JPS62108815A - ド−パミン−β−ヒドロキシラ−ゼ抑制剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

発明の分界 本発明は、ドーパミン−β−ヒドラキノラーゼを抑制す
る新規な化合物に関する。 発明の背景 カテコールアミン生合成経路において、チロノンは３工
程てノルエピネフリン（ＮＥ）に変換される。中間体は
ノヒドロキソフェニルアラニン（ＤＯＰＡ）およびドー
パミン（ＤＡ）である。ドーパミンは、酸素およびアス
コルビン酸の存在下でドーパミン−β−ヒドロキンラー
ゼ（ＤＢｌ−Ｄによりノルエピネフリンに水酸化される
。 カテコールアミン活性の抑制は血圧を低下させる。ウニ
インノルブーム、マヨ・クリニカル・プロン−ディンゲ
ス（Ｗｅｉｎｓｈｉｌｂｏｕｍ、　Ｍａｙｏ　　Ｃ１１
ｎ。 Ｐｒｏｃ、　）、５５．３９（］　９８０）は、アトル
ナリン様受容体に作用してカテコールアミン活性を抑制
する化合物を報告している。また、カテコールアミン生
合成経路はその３工程のいずれかにおいて抑制すること
かでき、これによりＮＥａ度か減少ずろ。抗高血圧症作
用の発現に加え、ＮＥ合成の抑制剤は、利尿剤、ナトリ
ウム利尿剤、強心剤および血管拡張剤として作用する。 Ｄ　Ｂ　Ｈ活性の抑制はＤＡｉ１３度を増加させる利点
を付加することかでき、これは、エルレイヒら、「ニュ
ー・アンチハイパーテンシブ・ドラッグズ」、スペクト
ラム・パブリッノング（Ｅｈｒｒｅｉｅｈ　　ｅｔ　　
ａＬ、“ＮｅｗＡｎｔｉｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ　　
Ｄｒｕｇｓ”、　Ｓｐｅｃｔｕｍ　Ｐｕｂｌｉ−ｓｈｉ
ｎｇ）、　　Ｉ　９７６．４０９〜４３２頁によって報
告されているように、ある濃度において選択的な血管拡
張活性を有することが判明している。 Ｄ　Ｂ　Ｈ抑制剤は、また、ラットにおける胃潰瘍の形
成を減少上たは防ｌに４゛ることがヒダ力ら、［カテコ
ールアミン・アノ］・・ストレス］、ウスノンら編、バ
ーマゴンプレス、オックスフ十−ド（１１ｉｄａｋａ　
　ｅｔ　　　ａｌ、　　、　　”Ｃａｔｅｃｈｏｌａｍ
ｉｎｅ　　ａｎｄＳｔｒｅｓｓ”、　ｅｄｉｔ、　ｂｙ
　Ｕｓｄｉｎ　　ｅＬ　ａｌ、、　ＰｃｒｍａｇｏｎＰ
ｒｅｓｓ、　Ｏｘｆ’ｏｒｄ）、１９７６．１５９〜＋
６５頁およびオスミら、ノヤパニーズ・ジャーナル・オ
フ・ファーマコロジー（Ｏｓｕｍｉ　　ｃ［ａｌ９．Ｊ
ａｐａｎＪ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　）、２３，９０
４（１９７３）によって証明されている。 多数のＤ　Ｂ　ｌ−１抑制剤が知られている。これらは
、通常、二種類に分けられており、オなわら、酵素中の
銅と結合する金属キレ−１・削およびフェネチルアミン
同族体である。ローゼンヘルグら、「エノセイズ・イン
・ニコーロケミストリー・アンド・ニューロファーマコ
ロジー、第１１巻」、ユーディムら編、ノヨン・ライレ
イ・アンド・サンズ（Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ　　ｅｔ　　
ａｌ、　、　”Ｅｓ５ａｙｓ　　ｉｎＮｅｕｒｏｃｈｅ
ｍｉｓｔｒｙ　　ａｎｄ　　Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃ
ｏｌｏｇｙ。 Ｖｏｌ、４．“ｅｄｉｔ　　ｂｙ　　Ｙｏｕｄｉｍ　　
ｅｔ　　ａｌ、　、、ＩｏｈｎＷｉｌｅｙ　　＆　　５
ｏｎｓ）、１９８０．１７９〜１９２頁およびゴールド
