CN114181170B - 一种10h-吩噻嗪类铁死亡抑制剂及其制备方法与应用 - Google Patents

一种10h-吩噻嗪类铁死亡抑制剂及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种10H‑吩噻嗪类铁死亡抑制剂及其制备方法与应用，涉及化学合成药物技术领域。具体提供了一种10H‑吩噻嗪类衍生物、或其盐，所述10H‑吩噻嗪类衍生物的通式如下。本发明证实了该10H‑吩噻嗪类衍生物能够对铁死亡产生较好的抑制作用，并且其中存在对大鼠局灶性脑缺血模型表现出较好的治疗效果的化合物，其能够作为制备铁死亡抑制剂的主要活性成分，该化合物和该化合物制备得到的抑制剂均具有很好的药用潜力，有望成为治疗脑卒中的新型候选药物；同时，本发明提供的新化合物的制备方法简便，反应条件温和，便于操作和控制，能耗小，产率高，成本低，可适合产业化生产，制备得到的化合物生物活性较高，选择性强，类药性显著，具有广阔的市场前景。
Figure DDA0003432584690000011

Description

一种10H-吩噻嗪类铁死亡抑制剂及其制备方法与应用
本申请是对申请号为201810393712.2，申请日为2018年04月27日的发明专利申请提出的分案申请。
技术领域
本发明涉及化学合成药物技术领域，具体涉及一种10H-吩噻嗪类铁死亡抑制剂及其制备方法与应用。
背景技术
细胞铁死亡(Ferroptosis)是近年来才被发现的一种新的由铁依赖的氧化损伤引起的细胞死亡模式，与传统的凋亡、坏死和自噬死亡模式不同，这种死亡模式的典型特征为细胞质和脂质活性氧自由基增多、线粒体变小以及线粒体双层膜的密度增加。鉴于这种细胞死亡方式依赖于铁的存在，Dixon等人在2012年将其命名为“Ferroptosis，，即铁死亡。
细胞铁死亡与神经退行性、组织缺血再灌注损伤、脑卒中、心血管、肾衰竭以及糖尿病并发症等疾病的发生和发展密切相关，铁死亡抑制剂被认为可能是治疗这些疾病的潜在药物。
目前，Ferroptosis小分子抑制剂大多数是抗氧化剂或铁螯合剂。在这里，我们主要介绍三种具有特定抗铁死亡活性的化合物。
Ferrostatin。第一代Ferrostatin被称为Ferrostatin-1，并在HT1080细胞中起抑制Erastin-和RSL3诱导的铁离子形成的作用。Ferrostain-1的活性主要取决于芳香胺，其特异性抑制脂质氧化引起的ROS的积累。与Ferrostatin-1相比，第二代(称为SRS11-92)和第三代Ferrostatins(称为SRS16-86)具有更好的血浆稳定性和代谢稳定性，并且，在体内能够显着防止组织损伤(例如急性肾损伤和缺血再灌注损伤)。
Liproxstatin-1。Liproxstatin-1可以阻止GPX4-/-细胞中的ROS积累和细胞死亡。此外，Liproxstatin-1抑制FINs(例如，Erastin、RSL3和BSO)诱导的铁死亡。在诱导型GPX4-/-小鼠中，腹腔给药Liproxstatin-1(10mg/kg)可延长动物对肾脏损伤的存活率。Liproxstatin-1也能保护小鼠免受缺血再灌注引起的肝损伤。
Zileuton。Zileuton是5-LOX的口服活性特异性抑制剂，但不是12/15-LOX的抑制剂。Zileuton通过抑制细胞溶质ROS的产生，在HT22细胞(小鼠海马细胞系)中提供了显着的保护免受谷氨酸盐和麦角菌素诱导的铁离子增多。
Figure BDA0003432584670000011
以上现有的铁死亡抑制剂其活性针对性较强，活性并不高，还未见有针对脑卒中基因的应用，因此，如何制备得到一种活性较高，且能够作为制备治疗脑卒中药物的铁死亡抑制剂，是亟待解决的难题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种10H-吩噻嗪类衍生物。
本发明还有一个目的在于提供一种活性较高，选择性强，类药性显著的铁死亡抑制剂。
本发明还有一个目的在于提供该铁死亡抑制剂或10H-吩噻嗪类衍生物作为制备治疗脑卒中药物的应用。
本发明提供了一种10H-吩噻嗪类衍生物、或其盐，所述10H-吩噻嗪类衍生物的通式如下：
Figure BDA0003432584670000021
其中，
R1独立的为-H、-F、-Cl、-I、-CN、-OH、-NH2、
Figure BDA0003432584670000022
Figure BDA0003432584670000023
R2独立的为-H、-F、-Cl、-CF3、-CN、-OCF3、
Figure BDA0003432584670000024
Figure BDA0003432584670000025
R3独立的为-H。
进一步地，所述10H-吩噻嗪类衍生物选自：
Figure BDA0003432584670000026
Figure BDA0003432584670000031
进一步地，所述10H-吩噻嗪类衍生物为：
Figure BDA0003432584670000041
本发明还提供了一种药物组合物，其以前述的10H-吩噻嗪类衍生物、或其盐为主要成分，添加生物药学上能够接受的辅助性成分制备而成。
本发明还提供了前述的10H-吩噻嗪类衍生物、或其盐或前述的药物组合物在制备铁死亡抑制剂中的用途。
本发明还提供了前述的10H-吩噻嗪类衍生物、或其盐或前述的药物组合物在制备预防和/或治疗与铁死亡相关疾病的药物中的用途。
进一步地，所述铁死亡相关疾病为神经退行性疾病、组织缺血再灌注损伤、脑卒中、心血管、肾衰竭、糖尿病并发症、胰腺癌。
进一步地，所述神经退行性疾病为帕金森综合征；所述脑卒中为缺血性脑卒中。
本发明制备得到的10H-吩噻嗪类衍生物具有抑制铁死亡的效果，而铁死亡与脑卒中、帕金森综合征和胰腺癌等多种疾病相关，并发现可以通过激活或抑制铁死亡来干预疾病的发展，因此可以以该10H-吩噻嗪类衍生物为主要活性成分，添加生物药学上可接受的盐、晶型、溶剂合物添加生物药学上能够接受的辅助性成分制成铁死亡抑制剂，并使用10H-吩噻嗪类衍生物或制备的得到该铁死亡抑制剂作为制备治疗脑卒中的药物的主要活性成分。
本发明与现有技术相比，具有以下优点及有益效果：
本发明合成了一种新的能够抑制铁死亡的10H-吩噻嗪类衍生物，通过对其结构优化和构效关系的研究，证实了该10H-吩噻嗪类衍生物的一些实施方案中，能够对铁死亡产生较好的抑制作用，并且其中存在对大鼠局灶性脑缺血(脑卒中)模型表现出较好的治疗效果的化合物，其能够作为制备铁死亡抑制剂的主要活性成分，该化合物和该化合物制备得到的抑制剂均具有很好的药用潜力，有望成为治疗脑卒中的新型候选药物；同时，本发明提供的新化合物的制备方法简便，反应条件温和，便于操作和控制，能耗小，产率高，成本低，可适合产业化生产，制备得到的化合物生物活性较高，选择性强，类药性显著，具有广阔的市场前景。
附图说明
通过阅读参照以下附图对非限制性实施例所作的详细描述，本发明的其他特征、目的和优点将会变得更为明显：
图1为本发明中化合物38与阳性对照Fer-1的EC50对比折线图；
图2为本发明中化合物38在在大鼠局灶性脑缺血(脑卒中)模型中的治疗效果图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步地详细说明，但本发明的实施方式不限于此，在不脱离本发明上述技术思想情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段，做出各种替换和变更，均应包括在本发明的范围内。
为使本发明的目的、工艺条件及优点作用更加清楚明白，结合以下实施实例，对本发明作进一步详细说明，此处所描述的具体实施实例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1：
本实施例为了研究铁死亡的抑制剂，自主构建了铁死亡的筛选模型，具体如下：
Ferroptosis筛选模型主要是采用MTT细胞活力检测法。首先在皿中培养纤维肉瘤细胞株，将处于对数生长期的细胞按特定数量接种于96孔板中(3000-10000个/孔)，每孔100μL，然后放入37℃、5％CO2环境的孵箱中培养，让细胞贴壁。24h后，加入100μL使用指定的培养基配制好的一定浓度的化合物和Ferroptosis诱导剂Erastin(终浓度10μM)，每个化合物设置3个复孔，保证结果的准确性，并且设置阴性对照组，阳性对照组(Fer-15μM)，空白对照组和溶剂对照组。加药之后放入孵箱，培养72h。并在MTT实验当天预先配好MTT测试液(溶于生理盐水的5mg/mL MTT溶液，4℃避光保存)，每孔加入20μL MTT溶液，放入孵箱继续培养2-4h，然后，每孔加入50μL 20％SDS溶液(溶于MiliiQ水，加入1％的浓盐酸)，放入孵箱中过夜，第二天用酶标仪检测570nm处吸光度值，以计算药物对Ferroptosis的抑制率。一般对照组的吸光度值应在0.8-1.2之间为正常值。取得吸光度值数据之后，计算3个复孔的平均值，采用如下公式计算抑制率：
抑制率％(inhibitionrate，IR)＝[1-(A实验组-A空白)/(A溶剂-A空白)]*100％
使用GraphPadPrism5软件拟合抑制率变化曲线并算出EC50。
使用该模型对上市药物库和活性化合物库进行了筛选，经过若干轮的筛选，优选10H-吩噻嗪的骨架作为对铁死亡抑制剂化合物的主要骨架片段，即如下骨架片段：
Figure BDA0003432584670000051
本发明在使用上述骨架片段的基础上，合成了全新的10H-吩噻嗪类化合物，使其活性得到较大提升，接着对其进行进一步的构效关系研究，并且对其在脑卒中动物模型中治疗作用进行了初步研究。
我们确定化合物FI-1左边部分A区域不变，如下所示，因为该部分具有结构新颖性，也是活性的必须部分。主要对B区域进行变换，我们的研究思路大致包括4个方面：1)在苯环的间位进行取代研究；2)在苯环的对位进行取代研究；3)多取代苯环的构效研究；4)多种取代环的构效研究。
Figure BDA0003432584670000052
实施例2：
本实施例针对苯环的间位进行取代合成新的化合物，即：
Figure BDA0003432584670000053
共合成了18个结构全新的化合物，化合物1～18具体如下：
化合物1：2-(1-苯基乙基)-10H-吩噻嗪
首先，制备中间体I(E)-N′-(1-(10H-吩噻嗪-2-基)亚乙基)-4-甲基苯磺酰肼(2)，其合成路线如下：
Figure BDA0003432584670000054
具体合成过程：2-乙酰基吩噻嗪(10.0g，41.44mmol，1.0eq)和4-甲基苯磺酰肼(7.72g，41.44mmol，1.0eq)用100mLMeOH溶解，加入1mLHOAc，移至60℃反应，TLC监控反应，约4h后反应完毕。冷却至室温，黄色固体出现，减压抽滤，分别用MeOH和乙醚洗至滤液无色，真空干燥即得中间体I(15g)，产率为88.4％。中间体I的1HNMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.45(s，1H)，8.70(s，1H)，7.82(d，J＝8.3Hz，2H)，7.40(d，J＝8.1Hz，2H)，7.06(d，J＝1.7Hz，1H)，6.98(dd，J＝8.0，1.7Hz，2H)，6.89(dd，J＝7.2，3.0Hz，2H)，6.75(dd，J＝7.5，0.9Hz，1H)，6.72-6.62(m，1H)，2.37(s，3H)，2.08(s，3H)。
MS m/z(ESI)：410.1[M+H]+。
然后以各种取代的硼酸为原料，合成化合物1，合成路线如下：
Figure BDA0003432584670000061
中间体I(100mg，0.244mmol，1.0eq)，苯硼酸(45mg，0.366mmol，1.5eq)和无水K2CO3(51mg，0.366mmol，1.5eq)用10mL1，4-二氧六环溶解，移至110℃反应，TLC监控反应，约4h后反应完毕。冷却至室温，减压浓缩1，4-二氧六环，残余物用饱和NaHCO3/DCM(1∶1)萃取，有机层浓缩后经柱层析分离得到目标产物化合物1(48mg)，收率为74.8％。
