therapeutic effect of Compound A38 in a rat model of focal cerebral ischemia (stroke) in the present invention.
  • the raw materials and equipment used in the specific embodiments of the present invention are known products and are obtained by purchasing commercially available products.
  • the synthetic route is as follows:
  • the synthetic route is as follows:
  • the specific preparation method was the same as that of the compound 1, and the yield was 75.3%.
  • the synthetic route is as follows:
  • the specific preparation method was the same as that of the compound 1, and the yield was 73.4%.
  • the synthetic route is as follows:
  • the specific preparation method is the same as that of the compound 1.
  • the yield was 63.8%.
  • the synthetic route is as follows:
  • the specific preparation method is the same as that of the compound 1.
  • the yield was 71.4%.
  • the synthetic route is as follows:
  • the specific preparation method is the same as that of the compound 1.
  • the yield was 65.5%.
  • the synthetic route is as follows:
  • the specific preparation method is the same as that of the compound 1.
  • the yield was 75.5%.
  • the synthetic route is as follows:
  • the specific preparation method is the same as that of the compound 1.
  • the yield was 63.8%.
  • the synthetic route is as follows:
  • the specific preparation method is the same as that of the compound 1.
  • the yield was 68.7%.
  • the synthetic route is as follows:
  • the specific preparation method is the same as that of the compound 1.
  • the yield was 60.8%.
  • the synthetic route is as follows:
  • the specific preparation method is the same as that of the compound 1.
  • the yield was 70.6%.
  • the synthetic route is as follows:
  • the specific preparation method is the same as that of the compound 1.
  • the yield was 71.9%.
  • the synthetic route is as follows:
  • the specific preparation method is the same as that of the compound 1.
  • the yield was 68.8%.
  • the synthetic route is as follows:
  • the specific preparation method is the same as that of the compound 1.
  • the yield was 65.2%.
  • the synthetic route is as follows:
  • the specific preparation method is the same as that of the compound 1.
  • the yield was 61.8%.
  • the synthetic route is as follows:
  • the specific preparation method is the same as that of the compound 1.
  • the yield was 64.9%.
  • the synthetic route is as follows:
  • the specific preparation method is the same as that of the compound 1.
  • the yield was 73.4%.
  • the synthetic route is as follows:
  • the specific preparation method is the same as that of the compound 1.
  • the yield was 69.4%.
  • the synthetic route is as follows:
  • the specific preparation method is the same as that of the compound 1.
  • the yield was 75.1%.
  • the synthetic route is as follows:
  • the specific preparation method is the same as that of the compound 1.
  • the yield was 73.5%.
  • the synthetic route is as follows:
  • the specific preparation method is the same as that of the compound 1.
  • the yield was 71.8%.
  • the synthetic route is as follows:
  • the specific preparation method is the same as that of the compound 1.
  • the yield was 67.8%.
  • the synthetic route is as follows:
  • the specific preparation method is the same as that of the compound 1.
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  • the synthetic route is as follows:
  • the specific preparation method is the same as that of the compound 1.
  • the yield was 60.8%.
  • the synthetic route is as follows:
  • the specific preparation method is the same as that of the compound 1.
  • the yield was 69.5%.
  • the synthetic route is as follows:
  • the specific preparation method is the same as that of the compound 1.
  • the yield was 75.5%.
  • the synthetic route is as follows:
  • the specific preparation method is the same as that of the compound 1.
  • the yield was 71.4%.
  • the synthetic route is as follows:
  • the specific preparation method is the same as that of the compound 1.
  • the yield was 72.8%.
  • the synthetic route is as follows:
  • the specific preparation method is the same as that of the compound 1.
  • the yield was 68.8%.
  • the synthetic route is as follows:
  • the specific preparation method is the same as that of the compound 1.
  • the yield was 67.8%.
  • the synthetic route is as follows:
  • the specific preparation method is the same as that of the compound 1.
  • the yield was 61.9%.
  • the synthetic route is as follows:
  • the specific preparation method is the same as that of the compound 1.
  • the yield was 59.2%.
  • the synthetic route is as follows:
  • the specific preparation method is the same as that of the compound 1.
  • the yield was 68.4%.
  • the synthetic route is as follows:
  • the specific preparation method is the same as that of the compound 1.
  • the yield was 63.8%.
  • the synthetic route is as follows:
  • the specific preparation method is the same as that of the compound 1.
  • the yield was 62.9%.
  • the specific preparation method is the same as that of the compound 1.
  • the yield was 63.3%.
  • the synthetic route is as follows:
  • the specific preparation method is the same as that of the compound 1.
  • the yield was 64.8%.
  • the synthetic route is as follows:
  • the specific preparation method is the same as that of the compound 1.
  • the yield was 73.7%.
  • the synthetic route is as follows:
  • the specific preparation method is the same as that of the compound 1.
  • the yield was 78.4%.
  • the synthetic route is as follows:
  • the specific preparation method is the same as that of the compound 1.
  • the yield was 80.5%.
  • the synthetic route is as follows:
  • the specific preparation method is the same as that of the compound 1.
  • the yield was 79.6%.
  • the synthetic route is as follows:
  • the specific preparation method is the same as that of the compound 1.
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  • the specific preparation method is the same as that of the compound 1.
  • the yield was 63.4%.
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  • the yield was 69.1%.
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  • the specific preparation method is the same as that of the compound 1.
  • the yield was 68.3%.
  • the synthetic route is as follows:
  • the specific preparation method is the same as that of the compound 1.
  • the yield was 80.1%.
  • the synthetic route is as follows:
  • the specific preparation method is the same as that of the compound 1.
  • the yield was 78.9%.
  • the synthetic route is as follows:
  • the specific preparation method is the same as that of the compound 1.
  • the yield was 79.1%.
  • the synthetic route is as follows:
  • the specific preparation method is the same as that of the compound 1.
  • the yield was 72.9%.
  • the synthetic route is as follows:
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  • the synthetic route is as follows:
  • the specific preparation method is the same as that of the compound 1.
  • the yield was 64.8%.
  • the synthetic route is as follows:
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  • the synthetic route is as follows:
  • the specific preparation method is the same as that of the compound 1.
  • the yield was 69.8%.
  • the synthetic route is as follows:
  • the specific preparation method is the same as that of the compound 1.
  • the yield was 77.1%.
  • the synthetic route is as follows:
  • the specific preparation method is the same as that of the compound 1.
  • the yield was 74.9%.
  • the synthetic route is as follows:
  • the specific preparation method is the same as that of the compound 1.
  • the yield was 69.9%.
  • the synthetic route is as follows:
  • the specific preparation method is the same as that of the compound 1.
  • the yield was 79.9%.
  • the synthetic route is as follows:
  • the specific preparation method is the same as that of the compound 1.
  • the yield was 80.0%.
  • the synthetic route is as follows:
  • the specific preparation method is the same as that of the compound 1.
  • the yield was 64.8%.
  • the synthetic route is as follows:
  • the specific preparation method is the same as that of the compound 1.
  • the yield was 77.2%.
  • the synthetic route is as follows:
  • the specific preparation method is the same as that of the compound 1.
  • the yield was 64.8%.
  • the synthetic route is as follows:
  • the specific preparation method is the same as that of the compound 1.
  • the yield was 66.8%.
  • the synthetic route is as follows:
  • the specific preparation method is the same as that of the compound 1.
  • the yield was 80.3%.
  • the synthetic route is as follows:
  • the specific preparation method is the same as that of the compound 1.
  • the yield was 45.2%.
  • the synthetic route is as follows:
  • the specific preparation method is the same as that of the compound 1.
  • the yield was 71.8%.
  • the synthetic route is as follows:
  • the specific preparation method is the same as that of the compound 1.
  • the yield was 59.8%.
  • the synthetic route is as follows:
  • the specific preparation method is the same as that of the compound 1.
  • the yield was 69.8%.
  • the synthetic route is as follows:
  • the specific preparation method is the same as that of the compound 1.
  • the yield was 57.8%.
  • the synthetic route is as follows:
  • the specific preparation method is the same as that of the compound 1.
  • the yield was 59.8%.
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  • the yield was 64.3%.
  • the synthetic route is as follows:
  • the specific preparation method is the same as that of the compound 1.
  • the yield was 74.8%.
  • the synthetic route is as follows:
  • the specific preparation method is the same as that of the compound 1.
  • the yield was 78.5%.
  • the synthetic route is as follows:
  • the specific preparation method is the same as that of the compound 1.
  • the yield was 71.8%.
  • the synthetic route is as follows:
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  • the yield was 50.1%.
  • the synthetic route is as follows:
  • the specific preparation method is the same as that of the compound 1.
  • the yield was 71.7%.
  • the synthetic route is as follows:
  • the specific preparation method is the same as that of the compound 1.
  • the yield was 64.7%.
  • the synthetic route is as follows:
  • the synthetic route is as follows:
  • the specific preparation method was the same as that of the compound 1, and the yield was 84.1%.
  • the synthetic route is as follows:
  • the specific preparation method was the same as that of the compound 1, and the yield was 73.1%.
  • the synthetic route is as follows:
  • the specific preparation method is the same as that of the compound 1.
  • the yield was 72.8%.
  • the synthetic route is as follows:
  • the specific preparation method is the same as that of the compound 1.
  • the yield was 63.4%.
  • the synthetic route is as follows:
  • the specific preparation method is the same as that of the compound 1.
  • the yield was 83.5%.
  • the synthetic route is as follows:
  • the specific preparation method is the same as that of the compound 1.
  • the yield was 68.5%.
  • the synthetic route is as follows:
  • the specific preparation method is the same as that of the compound 1.
  • the yield was 76.2%.
  • the synthetic route is as follows:
  • the specific preparation method is the same as that of the compound 1.
  • the yield was 75.7%.
  • the synthetic route is as follows:
  • the specific preparation method is the same as that of the compound 1.
  • the yield was 84.8%.
  • the synthetic route is as follows:
  • the specific preparation method is the same as that of the compound 1.
  • the yield was 62.8%.
  • the synthetic route is as follows:
  • the specific preparation method is the same as that of the compound 1.
  • the yield was 76.4%.
  • the synthetic route is as follows:
  • the specific preparation method is the same as that of the compound 1.
  • the yield was 79.8%.
  • the synthetic route is as follows:
  • the specific preparation method is the same as that of the compound 1.
  • the yield was 74.2%.
  • the synthetic route is as follows:
  • the specific preparation method is the same as that of the compound 1.
  • the yield was 79.8%.
  • the synthetic route is as follows:
  • the specific preparation method is the same as that of the compound 1.
  • the yield was 86.9%.
  • the synthetic route is as follows:
  • the specific preparation method is the same as that of the compound 1.
  • the yield was 67.4%.
  • the synthetic route is as follows:
  • the specific preparation method is the same as that of the compound 1.
  • the yield was 83.4%.
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  • the yield was 64.1%.
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  • the yield was 87.5%.
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  • the yield was 65.8%.
  • the synthetic route is as follows:
  • the specific preparation method is the same as that of the compound 1.
  • the yield was 75.8%.
  • the synthetic route is as follows:
  • the specific preparation method is the same as that of the compound 1.
  • the yield was 62.2%.
  • the synthetic route is as follows:
  • the specific preparation method is the same as that of the compound 1.
  • the yield was 73.8%.
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  • the specific preparation method is the same as that of the compound 1.
  • the yield was 69.5%.
  • the synthetic route is as follows:
  • the specific preparation method is the same as that of the compound 1.
  • the yield was 69.5%.
  • the synthetic route is as follows:
  • the specific preparation method is the same as that of the compound 1.
  • the yield was 75.4%.
  • the synthetic route is as follows:
  • the specific preparation method is the same as that of the compound 1.
  • the yield was 68.2%.
  • the synthetic route is as follows:
  • the specific preparation method is the same as that of the compound 1.
  • the yield was 76.8%.
  • the synthetic route is as follows:
  • the specific preparation method is the same as that of the compound 1.
  • the yield was 67.8%.
  • the synthetic route is as follows:
  • the specific preparation method is the same as that of the compound 1.
  • the yield was 61.9%.
  • the synthetic route is as follows:
  • the specific preparation method is the same as that of the compound 1.
  • the yield was 73.2%.
  • the synthetic route is as follows:
  • the specific preparation method is the same as that of the compound 1.
  • the yield was 76.4%.
  • the synthetic route is as follows:
  • the specific preparation method is the same as that of the compound 1.
  • the yield was 83.8%.
  • the synthetic route is as follows:
  • the specific preparation method is the same as that of the compound 1.
  • the yield was 68.9%.
  • the synthetic route is as follows:
  • the specific preparation method is the same as that of the compound 1.
  • the yield was 83.3%.
  • the synthetic route is as follows:

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Abstract

式（Ⅰ）所示的能够抑制铁死亡的10H-吩噻嗪类衍生物、或其药学上可接受的盐、或其晶型、或其溶剂合物及其制备方法和用途，该类衍生物能够对体死亡产生较好的抑制作用，对大鼠局灶性脑缺血模型表现出较好的治疗效果，能够作为制备体死亡抑制剂的主要活性成分，均具有很好的药用潜力，有望成为治疗脑卒中的候选药物；制备方法简便，反应条件温和，便于操作和控制，能耗小，产率高，成本低，适合产业化生产。

Description

一种10H-吩噻嗪类铁死亡抑制剂及其制备方法与用途 技术领域
本发明涉及化学合成药物技术领域，具体是指一种10H-吩噻嗪类铁死亡抑制剂及其制备方法与用途。
背景技术
细胞铁死亡(Ferroptosis)是近年来才被发现的一种新的由铁依赖的氧化损伤引起的细胞死亡模式，与传统的凋亡、坏死和自噬死亡模式不同，这种死亡模式的典型特征为细胞质和脂质活性氧自由基增多、线粒体变小以及线粒体双层膜的密度增加。鉴于这种细胞死亡方式依赖于铁的存在，Dixon等人在2012年将其命名为“Ferroptosis”，即铁死亡。
细胞铁死亡与神经退行性、组织缺血再灌注损伤、脑卒中、心血管、肾衰竭以及糖尿病并发症等疾病的发生和发展密切相关，铁死亡抑制剂被认为可能是治疗这些疾病的潜在药物。
目前，Ferroptosis小分子抑制剂大多数是抗氧化剂或铁螯合剂。在这里，我们主要介绍三种具有特定抗铁死亡活性的化合物：
Ferrostatin：第一代Ferrostatin被称为Ferrostatin-1，在HT1080细胞中起抑制Erastin-和RSL3诱导的铁离子形成的作用。Ferrostain-1的活性主要取决于芳香胺，其特异性抑制脂质氧化引起的ROS的积累。与Ferrostatin-1相比，第二代(称为SRS11-92)和第三代Ferrostatins(称为SRS16-86)具有更好的血浆稳定性和代谢稳定性，并且，在体内能够显着防止组织损伤(例如急性肾损伤和缺血再灌注损伤)。
Liproxstatin-1：Liproxstatin-1可以阻止GPX4-/-细胞中的ROS积累和细胞死亡。此外，Liproxstatin-1抑制FINs(例如，Erastin、RSL3和BSO)诱导的铁死亡。在诱导型GPX4-/-小鼠中，腹腔给药Liproxstatin-1(10mg/kg)可延长动物对肾脏损伤的存活率。Liproxstatin-1也能保护小鼠免受缺血再灌注引起的肝损伤。
Zileuton：Zileuton是5-LOX的口服活性特异性抑制剂，但不是12/15-LOX的抑制剂。Zileuton通过抑制细胞溶质ROS的产生，在HT22细胞(小鼠海马细胞系)中提供了显着的保护免受谷氨酸盐和麦角菌素诱导的铁离子增多。
Figure PCTCN2019079421-appb-000001
以上现有的铁死亡抑制剂其活性针对性较强，但活性并不高，还未见有针对脑卒中基因的应用，因此，如何制备得到一种活性较高，且能够作为制备治疗脑卒中药物的铁死亡抑制剂，是亟待解决的难题。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供了一种式Ⅰ所示的化合物、或其药学上可接受的盐、或其晶型、或其溶剂合物：
Figure PCTCN2019079421-appb-000002
Figure PCTCN2019079421-appb-000003
其中，
当虚线为键时，
R 1选自被m个R 2取代的3～10元饱和环烷基、3～10元不饱和环烷基、3～10元饱和杂环基、3～10元不饱和杂环基；
m为0～5的整数；
R 2选自取代或未取代的C 1～C 8烷基、取代或未取代的C 1～C 8烷氧基、取代或未取代的3～10元饱和环烷基、取代或未取代的3～10元饱和杂环基、取代或未取代的3～10元不饱和环烷基、咔唑基、氨基、羟基、硝基、氰基、卤素、-C(O)OR 51、-N(H)C(O)R 51、-C(O)R 51、-S(O)(O)R 51、-C(O)N(H)R 51；
R 51选自氢、C 1～C 8烷基、氨基、取代或未取代的3～10元不饱和环烷基、取代或未取代的3～10元饱和杂环基、-NR 52R 53；
R 52、R 53分别独立的选自氢、取代或未取代的5～10元饱和杂环基、取代或未取代的C 1～C 8烷基、取代或未取代的3～8元饱和环烷基；
所述烷基的取代基为卤素、取代或未取代的4～10元饱和杂环基；
所述烷氧基的取代基为卤素、3～10元不饱和环烷基；
所述饱和环烷基的取代基为C 1～C 8烷基；
所述不饱和环烷基的取代基为取代的C 1～C 8烷基；
所述饱和杂环基的取代基为C 1～C 8烷基；
所述不饱和杂环基的杂原子为N、O、S，杂原子个数为1或2；
所述饱和杂环基的杂原子为N、O、S，杂原子个数为1或2；
当虚线为无时，
R 1选自-S(O)(O)R 1’、被n个R 3取代的3～10元不饱和环烷基、苯并3～8元饱和杂环基、苯并3～8元不饱和杂环基、萘基、蒽基、3～10元不饱和杂环基、3～10元饱和环烷基；
n为0～5的整数；
R 3选自卤素、氰基、羟基、氨基、硝基、取代或未取代的3～10元不饱和环烷基、苯氧基、取代或未取代的3～10元饱和杂环基、取代或未取代的C 1～C 8烷基、取代或未取代的C 1～C 8烷氧基、-C(O)OR 51、-N(H)C(O)OR 51、-NR 52R 53；