ンユタイン、゛ファーマコロジカル・レビューズ（Ｇｏ
ｌｄｓｔｅｉｎ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｒｅｖ、　
）。 ユ（１）、　７７（１９６Ｇ）はＤ　Ｉ３　Ｈ抑制剤を
報告している。前者は、多くの強力なり　ｆ３　Ｅｌ抑
制剤がＤＡの芳香族環に匹敵する大きさの疎水性側鎖を
有しており、フェネチルアミン同族体の４〜６炭素側鎖
の末端ヒドロキンル基の導入が強力な抑制剤を生じうろ
ことを示唆したと報告している。 公知のＤ　Ｂ　Ｉ−１抑制剤としては、（ａ）５−アル
キルピコリン酸誘導体［スダら、ケミカル・アンド・フ
ァーマンニーティカル・プリテン（Ｓｕｄａ　　ｅｔ　
　ａｌ、　、Ｃｈｅｍ、　　Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ、
）。 、−１７，２３７７（１９６９）；ウメザヮら、バイオ
ケミカル・ファーマコロノー（Ｕｍｅｚａｗａ　　ｅｔ
　　ａｔ、　。 Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　）、ｊづ３
，３５（＋　９６９）：ヒダ力ら、モレキュラー・ファ
ーマコロンー（Ｈｉｄａｋａ　　ｃＬ　　ａｌ、　、　
Ｍｏ１．　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　）、９゜１７２（＋
９７３）；ミャノら、ケミカル・アンド・ファーマンニ
ーティカル・プリテン（Ｍｉｙａｎ。 ａｔ　　ａｌ、　　、Ｃｈｅｍ、　　Ｐｈａｒｍ、Ｂｕ
ｌＬ）、　２６．２３２８（１９７８）；ミャノら、ヘ
テロザイタルズ（Ｍｉｙａｎ。 ｃｔａｔ、　、ＩＩ（！ｔｃｒｏｃｙｃｌｅｓ）、　ｌ
　４．７５５（１９８０）、タラツクストンら、ヨーロ
ピアン・ジャーナル・オフ・ファーマコロノー（Ｃ１ａ
ｘｔｏｎ　　ｅｔ　　ａｌ、　。 ＩＥｕｒ、　　、１．　Ｐｔ＋ａｒｍａｃｏ１．　）、
３７−１ｌ　７９（１９７Ｇ）参照］ （ｂ）Ｂｒ？Ｌ　８２４２　「タラツクストンら、ヨー
ロピアン・ツヤ−ナル・才ブ・ファーマコロノー（Ｃ１
ａｘｒｏｎ　　ｅｔ　　ａｌ、　、ＩＥｕｒ、　　Ｊ、
　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　）。 □ミ１□ごで□、＋７９（１９７６）参〇侃１（ｃ）１
−アルキルイミダゾール−２−ヂオール、Ａｌ［ハンロ
ンら、ライフ・ザイエンノーズ（１＋ａｎｌｏｎ　　ｃ
ｔ　　ａｌ、　、１．ｉｒｅ　　Ｓｃｉ、　）、１２．
４１７（＋９７３）：フラーら、アドハーノノーズ・イ
ン・エンザイム・レキュレーノヨノ（Ｆｕｌｌｅｒ　　
ａｔａｌ、Δｄｖ、　Ｅｎｚｙｍｅ　　ｌｃｇｕｌ、　
）、ｌ　５，２６７（＋９７６）参照１ （ｄ）置換ヂオウレア誘導体［ノヨノソンら、ジャーナ
ル・オフ・ファーマコロノー・アント・エクスベリメン
タル・セラビューティクス（Ｊ　ｏｈｎｓｏｎｅｔ　　
ａｔ、　、　、１．　　Ｐｈａｒｍａｃ６１．　ＥＸｌ
ｌ）、　Ｔｈｅｒ、　）、　ｌ　６冬、２２９（１９６
９）参Ｉ七および （ｅ）ヘンノルオキノアミンおよびベンジルヒドラジン
［タレベリングら、バイオヒミカ・工・バイオフイノ力
・アクタ　（Ｃｒｃｖｅｌｉｎｇ　　ｅｔａｔ、　。 Ｂｉｏｃｈｉｍ、　Ｂｉｏｐｈｓ、　Ａｃｔａ）、６４
　、　！　２５（１９６２）、タレへリングら、バイオ
ヒミカ・工・バイオフイノ力・アクタ（Ｃｒｅｖｅｌｉ
ｎｇ　　ｅｔ　ａｌ、、Ｂｉｏｃｈｉｍ。 Ｂｉｏｐｈｓ、　Ａｃｔａ）、８，２１５（１９Ｇ　２
）：パン・デル・スクートら、ツヤ−ナル・オブ・ファ