化合物1的1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.50(s，1H)，7.29(t，J＝7.4Hz，2H)，7.22(d，J＝7.1Hz，2H)，7.18(d，J＝7.1Hz，1H)，6.95(dd，J＝10.9，4.4Hz，1H)，6.91-6.85(m，1H)，6.82(d，J＝7.9Hz，1H)，6.73(td，J＝7.6，1.0Hz，1H)，6.71-6.62(m，2H)，6.54(d，J＝1.4Hz，1H)，4.00(q，J＝7.1Hz，1H)，1.50(d，J＝7.2Hz，3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C20H17NS[M+H]+303.1082 found：403.1085。
化合物2：2-(1-(3-氟苯基)乙基)-10H-吩噻嗪
合成线路如下：
Figure BDA0003432584670000062
化合物2的1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.50(s，1H)，7.33(td，J＝8.0，6.3Hz，1H)，7.10-6.92(m，4H)，6.89(dd，J＝7.6，1.3Hz，1H)，6.84(d，J＝7.9Hz，1H)，6.76-6.67(m，2H)，6.65(dd，J＝7.9，1.1Hz，1H)，6.53(d，J＝1.7Hz，1H)，4.04(q，J＝7.2Hz，1H)，1.50(d，J＝7.2Hz，3H)。HRMS m/z(ESI)calcd for C20H16FNS[M+H]+321.1082 found：321.1082。
具体制备方法与化合物1相同，收率为75.3％。
化合物3：2-(1-(3-氯苯基)乙基)-10H-吩噻嗪
合成线路如下：
Figure BDA0003432584670000063
化合物3的1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.49(s，1H)，6.96(t，J＝7.5Hz，1H)，6.89(d，J＝7.5Hz，1H)，6.82(d，J＝7.9Hz，2H)，6.77(s，1H)，6.74(d，J＝7.4Hz，1H)，6.67(dd，J＝15.7，7.9Hz，3H)，5.95(s，2H)，3.93(q，J＝6.9Hz，1H)，1.46(d，J＝7.1Hz，3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C20H16ClNS[M+H]+337.0692 found：337.0695。
具体制备方法与化合物1相同，收率为73.4％。
化合物4：2-(1-(3-碘苯基)乙基)-10H-吩噻嗪
合成线路如下：
Figure BDA0003432584670000064
化合物4的1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.51(s，1H)，7.59(s，1H)，7.55(d，J＝7.9Hz，1H)，7.25(d，J＝7.8Hz，1H)，7.10(t，J＝7.7Hz，1H)，7.03-6.92(m，1H)，6.89(d，J＝6.9Hz，1H)，6.83(d，J＝7.9Hz，1H)，6.73(t，J＝7.5Hz，1H)，6.70-6.61(m，2H)，6.51(d，J＝1.3Hz，1H)，3.99(q，J＝7.1Hz，1H)，1.48(d，J＝7.2Hz，3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C20H16INS[M+H]+429.0048 found：429.0045。
具体制备方法与化合物1相同。收率为63.8％。
化合物5：3-(1-(10H-吩噻嗪-2-基)乙基)苯甲腈
合成线路如下：
Figure BDA0003432584670000071
化合物5的1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.51(s，1H)，7.73(s，1H)，7.67(d，J＝7.2Hz，1H)，7.56(d，J＝7.5Hz，1H)，7.52(d，J＝7.5Hz，1H)，6.96(t，J＝7.4Hz，1H)，6.89(d，J＝7.5Hz，1H)，6.84(d，J＝7.8Hz，1H)，6.72(dd，J＝15.9，7.7Hz，2H)，6.65(d，J＝7.8Hz，1H)，6.51(s，1H)，4.11(d，J＝7.0Hz，1H)，1.52(d，J＝7.0Hz，3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C21H16N2S[M+H]+328.1034 found：328.1033。
具体制备方法与化合物1相同。收率为71.4％。
化合物6：3-(1-(10H-吩噻嗪-2-基)乙基)苯酚
合成线路如下：
Figure BDA0003432584670000072
化合物6的1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.25(s，1H)，8.52(s，1H)，7.07(t，J＝7.4Hz，1H)，6.96(t，J＝7.3Hz，1H)，6.89(d，J＝7.3Hz，1H)，6.82(d，J＝7.6Hz，1H)，6.78-6.70(m，1H)，6.65(d，J＝7.0Hz，3H)，6.57(d，J＝9.2Hz，2H)，6.53(s，1H)，3.90(d，J＝6.7Hz，1H)，1.46(d，J＝6.8Hz，3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C20H17NOS[M+H]+319.1031 found：319.1034。
具体制备方法与化合物1相同。收率为65.5％。
化合物7：3-(1-(10H-吩噻嗪-2-基)乙基)苯胺
合成线路如下：
Figure BDA0003432584670000073
化合物7的1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.50(s，1H)，6.95(dd，J＝7.7，1.3Hz，1H)，6.89(dd，J＝11.5，4.6Hz，2H)，6.81(d，J＝7.9Hz，1H)，6.73(dd，J＝7.5，1.2Hz，1H)，6.65(d，J＝7.9Hz，2H)，6.52(d，J＝1.6Hz，1H)，6.44-6.33(m，3H)，4.95(s，2H)，3.80(t，J＝7.2Hz，1H)，1.42(t，J＝9.4Hz，3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C20H18N2S[M+H]+318.1191 found：318.1192。
具体制备方法与化合物1相同。收率为75.5％。
化合物8：2-(1-(m-甲苯基)乙基)-10H-吩噻嗪
合成线路如下：
Figure BDA0003432584670000081
化合物8的1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.49(s，1H)，7.17(t，J＝7.5Hz，1H)，7.06-6.92(m，4H)，6.89(d，J＝7.6Hz，1H)，6.82(d，J＝7.9Hz，1H)，6.73(t，J＝7.5Hz，1H)，6.66(dd，J＝13.7，8.0Hz，2H)，6.53(s，1H)，3.95(q，J＝7.1Hz，1H)，2.26(s，3H)，1.49(d，J＝7.2Hz，3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C21H19NS[M+H]+317.1238 found：317.1240。
具体制备方法与化合物1相同。收率为63.8％。
化合物9：2-(1-(3-乙基苯基)乙基)-10H-吩噻嗪
合成线路如下：
Figure BDA0003432584670000082
化合物9的1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.50(s，1H)，7.20(t，J＝7.5Hz，1H)，7.06(s，1H)，7.02(d，J＝7.5Hz，2H)，6.95(dd，J＝7.6，1.0Hz，1H)，6.89(d，J＝7.6Hz，1H)，6.82(d，J＝7.9Hz，1H)，6.72(td，J＝7.6，1.0Hz，1H)，6.70-6.62(m，2H)，6.54(d，J＝1.4Hz，1H)，3.96(q，J＝7.1Hz，1H)，2.56(q，J＝7.6Hz，2H)，1.49(d，J＝7.2Hz，3H)，1.16(t，J＝7.6Hz，3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C22H21NS[M+H]+331.1395 found：331.1398。
具体制备方法与化合物1相同。收率为68.7％。
化合物10：2-(1-(3-异丙基苯基)乙基)-10H-吩噻嗪
合成线路如下：
Figure BDA0003432584670000083
化合物10的1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.50(s，1H)，7.20(t，J＝7.6Hz，1H)，7.10(s，1H)，7.04(dd，J＝15.4，7.6Hz，2H)，6.96(t，J＝7.6Hz，1H)，6.89(d，J＝7.5Hz，1H)，6.82(d，J＝7.9Hz，1H)，6.72(t，J＝8.0Hz，1H)，6.71-6.61(m，2H)，6.55(s，1H)，3.97(d，J＝7.1Hz，1H)，2.97-2.74(m，1H)，1.49(d，J＝7.2Hz，3H)，1.20(dd，J＝17.5，7.0Hz，6H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C23H23NS[M+H]+345.1551 found：345.1552。
具体制备方法与化合物1相同。收率为60.8％。
化合物11：2-(1-(3-乙氧基苯基)乙基)-10H-吩噻嗪
合成线路如下：
Figure BDA0003432584670000084
化合物11的1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.49(s，1H)，7.18(t，J＝7.5Hz，1H)，6.96(t，J＝7.3Hz，1H)，6.89(d，J＝7.2Hz，1H)，6.82(d，J＝7.7Hz，1H)，6.75(t，J＝11.5Hz，3H)，6.67(dd，J＝16.5，7.9Hz，2H)，6.53(s，1H)，4.07-3.87(m，3H)，1.48(d，J＝6.8Hz，3H)，1.30(t，J＝6.6Hz，3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C22H21NOS[M+H]+347.1344 found：347.1345。
具体制备方法与化合物1相同。收率为70.6％。
化合物12：2-(1-(3-异丙氧基苯基)乙基)-10H-吩噻嗪
合成线路如下：
Figure BDA0003432584670000091