R 1’选自被p个R 4取代的3～10元饱和杂环基、3～10元饱和环烷基、3～10元不饱和环烷基、3～10元不饱和杂环基；
p为0～5的整数；
R 4选自羟基、取代或未取代的C 1～C 8烷基、-C(O)R 51、-N(H)C(O)OR 51、-S(O)(O)R 51、-C(O)OR 51、取代或未取代的3～10元不饱和杂环基、取代或未取代的3～10元饱和杂环基、取代或未取代的3～10元不饱和环烷基；
R 51选自C 1～C 10烷基、氨基、3～8元饱和杂环基、苯并3～8元饱和杂环基；
R 52、R 53分别独立的选自3～10元不饱和环烷基、C 1～C 8烷基；
所述烷基的取代基为卤素、苯并5～10元饱和杂环基、取代或未取代的3～10元不饱和环烷基、5～10元饱和杂环基、羟基、-N(H)C(O)OR 51、-C(O)R 51、-NR 52R 53；
所述烷氧基的取代基为3～10元不饱和环烷基、卤素；
所述不饱和环烷基的取代基为卤素、C 1～C 6烷氧基、氰基、硝基、取代或未取代的C 1～C 8烷基；
所述饱和杂环基的取代基为C 1～C 8烷基；
所述不饱和杂环基的取代基为C 1～C 8烷基；
所述饱和杂环基的杂原子为O、N、S，杂原子个数为1或2；
所述不饱和杂环基的杂原子为N、O、S，杂原子个数为1或2。
进一步地，
当虚线为键时，
R 1选自被m个R 2取代的3～8元不饱和环烷基、3～8元不饱和杂环基；
m为0～4的整数；
R 2选自取代或未取代的C 1～C 6烷基、取代或未取代的C 1～C 6烷氧基、3～8元饱和环烷基、取代或未取代的3～8元饱和杂环基、3～8元不饱和环烷基、咔唑基、氨基、羟基、硝基、氰基、卤素、-C(O)OR 51、 -N(H)C(O)R 51、-C(O)R 51、-S(O)(O)R 51、-C(O)N(H)R 51；
R 51选自氢、C 1～C 4烷基、氨基、取代或未取代的3～8元不饱和环烷基、取代或未取代的5～8元饱和杂环基、-NR 52R 53；
R 52、R 53分别独立的选自氢、取代或未取代的5～8元饱和杂环基、取代或未取代的C 1～C 6烷基、3～6元饱和环烷基；
所述烷基的取代基为卤素、取代或未取代的5～8元饱和杂环基；
所述烷氧基的取代基为卤素、3～8元不饱和环烷基；
所述不饱和环烷基的取代基为取代的C 1～C 4烷基；
所述饱和杂环基的取代基为C 1～C 4烷基；
所述不饱和杂环基的杂原子为N、O，杂原子个数为1或2；
所述饱和杂环基的杂原子为N、O，杂原子个数为1或2；
当虚线为无时，
R 1选自S(O)(O)R 1’、被n个R 3取代的3～8元不饱和环烷基、苯并5～8元饱和杂环基、苯并5～8元不饱和杂环基、萘基、蒽基、3～8元不饱和杂环基、3～8元饱和环烷基；
n为0～4的整数；
R 3选自卤素、氰基、羟基、氨基、硝基、3～8元不饱和环烷基、苯氧基、取代的5～8元饱和杂环基、取代或未取代的C 1～C 6烷基、取代或未取代的C 1～C 6烷氧基、-C(O)OR 51、-N(H)C(O)OR 51、-NR 52R 53；
R 1’选自被p个R 4取代的3～8元饱和杂环基；
p为0～4的整数；
R 4选自羟基、取代或未取代的C 1～C 6烷基、-C(O)R 51、-N(H)C(O)OR 51、-S(O)(O)R 51、-C(O)OR 51、3～8元不饱和杂环基、3～8元饱和杂环基、取代或未取代的3～8元不饱和环烷基；
R 51选自C 1～C 8烷基、氨基、5～8元饱和杂环基、苯并5～8元饱和杂环基；
R 52、R 53分别独立的选自3～8元不饱和环烷基、C 1～C 4烷基；
所述烷基的取代基为卤素、苯并5～8元饱和杂环基、取代或未取代的3～8元不饱和环烷基、5～8元饱和杂环基、羟基、-N(H)C(O)OR 51、-C(O)R 51、-NR 52R 53；
所述烷氧基的取代基为3～8元不饱和环烷基、卤素；
所述不饱和环烷基的取代基为卤素、C 1～C 4烷氧基、氰基、硝基、取代或未取代的C 1～C 4烷基；
所述饱和杂环基的取代基为C 1～C 4烷基；
所述饱和杂环基的杂原子为O、N、S，杂原子个数为1或2；
所述不饱和杂环基的杂原子为N、O，杂原子个数为1或2。
进一步地，所述化合物如式Ⅱ所示：
Figure PCTCN2019079421-appb-000004
其中，A环选自被m个R 2取代的芳基或杂芳基；所述杂芳基的杂原子为N，杂原子个数为1或2；
m为0～4的整数
R 2选自氢、取代或未取代的C 1～C 4烷基、取代或未取代的C 1～C 3烷氧基、6～8元饱和环烷基、取代或未取代的6～7元饱和杂环基、咔唑基、氨基、羟基、硝基、芳基、氰基、卤素、-C(O)OR 51、-N(H)C(O)R 51、-C(O)R 51、-S(O)(O)R 51、-C(O)N(H)R 51；
R 51选自氢、C 1～C 2烷基、氨基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的5～6元饱和杂环基、-NR 52R 53；
R 52、R 53分别独立的选自氢、取代或未取代的6～8元饱和杂环基、取代或未取代的C 1～C 4烷基、4～5元环烷基；
所述烷基的取代基为卤素、取代或未取代的6～8元饱和杂环基；
所述烷氧基的取代基为卤素、芳基；
所述芳基的取代基为取代的C 1～C 3烷基；
所述饱和杂环基的取代基为C 1～C 3烷基；所述饱和杂环基的杂原子为N、O，杂原子个数为1或 2；
或，所述化合物如式Ⅲ所示：
Figure PCTCN2019079421-appb-000005
其中，B环选自被n个R 3取代的芳基、苯并5～6元饱和杂环基、苯并5元不饱和杂环基、萘基、蒽基、6～8元不饱和杂环基或6～8元饱和环烷基；
n为0～3的整数；
R 3选自氢、卤素、氰基、羟基、氨基、硝基、芳基、苯氧基、取代的6～8元饱和杂环基、取代或未取代的C 1～C 4烷基、取代或未取代的C 1～C 3烷氧基、-C(O)OR 51、-N(H)C(O)OR 51、-NR 52R 53；
R 51选自C 1～C 4烷基；
R 52、R 53分别独立的选自芳基；
所述烷基的取代基为卤素；
所述烷氧基的取代基为芳基、卤素；
所述饱和杂环基的取代基为C 1～C 2烷基；
所述饱和杂环基的杂原子为N、O，杂原子个数为1或2；
所述不饱和杂环基的杂原子为N、O，杂原子个数为1或2；
或，所述化合物如式Ⅳ所示：
Figure PCTCN2019079421-appb-000006
其中，C环为被p个R 4取代的5～8元饱和杂环基；
p为0～4的整数；
R 4选自氢、羟基、取代或未取代的C 1～C 4烷基、-C(O)R 51、-N(H)C(O)OR 51、-S(O)(O)R 51、-C(O)OR 51、6～8元不饱和杂环基、6～8元饱和杂环基、取代或未取代的芳基；
R 51选自C 1～C 4烷基、氨基、5元饱和杂环基、苯并6元饱和杂环基；
所述烷基的取代基为卤素、苯并5元饱和杂环基、取代或未取代的芳基、6元饱和杂环基、羟基、-N(H)C(O)OR 51、-C(O)R 51、-NR 52R 53；
所述芳基的取代基为卤素、C 1烷氧基、氰基、硝基、取代或未取代的C 1烷基；
R 52、R 53分别独立的选自C 1～C 1烷基；
所述饱和杂环基的杂原子为O、N、S，杂原子个数为1或2；
所述不饱和杂环基的杂原子为N，杂原子个数为1或2。
进一步地，所述化合物如式ⅡA所示：
Figure PCTCN2019079421-appb-000007
其中，R 21、R 22、R 23、R 24分别独立的选自氢、-C(O)OR 51、取代或未取代的C 1～C 4烷基、取代或未取代的C 1～C 3烷氧基、-N(H)C(O)R 51、6元饱和环烷基、-C(O)R 51、6元饱和杂环基、咔唑基、氨基、羟基、硝基、-S(O)(O)R 51、芳基、氰基、卤素、-C(O)N(H)R 51；
R 51选自氢、C 1～C 2烷基、氨基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的5～6元饱和杂环基、-NR 52R 53；
R 52、R 53分别独立的选自氢、取代或未取代的6元饱和杂环基、取代或未取代的C 1～C 4烷基、4元环烷基；
所述烷基的取代基为卤素、取代或未取代的6元饱和杂环基；
所述烷氧基的取代基为卤素、芳基；
所述芳基的取代基为取代的C 1烷基；
所述饱和杂环基的取代基为C 1烷基；所述饱和杂环基的杂原子为N、O，杂原子个数为1或2；
或，所述化合物如式ⅡB所示：
Figure PCTCN2019079421-appb-000008
其中，R 25选自取代或未取代的6～7元饱和杂环基；
所述饱和杂环基的取代基为C 1烷基；
所述杂环基的杂原子为N、O，杂原子个数为2；
或，所述化合物如式ⅡC所示：
Figure PCTCN2019079421-appb-000009
其中，R 26选自-N(H)C(O)R 51、氨基、6元饱和杂环基；
所述饱和杂环基的杂原子为N、O，杂原子个数为2；
R 51选自C 1烷基；
或，所述化合物如式ⅢA所示：
Figure PCTCN2019079421-appb-000010
其中，R 31、R 32、R 33分别独立的选自氢、卤素、氰基、羟基、氨基、取代或未取代的C 1～C 4烷基、取代或未取代的C 1～C 3烷氧基、-C(O)OR 51、-N(H)C(O)OR 51、芳基、苯氧基、-NR 52R 53、取代的6元饱和杂环基、硝基；
R 51选自C 1～C 4烷基；
所述烷基的取代基为卤素；
所述烷氧基的取代基为芳基、卤素；
所述饱和杂环基的取代基为C 1烷基；
所述饱和杂环基的杂原子为N，杂原子个数为2；
R 52、R 53分别独立的选自芳基；
或，所述化合物如式ⅢB所示：
Figure PCTCN2019079421-appb-000011
Figure PCTCN2019079421-appb-000012
其中，
B环为苯并5～6元饱和杂环基、苯并5元不饱和杂环基、取代或未取代的萘基、蒽基、取代的6元不饱和杂环基、6元饱和环烷基；
所述不饱和杂环基的取代基为氰基、C 1烷基、C 2烷氧基；
所述萘基的取代基为C 1～C 2烷氧基；
所述饱和杂环基的杂原子为O，杂原子个数为1或2；
所述不饱和杂环基的杂原子为O、N，杂原子个数为1；
或，所述化合物如式ⅣA所示：
Figure PCTCN2019079421-appb-000013
其中，R 41、R 42、R 43、R 44分别独立的选自氢、羟基、-N(H)C(O)OR 51、取代或未取代的C 1烷基；
R 51选自C 4烷基；
所述烷基的取代基为-N(H)C(O)OR 51；
或，所述化合物如式ⅣB所示：
Figure PCTCN2019079421-appb-000014
其中，R 41’、R 42’、R 43’、R 44’分别独立的选自氢、羟基；
或，所述化合物如式ⅣC所示：
Figure PCTCN2019079421-appb-000015
其中，R 41”、R 42”、R 43”、R 44”分别独立的选自氢、C 1烷基、-C(O)R 51；
R 51选自C 1烷基；
或，所述化合物如式ⅣD所示：
Figure PCTCN2019079421-appb-000016
其中，R 45、R 46、R 47、R 48分别独立的选自氢、取代或未取代的C 1～C 4烷基、-C(O)R 51、-S(O)(O)R 51、6元不饱和杂环基、-C(O)OR 51、取代或未取代的芳基；
R 51选自5元饱和杂环基、C 1～C 4烷基、苯并6元饱和杂环基；
R 52、R 53分别独立的选自C 1烷基；
所述烷基的取代基为卤素、苯并5元饱和杂环基、-C(O)R 51、-NR 52R 53、取代或未取代的芳基、6元饱和杂环基、羟基；
所述芳基的取代基为C 1烷氧基、卤素、氰基、硝基、取代或未取代的C 1烷基；
所述饱和杂环基的杂原子为O、N，杂原子个数为1或2；
所述不饱和杂环基的杂原子为N，杂原子个数为1或2；
或，所述化合物如式ⅣE所示：
Figure PCTCN2019079421-appb-000017
其中，R 45’、R 46’、R 47’、R 48’分别独立的选自氢、C 1烷基；
或，所述化合物如式ⅣF所示：
Figure PCTCN2019079421-appb-000018
其中，R 45”、R 46”、R 47”、R 48”分别独立的选自氢、C 1烷基；
或，所述化合物如式ⅣG所示：
Figure PCTCN2019079421-appb-000019
其中，R 45”’、R 46”’、R 47”’、R 48”’分别独立的选自氢、羟基、-C(O)OR 51、-N(H)C(O)OR 51、取代的芳基、取代或未取代的C 1烷基、6元饱和杂环基、-C(O)R 51；
R 51选自C 2～C 4烷基、氨基；
所述芳基的取代基为卤素；
所述烷基的取代基为-N(H)C(O)OR 51、羟基；
所述饱和杂环基的杂原子为N，杂原子个数为1。
进一步地，所述化合物为：
Figure PCTCN2019079421-appb-000020
Figure PCTCN2019079421-appb-000021
Figure PCTCN2019079421-appb-000022
Figure PCTCN2019079421-appb-000023
Figure PCTCN2019079421-appb-000024
Figure PCTCN2019079421-appb-000025
Figure PCTCN2019079421-appb-000026
Figure PCTCN2019079421-appb-000027
本发明还提供了前述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其晶型、或其溶剂合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)以2-乙酰基吩噻嗪和4-甲基苯磺酰肼为原料，用MeOH溶解，加入催化剂HOAc，移至60℃反应，监控反应进程，待反应完毕后，冷却至室温，减压抽滤，漂洗滤液无色，真空干燥即得中间体I；
(2)将中间体I、原料A、无水K2CO3用1,4-二氧六环溶解，并移至110℃的环境下反应，监控反应进程，待反应完毕时，冷却至室温，减压浓缩1,4-二氧六环，萃取残余物，有机层浓缩后经柱层析分离得到目标产物；
或，包括以下步骤：
(1)以2-乙酰基吩噻嗪和4-甲基苯磺酰肼为原料，用MeOH溶解，加入催化剂HOAc，移至60℃反应，监控反应进程，待反应完毕后，冷却至室温，减压抽滤，漂洗滤液无色，真空干燥即得中间体I；
(2)将中间体I、原料A、三(二亚苄-BASE丙酮)二钯、三(二亚苄-BASE丙酮)二钯，2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯和无水t-BuOLi用1,4-二氧六环溶解，置换氩气3次，移至70℃反应，TLC监控反应，约4h后反应完毕，冷却至室温，过滤减压浓缩，萃取残余物，有机层浓缩后经柱层析分离得到目标产物化合物；
或，包括以下步骤：
(1)以2-乙酰基吩噻嗪和4-甲基苯磺酰肼为原料，用MeOH溶解，加入催化剂HOAc，移至60℃反应，监控反应进程，待反应完毕后，冷却至室温，减压抽滤，漂洗滤液无色，真空干燥即得中间体I；
(2)将中间体I、原料A、DABSO用DMSO溶解，置换氩气3次，移至100℃反应，监控反应，约12h后反应完毕，冷却至室温，过滤减压浓缩，萃取残余物，有机层浓缩后经柱层析分离得到目标产物化合物。
进一步地，所述步骤(2)中原料A包括以下结构化合物：
Figure PCTCN2019079421-appb-000028
Figure PCTCN2019079421-appb-000029
Figure PCTCN2019079421-appb-000030
或，所述步骤(2)中原料A包括以下结构化合物：
Figure PCTCN2019079421-appb-000031
Figure PCTCN2019079421-appb-000032
或，所述步骤(2)中原料A包括以下结构化合物：
Figure PCTCN2019079421-appb-000033
Figure PCTCN2019079421-appb-000034
进一步地，所述步骤(1)中，反应完后的漂洗过程，使用MeOH和乙醚漂洗；和/或，所述步骤(2)中，反应完后的萃取过程，使用饱和NaHCO 3/DCM萃取；和/或，所述检测反应进程均是通过TLC进行检测。
本发明还提供了前述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其晶型、或其溶剂合物在制备铁死亡抑制剂，和/或制备治疗脑卒中的药物中的用途；其中，所述铁死亡抑制剂是用于抑制细胞铁死亡的靶向药物。
本发明还提供了一种药物，它是以前述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其晶型、或其溶剂合物作为活性成分，加上要药学上常用的辅助剂制备而成的制剂；其中，所述制剂为口服制剂、静脉注射制剂。
本发明中提供的化合物和衍生物可以根据IUPAC(国际纯粹与应用化学联合会)或CAS(化学文摘服务社，Columbus，OH)命名系统命名。
关于本发明的使用术语的定义：除非另有说明，本文中基团或者术语提供的初始定义适用于整篇说明书的该基团或者术语；对于本文没有具体定义的术语，应该根据公开内容和上下文，给出本领域技术人员能够给予它们的含义。
“取代”是指分子中的氢原子被其它不同的原子或分子所替换。
本发明中所述化合物的结构均是指能够稳定存在的结构。
本发明取代基“-C(O)R 51”的结构式为
Figure PCTCN2019079421-appb-000035
本发明取代基“-C(O)OR 51”的结构式为
Figure PCTCN2019079421-appb-000036
本发明取代基“-C(O)N(H)R 51”的结构式为
Figure PCTCN2019079421-appb-000037
本发明取代基“-S(O)(O)R 51”的结构式为
Figure PCTCN2019079421-appb-000038
本发明取代基“-N(H)C(O)R 51”的结构式为
Figure PCTCN2019079421-appb-000039
本发明取代基“-NR 52R 53”的结构式为
Figure PCTCN2019079421-appb-000040
本发明取代基“-N(H)C(O)OR 51”的结构式为
Figure PCTCN2019079421-appb-000041
本发明中碳氢基团中碳原子含量的最小值和最大值通过前缀表示，例如，前缀(C a～C b)烷基表明任何含“a”至“b”个碳原子的烷基。因此，例如，C 1～C 8烷基是指包含1～8个碳原子的直链或支链烷基；C 1～C 8烷氧基是指包含1～8个碳原子的烷氧基。
本发明中，3～8元饱和环烷基是指由3～8个碳原子组成的单环或多环环烷基，其中该环烷基中无双键；3～8元不饱和环烷基是指由3～8个碳原子组成的单环环烷基，其中该环烷基中含有一个或多个双键；3～8元饱和杂环基是指没有双键的饱和的单环杂环基，其中该杂环基中携带至少一个选自O、S或取代的氮原子，其余环原子为碳；3～8元不饱和杂环基是指含有双键的不饱和的单环杂环基，其中该杂环中携带至少一个选自O、S或取代的氮原子，其余环原子为碳；苯并饱和杂环基是指一个苯并上一个饱和杂环基；苯并不饱和杂环基是指一个苯并上一个不饱和杂环基。
本发明中，卤素为氟、氯、溴或碘。
本发明制备得到的该10H-吩噻嗪类衍生物具有抑制铁死亡的效果，而铁死亡与脑卒中、帕金森综合征和胰腺癌等多种疾病相关，并发现可以通过激活或抑制铁死亡来干预疾病的发展，因此可以以该10H-吩噻嗪类衍生物为主要活性成分，添加生物药学上可接受的盐、晶型、溶剂合物添加生物药学上能够接受的辅助性成分制成铁死亡抑制剂，并使用10H-吩噻嗪类衍生物或制备的得到该铁死亡抑制剂作为制备治疗脑卒中的药物的主要活性成分。
本发明合成了一种新的能够抑制铁死亡的10H-吩噻嗪类衍生物，通过对其结构优化和构效关系的研究，证实了该10H-吩噻嗪类衍生物的一些实施方案中，能够对体死亡产生较好的抑制作用，并且其中存在对大鼠局灶性脑缺血模型表现出较好的治疗效果的化合物，其能够作为制备体死亡抑制剂的主要活性成分，该化合物和该化合物制备得到的抑制剂均具有很好的药用潜力，有望成为治疗脑卒中的新型候选药物；同时，本发明提供的新化合物的制备方法简便，反应条件温和，便于操作和控制，能耗小，产率高，成本低，可适合产业化生产，制备得到的化合物生物活性较高，选择性强，类药性显著，具有广阔的市场前景。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1为本发明中化合物A38与阳性对照Fer-1的EC 50对比折线图。
图2为本发明中化合物A38在在大鼠局灶性脑缺血(脑卒中)模型中的治疗效果图。
具体实施方式
本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。
实施例1、(E)-N'-(1-(10H-吩噻嗪-2-基)亚乙基)-4-甲基苯磺酰肼(中间体I)的合成
Figure PCTCN2019079421-appb-000042
2-乙酰基吩噻嗪(10.0g，41.44mmol，1.0eq)和4-甲基苯磺酰肼(7.72g，41.44mmol，1.0eq)用 100mLMeOH溶解，加入1mLHOAc，移至60℃反应，TLC监控反应，约4h后反应完毕。冷却至室温，黄色固体出现，减压抽滤，分别用MeOH和乙醚洗至滤液无色，真空干燥即得中间体I(15g)，产率为88.4％。中间体I的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.45(s,1H),8.70(s,1H),7.82(d,J＝8.3Hz,2H),7.40(d,J＝8.1Hz,2H),7.06(d,J＝1.7Hz,1H),6.98(dd,J＝8.0,1.7Hz,2H),6.89(dd,J＝7.2,3.0Hz,2H),6.75(dd,J＝7.5,0.9Hz,1H),6.72–6.62(m,1H),2.37(s,3H),2.08(s,3H)。
MS m/z(ESI)：410.1[M+H] +。
实施例2、本发明化合物A1～A76的合成
实施例2中的化合物1～76又命名为化合物A1～A76。
以实施例1制备的中间体I和各种取代的硼酸为原料，制备化合物1～76，即化合物A1～A76。其中，制备化合物2～76的方法同制备实施例2化合物1的方法。
化合物1：2-(1-苯基乙基)-10H-吩噻嗪
合成路线如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000043
中间体I(100mg，0.244mmol，1.0eq)，苯硼酸(45mg，0.366mmol，1.5eq)和无水K 2CO 3(51mg，0.366mmol，1.5eq)用10mL1,4-二氧六环溶解，移至110℃反应，TLC监控反应，约4h后反应完毕。冷却至室温，减压浓缩1,4-二氧六环，残余物用饱和NaHCO 3/DCM(1：1)萃取，有机层浓缩后经柱层析分离得到目标产物化合物1(48mg)，收率为74.8％。
化合物1的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.50(s,1H),7.29(t,J＝7.4Hz,2H),7.22(d,J＝7.1Hz,2H),7.18(d,J＝7.1Hz,1H),6.95(dd,J＝10.9,4.4Hz,1H),6.91–6.85(m,1H),6.82(d,J＝7.9Hz,1H),6.73(td,J＝7.6,1.0Hz,1H),6.71–6.62(m,2H),6.54(d,J＝1.4Hz,1H),4.00(q,J＝7.1Hz,1H),1.50(d,J＝7.2Hz,3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 20H 17NS[M+H] +303.1082 found:403.1085。
化合物2：2-(1-(3-氟苯基)乙基)-10H-吩噻嗪
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000044
化合物2的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.50(s,1H),7.33(td,J＝8.0,6.3Hz,1H),7.10–6.92(m,4H),6.89(dd,J＝7.6,1.3Hz,1H),6.84(d,J＝7.9Hz,1H),6.76–6.67(m,2H),6.65(dd,J＝7.9,1.1Hz,1H),6.53(d,J＝1.7Hz,1H),4.04(q,J＝7.2Hz,1H),1.50(d,J＝7.2Hz,3H)。HRMS m/z(ESI)calcd for C 20H 16FNS[M+H] +321.1082 found:321.1082。
具体制备方法与化合物1相同，收率为75.3％。
化合物3：2-(1-(3-氯苯基)乙基)-10H-吩噻嗪
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000045
化合物3的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.49(s,1H),6.96(t,J＝7.5Hz,1H),6.89(d,J＝7.5Hz,1H),6.82(d,J＝7.9Hz,2H),6.77(s,1H),6.74(d,J＝7.4Hz,1H),6.67(dd,J＝15.7,7.9Hz,3H),5.95(s,2H),3.93(q,J＝6.9Hz,1H),1.46(d,J＝7.1Hz,3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 20H 16ClNS[M+H] +337.0692 found:337.0695。
具体制备方法与化合物1相同，收率为73.4％。
化合物4：2-(1-(3-碘苯基)乙基)-10H-吩噻嗪
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000046
化合物4的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.51(s,1H),7.59(s,1H),7.55(d,J＝7.9Hz,1H),7.25(d,J＝7.8Hz,1H),7.10(t,J＝7.7Hz,1H),7.03–6.92(m,1H),6.89(d,J＝6.9Hz,1H),6.83(d,J＝7.9Hz,1H),6.73(t,J＝7.5Hz,1H),6.70–6.61(m,2H),6.51(d,J＝1.3Hz,1H),3.99(q,J＝7.1Hz,1H),1.48(d,J＝7.2Hz,3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 20H 16INS[M+H] +429.0048 found:429.0045。
具体制备方法与化合物1相同。收率为63.8％。
化合物5：3-(1-(10H-吩噻嗪-2-基)乙基)苯甲腈
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000047
化合物5的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.51(s,1H),7.73(s,1H),7.67(d,J＝7.2Hz,1H),7.56(d,J＝7.5Hz,1H),7.52(d,J＝7.5Hz,1H),6.96(t,J＝7.4Hz,1H),6.89(d,J＝7.5Hz,1H),6.84(d,J＝7.8Hz,1H),6.72(dd,J＝15.9,7.7Hz,2H),6.65(d,J＝7.8Hz,1H),6.51(s,1H),4.11(d,J＝7.0Hz,1H),1.52(d,J＝7.0Hz,3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 21H 16N 2S[M+H] +328.1034 found:328.1033。
具体制备方法与化合物1相同。收率为71.4％。
化合物6：3-(1-(10H-吩噻嗪-2-基)乙基)苯酚
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000048
化合物6的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.25(s,1H),8.52(s,1H),7.07(t,J＝7.4Hz,1H),6.96(t,J＝7.3Hz,1H),6.89(d,J＝7.3Hz,1H),6.82(d,J＝7.6Hz,1H),6.78–6.70(m,1H),6.65(d,J＝7.0Hz,3H),6.57(d,J＝9.2Hz,2H),6.53(s,1H),3.90(d,J＝6.7Hz,1H),1.46(d,J＝6.8Hz,3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 20H 17NOS[M+H] +319.1031 found:319.1034。
具体制备方法与化合物1相同。收率为65.5％。
化合物7：3-(1-(10H-吩噻嗪-2-基)乙基)苯胺
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000049
化合物7的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.50(s,1H),6.95(dd,J＝7.7,1.3Hz,1H),6.89(dd,J＝11.5,4.6Hz,2H),6.81(d,J＝7.9Hz,1H),6.73(dd,J＝7.5,1.2Hz,1H),6.65(d,J＝7.9Hz,2H),6.52(d,J＝1.6Hz,1H),6.44–6.33(m,3H),4.95(s,2H),3.80(t,J＝7.2Hz,1H),1.42(t,J＝9.4Hz,3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 20H 18N 2S[M+H] +318.1191 found:318.1192。
具体制备方法与化合物1相同。收率为75.5％。
化合物8：2-(1-(m-甲苯基)乙基)-10H-吩噻嗪
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000050
化合物8的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.49(s,1H),7.17(t,J＝7.5Hz,1H),7.06–6.92(m,4H),6.89(d,J＝7.6Hz,1H),6.82(d,J＝7.9Hz,1H),6.73(t,J＝7.5Hz,1H),6.66(dd,J＝13.7,8.0Hz,2H),6.53(s,1H),3.95(q,J＝7.1Hz,1H),2.26(s,3H),1.49(d,J＝7.2Hz,3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 21H 19NS[M+H] +317.1238 found:317.1240。
具体制备方法与化合物1相同。收率为63.8％。
化合物9：2-(1-(3-乙基苯基)乙基)-10H-吩噻嗪
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000051
化合物9的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.50(s,1H),7.20(t,J＝7.5Hz,1H),7.06(s,1H),7.02(d,J＝7.5Hz,2H),6.95(dd,J＝7.6,1.0Hz,1H),6.89(d,J＝7.6Hz,1H),6.82(d,J＝7.9Hz,1H),6.72(td,J＝7.6,1.0Hz,1H),6.70–6.62(m,2H),6.54(d,J＝1.4Hz,1H),3.96(q,J＝7.1Hz,1H),2.56(q,J＝7.6Hz,2H),1.49(d,J＝7.2Hz,3H),1.16(t,J＝7.6Hz,3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 22H 21NS[M+H] +331.1395 found:331.1398。
具体制备方法与化合物1相同。收率为68.7％。
化合物10：2-(1-(3-异丙基苯基)乙基)-10H-吩噻嗪
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000052
化合物10的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.50(s,1H),7.20(t,J＝7.6Hz,1H),7.10(s,1H),7.04(dd,J＝15.4,7.6Hz,2H),6.96(t,J＝7.6Hz,1H),6.89(d,J＝7.5Hz,1H),6.82(d,J＝7.9Hz,1H),6.72(t,J＝8.0Hz,1H),6.71–6.61(m,2H),6.55(s,1H),3.97(d,J＝7.1Hz,1H),2.97–2.74(m,1H),1.49(d,J＝7.2Hz, 3H),1.20(dd,J＝17.5,7.0Hz,6H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 23H 23NS[M+H] +345.1551 found:345.1552。
具体制备方法与化合物1相同。收率为60.8％。
化合物11：2-(1-(3-乙氧基苯基)乙基)-10H-吩噻嗪
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000053
化合物11的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.49(s,1H),7.18(t,J＝7.5Hz,1H),6.96(t,J＝7.3Hz,1H),6.89(d,J＝7.2Hz,1H),6.82(d,J＝7.7Hz,1H),6.75(t,J＝11.5Hz,3H),6.67(dd,J＝16.5,7.9Hz,2H),6.53(s,1H),4.07–3.87(m,3H),1.48(d,J＝6.8Hz,3H),1.30(t,J＝6.6Hz,3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 22H 21NOS[M+H] +347.1344 found:347.1345。
具体制备方法与化合物1相同。收率为70.6％。
化合物12：2-(1-(3-异丙氧基苯基)乙基)-10H-吩噻嗪
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000054
化合物12的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.50(s,1H),7.20(t,J＝7.6Hz,1H),7.10(s,1H),7.04(dd,J＝15.4,7.6Hz,2H),6.96(t,J＝7.6Hz,1H),6.89(d,J＝7.5Hz,1H),6.82(d,J＝7.9Hz,1H),6.72(t,J＝8.0Hz,1H),6.71–6.61(m,2H),6.55(s,1H),4.62–4.44(m,1H),3.92(d,J＝7.1Hz,1H),1.47(d,J＝7.2Hz,3H),1.23(d,J＝6.0Hz,6H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 23H 23NOS[M+H] +361.1500 found:361.1502。
具体制备方法与化合物1相同。收率为71.9％。
化合物13：2-(1-(3-(苄氧基)苯基)乙基)-10H-吩噻嗪
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000055
化合物13的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.49(s,1H),7.43(d,J＝7.0Hz,2H),7.38(dd,J＝10.0,4.7Hz,2H),7.31(d,J＝7.1Hz,1H),7.20(t,J＝7.9Hz,1H),6.96(td,J＝7.8,1.4Hz,1H),6.92–6.84(m,2H),6.85–6.78(m,3H),6.73(td,J＝7.5,1.1Hz,1H),6.66(ddd,J＝12.2,7.9,1.3Hz,2H),6.54(d,J＝1.6Hz,1H),5.05(s,2H),3.96(q,J＝7.1Hz,1H),1.48(d,J＝7.2Hz,3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 27H 23NOS[M+H] +409.1500 found:409.1496。
具体制备方法与化合物1相同。收率为68.8％。
化合物14：3-(1-(10H-吩噻嗪-2-基)乙基)苯甲酸乙酯
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000056
化合物14的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.51(s,1H),7.80(d,J＝8.8Hz,2H),7.53(d,J＝7.7Hz,1H),7.46(t,J＝7.6Hz,1H),7.03–6.92(m,1H),6.89(d,J＝7.5Hz,1H),6.84(d,J＝7.9Hz,1H),6.77–6.67(m,2H),6.64(d,J＝7.9Hz,1H),6.52(d,J＝1.3Hz,1H),4.12(q,J＝7.1Hz,1H),3.84(s,3H),1.53(d,J＝7.2Hz,3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 23H 21NO 2S[M+H] +375.1293 found:375.1295。
具体制备方法与化合物1相同。收率为65.2％。
化合物15：3-(1-(10H-吩噻嗪-2-基)乙基)苯甲酸叔丁酯
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000057
化合物15的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.51(s,1H),7.82–7.66(m,2H),7.48(d,J＝7.8Hz,1H),7.42(t,J＝7.6Hz,1H),6.96(td,J＝7.9,1.3Hz,1H),6.89(d,J＝7.6Hz,1H),6.84(d,J＝7.9Hz,1H),6.71(ddd,J＝9.6,7.7,1.3Hz,2H),6.64(d,J＝7.9Hz,1H),6.51(d,J＝1.5Hz,1H),4.10(d,J＝7.1Hz,1H),1.52(d,J＝7.2Hz,12H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 25H 25NO 2S[M+H] +403.1606 found:403.1609。
具体制备方法与化合物1相同。收率为61.8％。
化合物16：叔丁基(3-(1-(10H-吩噻嗪-2-基)乙基)苯基)氨基甲酸酯
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000058
化合物16的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.24(s,1H),8.50(s,1H),7.35(s,1H),7.25(d,J＝8.0Hz,1H),7.15(t,J＝7.8Hz,1H),6.95(td,J＝7.8,1.4Hz,1H),6.88(dd,J＝7.6,1.2Hz,1H),6.82(d,J＝7.9Hz,2H),6.72(td,J＝7.5,1.2Hz,1H),6.68–6.60(m,2H),6.50(d,J＝1.6Hz,1H),3.92(d,J＝7.1Hz,1H),1.46(d,J＝10.0Hz,11H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 25H 26N 2O 2S[M+H] +418.1715 found:418.1720。
具体制备方法与化合物1相同。收率为64.9％。