ーマコロノー・アンド・エクスペリメンタル・セラビュ
ーティックス（Ｖａｎ　　Ｄｅｒ　　５ｃｈｏｏｔ　　
ｅｔ　　ａｌ、　。 Ｊ、　　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　　Ｉ　　ＸＩ）、　　
Ｔｈｅｒ、　　）、１４　１．７４（１９６３）；ブル
ーム、アンルズ・オブ・ザ・ニューヨーク・アカデミ−
・オブ・サイエンス（Ｂｌｏｏｍ。 Ａｎｎ、　Ｎ、　　Ｙ　　Ａｃａｄ、　　Ｓｃｉ、　）
、　　１０７，８７８（１９６３）参照」が挙げられる
。 明らかなように、ベンジルオキンアミンおよびペンノル
ヒトランン以外の１１ｎ記化合物は全てその全屈キレー
ト特性に対４″ろ抑制作用にツルづいている。イミダゾ
ール−２−チオールのアルキル誘導体はより強力であり
、おそらく該酵素のアルキル置換基の非特異的相互作用
によるしのと思われろ。 ヘンジルオキノアミンおよびベンジルヒドラジンはフェ
ネチルアミン同族体であり、明らかに拮抗的抑制剤とし
て作用する。 自記化合物の他に、パンティら、イル・ファルマ＝トエ
ディズイオーネ・ザイエンテイフイ力（［Ｒｕｎｔｉ　
　ｅｔ　　ａｌ、　、Ｉｆ　　Ｆａｒｍａｃｏ　　Ｅｄ
、　Ｓｃｉ、　）。 川、２６０（＋９８０）は、他のフザリン酸誘導体およ
び同族体がＤ　Ｂ　ｔ（を抑制するということを報告し
ている。これらには、フザリン酸の２倍の抑制活性を有
ケるフェニルピコリン酸、および５−（４−クロロブチ
ル）ピクリン酸、およびフザリン酸およびフザリン酸誘
導体の置換アミドおよび５−ブチロイルピコリン酸、５
−アミノピコリン酸および５−ヒドラジノピコリン酸お
よびそれらの誘導体のアミドのようなその他の化合物が
挙げられる。 ヒダ力ら、モレキュラー・ファーマコロノー（１１ｉｄ
ａｋａ　　ｅｔ　　ａｌ、　、Ｍｏ１ｅｃｕｌａｒ　　
Ｐｈａｍａｃｏｌｏｇｙ）。 ９．１７２〜＋７７（＋９７２）は、５−（３，４−ノ
ブロモブチル）ピクリン酸および５−（ジメヂルジヂオ
カルバモイル）メヂルビコリン酸がＤ　ｒ３１−１抑制
剤であることを報告している。 ブピコミト、５−（ｎ−ブチル）ピコリンアミンはエル
レイヒら、「ニュー・アンデバイバーテン７ブ・トラノ
グズ１．スペクトラム・パブリケーノヨノズ（ｌＥｈｒ
ｒｅｉｃｈ　　ｅｔ　　ａｌ、　、　’ＮｅｗＡｎｔｉ
ｈｙｐｃｒｔｃｎｓｉｖｅ　　　Ｄｒｕｇｓ″、　　　
Ｓ　ｐｅｃｔｒｕｍＰｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ）、　１
９７６．４０９−４３２頁によって抗高血圧症活性を有
するＩ）　ＢＩ−１抑制剤であることか報告されている
。 ヨーロッパ特許出願第１２５０３３号には、２位にメル
カプトまたはアルキルチオ基を何する一連の１−フェニ
ルおよび１−フェニルアルキルイミグゾール化合物が開
示されている。これらの化合物は、Ｉ）　Ｉ３１−１抑
制活性を何する乙のと記載されている。 米国特許第４４８７７６１号は、ストレプトへルティノ
リウム（Ｓ　ｔｒｅｐ［ｏｖｅｒｔｉｃｉｌｌｉｕｍ）
の株の発酵ブロスから！ｌｉ離しｆこいくつかのメチル
ピリノン誘導体を開示している。これらの化合物はｌ）
　Ｉ’３１−１活性を抑制、）−ろ。 米国特許第４５３２３３１号は、Ｄ　Ｉ３　Ｈ活性を抑
制４′る種々の１−ヘノツルー２−アミノメチルイミグ
ゾール誘導体を開示しており、これらの誘導体を含何４
−ろ医薬組成物およびｌ）　Ｂ　Ｉ−１活性を抑制４”
ろためのこれらの誘導体の使用の方法を包含している。 フリートマンら、ザイコソマティ・ｌり・メディノノ（
Ｆｒｉｅｄｍａｎ　　ｅｔ　　ａｌ、　　、　　Ｐｓｙ