化合物12的1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.50(s，1H)，7.20(t，J＝7.6Hz，1H)，7.10(s，1H)，7.04(dd，J＝15.4，7.6Hz，2H)，6.96(t，J＝7.6Hz，1H)，6.89(d，J＝7.5Hz，1H)，6.82(d，J＝7.9Hz，1H)，6.72(t，J＝8.0Hz，1H)，6.71-6.61(m，2H)，6.55(s，1H)，4.62-4.44(m，1H)，3.92(d，J＝7.1Hz，1H)，1.47(d，J＝7.2Hz，3H)，1.23(d，J＝6.0Hz，6H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C23H23NOS[M+H]+361.1500 found：361.1502。
具体制备方法与化合物1相同。收率为71.9％。
化合物13：2-(1-(3-(苄氧基)苯基)乙基)-10H-吩噻嗪
合成线路如下：
Figure BDA0003432584670000092
化合物13的1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.49(s，1H)，7.43(d，J＝7.0Hz，2H)，7.38(dd，J＝10.0，4.7Hz，2H)，7.31(d，J＝7.1Hz，1H)，7.20(t，J＝7.9Hz，1H)，6.96(td，J＝7.8，1.4Hz，1H)，6.92-6.84(m，2H)，6.85-6.78(m，3H)，6.73(td，J＝7.5，1.1Hz，1H)，6.66(ddd，J＝12.2，7.9，1.3Hz，2H)，6.54(d，J＝1.6Hz，1H)，5.05(s，2H)，3.96(q，J＝7.1Hz，1H)，1.48(d，J＝7.2Hz，3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C27H23NOS[M+H]+409.1500 found：409.1496。
具体制备方法与化合物1相同。收率为68.8％。
化合物14：3-(1-(10H-吩噻嗪-2-基)乙基)苯甲酸乙酯
合成线路如下：
Figure BDA0003432584670000093
化合物14的1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.51(s，1H)，7.80(d，J＝8.8Hz，2H)，7.53(d，J＝7.7Hz，1H)，7.46(t，J＝7.6Hz，1H)，7.03-6.92(m，1H)，6.89(d，J＝7.5Hz，1H)，6.84(d，J＝7.9Hz，1H)，6.77-6.67(m，2H)，6.64(d，J＝7.9Hz，1H)，6.52(d，J＝1.3Hz，1H)，4.12(q，J＝7.1Hz，1H)，3.84(s，3H)，1.53(d，J＝7.2Hz，3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C23H21NO2S[M+H]+375.1293 found：375.1295。
具体制备方法与化合物1相同。收率为65.2％。
化合物15：3-(1-(10H-吩噻嗪-2-基)乙基)苯甲酸叔丁酯
合成线路如下：
Figure BDA0003432584670000101
化合物15的1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.51(s，1H)，7.82-7.66(m，2H)，7.48(d，J＝7.8Hz，1H)，7.42(t，J＝7.6Hz，1H)，6.96(td，J＝7.9，1.3Hz，1H)，6.89(d，J＝7.6Hz，1H)，6.84(d，J＝7.9Hz，1H)，6.71(ddd，J＝9.6，7.7，1.3Hz，2H)，6.64(d，J＝7.9Hz，1H)，6.51 (d，J＝1.5Hz，1H)，4.10(d，J＝7.1Hz，1H)，1.52(d，J＝7.2Hz，12H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C25H25NO2S[M+H]+403.1606 found：403.1609。
具体制备方法与化合物1相同。收率为61.8％。
化合物16：叔丁基(3-(1-(10H-吩噻嗪-2-基)乙基)苯基)氨基甲酸酯
合成线路如下：
Figure BDA0003432584670000102
化合物16的1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.24(s，1H)，8.50(s，1H)，7.35(s，1H)，7.25(d，J＝8.0Hz，1H)，7.15(t，J＝7.8Hz，1H)，6.95(td，J＝7.8，1.4Hz，1H)，6.88(dd，J＝7.6，1.2Hz，1H)，6.82(d，J＝7.9Hz，2H)，6.72(td，J＝7.5，1.2Hz，1H)，6.68-6.60(m，2H)，6.50(d，J＝1.6Hz，1H)，3.92(d，J＝7.1Hz，1H)，1.46(d，J＝10.0Hz，11H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C25H26N2O2S[M+H]+418.1715 found：418.1720。
具体制备方法与化合物1相同。收率为64.9％。
化合物17：2-(1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-10H-吩噻嗪
合成线路如下：
Figure BDA0003432584670000103
化合物17的1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.52(s，1H)，7.43(s，1H)，7.27(s，1H)，7.20(s，2H)，6.96(s，1H)，6.92-6.79(m，2H)，6.70(dd，J＝17.6，10.0Hz，3H)，6.54(s，1H)，4.10(s，1H)，1.52(s，3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C21H16F3NOS[M+H]+387.0905 found：387.0902。
具体制备方法与化合物1相同。收率为73.4％。
化合物18：2-(1-([1，1′-二苯基]-3-基)乙基)-10H-吩噻嗪
合成线路如下：
Figure BDA0003432584670000104
化合物18的1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.51(s，1H)，7.69-7.59(m，2H)，7.52(s，1H)，7.46(t，J＝7.7Hz，3H)，7.42-7.33(m，2H)，7.22(d，J＝7.6Hz，1H)，6.95(td，J＝7.8，1.4Hz，1H)，6.91-6.86(m，1H)，6.84(d，J＝7.9Hz，1H)，6.73(ddd，J＝8.5，7.7，1.3Hz，2H)，6.64(dd，J＝7.9，0.9Hz，1H)，6.59(d，J＝1.5Hz，1H)，4.09(q，J＝7.1Hz，1H)，1.57(d，J＝7.2Hz，3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C26H21NS[M+H]+379.1395 found：379.1398。
具体制备方法与化合物1相同。收率为69.4％。
对上述的18个化合物进行EC50的测试(EC50的测试取得是三次测试的平均值，Fer-1为阳性对照组)，结果如表一所示：
表一 间位取代苯环化合物
Figure BDA0003432584670000111
根据表一可知，在间位添加氟、氯、碘、羟基以及甲酸乙酯取代时，活性基本保持不变。当为胺基取代时，化合物3g活性最高，EC50约为1nM。当为氰基、甲基、乙基、异丙基、乙氧基、异丙氧基、甲酸叔丁酯以及三氟甲氧基等取代时，EC50约为15nM。当为苄氧基和苯基取代时，活性与阳性对照Fer-1相当。然而，当胺基用碳酸叔丁酯(BOC酸酐)保护时，活性大大降低。
实施例3：
本实施例针对苯环的对位进行取代合成新的化合物，即：
Figure BDA0003432584670000112
共合成了20个结构全新的化合物，化合物19～38具体如下：
化合物19：2-(1-(4-氟苯基)乙基)-10H-吩噻嗪
合成线路如下：
Figure BDA0003432584670000113
化合物19的1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.50(s，1H)，7.35(d，J＝8.0Hz，2H)，7.24(d，J＝8.0Hz，2H)，6.96(t，J＝7.3Hz，1H)，6.89(d，J＝7.2Hz，1H)，6.83(d，J＝7.7Hz，1H)，6.73(t，J＝7.4Hz，1H)，6.70-6.60(m，2H)，6.50(s，1H)，4.02(d，J＝7.0Hz，1H)，1.49(d，J＝6.9Hz，3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C20H16FNS[M+H]+321.0987 found：321.0989。
具体制备方法与化合物1相同。收率为75.1％。
化合物20：2-(1-(4-氯苯基)乙基)-10H-吩噻嗪
合成线路如下：
Figure BDA0003432584670000114
化合物20的1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.50(s，1H)，7.35(d，J＝8.3Hz，2H)，7.24(d，J＝8.3Hz，2H)，6.96(t，J＝7.4Hz，1H)，6.89(d，J＝7.4Hz，1H)，6.83(d，J＝7.9Hz，1H)，6.73(t，J＝7.4Hz，1H)，6.66(t，J＝8.7Hz，2H)，6.50(s，1H)，4.02(d，J＝7.1Hz，1H)，1.49(d，J＝7.1Hz，3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C20H16ClNS[M+H]+337.0692 found：337.0695。
具体制备方法与化合物1相同。收率为73.5％。
化合物21：2-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)-10H-吩噻嗪
合成线路如下：
Figure BDA0003432584670000121
化合物21的1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.53(s，1H)，7.66(d，J＝8.1Hz，2H)，7.45(d，J＝8.0Hz，2H)，6.96(dd，J＝11.0，4.3Hz，1H)，6.87(dd，J＝17.0，7.6Hz，2H)，6.76-6.68(m，2H)，6.65(d，J＝7.9Hz，1H)，6.53(d，J＝1.2Hz，1H)，4.13(q，J＝7.0Hz，1H)，1.53(d，J＝7.2Hz，3H).
HRMS m/z(ESI)calcd for C21H16F3NS[M+H]+371.0956 found：371.0952.
具体制备方法与化合物1相同。收率为71.8％。
化合物22：4-(1-(10H-吩噻嗪-2-基)乙基)苯甲腈
合成线路如下：
Figure BDA0003432584670000122
化合物22的1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.53(s，1H)，7.76(d，J＝8.2Hz，2H)，7.43(d，J＝8.2Hz，2H)，6.97(s，1H)，6.87(dd，J＝18.4，7.7Hz，2H)，6.79-6.59(m，3H)，6.51(s，1H)，4.12(q，J＝7.1Hz，1H)，1.52(d，J＝7.2Hz，3H).