化合物17：2-(1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-10H-吩噻嗪
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000059
化合物17的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.52(s,1H),7.43(s,1H),7.27(s,1H),7.20(s,2H),6.96(s,1H),6.92–6.79(m,2H),6.70(dd,J＝17.6,10.0Hz,3H),6.54(s,1H),4.10(s,1H),1.52(s,3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 21H 16F 3NOS[M+H] +387.0905 found:387.0902。
具体制备方法与化合物1相同。收率为73.4％。
化合物18：2-(1-([1,1'-二苯基]-3-基)乙基)-10H-吩噻嗪
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000060
化合物18的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.51(s,1H),7.69–7.59(m,2H),7.52(s,1H),7.46(t,J＝7.7Hz,3H),7.42–7.33(m,2H),7.22(d,J＝7.6Hz,1H),6.95(td,J＝7.8,1.4Hz,1H),6.91–6.86(m,1H),6.84(d,J＝7.9Hz,1H),6.73(ddd,J＝8.5,7.7,1.3Hz,2H),6.64(dd,J＝7.9,0.9Hz,1H),6.59(d,J＝1.5Hz,1H),4.09(q,J＝7.1Hz,1H),1.57(d,J＝7.2Hz,3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 26H 21NS[M+H] +379.1395 found:379.1398。
具体制备方法与化合物1相同。收率为69.4％。
化合物19：2-(1-(4-氟苯基)乙基)-10H-吩噻嗪
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000061
化合物19的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.50(s,1H),7.35(d,J＝8.0Hz,2H),7.24(d,J＝8.0Hz,2H),6.96(t,J＝7.3Hz,1H),6.89(d,J＝7.2Hz,1H),6.83(d,J＝7.7Hz,1H),6.73(t,J＝7.4Hz,1H),6.70–6.60(m,2H),6.50(s,1H),4.02(d,J＝7.0Hz,1H),1.49(d,J＝6.9Hz,3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 20H 16FNS[M+H] +321.0987 found:321.0989。
具体制备方法与化合物1相同。收率为75.1％。
化合物20：2-(1-(4-氯苯基)乙基)-10H-吩噻嗪
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000062
化合物20的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.50(s,1H),7.35(d,J＝8.3Hz,2H),7.24(d,J＝8.3Hz,2H),6.96(t,J＝7.4Hz,1H),6.89(d,J＝7.4Hz,1H),6.83(d,J＝7.9Hz,1H),6.73(t,J＝7.4Hz,1H),6.66(t,J＝8.7Hz,2H),6.50(s,1H),4.02(d,J＝7.1Hz,1H),1.49(d,J＝7.1Hz,3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 20H 16ClNS[M+H] +337.0692 found:337.0695。
具体制备方法与化合物1相同。收率为73.5％。
化合物21：2-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)-10H-吩噻嗪
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000063
化合物21的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.51(s,1H),7.76(d,J＝8.0Hz,2H),7.43(d,J＝8.0Hz,2H),6.96(t,J＝7.5Hz,1H),6.89(d,J＝7.5Hz,1H),6.84(d,J＝7.9Hz,1H),6.73(t,J＝7.4Hz,1H),6.68(d,J＝7.8Hz,1H),6.64(d,J＝7.9Hz,1H),6.51(s,1H),4.12(q,J＝6.9Hz,1H),1.52(d,J＝7.1Hz,3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 21H 16F 3NS[M+H] +371.0956 found:371.0952。
具体制备方法与化合物1相同。收率为71.8％。
化合物22：4-(1-(10H-吩噻嗪-2-基)乙基)苯甲腈
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000064
化合物22的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.51(s,1H),7.76(d,J＝8.0Hz,2H),7.43(d,J＝8.0Hz,2H),6.96(t,J＝7.5Hz,1H),6.89(d,J＝7.5Hz,1H),6.84(d,J＝7.9Hz,1H),6.73(t,J＝7.4Hz,1H),6.68(d,J＝7.8Hz,1H),6.64(d,J＝7.9Hz,1H),6.51(s,1H),4.12(q,J＝6.9Hz,1H),1.52(d,J＝7.1Hz,3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 21H 16N 2S[M+H] +328.1034 found:328.1038。
具体制备方法与化合物1相同。收率为67.8％。
化合物23：2-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-10H-吩噻嗪
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000065
化合物23的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.51(s,1H),7.35(d,J＝8.7Hz,2H),7.28(d,J＝8.2Hz,2H),6.95(dd,J＝7.6,1.3Hz,1H),6.89(dd,J＝7.6,1.2Hz,1H),6.84(d,J＝7.9Hz,1H),6.74(dd,J＝7.5,1.1Hz,1H),6.69(dd,J＝7.9,1.6Hz,1H),6.64(dd,J＝7.9,1.0Hz,1H),6.52(d,J＝1.6Hz,1H),4.07(d,J＝7.1Hz,1H),1.51(d,J＝7.2Hz,3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 21H 16F 3NOS[M+H] +387.0905 found:387.0903。
具体制备方法与化合物1相同。收率为55.2％。
化合物24：2-(1-(4-乙基苯基)乙基)-10H-吩噻嗪
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000066
化合物24的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.49(s,1H),7.12(s,4H),6.96(td,J＝7.8,1.3Hz,1H),6.91–6.85(m,1H),6.81(d,J＝7.9Hz,1H),6.72(td,J＝7.5,1.1Hz,1H),6.70–6.61(m,2H),6.52(d,J＝1.6Hz,1H),3.95(q,J＝7.2Hz,1H),2.55(q,J＝7.6Hz,2H),1.48(d,J＝7.2Hz,3H),1.15(t,J＝7.6Hz,3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 22H 21NS[M+H] +331.1395 found:331.1391。
具体制备方法与化合物1相同。收率为60.8％。
化合物25：2-(1-(4-丙基苯基)乙基)-10H-吩噻嗪
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000067
化合物25的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.49(s,1H),7.17–7.06(m,4H),6.96(td,J＝7.8,1.4Hz,1H),6.92–6.86(m,1H),6.81(d,J＝7.9Hz,1H),6.72(td,J＝7.5,1.1Hz,1H),6.66(ddd,J＝10.5,8.0,1.3Hz,2H),6.53(d,J＝1.6Hz,1H),3.95(d,J＝7.2Hz,1H),1.55(dd,J＝15.1,7.5Hz,2H),1.50(dd,J＝11.8,7.4Hz,3H),0.88(t,J＝7.3Hz,3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 23H 23NS[M+H] +345.1551 found:345.1555。
具体制备方法与化合物1相同。收率为69.5％。
化合物26：2-(1-(4-异丙基苯基)乙基)-10H-吩噻嗪
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000068
化合物26的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.49(s,1H),7.10(d,J＝8.6Hz,2H),7.00–6.93(m,1H),6.89(d,J＝7.6Hz,1H),6.85–6.78(m,3H),6.73(d,J＝7.5Hz,1H),6.66(dd,J＝10.6,4.3Hz,2H),6.52(d,J＝1.4Hz,1H),3.97(d,J＝7.1Hz,1H),2.97–2.74(m,1H),1.49(d,J＝7.2Hz,3H),1.20(dd,J＝17.5,7.0Hz,6H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 23H 23NS[M+H] +345.1551 found:345.1557。
具体制备方法与化合物1相同。收率为75.5％。
化合物27：2-(1-(4-丁基苯基)乙基)-10H-吩噻嗪
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000069
化合物27的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.49(s,1H),7.19–7.05(m,4H),7.01–6.91(m,1H),6.88(d,J＝7.5Hz,1H),6.81(d,J＝7.9Hz,1H),6.73(d,J＝7.4Hz,1H),6.66(dd,J＝12.7,4.6Hz,2H),6.53(d,J＝1.2Hz,1H),3.95(q,J＝7.1Hz,1H),1.61–1.40(m,5H),1.28(tt,J＝9.3,4.6Hz,3H),0.88(t,J＝7.3Hz,3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 23H 23NS[M+H] +359.1708 found:359.1715。
具体制备方法与化合物1相同。收率为71.4％。
化合物28：2-(1-(4-异丁基苯基)乙基)-10H-吩噻嗪
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000070
化合物28的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.49(s,1H),7.12(d,J＝7.8Hz,2H),7.06(d,J＝7.8Hz,2H),6.96(t,J＝7.4Hz,1H),6.88(d,J＝7.5Hz,1H),6.81(d,J＝7.8Hz,1H),6.72(t,J＝7.4Hz,1H),6.66(t,J＝8.3Hz,2H),6.54(s,1H),3.95(q,J＝6.8Hz,1H),2.39(d,J＝7.0Hz,2H),1.79(dt,J＝13.4,6.6Hz,1H),1.49(d,J＝7.1Hz,3H),0.84(d,J＝6.5Hz,6H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 24H 25NS[M+H] +359.1708 found:359.1711。
具体制备方法与化合物1相同。收率为72.8％。
化合物29：2-(1-(4-叔丁基苯基)乙基)-10H-吩噻嗪
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000071
化合物29的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.50(s,1H),7.30(d,J＝8.3Hz,2H),7.14(d,J＝8.3Hz,2H),6.96(td,J＝7.8,1.4Hz,1H),6.88(dd,J＝7.6,1.1Hz,1H),6.82(d,J＝7.9Hz,1H),6.77–6.59(m,3H),6.54(d,J＝1.6Hz,1H),3.95(q,J＝7.1Hz,1H),1.49(d,J＝7.2Hz,3H),1.29–1.15(m,10H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 24H 25NS[M+H] +359.1708 found:359.1710。
具体制备方法与化合物1相同。收率为68.8％。
化合物30：2-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)-10H-吩噻嗪
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000072
化合物30的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.48(s,1H),7.13(d,J＝8.6Hz,2H),6.96(t,J＝7.6Hz,1H),6.92–6.79(m,4H),6.72(t,J＝7.4Hz,1H),6.69–6.61(m,2H),6.51(s,1H),3.94(q,J＝7.1Hz,1H),3.71(s,3H),1.47(d,J＝7.2Hz,3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 21H 19NOS[M+H] +333.1187 found:333.1186。
具体制备方法与化合物1相同。收率为67.8％。
化合物31：2-(1-(4-乙氧基苯基)乙基)-10H-吩噻嗪
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000073
化合物31的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.48(s,1H),7.11(d,J＝8.6Hz,2H),6.96(d,J＝0.9Hz,1H),6.91–6.86(m,1H),6.82(t,J＝8.1Hz,3H),6.72(d,J＝1.0Hz,1H),6.68–6.61(m,2H),6.51(d,J＝1.5Hz,1H),4.06–3.86(m,3H),1.47(d,J＝7.2Hz,3H),1.30(t,J＝7.0Hz,3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 22H 21NOS[M+H] +347.1344 found:347.1341。
具体制备方法与化合物1相同。收率为61.9％。
化合物32：2-(1-(4-丙氧基苯基)乙基)-10H-吩噻嗪
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000074
化合物32的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.48(s,1H),7.11(d,J＝8.6Hz,2H),6.95(dd,J＝11.3,4.0Hz,1H),6.89(d,J＝7.6Hz,1H),6.82(dd,J＝10.4,8.3Hz,3H),6.72(t,J＝7.5Hz,1H),6.69–6.60(m,2H),6.51(d,J＝1.2Hz,1H),3.93(d,J＝7.1Hz,1H),3.87(t,J＝6.5Hz,2H),1.70(dd,J＝14.0,6.9Hz,2H),1.47 (d,J＝7.2Hz,3H),0.96(t,J＝7.4Hz,3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 23H 23NOS[M+H] +361.1500 found:361.1501。
具体制备方法与化合物1相同。收率为59.2％。
化合物33：2-(1-(4-异丙氧基苯基)乙基)-10H-吩噻嗪
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000075
化合物33的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.49(s,1H),7.10(d,J＝8.6Hz,2H),7.00–6.93(m,1H),6.89(d,J＝7.6Hz,1H),6.85–6.78(m,3H),6.73(d,J＝7.5Hz,1H),6.66(dd,J＝10.6,4.3Hz,2H),6.52(d,J＝1.4Hz,1H),4.62–4.44(m,1H),3.92(d,J＝7.1Hz,1H),1.47(d,J＝7.2Hz,3H),1.23(d,J＝6.0Hz,6H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 23H 23NOS[M+H] +361.1500 found:361.1547。
具体制备方法与化合物1相同。收率为68.4％。
化合物34：2-(1-(4-异丙氧基苯基)乙基)-10H-吩噻嗪
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000076
化合物34的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.31(t,J＝7.6Hz,2H),7.14(d,J＝8.2Hz,2H),7.08(t,J＝7.2Hz,1H),7.04–6.87(m,7H),6.76(d,J＝24.8Hz,2H),6.51(s,1H),6.37(s,1H),5.74(s,1H),3.98(d,J＝6.5Hz,1H),1.60–1.53(m,3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 26H 21NOS[M+H] +395.1344 found:395.1345。
具体制备方法与化合物1相同。收率为63.8％。
化合物35：2-(1-(4-(苄氧基)苯基)乙基)-10H-吩噻嗪
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000077
化合物35的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.48(s,1H),7.43(d,J＝7.0Hz,2H),7.38(t,J＝7.3Hz,2H),7.32(d,J＝7.1Hz,1H),7.13(d,J＝8.6Hz,2H),6.99–6.85(m,4H),6.81(d,J＝7.9Hz,1H),6.73(dd,J＝7.5,0.9Hz,1H),6.68–6.61(m,2H),6.51(d,J＝1.4Hz,1H),5.05(s,2H),3.94(d,J＝7.1Hz,1H),1.47(d,J＝7.2Hz,3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 27H 23NOS[M+H] +409.1500 found:409.1502。
具体制备方法与化合物1相同。收率为62.9％。
化合物36：4-(1-(10H-吩噻嗪-2-基)乙基)苯甲酸甲酯
合成线路如下：4-(1-(10H-吩噻嗪-2-基)乙基)苯甲酸甲酯
Figure PCTCN2019079421-appb-000078
化合物36的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.50(s,1H),7.90(d,J＝7.4Hz,2H),7.38(d,J＝7.4Hz,2H),6.95(d,J＝6.9Hz,1H),6.89(d,J＝7.2Hz,1H),6.84(d,J＝7.5Hz,1H),6.80–6.57(m,3H),6.51(s,1H),4.11(d,J＝6.5Hz,1H),3.83(s,3H),1.52(d,J＝6.6Hz,3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 22H 19NO 2S[M+H] +361.1136 found:361.1132。
具体制备方法与化合物1相同。收率为63.3％。
化合物37：4-(1-(10H-吩噻嗪-2-基)乙基)-N,N-二苯基苯胺
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000079
化合物37的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.52(s,1H),7.27(dd,J＝8.3,7.5Hz,4H),7.16(d,J＝8.5Hz,2H),7.05–6.86(m,10H),6.83(d,J＝7.9Hz,1H),6.77–6.62(m,3H),6.58(d,J＝1.6Hz,1H),3.95(q,J＝7.1Hz,1H),1.49(t,J＝6.1Hz,3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 32H 26N 2S[M+H] +470.1817 found:470.1818。
具体制备方法与化合物1相同。收率为64.8％。
化合物38：2-(1-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)乙基)-10H-吩噻嗪
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000080
化合物38的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.48(s,1H),7.06(s,1H),7.04(s,1H),6.95(td,J＝7.8,1.4Hz,1H),6.88(dd,J＝7.6,1.1Hz,1H),6.86(s,1H),6.84(s,1H),6.80(d,J＝7.9Hz,1H),6.72(td,J＝7.5,1.1Hz,1H),6.65(ddd,J＝7.9,4.2,1.3Hz,2H),6.50(d,J＝1.6Hz,1H),3.89(q,J＝7.1Hz,1H),3.09–3.00(m,4H),2.46–2.36(m,4H),2.21(d,J＝4.3Hz,3H),1.45(d,J＝7.2Hz,3H).
HRMS m/z(ESI)calcd for C 22H 21NS[M+H] +401.1926 found:401.1926。
具体制备方法与化合物1相同。收率为73.7％。
化合物39：2-(1-(3,4-二氟苯基)乙基)-10H-吩噻嗪
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000081
化合物39的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.50(s,1H),7.38–7.26(m,2H),7.10–7.01(m,1H),6.96(td,J＝7.8,1.4Hz,1H),6.89(dd,J＝7.6,1.2Hz,1H),6.84(d,J＝7.9Hz,1H),6.73(td,J＝7.5,1.2Hz,1H),6.68(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H),6.64(dd,J＝7.9,1.0Hz,1H),6.50(d,J＝1.7Hz,1H),4.03(t,J＝7.2Hz,1H),1.49(d,J＝7.2Hz,3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 20H 15F 2NS[M+H] +339.0893 found:339.0891。
具体制备方法与化合物1相同。收率为78.4％。
化合物40：2-(1-(3-氯-4-氟苯基)乙基)-10H-吩噻嗪
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000082
化合物40的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.53(s,1H),7.61–7.09(m,3H),7.08–6.79(m,3H),6.68(d,J＝18.8Hz,3H),6.50(s,1H),4.06(s,1H),1.50(s,3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 20H 15ClFNS[M+H] +355.0598 found:355.0592。
具体制备方法与化合物1相同。收率为80.5％。
化合物41：2-(1-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-10H-吩噻嗪
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000083
化合物41的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.51(s,1H),7.59(t,J＝7.2Hz,2H),7.51–7.37(m,1H),6.96(t,J＝7.6Hz,1H),6.87(dd,J＝15.4,7.7Hz,2H),6.72(dd,J＝15.1,7.6Hz,2H),6.64(d,J＝7.9Hz,1H),6.51(s,1H),4.16(d,J＝7.1Hz,1H),1.52(d,J＝7.2Hz,3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 21H 15F 4NS[M+H] +389.0861 found:389.0863。
具体制备方法与化合物1相同。收率为79.6％。
化合物42：2-(1-(3,4-二氯苯基)乙基)-10H-吩噻嗪
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000084
化合物42的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.51(s,1H),7.55(d,J＝8.3Hz,1H),7.49(s,1H),7.21(d,J＝8.2Hz,1H),6.95(d,J＝7.5Hz,1H),6.89(d,J＝7.5Hz,1H),6.84(d,J＝7.9Hz,1H),6.72(dd,J＝19.7,7.8Hz,2H),6.65(d,J＝7.8Hz,1H),6.50(s,1H),4.06(d,J＝7.1Hz,1H),1.50(d,J＝7.1Hz,3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 20H 15Cl 2NS[M+H] +371.0302 found:371.0305。
具体制备方法与化合物1相同。收率为72.7％。
化合物43：2-(1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-10H-吩噻嗪
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000085
化合物43的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.51(s,1H),7.69(d,J＝1.9Hz,1H),7.66(d,J＝8.3Hz,1H),7.53(dd,J＝8.3,1.9Hz,1H),6.96(td,J＝7.8,1.4Hz,1H),6.92–6.82(m,2H),6.72(ddd,J＝15.6,7.8,1.4Hz,2H),6.64(dd,J＝7.9,1.0Hz,1H),6.50(d,J＝1.7Hz,1H),4.17(q,J＝7.2Hz,1H),1.52(d,J＝7.2Hz,3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 21H 15ClF 3NS[M+H] +405.0566 found:405.0562。
具体制备方法与化合物1相同。收率为63.4％。
化合物44：2-(1-(4-氯-3-氟苯基)乙基)-10H-吩噻嗪
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000086
化合物44的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.50(s,1H),7.50(t,J＝8.1Hz,1H),7.29(dd,J＝10.8,1.9Hz,1H),7.08(dd,J＝8.3,1.8Hz,1H),6.96(td,J＝7.8,1.4Hz,1H),6.89(dd,J＝7.6,1.1Hz,1H),6.84(d,J＝7.9Hz,1H),6.74(dd,J＝7.5,1.1Hz,1H),6.72–6.67(m,1H),6.65(dd,J＝7.9,1.0Hz,1H),6.50(d,J＝1.6Hz,1H),4.06(q,J＝7.1Hz,1H),1.50(d,J＝7.2Hz,3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 20H 15ClFNS[M+H] +355.0598 found:355.0592。
具体制备方法与化合物1相同。收率为69.1％。
化合物45：2-(1-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)乙基)-10H-吩噻嗪
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000087
化合物45的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.53(s,1H),7.78(d,J＝8.2Hz,1H),7.59(s,1H),7.39(d,J＝8.1Hz,1H),6.96(dd,J＝11.1,4.2Hz,1H),6.88(dd,J＝12.5,7.7Hz,2H),6.74(d,J＝10.7Hz,2H),6.65(d,J＝7.8Hz,1H),6.52(s,1H),4.23–4.06(m,1H),1.53(d,J＝7.2Hz,3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 21H 15ClF 3NS[M+H] +405.0566 found:405.0563。
具体制备方法与化合物1相同。收率为68.3％。
化合物46：2-(1-(3,4-二甲基苯基)乙基)-10H-吩噻嗪
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000088
化合物46的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.47(s,1H),7.04(d,J＝7.7Hz,1H),6.97(s,1H),6.93(t,J＝8.0Hz,2H),6.88(d,J＝7.6Hz,1H),6.81(d,J＝7.9Hz,1H),6.72(td,J＝7.6,1.0Hz,1H),6.66(dd,J＝12.2, 4.3Hz,2H),6.50(d,J＝1.5Hz,1H),3.91(d,J＝7.2Hz,1H),2.16(d,J＝5.8Hz,6H),1.44(t,J＝15.8Hz,3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 22H 21NS[M+H] +331.1395 found:331.1394。
具体制备方法与化合物1相同。收率为80.1％。
化合物47：2-(1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基)-10H-吩噻嗪
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000089
化合物47的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.48(s,1H),7.02–6.92(m,1H),6.88(t,J＝7.6Hz,2H),6.81(d,J＝8.0Hz,2H),6.74(d,J＝2.1Hz,1H),6.72(d,J＝3.2Hz,1H),6.71–6.67(m,1H),6.67–6.63(m,1H),6.51(d,J＝1.2Hz,1H),3.93(q,J＝7.1Hz,1H),3.71(d,J＝3.2Hz,6H),1.48(d,J＝7.1Hz,3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 22H 21NO 2S[M+H] +363.1293 found:363.1296。
具体制备方法与化合物1相同。收率为78.9％。
化合物48：2-(1-(3-甲氧基-4-甲基苯基)乙基)-10H-吩噻嗪
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000090
化合物48的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.48(s,1H),7.03(d,J＝7.7Hz,1H),6.99–6.92(m,1H),6.92–6.85(m,1H),6.85–6.76(m,2H),6.73(dd,J＝7.5,1.0Hz,1H),6.69(dd,J＝8.1,2.2Hz,2H),6.66–6.61(m,1H),6.52(d,J＝1.5Hz,1H),3.96(q,J＝7.2Hz,1H),3.75(s,3H),2.09(s,3H),1.49(d,J＝7.2Hz,3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 22H 21NOS[M+H] +347.1344 found:347.1345。
具体制备方法与化合物1相同。收率为79.1％。
化合物49：2-(1-(4-甲氧基-3-甲基苯基)乙基)-10H-吩噻嗪
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000091
化合物49的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.48(s,1H),7.03–6.92(m,3H),6.88(d,J＝7.6Hz,1H),6.82(dd,J＝10.8,8.2Hz,2H),6.72(td,J＝7.5,1.0Hz,1H),6.69–6.61(m,2H),6.50(d,J＝1.4Hz,1H),3.90(d,J＝7.2Hz,1H),3.74(s,3H),2.10(s,3H),1.46(d,J＝7.2Hz,3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 22H 21NOS[M+H] +347.1344 found:347.1347。
具体制备方法与化合物1相同。收率为72.9％。
化合物50：2-(1-(4-氯-3-甲氧基苯基)乙基)-10H-吩噻嗪
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000092
化合物50的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.49(s,1H),7.32(d,J＝8.1Hz,1H),7.02(s,1H),6.96(t,J＝7.2Hz,1H),6.89(d,J＝7.4Hz,1H),6.83(d,J＝7.9Hz,1H),6.79(d,J＝8.1Hz,1H),6.72(dd,J＝14.2,7.3Hz,2H),6.64(d,J＝7.8Hz,1H),6.51(s,1H),4.02(q,J＝6.9Hz,1H),3.83(s,3H),1.51(d,J＝7.2Hz,3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 21H 18ClNOS[M+H] +367.0798 found:367.0795。
具体制备方法与化合物1相同。收率为62.4％。
化合物51：2-(1-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙基)-10H-吩噻嗪
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000093
化合物51的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.49(s,1H),7.11(dd,J＝11.5,8.3Hz,1H),7.01(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H),6.96(td,J＝7.8,1.4Hz,1H),6.89(d,J＝7.6Hz,1H),6.83(d,J＝7.9Hz,1H),6.79–6.72(m,2H),6.69(dd,J＝8.1,1.7Hz,1H),6.67–6.61(m,1H),6.51(d,J＝1.5Hz,1H),4.00(q,J＝7.1Hz,1H),3.81(s,3H),1.50(d,J＝7.2Hz,3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 21H 18FNOS[M+H] +351.1093 found:351.1098。
具体制备方法与化合物1相同。收率为64.8％。
化合物52：2-(1-(4-甲基-3-硝基苯基)乙基)-10H-吩噻嗪
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000094
化合物52的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.53(s,1H),8.03(s,1H),7.66–7.53(m,1H),7.41(d,J＝8.1Hz,1H),6.96(s,1H),6.88(d,J＝7.5Hz,1H),6.83(s,2H),6.78(s,1H),6.73(d,J＝7.5Hz,1H),6.64(d,J＝7.8Hz,1H),5.96(s,1H),2.47(s,3H),1.79(s,3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 21H 18N 2O 2S[M+H] +362.1089 found:362.1085。
具体制备方法与化合物1相同。收率为66.5％。
化合物53：4-(1-(10H-吩噻嗪-2-基)乙基)-2-氯苯甲酸甲酯
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000095
化合物53的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.52(s,1H),7.76(d,J＝8.0Hz,1H),7.43(s,1H),7.30(d,J＝8.1Hz,1H),6.96(t,J＝7.3Hz,1H),6.87(dd,J＝15.4,7.7Hz,2H),6.72(dd,J＝15.7,7.7Hz,2H),6.64(d,J＝7.8Hz,1H),6.50(s,1H),4.11(d,J＝7.1Hz,1H),3.84(s,3H),1.51(d,J＝7.1Hz,3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 22H 18ClNO 2S[M+H] +395.0747 found:395.0743。
具体制备方法与化合物1相同。收率为69.8％。
化合物54：2-(1-(4-(苄氧基)-3-甲基苯基)乙基)-10H-吩噻嗪
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000096
化合物54的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.49(s,1H),7.44(d,J＝7.1Hz,2H),7.39(t,J＝7.4Hz,2H),7.32(d,J＝7.2Hz,1H),6.98(d,J＝8.7Hz,2H),6.95(dd,J＝7.7,1.2Hz,1H),6.93–6.86(m,2H),6.81(d,J＝7.9Hz,1H),6.72(td,J＝7.5,1.1Hz,1H),6.68–6.61(m,2H),6.51(d,J＝1.5Hz,1H),5.07(s,2H),3.90(q,J＝7.1Hz,1H),2.16(s,3H),1.46(d,J＝7.2Hz,3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 28H 25NOS[M+H] +423.1657 found:423.1652。
具体制备方法与化合物1相同。收率为77.1％。
化合物55：2-(1-(3-(苄氧基)-4-氟苯基)乙基)-10H-吩噻嗪
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000097
化合物55的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.49(s,1H),7.42(d,J＝7.1Hz,2H),7.37(t,J＝7.4Hz,2H),7.30(d,J＝7.1Hz,1H),7.18–7.07(m,2H),6.96(d,J＝7.2Hz,1H),6.90(d,J＝7.5Hz,1H),6.82(d,J＝7.9Hz,1H),6.78(ddd,J＝6.6,4.2,2.0Hz,1H),6.75(dd,J＝7.3,4.9Hz,1H),6.66(d,J＝7.8Hz,2H),6.51(s,1H),5.14(s,2H),3.97(d,J＝7.1Hz,1H),1.48(d,J＝7.2Hz,3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 27H 22FNOS[M+H] +427.1406 found:427.1402。
具体制备方法与化合物1相同。收率为74.9％。
化合物56：2-(1-(3,5-二氟苯基)乙基)-10H-吩噻嗪
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000098
化合物56的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.51(s,1H),7.14–7.00(m,1H),7.00–6.91(m,3H),6.92–6.80(m,2H),6.78–6.68(m,2H),6.65(dd,J＝7.9,1.0Hz,1H),6.52(d,J＝1.6Hz,1H),4.06(q,J＝7.2Hz,1H),1.51(t,J＝8.2Hz,3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 20H 15F 2NS[M+H] +339.0893 found:339.0896。
具体制备方法与化合物1相同。收率为69.9％。
化合物57：2-(1-(3,5-二氯苯基)乙基)-10H-吩噻嗪
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000099
化合物57的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.52(s,1H),7.43(s,1H),7.28(d,J＝1.6Hz,2H),7.03–6.93(m,1H),6.87(dd,J＝15.5,7.7Hz,2H),6.79–6.68(m,2H),6.65(d,J＝7.9Hz,1H),6.51(s,1H),4.07(d,J＝7.1Hz,1H),1.50(d,J＝7.2Hz,3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 20H 15Cl 2NS[M+H] +371.0302 found:371.0305。
具体制备方法与化合物1相同。收率为79.9％。
化合物58：2-(1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙基)-10H-吩噻嗪
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000100
化合物58的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.52(s,1H),7.95(s,1H),7.92(s,2H),6.96(td,J＝7.8,1.4Hz,1H),6.88(dd,J＝11.5,4.6Hz,2H),6.79–6.69(m,2H),6.65(dd,J＝7.9,1.0Hz,1H),6.54(d,J＝1.6Hz,1H),4.33(q,J＝7.1Hz,1H),1.58(d,J＝7.2Hz,3H)。HRMS m/z(ESI)calcd for C 22H 15F 6NS[M+H] +439.0829 found:439.0825。
具体制备方法与化合物1相同。收率为80.0％。
化合物59：2-(1-(3,5-二甲基苯基)乙基)-10H-吩噻嗪
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000101
化合物59的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.49(s,1H),6.95(dd,J＝7.6,1.3Hz,1H),6.91–6.86(m,1H),6.84–6.78(m,3H),6.73(dd,J＝7.5,1.1Hz,1H),6.66(ddd,J＝11.4,7.9,1.3Hz,2H),6.51(d,J＝1.6Hz,1H),3.90(d,J＝7.2Hz,1H),2.22(s,5H),1.47(d,J＝7.2Hz,3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 22H 21NS[M+H] +331.1395 found:331.1390。
具体制备方法与化合物1相同。收率为64.8％。
化合物60：2-(1-(3,5-二甲氧基苯基)乙基)-10H-吩噻嗪
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000102
化合物60的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.49(s,1H),6.95(d,J＝7.4Hz,1H),6.89(d,J＝7.5Hz,1H),6.82(d,J＝7.9Hz,1H),6.72(dd,J＝15.9,7.7Hz,2H),6.65(d,J＝7.9Hz,1H),6.53(s,1H),6.37(d,J＝1.9Hz,2H),6.33(d,J＝2.0Hz,1H),3.92(d,J＝7.1Hz,1H),3.70(s,6H),1.47(d,J＝7.2Hz,3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 22H 21NO 2S[M+H] +363.1293 found:363.1295。
具体制备方法与化合物1相同。收率为77.2％。
化合物61：2-(1-(3-乙氧基-5-氟苯基)乙基)-10H-吩噻嗪
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000103
化合物61的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.50(s,1H),7.02–6.93(m,1H),6.89(d,J＝7.6Hz,1H),6.83(d,J＝7.9Hz,1H),6.72(ddd,J＝9.7,7.7,1.2Hz,2H),6.69–6.57(m,4H),6.52(d,J＝1.4Hz,1H),3.99(dd,J＝14.0,7.0Hz,3H),1.47(d,J＝7.2Hz,3H),1.29(t,J＝7.0Hz,3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 22H 20FNOS[M+H] +365.1250 found:365.1253。
具体制备方法与化合物1相同。收率为64.8％。
化合物62：2-(1-(3-氯-5-甲基苯基)乙基)-10H-吩噻嗪
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000104
化合物62的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.50(s,1H),7.07(d,J＝7.7Hz,2H),7.00(s,1H),6.99–6.93(m,1H),6.89(d,J＝6.7Hz,1H),6.83(d,J＝7.9Hz,1H),6.74(d,J＝7.5Hz,1H),6.72–6.67(m,1H),6.66–6.62(m,1H),6.51(d,J＝1.5Hz,1H),3.98(q,J＝7.1Hz,1H),2.27(s,3H),1.48(d,J＝7.2Hz,3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 21H 18ClNS[M+H] +351.0848 found:351.0852。
具体制备方法与化合物1相同。收率为66.8％。
化合物63：3-(1-(10H-吩噻嗪-2-基)乙基)-5-氟苯甲酸甲酯
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000105
化合物63的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.51(s,1H),7.65(s,1H),7.57–7.48(m,1H),7.43(d,J＝9.8Hz,1H),6.96(td,J＝7.8,1.3Hz,1H),6.87(dd,J＝15.2,7.8Hz,2H),6.77–6.68(m,2H),6.64(d,J＝7.9Hz,1H),6.51(d,J＝1.5Hz,1H),4.16(q,J＝7.1Hz,1H),3.84(d,J＝7.2Hz,3H),1.53(d,J＝7.2Hz,3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 21H 18FNO 2S[M+H] +379.1042 found:379.1046。
具体制备方法与化合物1相同。收率为80.3％。
化合物64：2-(1-(3-(苄氧基)-5-氟苯基)乙基)-10H-吩噻嗪
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000106
化合物64的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.50(s,1H),7.55–7.24(m,5H),7.05–6.80(m,3H),6.79–6.58(m,6H),6.53(s,1H),5.07(s,2H),3.98(d,J＝6.6Hz,1H),1.48(d,J＝6.5Hz,3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 27H 22FNOS[M+H] +427.1406 found:427.1402。
具体制备方法与化合物1相同。收率为45.2％。
化合物65：2-(1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂-6-基)乙基)-10H-吩噻嗪
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000107
化合物65的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.50(s,1H),6.96(t,J＝7.6Hz,1H),6.89(d,J＝7.5Hz,1H),6.81(d,J＝7.9Hz,1H),6.74(dd,J＝15.0,7.8Hz,2H),6.70–6.62(m,4H),6.52(s,1H),4.19(s,4H),3.98–3.77(m,1H),1.55–1.40(m,3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 22H 19NO 2S[M+H] +361.1136 found:361.1133。
具体制备方法与化合物1相同。收率为71.8％。
化合物66：2-(1-(苯并[d][1,3]二噁英-5-基)乙基)-10H-吩噻嗪
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000108
化合物66的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.51(s,1H),7.32(t,J＝7.7Hz,1H),7.28–7.22(m,2H),7.19(d,J＝7.6Hz,1H),6.96(t,J＝7.3Hz,1H),6.89(d,J＝7.5Hz,1H),6.84(d,J＝7.9Hz,1H),6.72(dd,J＝17.7,7.8Hz,2H),6.65(d,J＝7.9Hz,1H),6.52(s,1H),4.04(d,J＝7.1Hz,1H),1.50(d,J＝7.2Hz,3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 21H 17NO 2S[M+H] +347.0980 found:347.0985。
具体制备方法与化合物1相同。收率为59.8％。
化合物67：2-(1-(苯并呋喃-2-基)乙基)-10H-吩噻嗪
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000109
化合物67的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.54(s,1H),7.57(d,J＝6.4Hz,1H),7.46(d,J＝6.9Hz,1H),7.21(s,2H),6.95(d,J＝7.4Hz,1H),6.93–6.79(m,2H),6.72(d,J＝10.1Hz,3H),6.64(d,J＝7.6Hz,1H),6.56(s,1H),4.18(d,J＝6.5Hz,1H),1.57(d,J＝6.7Hz,3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 22H 17NOS[M+H] +343.1031 found:343.1036。
具体制备方法与化合物1相同。收率为69.8％。
化合物68：2-(1-(萘-2-基)乙基)-10H-吩噻嗪
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000110
化合物68的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.48(s,1H),7.93–7.80(m,3H),7.78(s,1H),7.58–7.41(m,2H),7.33(d,J＝8.5Hz,1H),6.94(t,J＝7.6Hz,1H),6.88(d,J＝7.5Hz,1H),6.84(d,J＝7.9Hz,1H),6.73(dd,J＝13.6,6.9Hz,2H),6.62(d,J＝7.8Hz,1H),6.54(s,1H),4.18(q,J＝7.1Hz,1H),1.61(d,J＝7.1Hz,3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 24H 19NS[M+H] +353.1238 found:353.1242。
具体制备方法与化合物1相同。收率为57.8％。
化合物69：2-(1-(6-甲氧基萘-2-基)乙基)-10H-吩噻嗪
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000111
化合物69的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.47(s,1H),7.79(d,J＝9.0Hz,1H),7.76–7.67(m,2H),7.27(dd,J＝10.7,1.9Hz,2H),7.13(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),6.99–6.91(m,1H),6.88(d,J＝7.6Hz,1H),6.83(d,J＝7.9Hz,1H),6.71(dd,J＝11.7,4.3Hz,2H),6.62(d,J＝7.9Hz,1H),6.52(s,1H),4.13(q,J＝7.1Hz,1H),3.85(s,3H),1.59(d,J＝7.1Hz,3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 25H 21NOS[M+H] +383.1344 found:383.1350。
具体制备方法与化合物1相同。收率为59.8％。
化合物70：2-(1-(6-乙氧基萘-2-基)乙基)-10H-吩噻嗪
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000112
化合物70的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.47(s,1H),7.78(d,J＝9.0Hz,1H),7.70(d,J＝9.1Hz,2H),7.33–7.21(m,2H),7.12(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),6.94(td,J＝7.8,1.3Hz,1H),6.91–6.86(m,1H),6.83(d,J＝7.9Hz,1H),6.72(td,J＝7.7,1.2Hz,2H),6.62(dd,J＝7.9,0.9Hz,1H),6.53(d,J＝1.5Hz,1H),4.12(dt,J＝9.4,5.6Hz,3H),1.58(d,J＝7.2Hz,3H),1.38(t,J＝7.0Hz,3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 26H 23NOS[M+H] +397.1500 found:397.1496。
具体制备方法与化合物1相同。收率为64.3％。
化合物71：2-(1-(蒽-9-基)乙基)-10H-吩噻嗪
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000113
化合物71的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.86(d,J＝8.0Hz,1H),8.81(d,J＝8.8Hz,1H),8.36(s,1H),8.05(dd,J＝8.3,4.4Hz,2H),7.89(s,1H),7.75–7.60(m,3H),7.56(t,J＝7.4Hz,1H),6.96–6.79(m,4H),6.69(t,J＝7.4Hz,1H),6.53(d,J＝7.9Hz,1H),6.41(s,1H),4.79(q,J＝6.4Hz,1H),1.73(d,J＝6.9Hz,3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 28H 21NS[M+H] +403.1395 found:403.1392。
具体制备方法与化合物1相同。收率为74.8％。
化合物72：2-(1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)乙基)-10H-吩噻嗪
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000114
化合物72的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.48(s,1H),7.05(s,1H),7.01–6.91(m,2H),6.89(d,J＝7.4Hz,1H),6.81(d,J＝7.7Hz,1H),6.77–6.70(m,1H),6.66(d,J＝5.0Hz,3H),6.52(s,1H),4.46(t,J＝8.5Hz,2H),3.92(d,J＝6.8Hz,1H),3.11(t,J＝8.3Hz,2H),1.46(d,J＝6.9Hz,3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 22H 19NOS[M+H] +345.1187 found:345.1183。
具体制备方法与化合物1相同。收率为78.5％。
化合物73：5-(1-(10H-吩噻嗪-2-基)乙基)烟酸腈
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000115
化合物73的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.87(d,J＝1.5Hz,1H),8.77(d,J＝1.7Hz,1H),8.51(s,1H),8.23(s,1H),6.96(t,J＝7.6Hz,1H),6.87(dd,J＝11.7,7.6Hz,2H),6.73(t,J＝8.4Hz,2H),6.64(d,J＝7.9Hz,1H),6.51(s,1H),4.17(q,J＝7.2Hz,1H),1.56(d,J＝7.2Hz,3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 20H 15N 3S[M+H] +329.0987 found:329.0986。
具体制备方法与化合物1相同。收率为71.8％。
化合物74：2-(1-(2-甲基吡啶-4-基)乙基)-10H-吩噻嗪
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000116
化合物74的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.51(s,1H),8.33(d,J＝5.1Hz,1H),7.10(s,1H),7.02(d,J＝4.8Hz,1H),6.96(t,J＝7.6Hz,1H),6.89(d,J＝7.5Hz,1H),6.84(d,J＝7.8Hz,1H),6.73(t,J＝7.5Hz,1H), 6.68(d,J＝8.0Hz,1H),6.64(d,J＝7.9Hz,1H),6.50(s,1H),3.97(q,J＝6.9Hz,1H),2.42(s,3H),1.49(d,J＝7.1Hz,3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 20H 18N 2S[M+H] +318.1191 found:318.1194。
具体制备方法与化合物1相同。收率为50.1％。
化合物75：2-(1-(6-乙氧基吡啶-3-基)乙基)-10H-吩噻嗪
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000117
化合物75的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.50(s,1H),8.04(d,J＝2.5Hz,1H),7.50(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),6.96(td,J＝7.7,1.4Hz,1H),6.89(dd,J＝7.7,1.3Hz,1H),6.83(d,J＝7.9Hz,1H),6.76–6.66(m,3H),6.64(dd,J＝7.9,1.1Hz,1H),6.51(d,J＝1.7Hz,1H),4.26(q,J＝7.0Hz,2H),3.98(q,J＝7.1Hz,1H),1.49(d,J＝7.2Hz,3H),1.29(t,J＝7.0Hz,3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 21H 20N 2OS[M+H] +348.1296 found:348.1291。
具体制备方法与化合物1相同。收率为71.7％。
化合物76：2-(1-环己基乙基)-10H-吩噻嗪
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000118
化合物76的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.50(s,1H),6.98(td,J＝7.8,1.4Hz,1H),6.94–6.86(m,1H),6.80(d,J＝7.8Hz,1H),6.74(td,J＝7.5,1.1Hz,1H),6.67(d,J＝7.9Hz,1H),6.56(dd,J＝7.9,1.6Hz,1H),6.49(d,J＝1.5Hz,1H),2.36–2.22(m,1H),1.79(d,J＝12.3Hz,1H),1.69(d,J＝12.9Hz,1H),1.58(s,2H),1.42(d,J＝14.5Hz,1H),1.36–1.23(m,1H),1.17(d,J＝12.5Hz,1H),1.11(d,J＝7.0Hz,3H),1.07(d,J＝7.9Hz,2H),0.97–0.68(m,3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 20H 23NS[M+H] +309.1551 found:309.1554。
具体制备方法与化合物1相同。收率为64.7％。
实施例3、本发明化合物B1～B59的合成
实施例3中的化合物1～59又命名为化合物B1～B59。
以实施例1制备的中间体I和各种取代的溴化物为原料，制备化合物1～59，即化合物B1～B59。其中，制备化合物2～59的方法同制备实施例3化合物1的方法。
化合物1：2-(1-苯基乙基)-10H-吩噻嗪
合成路线如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000119
中间体I(120mg，0.293mmol，1.2eq)，溴苯(38mg，0.244mmol，1.0eq),三(二亚苄-BASE丙酮)二钯(0)Pd 2(dpa) 3(24mg，0.03mmol，0.1eq)，2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯X-phos(25mg，0.03mmol，0.2eq)和无水t-BuOLi(43mg，0.537mmol，2.2eq)用10mL1,4-二氧六环溶解，置换氩 气3次，移至70℃反应，TLC监控反应，约4h后反应完毕。冷却至室温，用硅藻土过滤，反应液减压浓缩，残余物用水溶液/DCM萃取(1：1)，有机层浓缩后经柱层析分离得到目标产物化合物1(58mg)，收率为74.8％。
化合物1的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.50(s,1H),7.29(t,J＝7.4Hz,2H),7.22(d,J＝7.1Hz,2H),7.18(d,J＝7.1Hz,1H),6.95(dd,J＝10.9,4.4Hz,1H),6.91–6.85(m,1H),6.82(d,J＝7.9Hz,1H),6.73(td,J＝7.6,1.0Hz,1H),6.71–6.62(m,2H),6.54(d,J＝1.4Hz,1H),4.00(q,J＝7.1Hz,1H),1.50(d,J＝7.2Hz,3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 20H 17NS[M+H] +303.1082 found:403.1085。
化合物2：甲基4-(1-(10H-吩噻嗪-2-基)乙烯基)苯甲酸
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000120
化合物2的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.57(s,1H),7.97(d,＝8.J 0Hz,2H),7.46(d,J＝7.8Hz,2H),7.02–6.95(m,1H),6.93(dd,J＝13.6,6.1Hz,2H),6.75(t,J＝6.6Hz,2H),6.63(d,J＝7.7Hz,1H),6.55(s,1H),5.54(d,J＝14.4Hz,2H),3.87(s,3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 22H 17NO 2S[M+H] +360.1058 found:360.1062。
具体制备方法与化合物1相同，收率为84.1％。
化合物3：2-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙烯基)-10H-吩噻嗪
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000121
化合物3的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.57(s,1H),7.75(d,J＝8.2Hz,2H),7.53(d,J＝8.0Hz,2H),7.01–6.88(m,3H),6.81–6.72(m,2H),6.62(dd,J＝7.9,0.9Hz,1H),6.54(d,J＝1.7Hz,1H),5.59(s,1H),5.51(s,1H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 21H 14F 3NS[M+H] +370.0877 found:370.0875。
具体制备方法与化合物1相同，收率为73.1％。
化合物4：2-(1-(4-乙基苯基)乙烯基)-10H-吩噻嗪
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000122
化合物4的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.56(s,1H),7.22(s,4H),6.96(dd,J＝7.6,1.3Hz,1H),6.91(d,J＝7.9Hz,2H),6.75(dd,J＝7.6,1.4Hz,2H),6.63(dd,J＝7.9,1.0Hz,1H),6.58(d,J＝1.8Hz,1H),5.37(dd,J＝11.5,0.9Hz,2H),2.62(q,J＝7.6Hz,2H),1.20(t,J＝7.6Hz,3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 22H 19NS[M+H] +330.1316 found:330.1318。
具体制备方法与化合物1相同。收率为72.8％。
化合物5：2-(1-(4-三氟甲氧基苯基)乙烯基)-10H-吩噻嗪
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000123
化合物5的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.57(s,1H),7.44(d,J＝8.8Hz,2H),7.37(d,J＝8.4Hz,2H),6.98(dd,J＝11.3,3.9Hz,1H),6.96–6.88(m,2H),6.81–6.70(m,2H),6.62(d,J＝7.9Hz,1H),6.56(d,J＝1.6Hz,1H),5.47(d,J＝20.6Hz,2H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 22H 19NS[M+H] +386.4122 found:386.4125。
具体制备方法与化合物1相同。收率为63.4％。
化合物6：2-(1-(对甲苯)乙烯基)-10H-吩噻嗪
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000124
化合物6的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.55(s,1H),7.19(s,4H),6.97(dd,J＝11.3,3.9Hz,1H),6.95–6.88(m,2H),6.81–6.70(m,2H),6.62(d,J＝7.9Hz,1H),6.57(d,J＝1.6Hz,1H),5.36(d,J＝13.4Hz,2H),2.32(s,3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 21H 17NS[M+H] +316.1160 found:316.1163。
具体制备方法与化合物1相同。收率为83.5％。
化合物7：2-(1-(4-丁基苯基)乙烯基)-10H-吩噻嗪
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000125
化合物7的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.56(s,1H),7.27–7.15(m,4H),7.05–6.94(m,1H),6.91(d,J＝7.9Hz,2H),6.83–6.71(m,2H),6.63(d,J＝7.9Hz,1H),6.58(d,J＝1.6Hz,1H),5.37(d,J＝4.9Hz,2H),2.64–2.55(m,2H),1.56(dd,J＝15.2,7.8Hz,2H),1.33(dd,J＝14.8,7.4Hz,2H),0.91(t,J＝7.3Hz,3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 24H 23NS[M+H] +358.1629 found:358.1630。
具体制备方法与化合物1相同。收率为68.5％。
化合物8：2-(1-(4-异丙基苯基)乙烯基)-10H-吩噻嗪
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000126
化合物8的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.57(s,1H),7.34–7.16(m,4H),6.97(td,J＝7.9,1.3Hz,1H),6.91(d,J＝7.9Hz,2H),6.75(dd,J＝10.8,4.4Hz,2H),6.63(d,J＝7.9Hz,1H),6.59(d,J＝1.7Hz,1H),5.37(d,J＝8.4Hz,2H),3.00–2.81(m,1H),1.22(d,J＝6.9Hz,6H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 23H 21NS[M+H] +344.1473 found:344.1476。
具体制备方法与化合物1相同。收率为76.2％。
化合物9：N-(4-(1-(10H-吩噻嗪-2-基)乙烯基)苯基)乙酰胺
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000127
化合物9的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.00(s,1H),8.56(s,1H),7.58(d,J＝8.5Hz,2H),7.24(d,J＝8.5Hz,2H),7.01–6.94(m,1H),6.91(d,J＝7.9Hz,2H),6.75(dd,J＝7.8,1.9Hz,2H),6.63(d,J＝7.4Hz,1H),6.58(d,J＝1.6Hz,1H),5.35(s,2H),2.05(s,3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 22H 18N 2OS[M+H] +359.1218 found:359.1220。
具体制备方法与化合物1相同。收率为75.7％。
化合物10：N-(4-(1-(10H-吩噻嗪-2-基)乙烯基)苯基)脲
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000128
化合物10的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.61(s,1H),8.55(s,1H),7.40(d,J＝8.6Hz,2H),7.17(d,J＝8.6Hz,2H),7.05–6.94(m,1H),6.94–6.87(m,2H),6.78–6.71(m,2H),6.66–6.61(m,1H),6.59(d,J＝1.7Hz,1H),5.85(s,2H),5.31(d,J＝5.7Hz,2H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 21H 17N 3OS[M+H] +360.1171 found:360.1174。
具体制备方法与化合物1相同。收率为84.8％。
化合物11：2-(1-(4-环己基苯基)乙烯基)-10H-吩噻嗪
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000129
化合物11的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.57(s,1H),7.22(s,4H),6.97(t,J＝7.6Hz,1H),6.91(d,J＝7.9Hz,2H),6.79–6.70(m,2H),6.62(d,J＝7.8Hz,1H),6.58(d,J＝1.6Hz,1H),5.36(d,J＝2.6Hz,2H),1.80(d,J＝9.5Hz,4H),1.70(d,J＝12.7Hz,1H),1.39(d,J＝8.5Hz,4H),1.29–1.18(m,1H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 26H 25NS[M+H] +384.1786 found:384.1788。
具体制备方法与化合物1相同。收率为62.8％。
化合物12：2-(1-(4-异丁基苯基)乙烯基)-10H-吩噻嗪
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000130
化合物12的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.56(s,1H),7.22(d,J＝8.1Hz,2H),7.16(d,J＝8.1Hz,2H),6.96(dd,J＝10.8,4.5Hz,1H),6.91(d,J＝7.9Hz,2H),6.74(dd,J＝12.2,4.2Hz,2H),6.70–6.61(m,1H),6.59(d,J＝1.7Hz,1H),5.37(s,2H),2.46(d,J＝7.1Hz,2H),1.85(dt,J＝13.5,6.8Hz,1H),0.88(d,J＝6.6Hz,6H).