HRMS m/z(ESI)calcd for C21H16N2S[M+H]+329.1107 found：329.1108.
具体制备方法与化合物1相同。收率为67.8％。
化合物23：2-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-10H-吩噻嗪
合成线路如下：
Figure BDA0003432584670000123
化合物23的1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.51(s，1H)，7.35(d，J＝8.7Hz，2H)，7.28(d，J＝8.2Hz，2H)，6.95(dd，J＝7.6，1.3Hz，1H)，6.89(dd，J＝7.6，1.2Hz，1H)，6.84(d，J＝7.9Hz，1H)，6.74(dd，J＝7.5，1.1Hz，1H)，6.69(dd，J＝7.9，1.6Hz，1H)，6.64(dd，J＝7.9，1.0Hz，1H)，6.52(d，J＝1.6Hz，1H)，4.07(d，J＝7.1Hz，1H)，1.51(d，J＝7.2Hz，3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C21H16F3NOS[M+H]+387.0905 found：387.0903。
具体制备方法与化合物1相同。收率为55.2％。
化合物24：2-(1-(4-乙基苯基)乙基)-10H-吩噻嗪
合成线路如下：
Figure BDA0003432584670000131
化合物24的1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.49(s，1H)，7.12(s，4H)，6.96(td，J＝7.8，1.3Hz，1H)，6.91-6.85(m，1H)，6.81(d，J＝7.9Hz，1H)，6.72(td，J＝7.5，1.1Hz，1H)，6.70-6.61(m，2H)，6.52(d，J＝1.6Hz，1H)，3.95(q，J＝7.2Hz，1H)，2.55(q，J＝7.6Hz，2H)，1.48(d，J＝7.2Hz，3H)，1.15(t，J＝7.6Hz，3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C22H21NS[M+H]+331.1395 found：331.1391。
具体制备方法与化合物1相同。收率为60.8％。
化合物25：2-(1-(4-丙基苯基)乙基)-10H-吩噻嗪
合成线路如下：
Figure BDA0003432584670000132
化合物25的1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.49(s，1H)，7.17-7.06(m，4H)，6.96(td，J＝7.8，1.4Hz，1H)，6.92-6.86(m，1H)，6.81(d，J＝7.9Hz，1H)，6.72(td，J＝7.5，1.1Hz，1H)，6.66(ddd，J＝10.5，8.0，1.3Hz，2H)，6.53(d，J＝1.6Hz，1H)，3.95(d，J＝7.2Hz，1H)，1.55(dd，J＝15.1，7.5Hz，2H)，1.50(dd，J＝11.8，7.4Hz，3H)，0.88(t，J＝7.3Hz，3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C23H23NS[M+H]+345.1551 found：345.1555。
具体制备方法与化合物1相同。收率为69.5％。
化合物26：2-(1-(4-异丙基苯基)乙基)-10H-吩噻嗪
合成线路如下：
Figure BDA0003432584670000133
化合物26的1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.49(s，1H)，7.10(d，J＝8.6Hz，2H)，7.00-6.93(m，1H)，6.89(d，J＝7.6Hz，1H)，6.85-6.78(m，3H)，6.73(d，J＝7.5Hz，1H)，6.66(dd，J＝10.6，4.3Hz，2H)，6.52(d，J＝1.4Hz，1H)，3.97(d，J＝7.1Hz，1H)，2.97-2.74(m，1H)，1.49(d，J＝7.2Hz，3H)，1.20(dd，J＝17.5，7.0Hz，6H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C23H23NS[M+H]+345.1551 found：345.1557。
具体制备方法与化合物1相同。收率为75.5％。
化合物27：2-(1-(4-丁基苯基)乙基)-10H-吩噻嗪
合成线路如下：
Figure BDA0003432584670000134
化合物27的1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.49(s，1H)，7.19-7.05(m，4H)，7.01-6.91(m，1H)，6.88(d，J＝7.5Hz，1H)，6.81(d，J＝7.9Hz，1H)，6.73(d，J＝7.4Hz，1H)，6.66(dd，J＝12.7，4.6Hz，2H)，6.53(d，J＝1.2Hz，1H)，3.95(q，J＝7.1Hz，1H)，1.61-1.40(m，5H)，1.28(tt，J＝9.3，4.6Hz，3H)，0.88(t，J＝7.3Hz，3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C23H23NS[M+H]+359.1708 found：359.1715。
具体制备方法与化合物1相同。收率为71.4％。
化合物28：2-(1-(4-异丁基苯基)乙基)-10H-吩噻嗪
合成线路如下：
Figure BDA0003432584670000141
化合物28的1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.49(s，1H)，7.12(d，J＝7.8Hz，2H)，7.06(d，J＝7.8Hz，2H)，6.96(t，J＝7.4Hz，1H)，6.88(d，J＝7.5Hz，1H)，6.81(d，J＝7.8Hz，1H)，6.72(t，J＝7.4Hz，1H)，6.66(t，J＝8.3Hz，2H)，6.54(s，1H)，3.95(q，J＝6.8Hz，1H)，2.39(d，J＝7.0Hz，2H)，1.79(dt，J＝13.4，6.6Hz，1H)，1.49(d，J＝7.1Hz，3H)，0.84(d，J＝6.5Hz，6H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C24H25NS[M+H]+359.1708 found：359.1711。
具体制备方法与化合物1相同。收率为72.8％。
化合物29：2-(1-(4-叔丁基苯基)乙基)-10H-吩噻嗪
合成线路如下：
Figure BDA0003432584670000142
化合物29的1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.50(s，1H)，7.30(d，J＝8.3Hz，2H)，7.14(d，J＝8.3Hz，2H)，6.96(td，J＝7.8，1.4Hz，1H)，6.88(dd，J＝7.6，1.1Hz，1H)，6.82(d，J＝7.9Hz，1H)，6.77-6.59(m，3H)，6.54(d，J＝1.6Hz，1H)，3.95(q，J＝7.1Hz，1H)，1.49(d，J＝7.2Hz，3H)，1.29-1.15(m，10H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C24H25NS[M+H]+359.1708 found：359.1710。
具体制备方法与化合物1相同。收率为68.8％。
化合物30：2-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)-10H-吩噻嗪
合成线路如下：
Figure BDA0003432584670000143
化合物30的1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.48(s，1H)，7.13(d，J＝8.6Hz，2H)，6.96(t，J＝7.6Hz，1H)，6.92-6.79(m，4H)，6.72(t，J＝7.4Hz，1H)，6.69-6.61(m，2H)，6.51(s，1H)，3.94(q，J＝7.1Hz，1H)，3.71(s，3H)，1.47(d，J＝7.2Hz，3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C21H19NOS[M+H]+333.1187 found：333.1186。
具体制备方法与化合物1相同。收率为67.8％。
化合物31：2-(1-(4-乙氧基苯基)乙基)-10H-吩噻嗪
合成线路如下：
Figure BDA0003432584670000151
化合物31的1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.48(s，1H)，7.11(d，J＝8.6Hz，2H)，6.96(d，J＝0.9Hz，1H)，6.91-6.86(m，1H)，6.82(t，J＝8.1Hz，3H)，6.72(d，J＝1.0Hz，1H)，6.68-6.61(m，2H)，6.51(d，J＝1.5Hz，1H)，4.06-3.86(m，3H)，1.47(d，J＝7.2Hz，3H)，1.30(t，J＝7.0Hz，3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C22H21NOS[M+H]+347.1344 found：347.1341。
具体制备方法与化合物1相同。收率为61.9％。
化合物32：2-(1-(4-丙氧基苯基)乙基)-10H-吩噻嗪
合成线路如下：
Figure BDA0003432584670000152
化合物32的1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.48(s，1H)，7.11(d，J＝8.6Hz，2H)，6.95(dd，J＝11.3，4.0Hz，1H)，6.89(d，J＝7.6Hz，1H)，6.82(dd，J＝10.4，8.3Hz，3H)，6.72(t，J＝7.5Hz，1H)，6.69-6.60(m，2H)，6.51(d，J＝1.2Hz，1H)，3.93(d，J＝7.1Hz，1H)，3.87(t，J＝6.5Hz，2H)，1.70(dd，J＝14.0，6.9Hz，2H)，1.47(d，J＝7.2Hz，3H)，0.96(t，J＝7.4Hz，3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C23H23NOS[M+H]+361.1500 found：361.1501。
具体制备方法与化合物1相同。收率为59.2％。
化合物33：2-(1-(4-异丙氧基苯基)乙基)-10H-吩噻嗪
合成线路如下：
Figure BDA0003432584670000153
化合物33的1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.49(s，1H)，7.10(d，J＝8.6Hz，2H)，7.00-6.93(m，1H)，6.89(d，J＝7.6Hz，1H)，6.85-6.78(m，3H)，6.73(d，J＝7.5Hz，1H)，6.66(dd，J＝10.6，4.3Hz，2H)，6.52(d，J＝1.4Hz，1H)，4.62-4.44(m，1H)，3.92(d，J＝7.1Hz，1H)，1.47(d，J＝7.2Hz，3H)，1.23(d，J＝6.0Hz，6H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C23H23NOS[M+H]+361.1500 found：361.1547。
具体制备方法与化合物1相同。收率为68.4％。
化合物34：2-(1-(4-异丙氧基苯基)乙基)-10H-吩噻嗪
合成线路如下：
Figure BDA0003432584670000154
化合物34的1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.31(t，J＝7.6Hz，2H)，7.14(d，J＝8.2Hz，2H)，7.08(t，J＝7.2Hz，1H)，7.04-6.87(m，7H)，6.76(d，J＝24.8Hz，2H)，6.51(s，1H)，6.37(s，1H)，5.74(s，1H)，3.98(d，J＝6.5Hz，1H)，1.60-1.53(m，3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C26H21NOS[M+H]+395.1344 found：395.1345。
具体制备方法与化合物1相同。收率为63.8％。