HRMS m/z(ESI)calcd for C 24H 23NS[M+H] +358.1629 found:358.1633。
具体制备方法与化合物1相同。收率为76.4％。
化合物13：4-(1-(10H-吩噻嗪-2-基)乙烯基)苯甲醛
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000131
化合物13的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.56(s,1H),7.22(d,J＝8.1Hz,2H),7.16(d,J＝8.1Hz,2H),6.96(dd,J＝10.8,4.5Hz,1H),6.91(d,J＝7.9Hz,2H),6.74(dd,J＝12.2,4.2Hz,2H),6.70–6.61(m,1H),6.59(d,J＝1.7Hz,1H),5.37(s,2H),2.46(d,J＝7.1Hz,2H),1.85(dt,J＝13.5,6.8Hz,1H),0.88(d,J＝6.6Hz,6H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 21H 15NOS[M+H] +330.0953 found:330.0955。
具体制备方法与化合物1相同。收率为79.8％。
化合物14：4-(4-(1-(10H-吩噻嗪-2-基)乙烯基)苯基)吗啉
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000132
化合物14的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.55(s,1H),7.17(d,J＝8.7Hz,2H),7.00–6.87(m,5H),6.78–6.71(m,2H),6.63(d,J＝7.1Hz,1H),6.59(d,J＝1.6Hz,1H),5.27(d,J＝18.8Hz,2H),3.80–3.65(m,4H),3.21–3.10(m,4H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 24H 22N 2OS[M+H] +387.1531 found:387.1533。
具体制备方法与化合物1相同。收率为74.2％。
化合物15：4-(4-(1-(10H-吩噻嗪-2-基)乙烯基)苯基)吗啉
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000133
化合物15的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.63(s,1H),8.26(d,J＝7.7Hz,2H),7.64(dd,J＝19.7,8.5Hz,4H),7.46(d,J＝3.6Hz,4H),7.31(dt,J＝7.9,4.1Hz,2H),6.98(d,J＝7.9Hz,2H),6.93(d,J＝7.6Hz,1H), 6.85(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H),6.76(s,1H),6.71(d,J＝1.6Hz,1H),6.66(d,J＝7.9Hz,1H),5.56(d,J＝16.8Hz,2H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 32H 22N 2S[M+H] +467.1582 found:467.1583。
具体制备方法与化合物1相同。收率为79.8％。
化合物16：2-(1-(10H-吩噻嗪-2-基)乙烯基)苯胺
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000134
化合物16的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.56(s,1H),7.09–7.02(m,1H),6.99–6.91(m,2H),6.91–6.85(m,2H),6.81(dd,J＝8.0,1.7Hz,1H),6.73(td,J＝7.6,1.1Hz,1H),6.69(d,J＝8.0Hz,1H),6.66–6.57(m,2H),6.55(d,J＝1.7Hz,1H),5.69(d,J＝1.2Hz,1H),5.17(d,J＝1.1Hz,1H),4.48(s,2H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 20H 16N 2S[M+H] +317.1112 found:317.1114。
具体制备方法与化合物1相同。收率为86.9％。
化合物17：3-(1-(10H-吩噻嗪-2-基)乙烯基)苯胺
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000135
化合物17的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.57(s,1H),6.98(dd,J＝18.2,8.0Hz,2H),6.91(d,J＝2.8Hz,1H),6.90(d,J＝3.9Hz,1H),6.79–6.76(m,1H),6.75(d,J＝3.0Hz,1H),6.64(d,J＝7.8Hz,1H),6.59(d,J＝1.4Hz,1H),6.53(d,J＝7.9Hz,1H),6.47(d,J＝1.6Hz,2H),5.30(d,J＝14.9Hz,2H),5.08(s,2H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 20H 16N 2S[M+H] +317.1112 found:317.1115。
具体制备方法与化合物1相同。收率为67.4％。
化合物18：3-(1-(10H-吩噻嗪-2-基)乙烯基)苯酚
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000136
化合物18的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.57(s,1H),7.99(s,1H),7.89(d,J＝8.3Hz,2H),7.37(d,J＝8.3Hz,3H),6.95(ddd,J＝18.4,10.9,3.3Hz,3H),6.84–6.70(m,2H),6.62(d,J＝7.9Hz,1H),6.56(d,J＝1.7Hz,1H),5.49(d,J＝16.9Hz,2H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 20H 15NOS[M+H] +318.0953 found:318.0955。
具体制备方法与化合物1相同。收率为83.4％。
化合物19：2-(1-(3-硝基苯基)乙烯基)-10H-吩噻嗪
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000137
化合物19的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.59(s,1H),8.23(d,J＝7.1Hz,1H),8.07(s,1H),7.78(d,J＝7.7Hz,1H),7.71(d,J＝7.9Hz,1H),7.06–6.87(m,3H),6.76(t,J＝7.0Hz,2H),6.63(d,J＝7.8Hz,1H),6.59(s,1H),5.60(d,J＝11.2Hz,2H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 20H 14N 2O 2S[M+H] +347.0854 found:347.0824。
具体制备方法与化合物1相同。收率为64.1％。
化合物20：3-(1-(10H-吩噻嗪-2-基)乙烯基)苯磺酰胺
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000138
化合物20的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.59(s,1H),7.81(d,J＝7.7Hz,1H),7.74(s,1H),7.64–7.50(m,2H),7.39(s,2H),7.05–6.87(m,3H),6.74(dd,J＝10.9,4.4Hz,2H),6.63(d,J＝7.8Hz,1H),6.56(d,J＝1.6Hz,1H),5.55(s,1H),5.46(s,1H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 20H 16N 2O 2S 2[M+H] +381.0731 found:381.0733。
具体制备方法与化合物1相同。收率为87.5％。
化合物21：2-(1-(3-甲氧基苯基)乙烯基)-10H-吩噻嗪
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000139
化合物21的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.56(s,1H),7.30(t,J＝7.9Hz,1H),6.95(dd,J＝7.6,4.5Hz,2H),6.91(d,J＝7.9Hz,2H),6.84(dd,J＝8.3,4.9Hz,2H),6.75(dd,J＝7.8,1.4Hz,2H),6.62(d,J＝7.1Hz,1H),6.58(d,J＝1.7Hz,1H),5.42(d,J＝16.3Hz,2H),3.75(s,3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 21H 17NOS[M+H] +332.1109 found:332.1105。
具体制备方法与化合物1相同。收率为65.8％。
化合物22：2-(1-(3-三氟甲氧基苯基)乙烯基)-10H-吩噻嗪
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000140
化合物22的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.59(s,1H),7.53(t,J＝8.0Hz,1H),7.48–7.31(m,2H),7.26(s,1H),6.95(dt,J＝14.3,6.9Hz,3H),6.75(t,J＝7.2Hz,2H),6.64(d,J＝7.8Hz,1H),6.58(s,1H),5.52(d,J＝13.2Hz,2H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 21H 14F 3NOS[M+H] +386.0826 found:386.0829。
具体制备方法与化合物1相同。收率为75.8％。
化合物23：2-(1-(3-异丙氧基苯基)乙烯基)-10H-吩噻嗪
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000141
化合物23的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.60(s,1H),7.27(t,J＝7.9Hz,1H),6.97(t,J＝7.6Hz,1H),6.90(t,J＝6.6Hz,3H),6.85(d,J＝7.6Hz,1H),6.76(dd,J＝15.9,8.1Hz,3H),6.65(d,J＝7.9Hz,1H),6.62(d,J＝1.1Hz,1H),5.41(d,J＝11.3Hz,2H),4.58(dd,J＝12.0,6.0Hz,1H),1.25(d,J＝6.0Hz,7H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 23H 21NOS[M+H] +360.1422 found:360.1425。
具体制备方法与化合物1相同。收率为62.2％。
化合物24：2-(1-(间甲苯基)乙烯基)-10H-吩噻嗪
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000142
化合物24的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.57(s,1H),7.27(t,J＝7.6Hz,1H),7.16(d,J＝7.6Hz,1H),7.14–7.03(m,2H),7.01–6.94(m,1H),6.93(dd,J＝16.7,4.6Hz,2H),6.82–6.71(m,2H),6.63(d,J＝7.9Hz,1H),6.57(d,J＝1.6Hz,1H),5.41(s,1H),5.36(s,1H),2.31(s,3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 21H 17NS[M+H] +316.1160 found:316.1165。
具体制备方法与化合物1相同。收率为73.8％。
化合物25：2-(1-(3-叔丁基苯基)乙烯基)-10H-吩噻嗪
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000143
化合物25的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.58(s,1H),7.39(d,J＝7.9Hz,1H),7.31(dd,J＝13.9,6.2Hz,2H),7.07(d,J＝7.6Hz,1H),6.96(dd,J＝7.6,1.1Hz,1H),6.91(d,J＝7.9Hz,2H),6.75(dd,J＝7.6,1.3Hz,2H),6.62(dd,J＝11.6,4.8Hz,2H),5.44(s,1H),5.38(s,1H),1.28(s,9H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 24H 23NS[M+H] +358.1629 found:358.1625。
具体制备方法与化合物1相同。收率为69.5％。
化合物26：3-(1-(10H-吩噻嗪-2-基)乙烯基)苯甲酰胺
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000144
化合物26的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.57(s,1H),8.03(s,1H),7.86(d,J＝7.2Hz,1H),7.83(s,1H),7.50–7.41(m,2H),7.38(s,1H),6.95(ddd,J＝18.0,11.0,3.4Hz,3H),6.75(dd,J＝12.2,4.3Hz,2H),6.62(d,J＝7.9Hz,1H),6.56(d,J＝1.6Hz,1H),5.48(d,J＝20.9Hz,2H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 21H 16N 2OS[M+H] +345.1062 found:345.1064。
具体制备方法与化合物1相同。收率为69.5％。
化合物27：2-(1-(3-异丙基苯基)乙烯基)-10H-吩噻嗪
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000145
化合物27的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.57(s,1H),7.29(d,J＝7.5Hz,1H),7.23(d,J＝7.8Hz,1H),7.18(s,1H),7.08(d,J＝7.5Hz,1H),6.96(dd,J＝7.6,1.2Hz,1H),6.95–6.88(m,2H),6.75(dd,J＝7.8,1.8Hz,2H),6.63(dd,J＝7.9,0.9Hz,1H),6.59(d,J＝1.7Hz,1H),5.49–5.31(m,2H),3.01–2.81(m,1H),1.22(dd,J＝16.0,8.7Hz,6H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 23H 21NS[M+H] +344.1473 found:344.1475。
具体制备方法与化合物1相同。收率为75.4％。
化合物28：乙基3-(1-(10H-吩噻嗪-2-基)乙烯基)苯甲酸
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000146
化合物28的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.57(s,1H),7.96(d,J＝7.4Hz,1H),7.84(s,1H),7.57(dt,J＝15.1,7.7Hz,2H),7.01–6.95(m,1H),6.92(t,J＝7.0Hz,2H),6.75(t,J＝7.5Hz,2H),6.63(d,J＝7.8Hz,1H),6.56(d,J＝1.5Hz,1H),5.54(s,1H),5.45(s,1H),4.32(q,J＝7.1Hz,2H),1.28(dt,J＝8.0,6.2Hz,3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 23H 19NO 2S[M+H] +374.1215 found:374.1212。
具体制备方法与化合物1相同。收率为68.2％。
化合物29：2-(1-([1,1'-二苯基]-3-基)乙烯基)-10H-吩噻嗪
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000147
化合物29的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.58(s,1H),7.65(dd,J＝9.4,2.2Hz,3H),7.55(s,1H),7.48(dd,J＝16.8,7.8Hz,3H),7.38(d,J＝7.3Hz,1H),7.29(d,J＝7.8Hz,1H),6.94(dt,J＝15.3,4.2Hz,3H),6.81(dd,J＝8.0,1.8Hz,1H),6.75(dd,J＝7.5,1.0Hz,1H),6.62(dd,J＝8.6,1.2Hz,2H),5.50(d,J＝3.1Hz,2H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 26H 19NS[M+H] +378.1316 found:378.1318。
具体制备方法与化合物1相同。收率为76.8％。
化合物30：2-(1-(3-(三氟甲基)苯基)乙烯基)-10H-吩噻嗪
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000148
化合物30的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.58(s,1H),7.74(d,J＝7.5Hz,1H),7.62(dd,J＝10.9,7.1Hz,3H),7.03–6.87(m,3H),6.82–6.71(m,2H),6.66–6.59(m,1H),6.55(d,J＝1.7Hz,1H),5.54(d,J＝20.9Hz,2H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 21H 15F 3NS[M+H] +370.0877 found:370.0879。
具体制备方法与化合物1相同。收率为67.8％。
化合物31：甲基3-(1-(10H-吩噻嗪-2-基)乙烯基)苯甲酸
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000149
化合物31的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.56(s,1H),8.01–7.90(m,1H),7.83(d,J＝1.5Hz,1H),7.67–7.60(m,1H),7.56(t,J＝7.7Hz,1H),6.97(td,J＝7.8,1.4Hz,1H),6.92(t,J＝7.3Hz,2H),6.75(td,J＝7.5,1.4Hz,2H),6.62(dd,J＝7.9,0.9Hz,1H),6.56(d,J＝1.8Hz,1H),5.49(d,J＝26.7Hz,2H),3.85(s,3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 22H 17NO 2S[M+H] +360.1058 found:360.1055。
具体制备方法与化合物1相同。收率为61.9％。
化合物32：3-(1-(10H-吩噻嗪-2-基)乙烯基)苯甲腈
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000150
化合物32的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.58(s,1H),7.87–7.81(m,1H),7.78(s,1H),7.64–7.58(m,2H),7.03–6.95(m,1H),6.92(t,J＝7.6Hz,2H),6.79–6.70(m,2H),6.67–6.59(m,1H),6.54(d,J＝1.7Hz,1H),5.55(d,J＝17.8Hz,2H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 21H 14N 2S[M+H] +327.0956 found:327.0959。
具体制备方法与化合物1相同。收率为73.2％。
化合物33：(3-(1-(10H-吩噻嗪-2-基)乙烯基)苯基)苯甲酮
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000151
化合物33的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.62(s,1H),7.76(t,J＝6.8Hz,3H),7.70–7.64(m,2H),7.62(d,J＝7.7Hz,1H),7.59(s,1H),7.54(t,J＝7.6Hz,2H),6.98(dd,J＝10.8,4.4Hz,1H),6.92(dd,J＝7.3,4.4Hz,2H),6.84–6.72(m,2H),6.65(dd,J＝10.6,4.8Hz,2H),5.52(d,J＝17.4Hz,2H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 27H 19NOS[M+H] +406.1266 found:406.1261。
具体制备方法与化合物1相同。收率为76.4％。
化合物34：2-(1-(3-(二氟甲基)苯基)乙烯基)-10H-吩噻嗪
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000152
化合物34的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.59(s,1H),7.57(s,1H),7.47(d,J＝6.5Hz,3H),6.95(dt,J＝15.3,7.2Hz,3H),6.76(d,J＝5.9Hz,2H),6.63(d,J＝7.8Hz,1H),6.57(s,1H),5.49(d,J＝25.2Hz,2H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 21H 15F 2NS[M+H] +352.0972 found:352.0975。
具体制备方法与化合物1相同。收率为83.8％。
化合物35：2-(1-(3-(苄氧基)苯基)乙烯基)-10H-吩噻嗪
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000153
化合物35的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.56(s,1H),7.23(t,J＝7.9Hz,1H),7.02–6.87(m,4H),6.83(s,1H),6.80–6.68(m,3H),6.61(dd,J＝14.3,4.7Hz,2H),5.39(d,J＝23.4Hz,2H),3.84–3.63(m,4H),3.18–2.98(m,4H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 27H 21NOS[M+H] +408.1422 found:408.1425。
具体制备方法与化合物1相同。收率为68.9％。
化合物36：4-(3-(1-(10H-吩噻嗪-2-基)乙烯基)苯基)吗啉
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000154
化合物36的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.56(s,1H),7.23(t,J＝7.9Hz,1H),7.02–6.87(m,4H),6.83(s,1H),6.80–6.68(m,3H),6.61(dd,J＝14.3,4.7Hz,2H),5.39(d,J＝23.4Hz,2H),3.84–3.63(m,4H),3.18–2.98(m,4H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 24H 22N 2OS[M+H] +387.1531 found:387.1533。
具体制备方法与化合物1相同。收率为83.3％。
化合物37：4-(1-(10H-吩噻嗪-2-基)乙烯基)-2-甲基苯甲腈
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000155
化合物37的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.57(s,1H),7.77(d,J＝8.0Hz,1H),7.41(s,1H),7.29(d,J＝8.0Hz,1H),6.97(dd,J＝10.9,4.4Hz,1H),6.92(t,J＝7.1Hz,2H),6.79–6.70(m,2H),6.65–6.59(m,1H),6.53(d,J＝1.7Hz,1H),5.58(s,1H),5.51(s,1H),2.49(s,3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 22H 16N 2S[M+H] +341.1112 found:341.1115。
具体制备方法与化合物1相同。收率为75.8％。
化合物38：2-(1-(3-甲基-4-硝基苯基)乙烯基)-10H-吩噻嗪
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000156
化合物38的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.57(s,1H),8.00(d,J＝8.4Hz,1H),7.45(s,1H),7.35(dd,J＝8.4,1.5Hz,1H),6.95(ddd,J＝20.0,13.2,5.4Hz,3H),6.76(d,J＝8.0Hz,2H),6.62(dd,J＝7.9,0.8Hz,1H),6.54(d,J＝1.7Hz,1H),5.61(s,1H),5.54(s,1H),2.54(s,3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 21H 16N 2O 2S[M+H] +361.1011 found:361.1015。
具体制备方法与化合物1相同。收率为73.7％。
化合物39：2-(1-(3,4-二甲氧基苯基)乙烯基)-10H-吩噻嗪
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000157
化合物39的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.56(s,1H),6.93(ddd,J＝20.3,8.4,3.1Hz,5H),6.78(ddd,J＝13.3,8.1,1.9Hz,3H),6.62(t,J＝5.3Hz,2H),5.35(d,J＝5.9Hz,2H),3.76(d,J＝13.3Hz,6H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 22H 19NO 2S[M+H] +362.1215 found:361.1218。
具体制备方法与化合物1相同。收率为54.4％。
化合物40：4-(1-(10H-吩噻嗪-2-基)乙烯基)-2-氟苯腈
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000158
化合物40的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.58(s,1H),7.93(t,J＝7.5Hz,1H),7.49(d,J＝10.6Hz,1H),7.32(d,J＝8.0Hz,1H),6.95(dt,J＝17.1,8.2Hz,3H),6.75(dd,J＝15.3,7.7Hz,2H),6.63(d,J＝7.8Hz,1H),6.55(s,1H),5.65(d,J＝1.9Hz,2H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 21H 13FN 2S[M+H] +345.0862 found:345.0866。
具体制备方法与化合物1相同。收率为76.5％。
化合物41：2-(1-(3,5-二叔丁基苯基)乙烯基)-10H-吩噻嗪
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000159
化合物41的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.58(s,1H),7.40(t,J＝1.7Hz,1H),7.10(d,J＝1.8Hz,2H),6.96(td,J＝7.8,1.4Hz,1H),6.91(d,J＝7.9Hz,2H),6.80–6.70(m,2H),6.62(dd,J＝8.0,1.2Hz,2H),5.47–5.31(m,2H),1.25(d,J＝22.6Hz,18H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 28H 31NS[M+H] +414.2255 found:414.2259。
具体制备方法与化合物1相同。收率为75.6％。
化合物42：2-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烯基)-10H-吩噻嗪
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000160
化合物42的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.57(s,1H),6.97(t,J＝7.6Hz,1H),6.91(d,J＝7.9Hz,2H),6.85–6.71(m,2H),6.63(d,J＝6.1Hz,2H),6.56(s,2H),5.41(d,J＝10.9Hz,2H),3.72(d,J＝21.8Hz,9H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 23H 21NO 3S[M+H] +392.1320 found:392.1321。
具体制备方法与化合物1相同。收率为72.7％。
化合物43：N-(5-(1-(10H-吩噻嗪-2-基)乙烯基)吡啶-2-基)乙酰胺
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000161
化合物43的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.59(s,1H),8.57(s,1H),8.24(d,J＝2.2Hz,1H),8.08(d,J＝8.6Hz,1H),7.69(dd,J＝8.6,2.4Hz,1H),6.96(d,J＝7.8Hz,1H),6.92(t,J＝6.7Hz,2H),6.82–6.70(m,2H),6.65–6.60(m,1H),6.58(d,J＝1.7Hz,1H),5.46(d,J＝11.9Hz,2H),2.11(s,3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 21H 17N 3OS[M+H] +360.1171 found:360.1175。
具体制备方法与化合物1相同。收率为76.3％。
化合物44：5-(1-(10H-吩噻嗪-2-基)乙烯基)吡啶-2-胺
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000162
化合物44的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.56(s,1H),7.86(d,J＝2.2Hz,1H),7.30(dd,J＝8.6,2.4Hz,1H),6.96(dd,J＝7.6,1.2Hz,1H),6.94–6.87(m,2H),6.79–6.70(m,2H),6.67–6.58(m,2H),6.44(d,J＝8.6Hz,1H),6.08(s,2H),5.42–5.14(m,2H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 19H 15N 3S[M+H] +318.1065 found:318.1069。
具体制备方法与化合物1相同。收率为68.9％。
化合物45：4-(5-(1-(10H-吩噻嗪-2-基)乙烯基)吡啶-2-基)吗啉
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000163
化合物45的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.55(s,1H),8.09(d,J＝2.2Hz,1H),7.46(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.03–6.95(m,1H),6.91(d,J＝7.9Hz,2H),6.84(d,J＝8.8Hz,1H),6.75(dd,J＝12.5,4.7Hz,2H),6.62(d,J＝7.9Hz,1H),6.59(d,J＝1.7Hz,1H),5.33(d,J＝5.6Hz,2H),3.81–3.65(m,4H),3.51–3.40(m,4H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 23H 21N 3OS[M+H] +388.1484 found:388.1487。
具体制备方法与化合物1相同。收率为68.1％。
化合物46：4-(1-(10H-吩噻嗪-2-基)乙烯基)-3-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000164
化合物46的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.45(s,1H),8.55(s,1H),8.20(d,J＝1.9Hz,1H),8.14–8.03(m,1H),7.94(dd,J＝7.9,1.8Hz,1H),7.84(d,J＝1.7Hz,1H),7.70(d,J＝8.5Hz,1H),7.42(d,J＝8.1Hz,1H),6.95(td,J＝7.9,1.3Hz,1H),6.90(t,J＝6.7Hz,2H),6.79(dd,J＝8.0,1.8Hz,1H),6.73(td,J＝7.6,1.1Hz,1H),6.65–6.58(m,1H),6.48(d,J＝1.7Hz,1H),5.84(s,1H),5.21(s,1H),3.56(s,2H),2.41(d,J＝15.1Hz,8H),2.17(s,3H),2.11(s,3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 35H 33F 3N 4OS[M+H] +615.2405 found:615.2407。
具体制备方法与化合物1相同。收率为57.1％。
化合物47：(4-(1-(10H-吩噻嗪-2-基)乙烯基)苯基)(吗啉)甲酮
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000165
化合物47的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.58(s,1H),7.40(dd,J＝21.0,8.1Hz,4H),6.94(dt,J＝14.2,6.8Hz,3H),6.76(dd,J＝13.0,4.8Hz,2H),6.62(d,J＝7.8Hz,1H),6.57(d,J＝1.3Hz,1H),5.48(d,J＝14.7Hz,2H),3.61(s,8H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 25H 22N 2O 2S[M+H] +415.1480 found:415.1486。
具体制备方法与化合物1相同。收率为64.9％。
化合物48：(4-(1-(10H-吩噻嗪-2-基)乙烯基)苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000166
化合物48的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.58(s,1H),7.46–7.31(m,4H),6.96(dd,J＝7.6,1.1Hz,1H),6.92(t,J＝7.1Hz,2H),6.76(ddd,J＝7.4,3.8,1.4Hz,2H),6.68–6.60(m,1H),6.57(d,J＝1.7Hz,1H),5.48(d,J＝13.0Hz,2H),3.48(d,J＝91.0Hz,4H),2.32(s,4H),2.20(s,3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 26H 25N 3OS[M+H] +428.1797 found:428.1795。
具体制备方法与化合物1相同。收率为76.9％。
化合物49：2-(1-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)乙烯基)-10H-吩噻嗪
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000167
化合物49的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.56(s,1H),8.30(s,2H),6.98(td,J＝7.8,1.4Hz,1H),6.94–6.91(m,1H),6.90(d,J＝1.9Hz,1H),6.84–6.70(m,2H),6.62(dd,J＝9.1,1.3Hz,2H),5.38(d,J＝2.8Hz,2H),3.93–3.65(m,4H),2.47–2.30(m,4H),2.22(s,3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 23H 23N 5S[M+H] +402.1752 found:402.1756。
具体制备方法与化合物1相同。收率为64.9％。
化合物50：2-(1-(2-(4-甲基-1,4-高哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)乙烯基)-10H-吩噻嗪
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000168
化合物50的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.58(s,1H),8.28(s,2H),6.98(t,J＝7.6Hz,1H),6.95–6.88(m,2H),6.82–6.71(m,2H),6.63(d,J＝7.0Hz,2H),5.35(d,J＝6.1Hz,2H),3.97–3.81(m,2H),3.76(t,J＝6.1Hz,2H),2.75–2.57(m,2H),2.28(s,3H),1.97–1.80(m,2H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 24H 25N 5S[M+H] +416.1909 found:416.1913。