化合物35：2-(1-(4-(苄氧基)苯基)乙基)-10H-吩噻嗪
合成线路如下：
Figure BDA0003432584670000161
化合物35的1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.48(s，1H)，7.43(d，J＝7.0Hz，2H)，7.38(t，J＝7.3Hz，2H)，7.32(d，J＝7.1Hz，1H)，7.13(d，J＝8.6Hz，2H)，6.99-6.85(m，4H)，6.81(d，J＝7.9Hz，1H)，6.73(dd，J＝7.5，0.9Hz，1H)，6.68-6.61(m，2H)，6.51(d，J＝1.4Hz，1H)，5.05(s，2H)，3.94(d，J＝7.1Hz，1H)，1.47(d，J＝7.2Hz，3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C27H23NOS[M+H]+409.1500 found：409.1502。
具体制备方法与化合物1相同。收率为62.9％。
化合物36：4-(1-(10H-吩噻嗪-2-基)乙基)苯甲酸甲酯
合成线路如下：4-(1-(10H-吩噻嗪-2-基)乙基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0003432584670000162
化合物36的1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.50(s，1H)，7.90(d，J＝7.4Hz，2H)，7.38(d，J＝7.4Hz，2H)，6.95(d，J＝6.9Hz，1H)，6.89(d，J＝7.2Hz，1H)，6.84(d，J＝7.5Hz，1H)，6.80-6.57(m，3H)，6.51(s，1H)，4.11(d，J＝6.5Hz，1H)，3.83(s，3H)，1.52(d，J＝6.6Hz，3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C22H19NO2S[M+H]+361.1136 found：361.1132。
具体制备方法与化合物1相同。收率为63.3％。
化合物37：4-(1-(10H-吩噻嗪-2-基)乙基)-N，N-二苯基苯胺
合成线路如下：
Figure BDA0003432584670000163
化合物37的1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.52(s，1H)，7.27(dd，J＝8.3，7.5Hz，4H)，7.16(d，J＝8.5Hz，2H)，7.05-6.86(m，10H)，6.83(d，J＝7.9Hz，1H)，6.77-6.62(m，3H)，6.58(d，J＝1.6Hz，1H)，3.95(q，J＝7.1Hz，1H)，1.49(t，J＝6.1Hz，3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C32H26N2S[M+H]+470.1817 found：470.1818。
具体制备方法与化合物1相同。收率为64.8％。
化合物38：2-(1-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)乙基)-10H-吩噻嗪
合成线路如下：
Figure BDA0003432584670000171
化合物38的1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.48(s，1H)，7.06(s，1H)，7.04(s，1H)，6.95(td，J＝7.8，1.4Hz，1H)，6.88(dd，J＝7.6，1.1Hz，1H)，6.86(s，1H)，6.84(s，1H)，6.80(d，J＝7.9Hz，1H)，6.72(td，J＝7.5，1.1Hz，1H)，6.65(ddd，J＝7.9，4.2，1.3Hz，2H)，6.50(d，J＝1.6Hz，1H)，3.89(q，J＝7.1Hz，1H)，3.09-3.00(m，4H)，2.46-2.36(m，4H)，2.21(d，J＝4.3Hz，3H)，1.45(d，J＝7.2Hz，3H).
HRMS m/z(ESI)calcd for C22H21NS[M+H]+401.1926 found：401.1926。
具体制备方法与化合物1相同。收率为73.7％。
对上述的20个化合物进行EC50的测试(EC50的测试取得是三次测试的平均值，Fer-1为阳性对照组)，结果如表二所示：
表二 对位取代苯环化合物
Figure BDA0003432584670000172
根据表二可知，当为氟、氯、三氟甲基、氰基、三氟甲氧基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、苄氧基以及甲酸甲酯取代时，EC50为6-20nM之间，优于阳性对照Fer-1。而当为正丁基、丙氧基、苯氧基以及N，N-二苯基等较大的基团时，活性有所降低，特别是4-(1-(10H-吩噻嗪-2-基)乙基)-N，N-苯基(化合物37)的活性EC50仅为0.323μM。
实施例4：
本实施例针对多取代苯环的构效合成新的化合物，即
Figure BDA0003432584670000173
共合成了26个结构全新的化合物，化合物39～64具体如下：
化合物39：2-(1-(3，4-二氟苯基)乙基)-10H-吩噻嗪
合成线路如下：
Figure BDA0003432584670000174
化合物39的1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.50(s，1H)，7.38-7.26(m，2H)，7.10-7.01(m，1H)，6.96(td，J＝7.8，1.4Hz，1H)，6.89(dd，J＝7.6，1.2Hz，1H)，6.84(d，J＝7.9Hz，1H)，6.73(td，J＝7.5，1.2Hz，1H)，6.68(dd，J＝7.9，1.7Hz，1H)，6.64(dd，J＝7.9，1.0Hz，1H)，6.50(d，J＝1.7Hz，1H)，4.03(t，J＝7.2Hz，1H)，1.49(d，J＝7.2Hz，3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C20H15F2NS[M+H]+339.0893 found：339.0891。
具体制备方法与化合物1相同。收率为78.4％。
化合物40：2-(1-(3-氯-4-氟苯基)乙基)-10H-吩噻嗪
合成线路如下：
Figure BDA0003432584670000181
化合物40的1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.53(s，1H)，7.61-7.09(m，3H)，7.08-6.79(m，3H)，6.68(d，J＝18.8Hz，3H)，6.50(s，1H)，4.06(s，1H)，1.50(s，3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C20H15ClFNS[M+H]+355.0598 found：355.0592。
具体制备方法与化合物1相同。收率为80.5％。
化合物41：2-(1-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-10H-吩噻嗪
合成线路如下：
Figure BDA0003432584670000182
化合物41的1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.51(s，1H)，7.59(t，J＝7.2Hz，2H)，7.51-7.37(m，1H)，6.96(t，J＝7.6Hz，1H)，6.87(dd，J＝15.4，7.7Hz，2H)，6.72(dd，J＝15.1，7.6Hz，2H)，6.64(d，J＝7.9Hz，1H)，6.51(s，1H)，4.16(d，J＝7.1Hz，1H)，1.52(d，J＝7.2Hz，3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C21H15F4NS[M+H]+389.0861 found：389.0863。
具体制备方法与化合物1相同。收率为79.6％。
化合物42：2-(1-(3，4-二氯苯基)乙基)-10H-吩噻嗪
合成线路如下：
Figure BDA0003432584670000183
化合物42的1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.51(s，1H)，7.55(d，J＝8.3Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.21(d，J＝8.2Hz，1H)，6.95(d，J＝7.5Hz，1H)，6.89(d，J＝7.5Hz，1H)，6.84(d，J＝7.9Hz，1H)，6.72(dd，J＝19.7，7.8Hz，2H)，6.65(d，J＝7.8Hz，1H)，6.50(s，1H)，4.06(d，J＝7.1Hz，1H)，1.50(d，J＝7.1Hz，3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C20H15Cl2NS[M+H]+371.0302 found：371.0305。
具体制备方法与化合物1相同。收率为72.7％。
化合物43：2-(1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-10H-吩噻嗪
合成线路如下：
Figure BDA0003432584670000191
化合物43的1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.51(s，1H)，7.69(d，J＝1.9Hz，1H)，7.66(d，J＝8.3Hz，1H)，7.53(dd，J＝8.3，1.9Hz，1H)，6.96(td，J＝7.8，1.4Hz，1H)，6.92-6.82(m，2H)，6.72(ddd，J＝15.6，7.8，1.4Hz，2H)，6.64(dd，J＝7.9，1.0Hz，1H)，6.50(d，J＝1.7Hz，1H)，4.17(q，J＝7.2Hz，1H)，1.52(d，J＝7.2Hz，3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C21H15ClF3NS[M+H]+405.0566 found：405.0562。
具体制备方法与化合物1相同。收率为63.4％。
化合物44：2-(1-(4-氯-3-氟苯基)乙基)-10H-吩噻嗪
合成线路如下：
Figure BDA0003432584670000192
化合物44的1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.50(s，1H)，7.50(t，J＝8.1Hz，1H)，7.29(dd，J＝10.8，1.9Hz，1H)，7.08(dd，J＝8.3，1.8Hz，1H)，6.96(td，J＝7.8，1.4Hz，1H)，6.89(dd，J＝7.6，1.1Hz，1H)，6.84(d，J＝7.9Hz，1H)，6.74(dd，J＝7.5，1.1Hz，1H)，6.72-6.67(m，1H)，6.65(dd，J＝7.9，1.0Hz，1H)，6.50(d，J＝1.6Hz，1H)，4.06(q，J＝7.1Hz，1H)，1.50(d，J＝7.2Hz，3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C20H15ClFNS[M+H]+355.0598 found：355.0592。
具体制备方法与化合物1相同。收率为69.1％。
化合物45：2-(1-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)乙基)-10H-吩噻嗪
合成线路如下：
Figure BDA0003432584670000193
化合物45的1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.53(s，1H)，7.78(d，J＝8.2Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.39(d，J＝8.1Hz，1H)，6.96(dd，J＝11.1，4.2Hz，1H)，6.88(dd，J＝12.5，7.7Hz，2H)，6.74(d，J＝10.7Hz，2H)，6.65(d，J＝7.8Hz，1H)，6.52(s，1H)，4.23-4.06(m，1H)，1.53(d，J＝7.2Hz，3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C21H15ClF3NS[M+H]+405.0566 found：405.0563。
具体制备方法与化合物1相同。收率为68.3％。
化合物46：2-(1-(3，4-二甲基苯基)乙基)-10H-吩噻嗪
合成线路如下：
Figure BDA0003432584670000194
化合物46的1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.47(s，1H)，7.04(d，J＝7.7Hz，1H)，6.97(s，1H)，6.93(t，J＝8.0Hz，2H)，6.88(d，J＝7.6Hz，1H)，6.81(d，J＝7.9Hz，1H)，6.72(td，J＝7.6，1.0Hz，1H)，6.66(dd，J＝12.2，4.3Hz，2H)，6.50(d，J＝1.5Hz，1H)，3.91(d，J＝7.2Hz，1H)，2.16(d，J＝5.8Hz，6H)，1.44(t，J＝15.8Hz，3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C22H21NS[M+H]+331.1395 found：331.1394。
具体制备方法与化合物1相同。收率为80.1％。
化合物47：2-(1-(3，4-二甲氧基苯基)乙基)-10H-吩噻嗪
合成线路如下：
Figure BDA0003432584670000201
化合物47的1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.48(s，1H)，7.02-6.92(m，1H)，6.88(t，J＝7.6Hz，2H)，6.81(d，J＝8.0Hz，2H)，6.74(d，J＝2.1Hz，1H)，6.72(d，J＝3.2Hz，1H)，6.71-6.67(m，1H)，6.67-6.63(m，1H)，6.51(d，J＝1.2Hz，1H)，3.93(q，J＝7.1Hz，1H)，3.71(d，J＝3.2Hz，6H)，1.48(d，J＝7.1Hz，3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C22H21NO2S[M+H]+363.1293 found：363.1296。
具体制备方法与化合物1相同。收率为78.9％。
化合物48：2-(1-(3-甲氧基-4-甲基苯基)乙基)-10H-吩噻嗪
合成线路如下：
Figure BDA0003432584670000202
化合物48的1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.48(s，1H)，7.03(d，J＝7.7Hz，1H)，6.99-6.92(m，1H)，6.92-6.85(m，1H)，6.85-6.76(m，2H)，6.73(dd，J＝7.5，1.0Hz，1H)，6.69(dd，J＝8.1，2.2Hz，2H)，6.66-6.61(m，1H)，6.52(d，J＝1.5Hz，1H)，3.96(q，J＝7.2Hz，1H)，3.75(s，3H)，2.09(s，3H)，1.49(d，J＝7.2Hz，3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C22H21NOS[M+H]+347.1344 found：347.1345。
具体制备方法与化合物1相同。收率为79.1％。
化合物49：2-(1-(4-甲氧基-3-甲基苯基)乙基)-10H-吩噻嗪
合成线路如下：
Figure BDA0003432584670000203
化合物49的1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.48(s，1H)，7.03-6.92(m，3H)，6.88(d，J＝7.6Hz，1H)，6.82(dd，J＝10.8，8.2Hz，2H)，6.72(td，J＝7.5，1.0Hz，1H)，6.69-6.61(m，2H)，6.50(d，J＝1.4Hz，1H)，3.90(d，J＝7.2Hz，1H)，3.74(s，3H)，2.10(s，3H)，1.46(d，J＝7.2Hz，3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C22H21NOS[M+H]+347.1344 found：347.1347。
具体制备方法与化合物1相同。收率为72.9％。
化合物50：2-(1-(4-氯-3-甲氧基苯基)乙基)-10H-吩噻嗪
合成线路如下：
Figure BDA0003432584670000211
化合物50的1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.49(s，1H)，7.32(d，J＝8.1Hz，1H)，7.02(s，1H)，6.96(t，J＝7.2Hz，1H)，6.89(d，J＝7.4Hz，1H)，6.83(d，J＝7.9Hz，1H)，6.79(d，J＝8.1Hz，1H)，6.72(dd，J＝14.2，7.3Hz，2H)，6.64(d，J＝7.8Hz，1H)，6.51(s，1H)，4.02(q，J＝6.9Hz，1H)，3.83(s，3H)，1.51(d，J＝7.2Hz，3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C21H18ClNOS[M+H]+367.0798 found：367.0795。
具体制备方法与化合物1相同。收率为62.4％。
化合物51：2-(1-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙基)-10H-吩噻嗪
合成线路如下：
Figure BDA0003432584670000212
化合物51的1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.49(s，1H)，7.11(dd，J＝11.5，8.3Hz，1H)，7.01(dd，J＝8.4，1.9Hz，1H)，6.96(td，J＝7.8，1.4Hz，1H)，6.89(d，J＝7.6Hz，1H)，6.83(d，J＝7.9Hz，1H)，6.79-6.72(m，2H)，6.69(dd，J＝8.1，1.7Hz，1H)，6.67-6.61(m，1H)，6.51(d，J＝1.5Hz，1H)，4.00(q，J＝7.1Hz，1H)，3.81(s，3H)，1.50(d，J＝7.2Hz，3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C21H18FNOS[M+H]+351.1093 found：351.1098。
具体制备方法与化合物1相同。收率为64.8％。
化合物52：2-(1-(4-甲基-3-硝基苯基)乙基)-10H-吩噻嗪
合成线路如下：
Figure BDA0003432584670000213
化合物52的1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.53(s，1H)，8.03(s，1H)，7.66-7.53(m，1H)，7.41(d，J＝8.1Hz，1H)，6.96(s，1H)，6.88(d，J＝7.5Hz，1H)，6.83(s，2H)，6.78(s，1H)，6.73(d，J＝7.5Hz，1H)，6.64(d，J＝7.8Hz，1H)，5.96(s，1H)，2.47(s，3H)，1.79(s，3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C21H18N2O2S[M+H]+362.1089 found：362.1085。
具体制备方法与化合物1相同。收率为66.5％。
化合物53：4-(1-(10H-吩噻嗪-2-基)乙基)-2-氯苯甲酸甲酯
合成线路如下：
Figure BDA0003432584670000214
化合物53的1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.52(s，1H)，7.76(d，J＝8.0Hz，1H)，7.43(s，1H)，7.30(d，J＝8.1Hz，1H)，6.96(t，J＝7.3Hz，1H)，6.87(dd，J＝15.4，7.7Hz，2H)，6.72(dd，J＝15.7，7.7Hz，2H)，6.64(d，J＝7.8Hz，1H)，6.50(s，1H)，4.11(d，J＝7.1Hz，1H)，3.84(s，3H)，1.51(d，J＝7.1Hz，3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C22H18ClNO2S[M+H]+395.0747 found：395.0743。
具体制备方法与化合物1相同。收率为69.8％。
化合物54：2-(1-(4-(苄氧基)-3-甲基苯基)乙基)-10H-吩噻嗪
合成线路如下：
Figure BDA0003432584670000221
化合物54的1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.49(s，1H)，7.44(d，J＝7.1Hz，2H)，7.39(t，J＝7.4Hz，2H)，7.32(d，J＝7.2Hz，1H)，6.98(d，J＝8.7Hz，2H)，6.95(dd，J＝7.7，1.2Hz，1H)，6.93-6.86(m，2H)，6.81(d，J＝7.9Hz，1H)，6.72(td，J＝7.5，1.1Hz，1H)，6.68-6.61(m，2H)，6.51(d，J＝1.5Hz，1H)，5.07(s，2H)，3.90(q，J＝7.1Hz，1H)，2.16(s，3H)，1.46(d，J＝7.2Hz，3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C28H25NOS[M+H]+423.1657 found：423.1652。
具体制备方法与化合物1相同。收率为77.1％。
化合物55：2-(1-(3-(苄氧基)-4-氟苯基)乙基)-10H-吩噻嗪
合成线路如下：
Figure BDA0003432584670000222
化合物55的1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.49(s，1H)，7.42(d，J＝7.1Hz，2H)，7.37(t，J＝7.4Hz，2H)，7.30(d，J＝7.1Hz，1H)，7.18-7.07(m，2H)，6.96(d，J＝7.2Hz，1H)，6.90(d，J＝7.5Hz，1H)，6.82(d，J＝7.9Hz，1H)，6.78(ddd，J＝6.6，4.2，2.0Hz，1H)，6.75(dd，J＝7.3，4.9Hz，1H)，6.66(d，J＝7.8Hz，2H)，6.51(s，1H)，5.14(s，2H)，3.97(d，J＝7.1Hz，1H)，1.48(d，J＝7.2Hz，3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C27H22FNOS[M+H]+427.1406 found：427.1402。
具体制备方法与化合物1相同。收率为74.9％。
化合物56：2-(1-(3，5-二氟苯基)乙基)-10H-吩噻嗪
合成线路如下：
Figure BDA0003432584670000223
化合物56的1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.51(s，1H)，7.14-7.00(m，1H)，7.00-6.91(m，3H)，6.92-6.80(m，2H)，6.78-6.68(m，2H)，6.65(dd，J＝7.9，1.0Hz，1H)，6.52(d，J＝1.6Hz，1H)，4.06(q，J＝7.2Hz，1H)，1.51(t，J＝8.2Hz，3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C20H15F2NS[M+H]+339.0893 found：339.0896。
具体制备方法与化合物1相同。收率为69.9％。
化合物57：2-(1-(3，5-二氯苯基)乙基)-10H-吩噻嗪
合成线路如下：
Figure BDA0003432584670000231
化合物57的1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.52(s，1H)，7.43(s，1H)，7.28(d，J＝1.6Hz，2H)，7.03-6.93(m，1H)，6.87(dd，J＝15.5，7.7Hz，2H)，6.79-6.68(m，2H)，6.65(d，J＝7.9Hz，1H)，6.51(s，1H)，4.07(d，J＝7.1Hz，1H)，1.50(d，J＝7.2Hz，3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C20H15Cl2NS[M+H]+371.0302 found：371.0305。
具体制备方法与化合物1相同。收率为79.9％。
化合物58：2-(1-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙基)-10H-吩噻嗪
合成线路如下：
Figure BDA0003432584670000232