具体制备方法与化合物1相同。收率为69.0％。
化合物51：4-(5-(1-(10H-吩噻嗪-2-基)乙烯基)嘧啶-2-基)吗啉
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000169
化合物51的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.56(s,1H),8.33(s,2H),6.98(t,J＝7.6Hz,1H),6.92(dd,J＝7.5,3.2Hz,2H),6.85–6.71(m,2H),6.62(d,J＝8.6Hz,2H),5.39(d,J＝5.6Hz,2H),3.84–3.71(m,4H),3.71–3.60(m,4H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 22H 20N 4OS[M+H] +389.1436 found:389.14367。
具体制备方法与化合物1相同。收率为64.8％。
化合物52：4-(1-(10H-吩噻嗪-2-基)乙烯基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯磺酰胺
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000170
化合物52的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.58(s,1H),7.94–7.76(m,3H),7.51(d,J＝8.4Hz,2H),7.03–6.88(m,3H),6.81–6.70(m,2H),6.62(d,J＝7.9Hz,1H),6.55(d,J＝1.6Hz,1H),5.55(d,J＝7.7Hz,2H),3.86–3.62(m,2H),3.24(dd,J＝11.2,9.7Hz,3H),1.53(t,J＝18.7Hz,2H),1.48–1.32(m,2H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 25H 24N 2O 3S 2[M+H] +465.1307 found:465.1309。
具体制备方法与化合物1相同。收率为78.8％。
化合物53：3-(1-(10H-吩噻嗪-2-基)乙烯基)-N-(叔丁基)苯磺酰胺
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000171
化合物53的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.59(s,1H),7.89–7.77(m,1H),7.70(s,1H),7.58(dd,J＝14.3,8.0Hz,3H),7.06–6.86(m,3H),6.75(t,J＝7.5Hz,1H),6.70(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),6.63(d,J＝7.9Hz,1H),6.58(d,J＝1.4Hz,1H),5.51(d,J＝23.4Hz,2H),1.08(s,9H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 24H 24N 2O 2S 2[M+H] +437.1357 found:437.1356。
具体制备方法与化合物1相同。收率为75.3％。
化合物54：2-(1-(4-(吡咯啉-1-基磺酰基)苯基)乙烯基)-10H-吩噻嗪
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000172
化合物54的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.58(s,1H),7.81(d,J＝8.4Hz,2H),7.55(d,J＝8.4Hz,2H),7.07–6.88(m,3H),6.83–6.71(m,2H),6.62(d,J＝7.9Hz,1H),6.55(d,J＝1.7Hz,1H),5.57(d,J＝11.8Hz,2H),3.17(s,4H),1.68(d,J＝2.8Hz,4H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 24H 22N 2O 2S 2[M+H] +435.1201 found:435.1205。
具体制备方法与化合物1相同。收率为67.2％。
化合物55：3-(1-(10H-吩噻嗪-2-基)乙烯基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯磺酰胺
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000173
化合物55的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.57(s,1H),7.81(ddd,J＝6.3,5.6,4.5Hz,2H),7.68(s,1H),7.66–7.54(m,2H),6.96(ddd,J＝19.4,11.9,4.1Hz,3H),6.81–6.67(m,2H),6.67–6.60(m,1H),6.56(d,J＝1.7Hz,1H),5.51(d,J＝26.3Hz,2H),3.71(dd,J＝8.3,3.3Hz,2H),3.22(td,J＝11.5,2.2Hz,3H),1.50(d,J＝10.4Hz,2H),1.43–1.27(m,2H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 25H 24N 2O 3S 2[M+H] +465.1307 found:465.1303。
具体制备方法与化合物1相同。收率为81.8％。
化合物56：4-(1-(10H-吩噻嗪-2-基)乙烯基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)苯磺酰胺
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000174
化合物56的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.58(s,1H),7.79(d,J＝8.3Hz,2H),7.70(t,J＝6.1Hz,1H),7.52(d,J＝8.3Hz,2H),6.96(ddd,J＝18.9,12.3,4.6Hz,3H),6.75(t,J＝7.3Hz,2H),6.62(d,J＝7.8Hz,1H),6.55(d,J＝1.6Hz,1H),5.54(d,J＝19.5Hz,2H),3.81(dd,J＝11.2,3.1Hz,2H),3.21(t,J＝10.9Hz,2H),2.66(t,J＝6.3Hz,2H),1.55(d,J＝13.3Hz,3H),1.09(dd,J＝11.9,3.7Hz,2H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 26H 26N 2O 3S 2[M+H] +479.1463 found:479.1466。
具体制备方法与化合物1相同。收率为79.8％。
化合物57：4-((4-(1-(10H-吩噻嗪-2-基)乙烯基)苯基)磺酰基)吗啉
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000175
化合物57的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.58(s,1H),7.75(d,J＝8.4Hz,2H),7.59(d,J＝8.4Hz,2H),7.09–6.87(m,3H),6.76(d,J＝8.1Hz,2H),6.69–6.60(m,1H),6.55(d,J＝1.7Hz,1H),5.59(d,J＝15.1Hz,2H),3.79–3.54(m,4H),3.03–2.83(m,4H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 24H 22N 2O 3S 2[M+H] +451.1150 found:451.1154。
具体制备方法与化合物1相同。收率为69.8％。
化合物58：4-(1-(10H-吩噻嗪-2-基)乙烯基)-N-环丁基苯磺酰胺
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000176
化合物58的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.58(s,1H),8.00(d,J＝8.5Hz,1H),7.78(d,J＝8.4Hz,2H),7.50(d,J＝8.4Hz,2H),7.06–6.86(m,3H),6.74(ddd,J＝9.7,7.8,1.4Hz,2H),6.69–6.57(m,1H),6.55(d,J＝1.7Hz,1H),5.54(d,J＝12.7Hz,2H),3.72–3.53(m,1H),2.02–1.87(m,2H),1.77(dd,J＝15.4,6.3Hz,2H),1.50(td,J＝10.3,5.8Hz,2H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 24H 22N 2O 2S 2[M+H] +435.1201 found:435.1203。
具体制备方法与化合物1相同。收率为67.4％。
化合物59：4-(1-(10H-吩噻嗪-2-基)乙烯基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯磺酰胺
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000177
化合物59的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.58(s,1H),7.81(d,J＝8.4Hz,2H),7.74(d,J＝7.1Hz,1H),7.51(d,J＝8.4Hz,2H),6.96(ddd,J＝18.8,12.4,4.7Hz,3H),6.84–6.70(m,2H),6.62(d,J＝7.9Hz,1H),6.55(d,J＝1.6Hz,1H),5.55(d,J＝7.4Hz,2H),2.94(dd,J＝10.6,4.1Hz,1H),2.61(d,J＝11.7Hz,2H),2.08(s,3H),1.83(t,J＝10.7Hz,2H),1.56(d,J＝10.0Hz,2H),1.42(dd,J＝17.2,6.5Hz,2H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C26H27N3O2S2[M+H]+478.1623 found:478.1624。
具体制备方法与化合物1相同。收率为79.8％。
实施例4、本发明化合物C1～C59的合成
实施例4中的化合物1～59又命名为化合物C1～C59。
以实施例1制备的中间体I和二级胺为原料，制备化合物1～59，即化合物C1～C59。其中，制备化合物2～59的方法同制备实施例4化合物1的方法。
化合物1：4-((1-(10H-吩噻嗪-2-基)乙基)磺酰基)吗啉
合成路线如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000178
中间体I(100mg，mmol，1.0eq)，吗啉(mg，mmol，2.0eq)和DABSO(mg，mmol，0.55eq)用10mL DMSO溶解，置换氩气3次，移至100℃反应，TLC监控反应，约12h后反应完毕。冷却至室温，直接用饱和水溶液/EA萃取(1:1)，有机层浓缩后经柱层析分离得到目标产物化合物1(47mg)，收率为76.8％。
化合物1的1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.70(s,1H),6.98(t,J＝7.6Hz,1H),6.91(t,J＝8.1Hz,2H),6.86–6.81(m,1H),6.78(s,1H),6.74(dd,J＝11.5,7.6Hz,1H),6.68(d,J＝7.9Hz,1H),4.46(d,J＝7.1Hz,1H),3.60–3.42(m,4H),3.09(ddd,J＝12.0,5.7,3.2Hz,2H),3.02–2.87(m,2H),1.54(d,J＝7.0Hz,3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 18H 20N 2O 3S 2[M+H] +377.0994 found:377.0998。
化合物2：2-(1-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)乙基)-10H-吩噻嗪
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000179
化合物2的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.71(s,1H),6.98(td,J＝7.8,1.4Hz,1H),6.95–6.87(m,2H),6.82(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),6.79–6.72(m,2H),6.68(dd,J＝7.9,1.0Hz,1H),4.42(q,J＝7.0Hz,1H),3.18–3.00(m,2H),3.00–2.86(m,2H),2.22(d,J＝2.9Hz,4H),2.12(s,3H),1.53(d,J＝7.0Hz,3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 19H 23N 3O 2S 2[M+H] +390.1310 found:390.1312。
具体制备方法与化合物1相同，收率为74.1％。
化合物3：2-(1-((4-甲基-1,4-高哌嗪-1-基)磺酰基)乙基)-10H-吩噻嗪
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000180
化合物3的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.69(s,1H),6.99(td,J＝7.8,1.3Hz,1H),6.90(d,J＝7.8Hz,2H),6.84–6.71(m,3H),6.68(d,J＝7.9Hz,1H),4.44(q,J＝7.0Hz,1H),3.12(dd,J＝13.6,6.4Hz,2H),2.48–2.40(m,4H),2.21(s,3H),1.75–1.62(m,2H),1.52(d,J＝7.0Hz,3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 20H 25N 3O 2S 2[M+H] +404.1466 found:404.1467。
具体制备方法与化合物1相同，收率为80.1％。
化合物4：2-(1-((4-异丙基哌嗪-1-基)磺酰基)乙基)-10H-吩噻嗪
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000181
化合物4的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.70(s,1H),6.98(t,J＝7.2Hz,1H),6.95–6.87(m,2H),6.82(d,J＝7.9Hz,1H),6.80–6.71(m,2H),6.67(d,J＝7.7Hz,1H),4.40(dd,J＝13.7,6.7Hz,1H),3.07(s,2H),2.93(s,2H),2.62(s,1H),2.33(s,4H),1.52(d,J＝7.0Hz,3H),0.90(d,J＝3.9Hz,6H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 21H 27N 3O 2S 2[M+H] +418.1623 found:418.1619。
具体制备方法与化合物1相同。收率为67.8％。
化合物5：2-(1-((4-(苯并[d][1,3]二氧杂-5-基甲基)哌嗪-1-基)磺酰基)乙基)-10H-吩噻嗪
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000182
化合物5的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.70(s,1H),6.99(t,J＝7.2Hz,1H),6.91(d,J＝7.8Hz,2H),6.86–6.72(m,6H),6.69(d,J＝7.6Hz,2H),5.98(d,J＝6.7Hz,2H),4.39(q,J＝6.7Hz,1H),3.34(d,J＝10.1Hz,2H),3.07(s,2H),2.97(s,2H),2.26(s,4H),1.51(t,J＝11.9Hz,3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 26H 27N 3O 4S 2[M+H] +510.1521 found:510.1523。
具体制备方法与化合物1相同。收率为59.4％。
化合物6：2-(4-((1-(10H-吩噻嗪-2-基)乙基)磺酰基)哌嗪-1-基)-1-(吡咯啉-1-基)-1-乙酮
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000183
化合物6的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.69(s,1H),6.98(t,J＝7.4Hz,1H),6.96–6.86(m,2H),6.83(d,J＝7.9Hz,1H),6.80–6.72(m,2H),6.68(d,J＝7.8Hz,1H),4.41(d,J＝7.0Hz,1H),3.37(t,J＝6.6Hz,2H),3.25(t,J＝6.8Hz,2H),3.09(s,4H),2.94(s,2H),2.42(s,4H),1.87–1.78(m,2H),1.76–1.67(m,2H),1.53(d,J＝6.9Hz,3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 24H 30N 4O 3S 2[M+H] +487.1838 found:487.1839。
具体制备方法与化合物1相同。收率为73.5％。
化合物7：3-(4-((1-(10H-吩噻嗪-2-基)乙基)磺酰基)哌嗪-1-基)-N,N-二甲基丙烷-1-胺
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000184
化合物7的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.69(s,1H),6.98(td,J＝7.7,1.4Hz,1H),6.90(dd,J＝7.1,4.3Hz,2H),6.82(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),6.80–6.72(m,2H),6.68(d,J＝7.9Hz,1H),4.40(q,J＝7.0Hz,1H),3.12–3.01(m,2H),2.94(d,J＝5.5Hz,2H),2.30–2.17(m,8H),2.11(d,J＝7.2Hz,6H),1.53(d,J＝7.1Hz,3H),1.49(s,2H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 23H 32N 4O 2S 2[M+H] +461.2045 found:461.2041。
具体制备方法与化合物1相同。收率为73.5％。
化合物8：8-((1-(10H-吩噻嗪-2-基)乙基)磺酰基)-8-氮杂双环[3.2.1]-3-辛醇
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000185
化合物8的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.66(s,1H),6.98(td,J＝7.7,1.4Hz,1H),6.90(dd,J＝10.8,4.5Hz,2H),6.83–6.73(m,3H),6.73–6.63(m,1H),4.29(d,J＝7.1Hz,1H),4.10(s,1H),3.90–3.75(m,2H),2.08(t,J＝6.4Hz,2H),1.94–1.83(m,2H),1.74(d,J＝8.1Hz,2H),1.63(d,J＝10.2Hz,2H),1.53(d,J＝7.0Hz,3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 21H 24N 2O 3S 2[M+H] +417.1307 found:417.1309。
具体制备方法与化合物1相同。收率为86.2％。
化合物9：2-(1-((4-苯乙基哌嗪-1-基)磺酰基)乙基)-10H-吩噻嗪
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000186
化合物9的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.70(s,1H),7.29–7.22(m,2H),7.17(dd,J＝7.6,3.5Hz,3H),6.98(td,J＝7.6,1.4Hz,1H),6.94–6.87(m,2H),6.83(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H),6.77(dd,J＝3.3,1.5Hz,1H),6.76–6.72(m,1H),6.68(d,J＝7.9Hz,1H),4.41(q,J＝7.0Hz,1H),3.21–3.02(m,2H),2.92(dd,J＝22.3,15.4Hz,2H),2.77–2.62(m,2H),2.46–2.27(m,4H),1.52(t,J＝10.6Hz,3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 26H 29N 3O 2S 2[M+H] +480.1799 found:480.1795。
具体制备方法与化合物1相同。收率为62.7％。
化合物10：2-(1-((4-乙基哌嗪-1-基)磺酰基)乙基)-10H-吩噻嗪
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000187
化合物10的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.69(s,1H),6.98(t,J＝7.1Hz,1H),6.94–6.86(m,2H),6.82(d,J＝7.8Hz,1H),6.76(d,J＝7.9Hz,2H),6.68(d,J＝7.6Hz,1H),4.40(d,J＝6.7Hz,1H),3.07(s,2H),2.94(s,2H),2.29(d,J＝6.9Hz,6H),1.53(d,J＝6.6Hz,3H),0.94(t,J＝6.8Hz,3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 20H 25N 3O 2S 2[M+H] +404.1466 found:404.1467。
具体制备方法与化合物1相同。收率为76.8％。
化合物11：(4-((1-(10H-吩噻嗪-2-基)乙基)磺酰基)哌嗪-1-基)(四氢呋喃-2-基)甲酮
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000188
化合物11的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.69(s,1H),6.98(td,J＝7.7,1.4Hz,1H),6.94–6.87(m,2H),6.82(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),6.79–6.71(m,2H),6.67(dd,J＝7.9,1.0Hz,1H),4.59(dd,J＝7.4,5.7Hz,1H),4.45(dd,J＝7.0,3.0Hz,1H),3.80–3.63(m,2H),3.60–3.35(m,4H),3.18–3.01(m，2H)，2.89(dd，J＝48.8,20.8Hz,2H),2.00–1.87(m,2H),1.86–1.71(m,2H),1.54(d,J＝7.0Hz,3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 23H 27N 3O 4S 2[M+H] +474.1521 found:474.1523。
具体制备方法与化合物1相同。收率为79.8％。
化合物12：4-(2-(4-((1-(10H-吩噻嗪-2-基)乙基)磺酰基)哌嗪-1-基)乙基)吗啉
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000189
化合物12的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.69(s,1H),6.97(dd,J＝7.6,1.2Hz,1H),6.94–6.88(m,2H),6.82(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),6.76(dd,J＝7.4,1.1Hz,2H),6.68(dd,J＝7.9,1.0Hz,1H),4.40(q,J＝6.9Hz,1H),3.55–3.49(m,4H),3.15–3.01(m,2H),2.92(d,J＝4.3Hz,2H),2.44–2.23(m,12H),1.52(d,J＝7.0Hz,3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 24H 32N 4O 3S 2[M+H] +489.1994 found:489.1996。
具体制备方法与化合物1相同。收率为76.4％。
化合物13：2-(4-((1-(10H-吩噻嗪-2-基)乙基)磺酰基)哌嗪-1-基)-1-乙醇
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000190
化合物13的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.69(s,1H),6.98(td,J＝7.7,1.4Hz,1H),6.95–6.88(m,2H),6.82(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H),6.80–6.71(m,2H),6.68(dd,J＝7.9,1.0Hz,1H),4.46–4.33(m,2H),3.54–3.41(m,2H),3.14–3.02(m,2H),3.00–2.88(m,2H),2.42–2.27(m,6H),1.53(d,J＝7.0Hz,3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 20H 25N 3O 3S 2[M+H] +420.1416 found:420.1419。
具体制备方法与化合物1相同。收率为77.8％。
化合物14：(3R)-1-((1-(10H-吩噻嗪-2-基)乙基)磺酰基)吡咯啉-3-醇
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000191
化合物14的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.67(s,1H),6.98(td,J＝7.8,1.3Hz,1H),6.90(dd,J＝10.0,3.6Hz,2H),6.82(d,J＝7.9Hz,1H),6.78(s,1H),6.75(td,J＝7.6,1.0Hz,1H),6.68(d,J＝7.9Hz,1H),5.00(d,J＝3.3Hz,1H),4.56–4.41(m,1H),4.20(dd,J＝29.5,2.9Hz,1H),3.32–3.13(m,2H),2.99(dddd,J＝17.2,12.5,9.2,2.8Hz,2H),1.91–1.62(m,2H),1.55(d,J＝7.0Hz,3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 18H 20N 2O 3S 2[M+H] +377.0994 found:377.0996。
具体制备方法与化合物1相同。收率为80.2％。
化合物15：1-(4-((1-(10H-吩噻嗪-2-基)乙基)磺酰基)哌嗪-1-基)-1-乙酮
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000192
化合物15的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.68(s,1H),7.05–6.95(m,1H),6.90(dd,J＝7.7,3.1Hz,2H),6.81(dd,J＝8.0,1.4Hz,1H),6.75(dd,J＝12.0,4.4Hz,2H),6.67(d,J＝7.9Hz,1H),4.44(q,J＝7.0Hz,1H),3.39(d,J＝22.5Hz,4H),3.15–3.02(m,2H),3.02–2.88(m,2H),1.97(d,J＝11.4Hz,3H),1.54(d,J＝7.0Hz,3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 20H 23N 3O 3S 2[M+H] +418.1259 found:418.1255。
具体制备方法与化合物1相同。收率为57.8％。
化合物16：2-(1-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)磺酰基)乙基)-10H-吩噻嗪
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000193
化合物16的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.71(s,1H),6.98(dd,J＝10.8,4.4Hz,1H),6.95–6.87(m,2H),6.84(dd,J＝7.9,1.6Hz,1H),6.80–6.72(m,2H),6.67(d,J＝7.8Hz,1H),4.46(q,J＝7.0Hz,1H),3.21(dd,J＝9.4,6.8Hz,2H),3.06(dt,J＝14.7,6.5Hz,6H),2.84(d,J＝6.5Hz,3H),1.55(d,J＝7.0Hz,3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 19H 23N 3O 4S 3[M+H] +454.0929 found:454.0928。
具体制备方法与化合物1相同。收率为80.9％。
化合物17：2-(1-((4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基)磺酰基)乙基)-10H-吩噻嗪
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000194
化合物17的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.70(s,1H),8.15(t,J＝6.6Hz,2H),6.98(td,J＝7.8,1.4Hz,1H),6.93–6.87(m,2H),6.83(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),6.79(d,J＝6.0Hz,3H),6.77–6.72(m,1H),6.66(d,J＝7.8Hz,1H),4.49(q,J＝7.0Hz,1H),3.32–3.25(m,4H),3.25–3.17(m,2H),3.06(dd,J＝11.9,6.4Hz,2H),1.56(d,J＝7.0Hz,3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 23H 24N 4O 2S 2[M+H] +453.1419 found:453.1423。
具体制备方法与化合物1相同。收率为78.4％。
化合物18：1-((1-(10H-吩噻嗪-2-基)乙基)磺酰基)-4-哌啶醇
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000195
化合物18的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.68(s,1H),6.98(t,J＝7.2Hz,1H),6.89(d,J＝7.8Hz,2H),6.83–6.71(m,3H),6.68(d,J＝7.8Hz,1H),4.68(d,J＝3.9Hz,1H),4.37(d,J＝7.0Hz,1H),3.61–3.48(m,1H),3.34–3.19(m,2H),2.91(t,J＝9.3Hz,1H),2.73(t,J＝9.4Hz,1H),1.63(d,J＝13.0Hz,2H),1.52(d,J＝7.0Hz,3H),1.29(ddd,J＝19.8,14.0,9.7Hz,2H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 19H 22N 2O 3S 2[M+H] +391.1150 found:391.1152。
具体制备方法与化合物1相同。收率为61.4％。
化合物19：(4-((1-(10H-吩噻嗪-2-基)乙基)磺酰基)哌嗪-1-基)(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧六环-6-基)甲酮
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000196
化合物19的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.70(d,J＝7.2Hz,1H),7.02–6.95(m,1H),6.95–6.87(m,3H),6.87–6.81(m,4H),6.81–6.78(m,1H),6.74(dd,J＝10.8,4.1Hz,1H),6.68(d,J＝7.8Hz,1H),5.16(ddd,J＝16.0,6.5,2.5Hz,1H),4.53–4.41(m,1H),4.34(ddd,J＝11.4,8.6,2.5Hz,1H),4.22–4.04(m,2H),3.59(s,2H),3.46(s,2H),3.28–3.02(m,4H),1.55(d,J＝7.0Hz,3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 27H 27N 3O 5S 2[M+H] +538.1470 found:538.1473。
具体制备方法与化合物1相同。收率为78.1％。
化合物20：2-(1-(硫代吗啉磺酰基)乙基)-10H-吩噻嗪
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000197
化合物20的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.69(s,1H),7.02–6.95(m,1H),6.91(t,J＝8.4Hz,2H),6.82(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),6.78–6.72(m,2H),6.68(d,J＝7.9Hz,1H),4.40(q,J＝7.0Hz,1H),3.39–3.31(m,2H),3.26–3.12(m,2H),2.58–2.52(m,2H),2.50–2.44(m,2H),1.52(d,J＝7.0Hz,3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 18H 20N 2O 2S 3[M+H] +393.0765 found:393.0767。
具体制备方法与化合物1相同。收率为64.5％。
化合物21：2-(1-(吡咯啉-1-基磺酰基)乙基)-10H-吩噻嗪
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000198
化合物21的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.69(s,1H),6.98(td,J＝7.8,1.3Hz,1H),6.90(d,J＝7.8Hz,2H),6.86–6.72(m,3H),6.68(d,J＝7.9Hz,1H),4.49(q,J＝7.0Hz,1H),3.28–3.13(m,2H),3.01–2.84(m,2H),1.72(dd,J＝12.7,6.1Hz,4H),1.54(d,J＝7.1Hz,3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 18H 20N 2O 2S 2[M+H] +361.1004 found:361.1007。
具体制备方法与化合物1相同。收率为74.8％。
化合物22：2-(1-((4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)磺酰基)乙基)-10H-吩噻嗪
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000199
化合物22的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.69(s,1H),7.41–7.30(m,2H),7.26(t,J＝6.1Hz,3H),6.98(t,J＝7.6Hz,1H),6.91(dd,J＝7.7,2.7Hz,2H),6.82(d,J＝8.0Hz,1H),6.80–6.72(m,2H),6.68(d,J＝7.8Hz,1H),4.40(q,J＝6.9Hz,1H),4.32(dd,J＝7.8,3.7Hz,1H),3.08(s,3H),3.05(d,J＝6.4Hz,2H),2.92(d,J＝5.3Hz,2H),2.61(d,J＝8.0Hz,1H),2.50–2.28(m,6H),1.53(d,J＝7.0Hz,3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 27H 31N 3O 3S 2[M+H] +510.1885 found:510.1886。
具体制备方法与化合物1相同。收率为68.8％。
化合物23：乙基1-((1-(10H-吩噻嗪-2-基)乙基)磺酰基)哌嗪-4-甲酸
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000200
化合物23的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.67(s,1H),7.06–6.94(m,1H),6.89(dd,J＝7.3,3.9Hz,2H),6.85–6.70(m,3H),6.68(d,J＝7.9Hz,1H),4.39(q,J＝7.0Hz,1H),4.04(q,J＝7.1Hz,2H),3.38(dd,J＝ 12.4,4.6Hz,2H),2.88(t,J＝10.6Hz,1H),2.63(t,J＝10.7Hz,1H),2.48–2.36(m,1H),1.77(t,J＝10.7Hz,2H),1.52(d,J＝7.0Hz,3H),1.48–1.32(m,2H),1.16(dd,J＝9.1,5.1Hz,3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 22H 26N 2O 4S 2[M+H] +447.1412 found:447.1415。
具体制备方法与化合物1相同。收率为79.2％。
化合物24：2-(1-((4-苯基哌嗪-1-基)磺酰基)乙基)-10H-吩噻嗪
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000201
化合物24的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.70(s,1H),7.36–7.27(m,2H),7.27–7.17(m,3H),7.05–6.95(m,1H),6.91(d,J＝7.8Hz,2H),6.82(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),6.80–6.73(m,2H),6.69(d,J＝7.9Hz,1H),4.40(d,J＝7.1Hz,1H),3.44(q,J＝13.2Hz,2H),3.10(dd,J＝8.1,4.5Hz,2H),2.97(d,J＝5.9Hz,2H),2.28(dq,J＝14.5,8.1Hz,4H),1.53(d,J＝7.0Hz,3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 25H 27N 3O 2S 2[M+H] +466.1623 found:466.1627。
具体制备方法与化合物1相同。收率为69.8％。
化合物25：1-(4-((1-(10H-吩噻嗪-2-基)乙基)磺酰基)-1,4-高哌嗪-1-基)-1-乙酮
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000202
化合物25的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.66(s,1H),6.98(t,J＝7.6Hz,1H),6.90(d,J＝7.7Hz,2H),6.82–6.71(m,3H),6.67(d,J＝7.9Hz,1H),4.47(dd,J＝7.0,3.7Hz,1H),3.52–3.36(m,4H),3.11(dd,J＝30.1,25.6Hz,4H),1.97(t,J＝11.3Hz,3H),1.73–1.65(m,1H),1.64–1.56(m,1H),1.53(dd,J＝7.0,3.2Hz,3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 21H 25N 3O 3S 2[M+H] +432.1416 found:432.1419。
具体制备方法与化合物1相同。收率为81.5％。
化合物26：2-(1-((4-二苯甲基哌嗪-1-基)磺酰基)乙基)-10H-吩噻嗪
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000203
化合物26的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.75(s,1H),7.41–7.29(m,4H),7.26(t,J＝7.5Hz,4H),7.16(dd,J＝7.9,6.0Hz,2H),7.01(td,J＝7.8,1.3Hz,1H),6.93(d,J＝7.8Hz,2H),6.83(dd,J＝8.0,1.4Hz,1H),6.82–6.71(m,3H),4.40(q,J＝6.9Hz,1H),4.27(s,1H),3.21–3.07(m,2H),2.99(d,J＝6.8Hz,2H),2.30–2.07(m,4H),1.53(d,J＝7.0Hz,3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 31H 31N 3O 2S 2[M+H] +542.1936 found:542.1938。
具体制备方法与化合物1相同。收率为81.4％。
化合物27：叔丁基4-((1-(10H-吩噻嗪-2-基)乙基)磺酰基)哌嗪-1-氨基甲酸酯
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000204
化合物27的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.68(s,1H),6.98(t,J＝7.6Hz,1H),6.90(d,J＝7.7Hz,2H),6.82(d,J＝8.0Hz,1H),6.79–6.70(m,2H),6.67(d,J＝7.8Hz,1H),4.43(q,J＝6.9Hz,1H),3.25(d,J＝5.6Hz,4H),3.07(dd,J＝12.1,4.9Hz,2H),2.92(s,2H),1.53(d,J＝7.0Hz,3H),1.39(d,J＝16.1Hz,10H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 23H 29N 3O 4S 2[M+H] +476.1678 found:476.1679。
具体制备方法与化合物1相同。收率为71.5％。
化合物28：2-(1-((4-苯基哌嗪-1-基)磺酰基)乙基)-10H-吩噻嗪
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000205
化合物28的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.70(s,1H),7.20(t,J＝7.9Hz,2H),6.97(dd,J＝10.9,4.3Hz,1H),6.91(d,J＝7.9Hz,4H),6.87–6.71(m,4H),6.67(d,J＝7.6Hz,1H),4.48(q,J＝7.0Hz,1H),3.29–3.18(m,2H),3.08(t,J＝9.6Hz,6H),1.56(d,J＝7.0Hz,3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 24H 25N 3O 2S 2[M+H] +452.1466 found:452.1469。
具体制备方法与化合物1相同。收率为73.8％。
化合物29：叔丁基((3S)-1-((1-(10H-吩噻嗪-2-基)乙基)磺酰基)哌啶-3-基)氨基甲酸酯
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000206
化合物29的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.67(s,1H),6.98(t,J＝7.6Hz,1H),6.89(d,J＝7.5Hz,2H),6.86–6.71(m,4H),6.67(d,J＝7.8Hz,1H),4.46–4.28(m,1H),3.59–3.34(m,2H),3.30–3.15(m,2H),2.71(t,J＝10.9Hz,1H),2.41–2.17(m,1H),1.75–1.57(m,2H),1.51(d,J＝7.0Hz,3H),1.36(d,J＝13.0Hz,9H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 24H 31N 3O 4S 2[M+H] +490.1834 found:490.1835。
具体制备方法与化合物1相同。收率为82.8％。
化合物30：1-((1-(10H-吩噻嗪-2-基)乙基)磺酰基)-4-(4-氯苯基)-4-哌啶醇
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000207
化合物30的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.70(s,1H),7.43(d,J＝8.6Hz,2H),7.32(d,J＝8.6Hz,2H),7.04–6.96(m,1H),6.89(dt,J＝9.4,8.0Hz,3H),6.81(s,1H),6.78–6.71(m,1H),6.68(d,J＝7.9Hz,1H),5.13 (s,1H),4.44(q,J＝6.9Hz,1H),3.45(d,J＝11.9Hz,1H),3.35(s,1H),3.27–3.13(m,1H),2.88(t,J＝11.4Hz,1H),1.76(td,J＝13.0,4.8Hz,1H),1.66(td,J＝12.7,4.2Hz,1H),1.54(t,J＝12.9Hz,5H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 25H 25ClN 2O 3S 2[M+H] +501.1073 found:501.1075。
具体制备方法与化合物1相同。收率为80.7％。
化合物31：叔丁基((3S)-1-((1-(10H-吩噻嗪-2-基)乙基)磺酰基)吡咯啉-3-基)氨基甲酸酯
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000208
化合物31的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.68(s,1H),7.09(s,1H),7.03–6.95(m,1H),6.94–6.85(m,2H),6.82(d,J＝7.9Hz,1H),6.76(dd,J＝14.6,7.1Hz,2H),6.68(d,J＝7.8Hz,1H),4.47(q,J＝7.0Hz,1H),3.90(dd,J＝23.0,5.7Hz,1H),3.48(dd,J＝9.5,6.4Hz,1H),3.31–3.19(m,1H),3.19–3.07(m,1H),3.02(d,J＝5.2Hz,1H),2.88(dd,J＝16.0,9.4Hz,1H),1.93(ddd,J＝27.8,13.0,6.7Hz,1H),1.77–1.62(m,1H),1.53(d,J＝7.0Hz,3H),1.36(d,J＝11.5Hz,9H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 23H 29N 3O 4S 2[M+H] +476.1678 found:476.1672。
具体制备方法与化合物1相同。收率为77.2％。
化合物32：叔丁基((3R)-1-((1-(10H-吩噻嗪-2-基)乙基)磺酰基)哌啶-3-基)氨基甲酸酯
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000209
化合物32的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.68(s,1H),6.98(t,J＝7.6Hz,1H),6.89(d,J＝7.5Hz,2H),6.86–6.70(m,4H),6.67(d,J＝7.7Hz,1H),4.48–4.29(m,1H),3.39(s,1H),3.27(d,J＝28.6Hz,2H),2.31(dd,J＝39.0,16.7Hz,1H),1.68(s,2H),1.51(d,J＝7.0Hz,3H),1.43–1.16(m,11H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 24H 31N 3O 4S 2[M+H] +490.1834 found:490.1836。
具体制备方法与化合物1相同。收率为66.2％。
化合物33：叔丁基(((3R)-1-((1-(10H-吩噻嗪-2-基)乙基)磺酰基)吡咯啉-3-基)甲基)氨基甲酸酯
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000210
化合物33的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.68(s,1H),6.98(t,J＝7.6Hz,1H),6.89(dd,J＝7.9,3.4Hz,2H),6.78(ddd,J＝16.6,14.6,6.7Hz,4H),6.67(d,J＝7.9Hz,1H),4.53–4.39(m,1H),3.83(s,1H),3.28(s,1H),3.15(s,1H),3.10–3.00(m,1H),2.95–2.73(m,1H),1.77(s,2H),1.62(s,2H),1.54(d,J＝6.9Hz,3H),1.37(t,J＝11.9Hz,9H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 24H 31N 3O 4S 2[M+H] +490.1834 found:490.1835
具体制备方法与化合物1相同。收率为76.4％。
化合物34：2-(1-((4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)磺酰基)乙基)-10H-吩噻嗪
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000211
化合物34的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.70(s,1H),7.01(dt,J＝15.4,8.1Hz,3H),6.96–6.88(m,4H),6.85(d,J＝8.1Hz,1H),6.80(s,1H),6.75(t,J＝7.5Hz,1H),6.67(d,J＝7.8Hz,1H),4.48(q,J＝6.9Hz,1H),3.28–3.18(m,2H),3.16–3.06(m,2H),3.05–2.93(m,4H),1.56(d,J＝7.0Hz,3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 24H 24FN 3O 2S 2[M+H] +470.1372 found:470.1373。
具体制备方法与化合物1相同。收率为77.8％。
化合物35：叔丁基((1-((1-(10H-吩噻嗪-2-基)乙基)磺酰基)哌啶-3-基)甲基)氨基甲酸酯
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000212
化合物35的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.67(d,J＝9.4Hz,1H),6.98(t,J＝7.6Hz,1H),6.89(t,J＝6.1Hz,2H),6.86–6.80(m,1H),6.80–6.71(m,3H),6.68(d,J＝7.9Hz,1H),4.34(dd,J＝6.9,4.5Hz,1H),3.49(dd,J＝23.4,11.7Hz,1H),2.99–2.64(m,3H),2.45–2.25(m,1H),1.69–1.47(m,7H),1.37(d,J＝4.8Hz,9H),1.25(dd,J＝17.5,5.2Hz,2H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 25H 33N 3O 4S 2[M+H] +504.1991 found:504.1995。
具体制备方法与化合物1相同。收率为74.9％。
化合物36：2-(1-((4-(4-氯苄基)哌嗪-1-基)磺酰基)乙基)-10H-吩噻嗪
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000213
化合物36的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.70(s,1H),7.35(d,J＝8.4Hz,2H),7.26(d,J＝8.4Hz,2H),6.99(td,J＝7.9,1.3Hz,1H),6.91(d,J＝7.9Hz,2H),6.82(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),6.79–6.73(m,2H),6.73–6.64(m,1H),4.40(q,J＝7.0Hz,1H),3.43(q,J＝13.4Hz,2H),3.16–3.04(m,2H),2.97(d,J＝5.1Hz,2H),2.38–2.16(m,4H),1.53(d,J＝7.0Hz,3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 25H 26ClN 3O 2S 2[M+H] +500.1233 found:500.1237。
具体制备方法与化合物1相同。收率为63.4％。
化合物37：叔丁基(1-((1-(10H-吩噻嗪-2-基)乙基)磺酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000214
化合物37的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.67(s,1H),6.98(t,J＝7.3Hz,1H),6.90(d,J＝7.7Hz,2H),6.81(t,J＝9.3Hz,2H),6.74(d,J＝9.8Hz,2H),6.68(d,J＝7.8Hz,1H),4.37(q,J＝6.7Hz,1H),3.50(d,J＝ 12.2Hz,1H),3.38(d,J＝12.6Hz,1H),2.86(t,J＝11.2Hz,1H),1.67(dd,J＝24.3,11.3Hz,2H),1.52(d,J＝6.9Hz,3H),1.38(d,J＝8.6Hz,10H),1.33–1.17(m,3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 24H 31N 3O 4S 2[M+H] +490.1834 found:490.1838。
具体制备方法与化合物1相同。收率为83.8％。
化合物38：(1-((1-(10H-吩噻嗪-2-基)乙基)磺酰基)哌啶-3-基)甲醇
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000215
化合物38的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.67(d,J＝4.7Hz,1H),6.98(t,J＝7.6Hz,1H),6.90(d,J＝7.7Hz,2H),6.84–6.71(m,3H),6.68(d,J＝7.9Hz,1H),4.60–4.45(m,1H),4.43–4.27(m,1H),3.64(d,J＝9.6Hz,1H),3.55(d,J＝9.4Hz,1H),3.41(d,J＝12.1Hz,1H),3.32–3.23(m,2H),3.23–3.06(m,1H),2.74(t,J＝10.8Hz,1H),2.43–2.22(m,1H),1.69–1.56(m,2H),1.50(t,J＝10.8Hz,4H),1.37–1.23(m,1H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 20H 24N 2O 3S 2[M+H] +405.1307 found:405.1302。
具体制备方法与化合物1相同。收率为84.7％。
化合物39：乙基(3R)-1-((1-(10H-吩噻嗪-2-基)乙基)磺酰基)哌啶-3-甲酸
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000216
化合物39的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.68(d,J＝2.2Hz,1H),6.98(dd,J＝11.1,4.1Hz,1H),6.91(d,J＝2.6Hz,1H),6.89(s,1H),6.85–6.71(m,3H),6.68(d,J＝7.9Hz,1H),4.41(q,J＝6.9Hz,1H),4.15–3.92(m,2H),3.50(t,J＝9.0Hz,1H),3.02–2.78(m,1H),2.74–2.53(m,1H),2.49–2.26(m,2H),1.83(s,1H),1.61(dd,J＝19.6,9.0Hz,1H),1.52(d,J＝7.0Hz,3H),1.40(dd,J＝23.5,13.1Hz,2H),1.17–1.06(m,3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 22H 26N 2O 4S 2[M+H] +447.1412 found:447.1416。
具体制备方法与化合物1相同。收率为74.4％。
化合物40：1-((1-(10H-吩噻嗪-2-基)乙基)磺酰基)哌啶-3-醇
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000217
化合物40的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.67(s,1H),6.98(t,J＝7.1Hz,1H),6.90(d,J＝7.8Hz,2H),6.81(d,J＝7.7Hz,1H),6.78–6.71(m,2H),6.68(d,J＝7.8Hz,1H),4.91(dd,J＝22.3,4.1Hz,1H),4.37(dd,J＝7.0,2.8Hz,1H),3.40(dd,J＝36.2,10.2Hz,2H),2.80–2.53(m,1H),2.31(dt,J＝23.1,10.6Hz,1H),1.77(d,J＝9.3Hz,1H),1.61(dd,J＝24.0,13.7Hz,1H),1.52(d,J＝7.0Hz,3H),1.28(dd,J＝21.9,11.2Hz,1H),1.16(dd,J＝17.2,9.9Hz,1H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 19H 22N 2O 3S 2[M+H] +391.1150 found:391.1155。
具体制备方法与化合物1相同。收率为82.5％。
化合物41：(3S)-1-((1-(10H-吩噻嗪-2-基)乙基)磺酰基)吡咯啉-3-醇
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000218
化合物41的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.66(s,1H),6.99(td,J＝7.9,1.2Hz,1H),6.94–6.86(m,2H),6.86–6.72(m,3H),6.68(d,J＝7.9Hz,1H),5.00(d,J＝2.9Hz,1H),4.45(tt,J＝6.9,3.4Hz,1H),4.20(dd,J＝29.5,2.5Hz,1H),3.31–3.14(m,2H),3.11–2.87(m,2H),1.92–1.63(m,2H),1.55(d,J＝7.0Hz,3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 18H 20N 2O 3S 2[M+H] +377.0994 found:377.0997。
具体制备方法与化合物1相同。收率为75.6％。
化合物42：2-(1-(((S)-2-甲基吡咯啉-1-基)磺酰基)乙基)-10H-吩噻嗪
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000219
化合物42的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.69(d,J＝8.2Hz,1H),6.98(t,J＝7.6Hz,1H),6.89(dd,J＝7.7,3.9Hz,2H),6.81(dd,J＝13.7,5.9Hz,2H),6.75(t,J＝7.5Hz,1H),6.68(d,J＝7.9Hz,1H),4.44(dq,J＝20.5,6.9Hz,1H),3.91(dd,J＝10.2,6.9Hz,1H),3.24–2.99(m,1H),2.96–2.76(m,1H),1.96(dd,J＝12.1,8.8Hz,1H),1.90–1.66(m,2H),1.69–1.29(m,5H),1.05(dd,J＝9.1,6.4Hz,3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 19H 22N 2O 2S 2[M+H] +375.1201 found:375.1205。
具体制备方法与化合物1相同。收率为80.7％。
化合物43：2-(1-([1,4'-二哌啶]-1'-基磺酰基)乙基)-10H-吩噻嗪
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000220
化合物43的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.68(s,1H),6.98(td,J＝7.9,1.3Hz,1H),6.89(d,J＝7.9Hz,2H),6.80(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),6.78–6.71(m,2H),6.71–6.62(m,1H),4.37(q,J＝7.0Hz,1H),3.51(dd,J＝33.0,12.5Hz,2H),2.77(t,J＝11.2Hz,1H),2.49–2.18(m,6H),1.63(s,2H),1.52(d,J＝7.0Hz,3H),1.42(d,J＝19.7Hz,4H),1.39–1.22(m,4H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 24H 31N 3O 2S 2[M+H] +458.1936 found:458.1939。
具体制备方法与化合物1相同。收率为74.3％。
化合物44：(2S,6R)-4-((1-(10H-吩噻嗪-2-基)乙基)磺酰基)-2,6-二甲基吗啉
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000221
化合物44的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.69(s,1H),6.98(dd,J＝11.0,4.2Hz,1H),6.91(t,J＝6.6Hz,2H),6.82(d,J＝7.9Hz,1H),6.79–6.72(m,2H),6.69(d,J＝7.8Hz,1H),4.44(q,J＝6.9Hz,1H),3.54–3.42(m,1H),3.38(d,J＝11.6Hz,2H),3.29(d,J＝15.7Hz,2H),2.24–2.09(m,1H),1.53(d,J＝7.0Hz,3H),1.02(d,J＝6.1Hz,3H),0.98(d,J＝6.2Hz,3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 20H 24N 2O 3S 2[M+H] +405.1307 found:405.1303。
具体制备方法与化合物1相同。收率为83.9％。
化合物45：2-(1-((4-甲基哌啶-1-基)磺酰基)乙基)-10H-吩噻嗪
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000222
化合物45的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.69(s,1H),6.94(d,J＝33.6Hz,3H),6.72(d,J＝33.3Hz,4H),4.37(s,1H),3.51(s,1H),3.39(s,1H),2.76(s,1H),2.40(s,1H),1.52(s,4H),1.35(s,1H),1.24(s,1H),0.96(s,2H),0.85(s,3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 20H 24N 2O 2S 2[M+H] +389.1357 found:389.1359。
具体制备方法与化合物1相同。收率为76.1％。
化合物46：2-(1-((3-甲基哌啶-1-基)磺酰基)乙基)-10H-吩噻嗪
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000223
化合物46的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.70(s,1H),7.12–6.87(m,3H),6.85–6.63(m,4H),4.38(s,1H),3.40(s,1H),2.74(d,J＝9.5Hz,1H),2.41(s,1H),2.30–2.10(m,1H),1.65(s,2H),1.52(s,3H),1.25(s,2H),0.94(s,1H),0.79(d,J＝19.6Hz,3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 20H 24N 3O 2S 2[M+H] +389.1357 found:389.1353。
具体制备方法与化合物1相同。收率为75.1％。
化合物47：1-((1-(10H-吩噻嗪-2-基)乙基)磺酰基)哌啶-4-甲酰胺
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000224
化合物47的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.69(s,1H),7.23(s,1H),6.94(d,J＝37.3Hz,3H),6.76(t,J＝25.7Hz,5H),4.40(s,1H),3.55(s,1H),3.42(d,J＝10.5Hz,1H),2.78(s,1H),2.41(s,2H),1.65(d,J＝15.4Hz,2H),1.53(s,3H),1.40(s,2H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 20H 23N 3O 3S 2[M+H] +418.1259 found:418.1254。
具体制备方法与化合物1相同。收率为63.8％。
化合物48：2-(1-((3,5-二甲基哌嗪-1-基)磺酰基)乙基)-10H-吩噻嗪
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000225
化合物48的 1H NMR和HRMS数据如下：
H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.67(s,1H),7.05–6.94(m,1H),6.90(d,J＝7.8Hz,2H),6.77(dt,J＝11.3,4.6Hz,3H),6.68(d,J＝7.8Hz,1H),4.38(q,J＝6.9Hz,1H),3.37(d,J＝11.1Hz,1H),3.24(d,J＝11.0Hz,1H),2.69–2.51(m,2H),2.29(t,J＝11.0Hz,1H),2.07–1.90(m,1H),1.51(d,J＝7.0Hz,3H),0.90(d,J＝6.2Hz,3H),0.84(d,J＝6.2Hz,4H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 20H 25N 3O 2S 2[M+H] +404.1466 found:404.1469。
具体制备方法与化合物1相同。收率为68.9％。
化合物49：2-(1-((4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)磺酰基)乙基)-10H-吩噻嗪
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000226
化合物49的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.71(s,1H),7.03–6.80(m,9H),6.75(t,J＝7.3Hz,1H),6.69(d,J＝7.7Hz,1H),4.46(d,J＝6.9Hz,1H),3.74(s,3H),3.22(s,2H),3.12(s,2H),2.87(s,4H),1.57(d,J＝6.8Hz,3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 25H 27N 3O 3S 2[M+H] +482.1572 found:482.1576。
具体制备方法与化合物1相同。收率为80.8％。
化合物50：2-(1-(2-(4-甲基-1,4-高哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)乙烯基)-10H-吩噻嗪
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000227
化合物50的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.77(s,1H),7.33(s,4H),7.19–6.47(m,11H),4.38(d,J＝26.0Hz,2H),3.11(s,2H),2.97(s,2H),2.17(d,J＝26.3Hz,4H),1.52(s,3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 31H 29F 2N 3O 2S 2[M+H] +578.1748 found:578.1745。
具体制备方法与化合物1相同。收率为82.8％。
化合物51：4-(5-(1-(10H-吩噻嗪-2-基)乙烯基)嘧啶-2-基)吗啉
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000228
化合物51的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.70(s,1H),8.09(s,1H),7.52(s,1H),6.73(d,J＝53.8Hz,9H),4.47(s,1H),3.43(s,4H),3.18(s,2H),3.04(s,2H),1.55(s,3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 23H 24N 4O 2S 2[M+H] +453.1419 found:453.1415。
具体制备方法与化合物1相同。收率为74.8％。
化合物52：2-(1-((4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)磺酰基)乙基)-10H-吩噻嗪
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000229
化合物52的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.68(s,1H),8.36(s,2H),6.82(dd,J＝85.3,42.4Hz,8H),4.47(s,1H),3.69(s,4H),3.11(d,J＝52.2Hz,4H),1.55(s,3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 22H 23N 5O 2S 2[M+H] +454.1371 found:454.1375。
具体制备方法与化合物1相同。收率为64.1％。
化合物53：4-(4-((1-(10H-吩噻嗪-2-基)乙基)磺酰基)哌嗪-1-基)苯腈
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000230
化合物53的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.70(s,1H),7.58(s,2H),6.99(d,J＝5.4Hz,3H),6.89(s,2H),6.82(d,J＝16.9Hz,2H),6.75(s,1H),6.67(s,1H),4.49(s,1H),3.30(s,4H),3.26–2.99(m,4H),1.56(s,3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 25H 24N 4O 2S 2[M+H] +477.1419 found:477.1412。
具体制备方法与化合物1相同。收率为81.2％。
化合物54：2-(1-((4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)磺酰基)乙基)-10H-吩噻嗪
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000231
化合物54的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.71(s,1H),7.23–6.60(m,8H),6.45(d,J＝21.4Hz,3H),4.47(s,1H),3.69(s,3H),3.26(d,J＝42.1Hz,4H),1.55(s,3H),1.29(d,J＝46.2Hz,4H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 25H 27N 3O 3S 2[M+H] +482.1572 found:4482.1565。
具体制备方法与化合物1相同。收率为86.4％。
化合物55：2-(1-((4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基)磺酰基)乙基)-10H-吩噻嗪
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000232
化合物55的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.69(s,1H),8.03(s,2H),6.99(s,3H),6.86(d,J＝15.1Hz,3H),6.80–6.69(m,2H),6.65(d,J＝7.1Hz,1H),4.50(s,1H),3.42(s,4H),3.22(s,2H),3.09(s,2H),1.55(s,3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 24H 24N 4O 4S 2[M+H] +497.1317 found:497.1313。
具体制备方法与化合物1相同。收率为74.6％。
化合物56：2-(1-((4-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)磺酰基)乙基)-10H-吩噻嗪
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000233
化合物56的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.69(s,1H),7.50(d,J＝8.7Hz,2H),7.04(d,J＝8.6Hz,2H),7.02–6.94(m,1H),6.89(d,J＝8.0Hz,2H),6.86–6.79(m,2H),6.74(dd,J＝10.8,4.2Hz,1H),6.66(d,J＝7.9Hz,1H),4.49(q,J＝6.9Hz,1H),3.22(d,J＝5.6Hz,6H),3.11(d,J＝8.3Hz,2H),1.56(d,J＝7.0Hz,3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 25H 24F 3N 3O 2S 2[M+H] +520.1340 found:520.1342。
具体制备方法与化合物1相同。收率为79.9％。
化合物57：2-(1-((4-(吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)磺酰基)乙基)-10H-吩噻嗪
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000234
化合物57的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6) 1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.70(s,1H),8.30(s,1H),8.07(s,1H),7.86(s,1H),7.20–6.38(m,7H),4.49(s,1H),3.52(s,4H),3.13(d,J＝51.3Hz,4H),1.55(s,3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 22H 23N 5O 2S 2[M+H] +454.1371 found:454.1375。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 24H 22N 2O 2S 2[M+H] +435.1201 found:435.1203。
具体制备方法与化合物1相同。收率为67.4％。
化合物58：2-(1-((4-丁基哌嗪-1-基)磺酰基)乙基)-10H-吩噻嗪
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000235
化合物58的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.70(s,1H),6.83(d,J＝45.7Hz,7H),4.39(s,1H),2.99(d,J＝55.5Hz,4H),2.23(s,6H),1.51(s,3H),1.27(d,J＝38.9Hz,4H),0.82(s,3H).