化合物58的1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.52(s，1H)，7.95(s，1H)，7.92(s，2H)，6.96(td，J＝7.8，1.4Hz，1H)，6.88(dd，J＝11.5，4.6Hz，2H)，6.79-6.69(m，2H)，6.65(dd，J＝7.9，1.0Hz，1H)，6.54(d，J＝1.6Hz，1H)，4.33(q，J＝7.1Hz，1H)，1.58(d，J＝7.2Hz，3H)。HRMS m/z(ESI)calcd for C22H15F6NS[M+H]+439.0829 found：439.0825。
具体制备方法与化合物1相同。收率为80.0％。
化合物59：2-(1-(3，5-二甲基苯基)乙基)-10H-吩噻嗪
合成线路如下：
Figure BDA0003432584670000233
化合物59的1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.49(s，1H)，6.95(dd，J＝7.6，1.3Hz，1H)，6.91-6.86(m，1H)，6.84-6.78(m，3H)，6.73(dd，J＝7.5，1.1Hz，1H)，6.66(ddd，J＝11.4，7.9，1.3Hz，2H)，6.51(d，J＝1.6Hz，1H)，3.90(d，J＝7.2Hz，1H)，2.22(s，5H)，1.47(d，J＝7.2Hz，3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C22H21NS[M+H]+331.1395 found：331.1390。
具体制备方法与化合物1相同。收率为64.8％。
化合物60：2-(1-(3，5-二甲氧基苯基)乙基)-10H-吩噻嗪
合成线路如下：
Figure BDA0003432584670000234
化合物60的1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.49(s，1H)，6.95(d，J＝7.4Hz，1H)，6.89(d，J＝7.5Hz，1H)，6.82(d，J＝7.9Hz，1H)，6.72(dd，J＝15.9，7.7Hz，2H)，6.65(d，J＝7.9Hz，1H)，6.53(s，1H)，6.37(d，J＝1.9Hz，2H)，6.33(d，J＝2.0Hz，1H)，3.92(d，J＝7.1Hz，1H)，3.70(s，6H)，1.47(d，J＝7.2Hz，3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C22H21NO2S[M+H]+363.1293 found：363.1295。
具体制备方法与化合物1相同。收率为77.2％。
化合物61：2-(1-(3-乙氧基-5-氟苯基)乙基)-10H-吩噻嗪
合成线路如下：
Figure BDA0003432584670000241
化合物61的1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.50(s，1H)，7.02-6.93(m，1H)，6.89(d，J＝7.6Hz，1H)，6.83(d，J＝7.9Hz，1H)，6.72(ddd，J＝9.7，7.7，1.2Hz，2H)，6.69-6.57(m，4H)，6.52(d，J＝1.4Hz，1H)，3.99(dd，J＝14.0，7.0Hz，3H)，1.47(d，J＝7.2Hz，3H)，1.29(t，J＝7.0Hz，3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C22H20FNOS[M+H]+365.1250 found：365.1253。
具体制备方法与化合物1相同。收率为64.8％。
化合物62：2-(1-(3-氯-5-甲基苯基)乙基)-10H-吩噻嗪
合成线路如下：
Figure BDA0003432584670000242
化合物62的1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.50(s，1H)，7.07(d，J＝7.7Hz，2H)，7.00(s，1H)，6.99-6.93(m，1H)，6.89(d，J＝6.7Hz，1H)，6.83(d，J＝7.9Hz，1H)，6.74(d，J＝7.5Hz，1H)，6.72-6.67(m，1H)，6.66-6.62(m，1H)，6.51(d，J＝1.5Hz，1H)，3.98(q，J＝7.1Hz，1H)，2.27(s，3H)，1.48(d，J＝7.2Hz，3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C21H18ClNS[M+H]+351.0848 found：351.0852。
具体制备方法与化合物1相同。收率为66.8％。
化合物63：3-(1-(10H-吩噻嗪-2-基)乙基)-5-氟苯甲酸甲酯
合成线路如下：
Figure BDA0003432584670000243
化合物63的1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.51(s，1H)，7.65(s，1H)，7.57-7.48(m，1H)，7.43(d，J＝9.8Hz，1H)，6.96(td，J＝7.8，1.3Hz，1H)，6.87(dd，J＝15.2，7.8Hz，2H)，6.77-6.68(m，2H)，6.64(d，J＝7.9Hz，1H)，6.51(d，J＝1.5Hz，1H)，4.16(q，J＝7.1Hz，1H)，3.84(d，J＝7.2Hz，3H)，1.53(d，J＝7.2Hz，3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C21H18FNO2S[M+H]+379.1042 found：379.1046。
具体制备方法与化合物1相同。收率为80.3％。
化合物64：2-(1-(3-(苄氧基)-5-氟苯基)乙基)-10H-吩噻嗪
合成线路如下：
Figure BDA0003432584670000251
化合物64的1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.50(s，1H)，7.55-7.24(m，5H)，7.05-6.80(m，3H)，6.79-6.58(m，6H)，6.53(s，1H)，5.07(s，2H)，3.98(d，J＝6.6Hz，1H)，1.48(d，J＝6.5Hz，3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C27H22FNOS[M+H]+427.1406 found：427.1402。
具体制备方法与化合物1相同。收率为45.2％。
对上述的26个化合物进行EC50的测试(EC50的测试取得是三次测试的平均值，Fer-1为阳性对照组)，结果如表三所示：
表三 多取代苯环化合物
Figure BDA0003432584670000252
根据表三可知，当为苯环的3位和4位双取代时，化合物39-54，除了化合物54(含有苄氧基较大取代)以外，EC50为68nM，其它的化合物的活性都比阳性对照Fer-1较好。当为苯环的3位和5位双取代时，化合物56-64，除了化合物55和64(含有苄氧基较大取代)以外，EC50分别为59nM和64nM，其它的化合物的活性都比阳性对照Fer-1较好。
实施例5：
本实施例针对多种环取代的构效合成新的化合物，即
Figure BDA0003432584670000253
共合成了12个结构全新的化合物，化合物65～76具体如下：
化合物65：2-(1-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂-6-基)乙基)-10H-吩噻嗪
合成线路如下：
Figure BDA0003432584670000254
化合物65的1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.50(s，1H)，6.96(t，J＝7.6Hz，1H)，6.89(d，J＝7.5Hz，1H)，6.81(d，J＝7.9Hz，1H)，6.74(dd，J＝15.0，7.8Hz，2H)，6.70-6.62(m，4H)，6.52(s，1H)，4.19(s，4H)，3.98-3.77(m，1H)，1.55-1.40(m，3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C22H19NO2S[M+H]+361.1136 found：361.1133。
具体制备方法与化合物1相同。收率为71.8％。
化合物66：2-(1-(苯并[d][1，3]二噁英-5-基)乙基)-10H-吩噻嗪
合成线路如下：
Figure BDA0003432584670000261
化合物66的1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.51(s，1H)，7.32(t，J＝7.7Hz，1H)，7.28-7.22(m，2H)，7.19(d，J＝7.6Hz，1H)，6.96(t，J＝7.3Hz，1H)，6.89(d，J＝7.5Hz，1H)，6.84(d，J＝7.9Hz，1H)，6.72(dd，J＝17.7，7.8Hz，2H)，6.65(d，J＝7.9Hz，1H)，6.52(s，1H)，4.04(d，J＝7.1Hz，1H)，1.50(d，J＝7.2Hz，3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C21H17NO2S[M+H]+347.0980 found：347.0985。
具体制备方法与化合物1相同。收率为59.8％。
化合物67：2-(1-(苯并呋喃-2-基)乙基)-10H-吩噻嗪
合成线路如下：
Figure BDA0003432584670000262
化合物67的1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.54(s，1H)，7.57(d，J＝6.4Hz，1H)，7.46(d，J＝6.9Hz，1H)，7.21(s，2H)，6.95(d，J＝7.4Hz，1H)，6.93-6.79(m，2H)，6.72(d，J＝10.1Hz，3H)，6.64(d，J＝7.6Hz，1H)，6.56(s，1H)，4.18(d，J＝6.5Hz，1H)，1.57(d，J＝6.7Hz，3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C22H17NOS[M+H]+343.1031 found：343.1036。
具体制备方法与化合物1相同。收率为69.8％。
化合物68：2-(1-(萘-2-基)乙基)-10H-吩噻嗪
合成线路如下：
Figure BDA0003432584670000263
化合物68的1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.48(s，1H)，7.93-7.80(m，3H)，7.78(s，1H)，7.58-7.41(m，2H)，7.33(d，J＝8.5Hz，1H)，6.94(t，J＝7.6Hz，1H)，6.88(d，J＝7.5Hz，1H)，6.84(d，J＝7.9Hz，1H)，6.73(dd，J＝13.6，6.9Hz，2H)，6.62(d，J＝7.8Hz，1H)，6.54(s，1H)，4.18(q，J＝7.1Hz，1H)，1.61(d，J＝7.1Hz，3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C24H19NS[M+H]+353.1238 found：353.1242。
具体制备方法与化合物1相同。收率为57.8％。
化合物69：2-(1-(6-甲氧基萘-2-基)乙基)-10H-吩噻嗪
合成线路如下：
Figure BDA0003432584670000264
化合物69的1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.47(s，1H)，7.79(d，J＝9.0Hz，1H)，7.76-7.67(m，2H)，7.27(dd，J＝10.7，1.9Hz，2H)，7.13(dd，J＝8.9，2.5Hz，1H)，6.99-6.91(m，1H)，6.88(d，J＝7.6Hz，1H)，6.83(d，J＝7.9Hz，1H)，6.71(dd，J＝11.7，4.3Hz，2H)，6.62(d，J＝7.9Hz，1H)，6.52(s，1H)，4.13(q，J＝7.1Hz，1H)，3.85(s，3H)，1.59(d，J＝7.1Hz，3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C25H21NOS[M+H]+383.1344 found：383.1350。
具体制备方法与化合物1相同。收率为59.8％。
化合物70：2-(1-(6-乙氧基萘-2-基)乙基)-10H-吩噻嗪
合成线路如下：
Figure BDA0003432584670000271