HRMS m/z(ESI)calcd for C 22H 29N 3O 2S 2[M+H] +432.1779 found:432.1775。
具体制备方法与化合物1相同。收率为73.4％。
化合物59：2-(1-((4-(对甲苯)哌嗪-1-基)磺酰基)乙基)-10H-吩噻嗪
合成线路如下：
Figure PCTCN2019079421-appb-000236
化合物59的 1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.71(s,1H),6.84(dd,J＝83.0,44.9Hz,11H),4.48(s,1H),3.29–2.83(m,8H),2.19(s,3H),1.56(s,3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C 25H 27N 3O 2S 2[M+H] +466.1623 found:466.1625。
具体制备方法与化合物1相同。收率为63.8％。
实施例5、本发明化合物对Ferroptosis的抑制率的研究
本实施例为了研究铁死亡的抑制剂，自主构建了铁死亡的筛选模型，具体如下：
Ferroptosis筛选模型主要是采用MTT细胞活力检测法。首先在皿中培养纤维肉瘤细胞株，将处于对数生长期的细胞按特定数量接种于96孔板中(3000-10000个/孔)，每孔100μL，然后放入37℃、5％CO 2环境的孵箱中培养，让细胞贴壁。24h后，加入100μL使用指定的培养基配制好的一定浓度的化合物和Ferroptosis诱导剂Erastin(终浓度10μM)，每个化合物设置3个复孔，保证结果的准确性，并且设置阴性对照组，阳性对照组(Fer-15μM)，空白对照组和溶剂对照组。加药之后放入孵箱，培养72h。并在MTT实验当天预先配好MTT测试液(溶于生理盐水的5mg/mLMTT溶液，4℃避光保存)，每孔加入20μLMTT溶液，放入孵箱继续培养2-4h，然后，每孔加入50μL20％SDS溶液(溶于MiliiQ水，加入1％的浓盐酸)，放入孵箱中过夜，第二天用酶标仪检测570nm处吸光度值，以计算药物对Ferroptosis的抑制率。一般对照组的吸光度值应在0.8-1.2之间为正常值。取得吸光度值数据之后，计算3个复孔的平均值，采用如下公式计算抑制率：
抑制率％(inhibitionrate，IR)＝[1-(A 实验组-A 空白)/(A 溶剂-A 空白)]*100％
使用GraphPadPrism5软件拟合抑制率变化曲线并算出EC 50。
对上述的实施例2～4制备的所有化合物进行EC 50的测试(EC 50的测试取得是三次测试的平均值，Fer-1为阳性对照组)，结果如下表所示：
表1本发明化合物的EC 50值
Compound EC 50(μM) Compound EC 50(μM) Compound EC 50(μM)
Fer-1 0.060 A1 0.003 A2 0.006
A3 0.005 A4 0.005 A5 0.015
A6 0.005 A7 0.001 A8 0.005
A9 0.018 A10 0.012 A11 0.019
A12 0.015 A13 0.025 A14 0.005
A15 0.017 A16 0.049 A17 0.013
A18 0.070 A19 0.006 A20 0.015
A21 0.006 A22 0.006 A23 0.020
A24 0.020 A25 0.021 A26 0.006
A27 0.064 A28 0.008 A29 0.007
A30 0.006 A31 0.017 A32 0.062
A33 0.017 A34 0.065 A35 0.014
A36 0.013 A37 0.323 A38 0.0005
A39 0.017 A40 0.005 A41 0.018
A42 0.016 A43 0.017 A44 0.019
A45 0.022 A46 0.021 A47 0.007
A48 0.022 A49 0.019 A50 0.025
A51 0.022 A52 0.013 A53 0.020
A54 0.068 A55 0.059 A56 0.019
A57 0.018 A58 0.019 A59 0.020
A60 0.012 A61 0.034 A62 0.024
A63 0.031 A64 0.064 A65 0.008
A66 0.005 A67 0.016 A68 0.005
A69 0.003 A70 0.018 A71 0.017
A72 0.014 A73 0.005 A74 0.003
A75 0.023 A76 0.005 B1 0.010
B2 0.032 B3 0.011 B4 0.023
B5 0.080 B6 0.045 B7 0.029
B8 0.040 B9 0.003 B10 0.010
B11 0.039 B12 0.040 B13 0.030
B14 0.039 B15 0.680 B16 0.029
B17 0.017 B18 0.040 B19 0.013
B20 0.010 B21 0.011 B22 0.030
B23 0.048 B24 0.031 B25 0.016
B26 0.016 B27 0.038 B28 0.027
B29 0.041 B30 0.045 B31 0.051
B32 0.089 B33 0.111 B34 0.011
B35 0.053 B36 0.030 B37 0.014
B38 0.035 B39 0.023 B40 0.041
B41 0.905 B42 0.045 B43 0.004
B44 0.011 B45 0.013 B46 0.010
B47 0.024 B48 0.013 B49 0.002
B50 0.004 B51 0.010 B52 0.011
B53 0.148 B54 0.032 B55 0.012
B56 0.022 B57 0.034 B58 0.066
B59 0.0002 C1 0.068 C2 0.034
C3 0.009 C4 0.029 C5 0.035
C6 0.185 C7 0.046 C8 0.046
C9 0.085 C10 0.017 C11 0.269
C12 0.076 C13 0.062 C14 0.260
C15 0.132 C16 0.035 C17 0.005
C18 0.079 C19 0.129 C20 0.031
C21 0.257 C22 0.730 C23 0.620
C24 0.417 C25 0.405 C26 0.388
C27 0.256 C28 0.142 C29 0.228
C30 0.095 C31 0.399 C32 0.586
C33 0.327 C34 0.233 C35 0.342
C36 0.129 C37 0.271 C38 0.229
C39 0.244 C40 0.142 C41 0.117
C42 0.335 C43 0.049 C44 0.426
C45 0.226 C46 0.156 C47 0.225
C48 0.035 C49 0.228 C50 0.069
C51 0.143 C52 0.069 C53 0.182
C54 0.165 C55 0.070 C56 0.213
C57 0.129 C58 0.178 C59 0.142
由表1可知：本发明制备的化合物对与Ferroptosis抑制率的活性良好。其中，实施例2制备的化合物中：当苯环间位为胺基取代时，化合物A38活性最高，EC 50约为1nM，当为氰基、甲基、乙基、异丙基、乙氧基、异丙氧基、甲酸叔丁酯以及三氟甲氧基等取代时，EC 50约为15nM；均优于阳性对照Fer-1；当苯环对位为氟、氯、三氟甲基、氰基、三氟甲氧基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、苄氧基以及甲酸甲酯取代时，EC50为6-20nM之间，优于阳性对照Fer-1；当苯环为双取代时，化合物优于阳性对照Fer-1或与其相当，当化合物分别含有苯并二氧六环、苯并二噁英、苯并呋喃、萘、取代的萘、取代的吡啶以及环己基等环时，其活性都比阳性对照Fer-1较好。
实施例6、本发明大鼠脑卒中模型的建立
(1)试验材料
所用的细胞株为人纤维瘤细胞株(HT80：NRAS突变)，人肺癌细胞株(Calu-1：KRAS突变)，均购于美国典型物种保存中心(AmericanTypeculturecollection，ATCC)，并采用文献的方法培养。实验所用SpragueDawley大鼠，购买于北京华阜康生物科技有限公司，饲养于四川大学生物治疗国家重点实验室动物房。
(2)模型建立方法
无特定病原体(specificpathogenfree，SPF)级Sprague-Dawley(SD)雄性大鼠20只，体质量为200-300g。随机分笼饲养，维持室温20-22℃，术前禁食，但自由进水。将头端直径为0.25mm的线栓浸泡在肝素中备用。本实验的大鼠大脑中动脉阻塞缺血再灌注模型制作方法参考ZeaLonga法，稍作改变，具体操作如下:大鼠称体质量后，用体积分数4％-5％的恩氟烷诱导麻醉，1％-2％恩氟烷混合70％N2O和30％O2维持麻醉。将大鼠仰卧于手术台上，取颈部正中切口，小心分离皮下脂肪和肌肉，右侧颈总动脉(commoncarotidartery，CCA)、颈外动脉(externalcarotidartery，ECA)、颈内动脉(internalcarotidartery，ICA)；分离ECA主干，钝性分离出甲状腺动脉和枕动脉，并电灼切断。在CCA分叉处远端约1cm处结扎、电灼、切断ECA，用动脉夹临时夹闭CCA和ICA，用眼科剪在ECA残端剪一切口，插入线栓，结扎缝合线，松开ICA动脉夹，缓缓推动线栓进入ICA入颅动脉支。线栓穿过距ICA和ECA分叉处约20mm左右，有阻力感时放开CCA动脉夹，结扎CCA分叉处缝合线，缝合皮肤。缺血2h后，再次麻醉大鼠，打开颈部切口，将线栓拔出，电凝ECA残端后缝合颈部切口，即完成大鼠脑缺血2h再灌注损伤模型。
(3)试验结果
实施例2制备的化合物A38，即2-(1-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)乙基)-10H-吩噻嗪，EC 50＝0.0005μM，是活性阳性对照Fer-1的120倍左右，如图1所示，因此选取此化合物在铁死亡相关的疾病模型中的治疗效果进行进一步的研究。选取大鼠局灶性脑缺血(脑卒中)模型来进行研究，结果如图2所示。图2中，MCAO是大鼠脑卒中模型对照组，Fer-1为阳性对照组，化合物A38为实验组；同时，图2中，白色部分代表的是死亡的脑组织，其它的代表的是正常的脑组织，白色部分越少代表活性越好。由图2可以发现与阳性对照Fer-1相比，化合物A38在大鼠局灶性脑缺血(脑卒中)模型中，具有更好的治疗效果。
综上，本发明合成了一种新的能够抑制铁死亡的10H-吩噻嗪类衍生物，通过对其结构优化和构效关系的研究，证实了该10H-吩噻嗪类衍生物的一些实施方案中，能够对体死亡产生较好的抑制作用，并且其中存在对大鼠局灶性脑缺血模型表现出较好的治疗效果的化合物，其能够作为制备体死亡抑制剂的主要活性成分，该化合物和该化合物制备得到的抑制剂均具有很好的药用潜力，有望成为治疗脑卒中的新型候选药物；同时，本发明提供的新化合物的制备方法简便，反应条件温和，便于操作和控制，能耗小，产率高，成本低，可适合产业化生产，制备得到的化合物生物活性较高，选择性强，类药性显著，具有广阔的市场前景。

Claims (10)

  1. 式Ⅰ所示的化合物、或其药学上可接受的盐、或其晶型、或其溶剂合物：
    Figure PCTCN2019079421-appb-100001
    其中，
    当虚线为键时，
    R 1选自被m个R 2取代的3～10元饱和环烷基、3～10元不饱和环烷基、3～10元饱和杂环基、3～10元不饱和杂环基；
    m为0～5的整数；
    R 2选自取代或未取代的C 1～C 8烷基、取代或未取代的C 1～C 8烷氧基、取代或未取代的3～10元饱和环烷基、取代或未取代的3～10元饱和杂环基、取代或未取代的3～10元不饱和环烷基、咔唑基、氨基、羟基、硝基、氰基、卤素、-C(O)OR 51、-N(H)C(O)R 51、-C(O)R 51、-S(O)(O)R 51、-C(O)N(H)R 51；
    R 51选自氢、C 1～C 8烷基、氨基、取代或未取代的3～10元不饱和环烷基、取代或未取代的3～10元饱和杂环基、-NR 52R 53；
    R 52、R 53分别独立的选自氢、取代或未取代的5～10元饱和杂环基、取代或未取代的C 1～C 8烷基、取代或未取代的3～8元饱和环烷基；
    所述烷基的取代基为卤素、取代或未取代的4～10元饱和杂环基；
    所述烷氧基的取代基为卤素、3～10元不饱和环烷基；
    所述饱和环烷基的取代基为C 1～C 8烷基；
    所述不饱和环烷基的取代基为取代的C 1～C 8烷基；
    所述饱和杂环基的取代基为C 1～C 8烷基；
    所述不饱和杂环基的杂原子为N、O、S，杂原子个数为1或2；
    所述饱和杂环基的杂原子为N、O、S，杂原子个数为1或2；
    当虚线为无时，
    R 1选自-S(O)(O)R 1’、被n个R 3取代的3～10元不饱和环烷基、苯并3～8元饱和杂环基、苯并3～8元不饱和杂环基、萘基、蒽基、3～10元不饱和杂环基、3～10元饱和环烷基；
    n为0～5的整数；
    R 3选自卤素、氰基、羟基、氨基、硝基、取代或未取代的3～10元不饱和环烷基、苯氧基、取代或未取代的3～10元饱和杂环基、取代或未取代的C 1～C 8烷基、取代或未取代的C 1～C 8烷氧基、-C(O)OR 51、-N(H)C(O)OR 51、-NR 52R 53；
    R 1’选自被p个R 4取代的3～10元饱和杂环基、3～10元饱和环烷基、3～10元不饱和环烷基、3～10元不饱和杂环基；
    p为0～5的整数；
    R 4选自羟基、取代或未取代的C 1～C 8烷基、-C(O)R 51、-N(H)C(O)OR 51、-S(O)(O)R 51、-C(O)OR 51、取代或未取代的3～10元不饱和杂环基、取代或未取代的3～10元饱和杂环基、取代或未取代的3～10元不饱和环烷基；
    R 51选自C 1～C 10烷基、氨基、3～8元饱和杂环基、苯并3～8元饱和杂环基；
    R 52、R 53分别独立的选自3～10元不饱和环烷基、C 1～C 8烷基；
    所述烷基的取代基为卤素、苯并5～10元饱和杂环基、取代或未取代的3～10元不饱和环烷基、5～10元饱和杂环基、羟基、-N(H)C(O)OR 51、-C(O)R 51、-NR 52R 53；
    所述烷氧基的取代基为3～10元不饱和环烷基、卤素；
    所述不饱和环烷基的取代基为卤素、C 1～C 6烷氧基、氰基、硝基、取代或未取代的C 1～C 8烷基；
    所述饱和杂环基的取代基为C 1～C 8烷基；
    所述不饱和杂环基的取代基为C 1～C 8烷基；
    所述饱和杂环基的杂原子为O、N、S，杂原子个数为1或2；
    所述不饱和杂环基的杂原子为N、O、S，杂原子个数为1或2。
  2. 根据权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其晶型、或其溶剂合物：其特征在于：
    当虚线为键时，
    R 1选自被m个R 2取代的3～8元不饱和环烷基、3～8元不饱和杂环基；
    m为0～4的整数；
    R 2选自取代或未取代的C 1～C 6烷基、取代或未取代的C 1～C 6烷氧基、3～8元饱和环烷基、取代或未取代的3～8元饱和杂环基、3～8元不饱和环烷基、咔唑基、氨基、羟基、硝基、氰基、卤素、-C(O)OR 51、-N(H)C(O)R 51、-C(O)R 51、-S(O)(O)R 51、-C(O)N(H)R 51；
    R 51选自氢、C 1～C 4烷基、氨基、取代或未取代的3～8元不饱和环烷基、取代或未取代的5～8元饱和杂环基、-NR 52R 53；
    R 52、R 53分别独立的选自氢、取代或未取代的5～8元饱和杂环基、取代或未取代的C 1～C 6烷基、3～6元饱和环烷基；
    所述烷基的取代基为卤素、取代或未取代的5～8元饱和杂环基；
    所述烷氧基的取代基为卤素、3～8元不饱和环烷基；
    所述不饱和环烷基的取代基为取代的C 1～C 4烷基；
    所述饱和杂环基的取代基为C 1～C 4烷基；
    所述不饱和杂环基的杂原子为N、O，杂原子个数为1或2；
    所述饱和杂环基的杂原子为N、O，杂原子个数为1或2；
    当虚线为无时，
    R 1选自S(O)(O)R 1’、被n个R 3取代的3～8元不饱和环烷基、苯并5～8元饱和杂环基、苯并5～8元不饱和杂环基、萘基、蒽基、3～8元不饱和杂环基、3～8元饱和环烷基；
    n为0～4的整数；
    R 3选自卤素、氰基、羟基、氨基、硝基、3～8元不饱和环烷基、苯氧基、取代的5～8元饱和杂环基、取代或未取代的C 1～C 6烷基、取代或未取代的C 1～C 6烷氧基、-C(O)OR 51、-N(H)C(O)OR 51、-NR 52R 53；
    R 1’选自被p个R 4取代的3～8元饱和杂环基；
    p为0～4的整数；
    R 4选自羟基、取代或未取代的C 1～C 6烷基、-C(O)R 51、-N(H)C(O)OR 51、-S(O)(O)R 51、-C(O)OR 51、3～8元不饱和杂环基、3～8元饱和杂环基、取代或未取代的3～8元不饱和环烷基；
    R 51选自C 1～C 8烷基、氨基、5～8元饱和杂环基、苯并5～8元饱和杂环基；
    R 52、R 53分别独立的选自3～8元不饱和环烷基、C 1～C 4烷基；
    所述烷基的取代基为卤素、苯并5～8元饱和杂环基、取代或未取代的3～8元不饱和环烷基、5～8元饱和杂环基、羟基、-N(H)C(O)OR 51、-C(O)R 51、-NR 52R 53；
    所述烷氧基的取代基为3～8元不饱和环烷基、卤素；
    所述不饱和环烷基的取代基为卤素、C 1～C 4烷氧基、氰基、硝基、取代或未取代的C 1～C 4烷基；
    所述饱和杂环基的取代基为C 1～C 4烷基；
    所述饱和杂环基的杂原子为O、N、S，杂原子个数为1或2；
    所述不饱和杂环基的杂原子为N、O，杂原子个数为1或2。
  3. 根据权利要求2所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其晶型、或其溶剂合物：其特征在于：所述化合物如式Ⅱ所示：
    Figure PCTCN2019079421-appb-100002
    其中，A环选自被m个R 2取代的芳基或杂芳基；所述杂芳基的杂原子为N，杂原子个数为1或2；
    m为0～4的整数
    R 2选自氢、取代或未取代的C 1～C 4烷基、取代或未取代的C 1～C 3烷氧基、6～8元饱和环烷基、取 代或未取代的6～7元饱和杂环基、咔唑基、氨基、羟基、硝基、芳基、氰基、卤素、-C(O)OR 51、-N(H)C(O)R 51、-C(O)R 51、-S(O)(O)R 51、-C(O)N(H)R 51；
    R 51选自氢、C 1～C 2烷基、氨基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的5～6元饱和杂环基、-NR 52R 53；
    R 52、R 53分别独立的选自氢、取代或未取代的6～8元饱和杂环基、取代或未取代的C 1～C 4烷基、4～5元环烷基；
    所述烷基的取代基为卤素、取代或未取代的6～8元饱和杂环基；
    所述烷氧基的取代基为卤素、芳基；
    所述芳基的取代基为取代的C 1～C 3烷基；
    所述饱和杂环基的取代基为C 1～C 3烷基；所述饱和杂环基的杂原子为N、O，杂原子个数为1或2；
    或，所述化合物如式Ⅲ所示：
    Figure PCTCN2019079421-appb-100003
    其中，B环选自被n个R 3取代的芳基、苯并5～6元饱和杂环基、苯并5元不饱和杂环基、萘基、蒽基、6～8元不饱和杂环基或6～8元饱和环烷基；
    n为0～3的整数；
    R 3选自氢、卤素、氰基、羟基、氨基、硝基、芳基、苯氧基、取代的6～8元饱和杂环基、取代或未取代的C 1～C 4烷基、取代或未取代的C 1～C 3烷氧基、-C(O)OR 51、-N(H)C(O)OR 51、-NR 52R 53；
    R 51选自C 1～C 4烷基；
    R 52、R 53分别独立的选自芳基；
    所述烷基的取代基为卤素；
    所述烷氧基的取代基为芳基、卤素；
    所述饱和杂环基的取代基为C 1～C 2烷基；
    所述饱和杂环基的杂原子为N、O，杂原子个数为1或2；
    所述不饱和杂环基的杂原子为N、O，杂原子个数为1或2；
    或，所述化合物如式Ⅳ所示：
    Figure PCTCN2019079421-appb-100004
    其中，C环为被p个R 4取代的5～8元饱和杂环基；
    p为0～4的整数；
    R 4选自氢、羟基、取代或未取代的C 1～C 4烷基、-C(O)R 51、-N(H)C(O)OR 51、-S(O)(O)R 51、-C(O)OR 51、6～8元不饱和杂环基、6～8元饱和杂环基、取代或未取代的芳基；
    R 51选自C 1～C 4烷基、氨基、5元饱和杂环基、苯并6元饱和杂环基；
    所述烷基的取代基为卤素、苯并5元饱和杂环基、取代或未取代的芳基、6元饱和杂环基、羟基、-N(H)C(O)OR 51、-C(O)R 51、-NR 52R 53；
    所述芳基的取代基为卤素、C 1烷氧基、氰基、硝基、取代或未取代的C 1烷基；
    R 52、R 53分别独立的选自C 1～C 1烷基；
    所述饱和杂环基的杂原子为O、N、S，杂原子个数为1或2；
    所述不饱和杂环基的杂原子为N，杂原子个数为1或2。
  4. 根据权利要求3所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其晶型、或其溶剂合物：其特征在于：所述化合物如式ⅡA所示：
    Figure PCTCN2019079421-appb-100005
    其中，R 21、R 22、R 23、R 24分别独立的选自氢、-C(O)OR 51、取代或未取代的C 1～C 4烷基、取代或未取代的C 1～C 3烷氧基、-N(H)C(O)R 51、6元饱和环烷基、-C(O)R 51、6元饱和杂环基、咔唑基、氨基、羟基、硝基、-S(O)(O)R 51、芳基、氰基、卤素、-C(O)N(H)R 51；
    R 51选自氢、C 1～C 2烷基、氨基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的5～6元饱和杂环基、-NR 52R 53；
    R 52、R 53分别独立的选自氢、取代或未取代的6元饱和杂环基、取代或未取代的C 1～C 4烷基、4元环烷基；
    所述烷基的取代基为卤素、取代或未取代的6元饱和杂环基；
    所述烷氧基的取代基为卤素、芳基；
    所述芳基的取代基为取代的C 1烷基；
    所述饱和杂环基的取代基为C 1烷基；所述饱和杂环基的杂原子为N、O，杂原子个数为1或2；
    或，所述化合物如式ⅡB所示：
    Figure PCTCN2019079421-appb-100006
    其中，R 25选自取代或未取代的6～7元饱和杂环基；
    所述饱和杂环基的取代基为C 1烷基；
    所述杂环基的杂原子为N、O，杂原子个数为2；
    或，所述化合物如式ⅡC所示：
    Figure PCTCN2019079421-appb-100007
    其中，R 26选自-N(H)C(O)R 51、氨基、6元饱和杂环基；
    所述饱和杂环基的杂原子为N、O，杂原子个数为2；
    R 51选自C 1烷基；
    或，所述化合物如式ⅢA所示：
    Figure PCTCN2019079421-appb-100008
    其中，R 31、R 32、R 33分别独立的选自氢、卤素、氰基、羟基、氨基、取代或未取代的C 1～C 4烷基、取代或未取代的C 1～C 3烷氧基、-C(O)OR 51、-N(H)C(O)OR 51、芳基、苯氧基、-NR 52R 53、取代的6元饱和杂环基、硝基；
    R 51选自C 1～C 4烷基；
    所述烷基的取代基为卤素；
    所述烷氧基的取代基为芳基、卤素；
    所述饱和杂环基的取代基为C 1烷基；
    所述饱和杂环基的杂原子为N，杂原子个数为2；
    R 52、R 53分别独立的选自芳基；
    或，所述化合物如式ⅢB所示：
    Figure PCTCN2019079421-appb-100009
    其中，
    B环为苯并5～6元饱和杂环基、苯并5元不饱和杂环基、取代或未取代的萘基、蒽基、取代的6元不饱和杂环基、6元饱和环烷基；
    所述不饱和杂环基的取代基为氰基、C 1烷基、C 2烷氧基；
    所述萘基的取代基为C 1～C 2烷氧基；
    所述饱和杂环基的杂原子为O，杂原子个数为1或2；
    所述不饱和杂环基的杂原子为O、N，杂原子个数为1；
    或，所述化合物如式ⅣA所示：
    Figure PCTCN2019079421-appb-100010
    其中，R 41、R 42、R 43、R 44分别独立的选自氢、羟基、-N(H)C(O)OR 51、取代或未取代的C 1烷基；
    R 51选自C 4烷基；
    所述烷基的取代基为-N(H)C(O)OR 51；
    或，所述化合物如式ⅣB所示：
    Figure PCTCN2019079421-appb-100011
    其中，R 41’、R 42’、R 43’、R 44’分别独立的选自氢、羟基；
    或，所述化合物如式ⅣC所示：
    Figure PCTCN2019079421-appb-100012
    其中，R 41”、R 42”、R 43”、R 44”分别独立的选自氢、C 1烷基、-C(O)R 51；
    R 51选自C 1烷基；
    或，所述化合物如式ⅣD所示：
    Figure PCTCN2019079421-appb-100013
    其中，R 45、R 46、R 47、R 48分别独立的选自氢、取代或未取代的C 1～C 4烷基、-C(O)R 51、-S(O)(O)R 51、6元不饱和杂环基、-C(O)OR 51、取代或未取代的芳基；
    R 51选自5元饱和杂环基、C 1～C 4烷基、苯并6元饱和杂环基；
    R 52、R 53分别独立的选自C 1烷基；
    所述烷基的取代基为卤素、苯并5元饱和杂环基、-C(O)R 51、-NR 52R 53、取代或未取代的芳基、6元饱和杂环基、羟基；
    所述芳基的取代基为C 1烷氧基、卤素、氰基、硝基、取代或未取代的C 1烷基；
    所述饱和杂环基的杂原子为O、N，杂原子个数为1或2；
    所述不饱和杂环基的杂原子为N，杂原子个数为1或2；
    或，所述化合物如式ⅣE所示：
    Figure PCTCN2019079421-appb-100014
    其中，R 45’、R 46’、R 47’、R 48’分别独立的选自氢、C 1烷基；
    或，所述化合物如式ⅣF所示：
    Figure PCTCN2019079421-appb-100015
    其中，R 45”、R 46”、R 47”、R 48”分别独立的选自氢、C 1烷基；
    或，所述化合物如式ⅣG所示：
    Figure PCTCN2019079421-appb-100016
    其中，R 45”’、R 46”’、R 47”’、R 48”’分别独立的选自氢、羟基、-C(O)OR 51、-N(H)C(O)OR 51、取代的芳基、取代或未取代的C 1烷基、6元饱和杂环基、-C(O)R 51；
    R 51选自C 2～C 4烷基、氨基；
    所述芳基的取代基为卤素；
    所述烷基的取代基为-N(H)C(O)OR 51、羟基；
    所述饱和杂环基的杂原子为N，杂原子个数为1。
  5. 根据权利要求1～4任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其晶型、或其溶剂合物： 其特征在于：所述化合物为：
    Figure PCTCN2019079421-appb-100017
    Figure PCTCN2019079421-appb-100018
    Figure PCTCN2019079421-appb-100019
    Figure PCTCN2019079421-appb-100020
    Figure PCTCN2019079421-appb-100021
    Figure PCTCN2019079421-appb-100022
    Figure PCTCN2019079421-appb-100023
  6. 权利要求1～5任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其晶型、或其溶剂合物的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
    (1)以2-乙酰基吩噻嗪和4-甲基苯磺酰肼为原料，用MeOH溶解，加入催化剂HOAc，移至60℃反应，监控反应进程，待反应完毕后，冷却至室温，减压抽滤，漂洗滤液无色，真空干燥即得中间体I；
    (2)将中间体I、原料A、无水K2CO3用1,4-二氧六环溶解，并移至110℃的环境下反应，监控反应进程，待反应完毕时，冷却至室温，减压浓缩1,4-二氧六环，萃取残余物，有机层浓缩后经柱层析分离得到目标产物；
    或，包括以下步骤：
    (1)以2-乙酰基吩噻嗪和4-甲基苯磺酰肼为原料，用MeOH溶解，加入催化剂HOAc，移至60℃反应，监控反应进程，待反应完毕后，冷却至室温，减压抽滤，漂洗滤液无色，真空干燥即得中间体I；
    (2)将中间体I、原料A、三(二亚苄-BASE丙酮)二钯、三(二亚苄-BASE丙酮)二钯，2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯和无水t-BuOLi用1,4-二氧六环溶解，置换氩气3次，移至70℃反应，TLC监控反应，约4h后反应完毕，冷却至室温，过滤减压浓缩，萃取残余物，有机层浓缩后经柱层析分离得到目标产物化合物；
    或，包括以下步骤：
    (1)以2-乙酰基吩噻嗪和4-甲基苯磺酰肼为原料，用MeOH溶解，加入催化剂HOAc，移至60℃反应，监控反应进程，待反应完毕后，冷却至室温，减压抽滤，漂洗滤液无色，真空干燥即得中间体I；
    (2)将中间体I、原料A、DABSO用DMSO溶解，置换氩气3次，移至100℃反应，监控反应，约12h后反应完毕，冷却至室温，过滤减压浓缩，萃取残余物，有机层浓缩后经柱层析分离得到目标产物化合物。
  7. 根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中原料A包括以下结构化合 物：
    Figure PCTCN2019079421-appb-100024
    Figure PCTCN2019079421-appb-100025
    或，所述步骤(2)中原料A包括以下结构化合物：
    Figure PCTCN2019079421-appb-100026
    Figure PCTCN2019079421-appb-100027
    或，所述步骤(2)中原料A包括以下结构化合物：
    Figure PCTCN2019079421-appb-100028
    Figure PCTCN2019079421-appb-100029
  8. 根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中，反应完后的漂洗过程，使用MeOH和乙醚漂洗；和/或，所述步骤(2)中，反应完后的萃取过程，使用饱和NaHCO 3/DCM萃取；和/或，所述检测反应进程均是通过TLC进行检测。
  9. 权利要求1～5任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其晶型、或其溶剂合物在制备铁死亡抑制剂，和/或制备治疗脑卒中的药物中的用途；其中，所述铁死亡抑制剂是用于抑制细胞铁死亡的靶向药物。
  10. 一种药物，其特征在于：它是以权利要求1～5任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其晶型、或其溶剂合物作为活性成分，加上要药学上常用的辅助剂制备而成的制剂；其中，所述制剂为口服制剂、静脉注射制剂。
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