化合物70的1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.47(s，1H)，7.78(d，J＝9.0Hz，1H)，7.70(d，J＝9.1Hz，2H)，7.33-7.21(m，2H)，7.12(dd，J＝8.9，2.5Hz，1H)，6.94(td，J＝7.8，1.3Hz，1H)，6.91-6.86(m，1H)，6.83(d，J＝7.9Hz，1H)，6.72(td，J＝7.7，1.2Hz，2H)，6.62(dd，J＝7.9，0.9Hz，1H)，6.53(d，J＝1.5Hz，1H)，4.12(dt，J＝9.4，5.6Hz，3H)，1.58(d，J＝7.2Hz，3H)，1.38(t，J＝7.0Hz，3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C26H23NOS[M+H]+397.1500 found：397.1496。
具体制备方法与化合物1相同。收率为64.3％。
化合物71：2-(1-(蒽-9-基)乙基)-10H-吩噻嗪
合成线路如下：
Figure BDA0003432584670000272
化合物71的1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.86(d，J＝8.0Hz，1H)，8.81(d，J＝8.8Hz，1H)，8.36(s，1H)，8.05(dd，J＝8.3，4.4Hz，2H)，7.89(s，1H)，7.75-7.60(m，3H)，7.56(t，J＝7.4Hz，1H)，6.96-6.79(m，4H)，6.69(t，J＝7.4Hz，1H)，6.53(d，J＝7.9Hz，1H)，6.41(s，1H)，4.79(q，J＝6.4Hz，1H)，1.73(d，J＝6.9Hz，3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C28H21NS[M+H]+403.1395 found：403.1392。
具体制备方法与化合物1相同。收率为74.8％。
化合物72：2-(1-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)乙基)-10H-吩噻嗪
合成线路如下：
Figure BDA0003432584670000273
化合物72的1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.48(s，1H)，7.05(s，1H)，7.01-6.91(m，2H)，6.89(d，J＝7.4Hz，1H)，6.81(d，J＝7.7Hz，1H)，6.77-6.70(m，1H)，6.66(d，J＝5.0Hz，3H)，6.52(s，1H)，4.46(t，J＝8.5Hz，2H)，3.92(d，J＝6.8Hz，1H)，3.11(t，J＝8.3Hz，2H)，1.46(d，J＝6.9Hz，3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C22H19NOS[M+H]+345.1187 found：345.1183。
具体制备方法与化合物1相同。收率为78.5％。
化合物73：5-(1-(10H-吩噻嗪-2-基)乙基)烟酸腈
合成线路如下：
Figure BDA0003432584670000281
化合物73的1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.87(d，J＝1.5Hz，1H)，8.77(d，J＝1.7Hz，1H)，8.51(s，1H)，8.23(s，1H)，6.96(t，J＝7.6Hz，1H)，6.87(dd，J＝11.7，7.6Hz，2H)，6.73(t，J＝8.4Hz，2H)，6.64(d，J＝7.9Hz，1H)，6.51(s，1H)，4.17(q，J＝7.2Hz，1H)，1.56(d，J＝7.2Hz，3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C20H15N3S[M+H]+329.0987 found：329.0986。
具体制备方法与化合物1相同。收率为71.8％。
化合物74：2-(1-(2-甲基吡啶-4-基)乙基)-10H-吩噻嗪
合成线路如下：
Figure BDA0003432584670000282
化合物74的1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.51(s，1H)，8.33(d，J＝5.1Hz，1H)，7.10(s，1H)，7.02(d，J＝4.8Hz，1H)，6.96(t，J＝7.6Hz，1H)，6.89(d，J＝7.5Hz，1H)，6.84(d，J＝7.8Hz，1H)，6.73(t，J＝7.5Hz，1H)，6.68(d，J＝8.0Hz，1H)，6.64(d，J＝7.9Hz，1H)，6.50(s，1H)，3.97(q，J＝6.9Hz，1H)，2.42(s，3H)，1.49(d，J＝7.1Hz，3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C20H18N2S[M+H]+318.1191 found：318.1194。
具体制备方法与化合物1相同。收率为50.1％。
化合物75：2-(1-(6-乙氧基吡啶-3-基)乙基)-10H-吩噻嗪
合成线路如下：
Figure BDA0003432584670000283
化合物75的1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.50(s，1H)，8.04(d，J＝2.5Hz，1H)，7.50(dd，J＝8.6，2.5Hz，1H)，6.96(td，J＝7.7，1.4Hz，1H)，6.89(dd，J＝7.7，1.3Hz，1H)，6.83(d，J＝7.9Hz，1H)，6.76-6.66(m，3H)，6.64(dd，J＝7.9，1.1Hz，1H)，6.51(d，J＝1.7Hz，1H)，4.26(q，J＝7.0Hz，2H)，3.98(q，J＝7.1Hz，1H)，1.49(d，J＝7.2Hz，3H)，1.29(t，J＝7.0Hz，3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C21H20N2OS[M+H]+348.1296 found：348.1291。
具体制备方法与化合物1相同。收率为71.7％。
化合物76：2-(1-环己基乙基)-10H-吩噻嗪
合成线路如下：
Figure BDA0003432584670000284
化合物76的1H NMR和HRMS数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.50(s，1H)，6.98(td，J＝7.8，1.4Hz，1H)，6.94-6.86(m，1H)，6.80(d，J＝7.8Hz，1H)，6.74(td，J＝7.5，1.1Hz，1H)，6.67(d，J＝7.9Hz，1H)，6.56(dd，J＝7.9，1.6Hz，1H)，6.49(d，J＝1.5Hz，1H)，2.36-2.22(m，1H)，1.79(d，J＝12.3Hz，1H)，1.69(d，J＝12.9Hz，1H)，1.58(s，2H)，1.42(d，J＝14.5Hz，1H)，1.36-1.23(m，1H)，1.17(d，J＝12.5Hz，1H)，1.11(d，J＝7.0Hz，3H)，1.07(d，J＝7.9Hz，2H)，0.97-0.68(m，3H)。
HRMS m/z(ESI)calcd for C20H23NS[M+H]+309.1551 found：309.1554。
具体制备方法与化合物1相同。收率为64.7％。
对上述的12个化合物进行EC50的测试(EC50的测试取得是三次测试的平均值，Fer-1为阳性对照组)，结果如表四所示：
表四 多种取代环化合物
Figure BDA0003432584670000291
根据表四可知，化合物65-76分别含有苯并二氧六环、苯并二噁英、苯并呋喃、萘、取代的萘、取代的吡啶以及环己基等环时，其活性都比阳性对照Fer-1较好。
实施例6：
本实施例提供大鼠脑卒中模型的建立，具体过程如下：
(1)材料：
所用的细胞株为人纤维瘤细胞株(HT1080：NRAS突变)，人肺癌细胞株(Calu-1：KRAS突变)，均购于美国典型物种保存中心(AmericanTypeculturecollection，ATCC)，并采用文献的方法培养。实验所用SpragueDawley大鼠，购买于北京华阜康生物科技有限公司，饲养于四川大学生物治疗国家重点实验室动物房。
(2)模型建立方法：
无特定病原体(specificpathogenfree，SPF)级Sprague-Dawley(SD)雄性大鼠20只，体质量为200-300g。随机分笼饲养，维持室温20-22℃，术前禁食，但自由进水。将头端直径为0.25mm的线栓浸泡在肝素中备用。本实验的大鼠大脑中动脉阻塞缺血再灌注模型制作方法参考ZeaLonga法，稍作改变，具体操作如下：大鼠称体质量后，用体积分数4％-5％的恩氟烷诱导麻醉，1％-2％恩氟烷混合70％N2O和30％O2维持麻醉。将大鼠仰卧于手术台上，取颈部正中切口，小心分离皮下脂肪和肌肉，右侧颈总动脉(commoncarotidartery，CCA)、颈外动脉(externalcarotidartery，ECA)、颈内动脉(internalcarotidartery，ICA)；分离ECA主干，钝性分离出甲状腺动脉和枕动脉，并电灼切断。在CCA分叉处远端约1em处结扎、电灼、切断ECA，用动脉夹临时夹闭CCA和ICA，用眼科剪在ECA残端剪一切口，插入线栓，结扎缝合线，松开ICA动脉夹，缓缓推动线栓进入ICA入颅动脉支。线栓穿过距ICA和ECA分叉处约20mm左右，有阻力感时放开CCA动脉夹，结扎CCA分叉处缝合线，缝合皮肤。缺血2h后，再次麻醉大鼠，打开颈部切口，将线栓拔出，电凝ECA残端后缝合颈部切口，即完成大鼠脑缺血2h再灌注损伤模型。
(3)实验结果：
实施例2、3、4、5中对10H-吩噻嗪类铁死亡抑制剂的构效关系研究，选择活性最好的化合物38，即2-(1-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)乙基)-10H-吩噻嗪，EC50＝0.0005μM，是活性阳性对照Fer-1的120倍左右，如图1所示，因此选取化合物38在铁死亡相关的疾病模型中的治疗效果进行了进一步的研究。这里我们选取了大鼠局灶性脑缺血(脑卒中)模型来进行研究，结果如图2所示，我们可以发现与阳性对照Fer-1相比，化合物38在大鼠局灶性脑缺血(脑卒中)模型中，具有很好的治疗效果。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，本领域的普通技术人员可以理解：在不脱离本发明的原理和宗旨下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由权利要求及其等同物限定。

Claims (8)

1.一种10H-吩噻嗪类衍生物、或其盐，其特征在于：所述10H-吩噻嗪类衍生物的通式如下：
Figure FDA0003432584660000011
其中，
R1独立的为-H、-F、-Cl、-I、-CN、-OH、-NH2、
Figure FDA0003432584660000012
Figure FDA0003432584660000013
R2独立的为-H、-F、-Cl、-CF3、-CN、-OCF3、
Figure FDA0003432584660000014
Figure FDA0003432584660000015
Figure FDA0003432584660000016
R3独立的为-H。
2.根据权利要求1所述的10H-吩噻嗪类衍生物、或其盐，其特征在于：所述10H-吩噻嗪类衍生物选自：
Figure FDA0003432584660000017
Figure FDA0003432584660000021
Figure FDA0003432584660000031
3.根据权利要求1所述的10H-吩噻嗪类衍生物、或其盐，其特征在于：所述10H-吩噻嗪类衍生物为：
Figure FDA0003432584660000032
4.一种药物组合物，其以权利要求1～3任一项所述的10H-吩噻嗪类衍生物、或其盐为主要成分，添加生物药学上能够接受的辅助性成分制备而成。
5.权利要求1～3任一项所述的10H-吩噻嗪类衍生物、或其盐或权利要求4所述的药物组合物在制备铁死亡抑制剂中的用途。
6.权利要求1～3任一项所述的10H-吩噻嗪类衍生物、或其盐或权利要求4所述的药物组合物在制备预防和/或治疗与铁死亡相关疾病的药物中的用途。
7.根据权利要求6所述的用途，其特征在于：所述铁死亡相关疾病为神经退行性疾病、组织缺血再灌注损伤、脑卒中、心血管、肾衰竭、糖尿病并发症、胰腺癌。
8.根据权利要求7所述的用途，其特征在于：所述神经退行性疾病为帕金森综合征；所述脑卒中为缺血性脑卒中。
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