ｃｈｏｓｏｍａｔｉｃＭｃｄ、）、４０．１０７（１９
７８）は該観察のＫｇ性は不Ｇ’ｌ実であるか、アルフ
ァーメチル−ＤＯＰΔ、クア不チノノおよびレゼルピン
にて処置した＋１＋、台はＤＬ３ＩＩｃ！を度が低Ｆし
たが、プロプラノロールおよびＦ１１尿剤にて処置した
患者はＤ　＋３１１濃度か低下しなかっｆこと報告して
いる。 公χ］１のＤ［３１１抑制剤の非特異的で、しばしば、
ｉｊｊ性である性質のため、これらの化合物の臨床的用
途が排除されてさた。 例えば、フザリン酸は、叶１１ｊ性であることが知られ
ている。例えば、テラサワら、ジャパニーズーザーキュ
レーノヨン会ジャーナル（Ｔ　ｃｒａｓａｗａａｔ　　
ａｔ、　、　Ｊａｐａｎ、　Ｃｉｒ、　Ｊ、　）、３５
，３３９（１９７１）およびその引用文献参照。おそら
く、ピコリン酸構造が多くの金属タンパク質や酵素と非
特異的に相互作用し、認められる種々の副作用を生じる
乙のと考えられろ。 英国特許明細書第１１５５５８０号は、式。 Ｒ ［式中、Ｒ２およびＲ３はＩＩおよびＲ１は置換フェニ
ルとすることができる１ て示される化合物を開示している。該化合物は鎮痛、抗
炎症および解熱特性を有すると記載されている。ゲルバ
ートら（ＧｅｒｂｅｒＬ　　ｅＬ　ａｌ）、米国特許第
３９　ｌ　５９８０号は、Ｙえ１かフｒ、ニルまたはフ
ェニル（炭素数１〜′３）アルキルとｆｊす１）ろよ′
）す化合物をイミノゾリル−２−ヂオアルカノ酸エステ
ルの中間体として開示している。 アイバーソノ、アタタ・ケミ力・スカンノナヒ力（ＩＶ
ｃｒｓｏｎ、　Ａｃｔａ　　Ｃｈｅｍ、　５ｃａｎｄ）
、、Ｌ！　、２７９（１９６７）は、式 ７式中、Ｉえは−Ｃｏ、＋１または−ＣＩＩ　、Ｎ　Ｉ
Ｉ　Ｃ，１１５と４−ろことかできろｊ て示される化合物を報告しているか、１浅化合物の医薬
用途を報告していない。 ｇ用Δ裂釣一 本発明は、ＤＩ３＋１か置換１−（＝１’−アミノアラ
ルキル）イミダゾール−２−ヂオールおよび置換１−（
４’−アミノアラルギル）−２−アルキルチオイミグゾ
ール化合物により抑制されるという発見に属づ−る。こ
れらの化合物は強力であり、持続しｆこｌ）　Ｂ　ｌ−
１抑制を生しる。 本発明の好ま１７い化合物としては、Ｉ−（４’−アミ
ノ−３°、５′−ノフルオロヘンジル）イミダゾール−
２−チオールおよび１−（４°−アミノ−３，５’−−
ノクロロヘノノル）イミダゾール−２−チオールが挙げ
られる。 ２位発明のもう一つの態様において、置換１−（４’−
アミノアラルキル）イミダゾール−２−チオールおよび
置換１−（，４’−アミノアラルキル）−２−アルキル
チオイミタブール化り物の・構造に（ｒ用な新規中間体
を提供４−ろ。、該中間体のそれぞれは、４位ら置換さ
れた置換Ｎ−アせデルアニリンである。 本発明は、また、置換＋−（ｔ＋°−アミノアラルキル
）イミダゾール−２−チオール上たは置換１−（１゛−
アミノアソノ［キル）−２−アルギル千オイミダノ゛−
ル化、′７１勿のｒ１″クカｊ１髪を・１Ｘ片に１ノ＋
ＩＩＩＪ貯ｊ十ろことを特徴と□３ろヒトを含む１ｌＩ
ｉｉ乳類ｖｒ

【〕Ｉ３＋Ｉ〆１η性ＩＩ′Ｉ】制の方法
である。 本デー明のｈ′法に白゛用な化合物Ｌｊよび仄、４う担
体からなることを持Ｗと・（る医薬組成物は１

【発明に
包含されろ。 λ明−０２，ｊ’ｍＪ＞番 １）１３＋１を抑制オろ本発明化合物は式（１）弐■１
瓢Ｘは・′１（讃、ブ７）モ、りＩ７７　＋ニア　、フ
ルオ〔ｌ、ヨード上んはそＺ）ｌ　ｆｌ、ｔ［−上て）
）置換Ｊ占ノ゛）いオー７・λ＼こ・）、ヤ１１合わｔ
！；　ｎ１ＪＯ−５；　、Ｔ、、ノニびＩＮはｆ＜　、
ｅ　１　／二、’ｉ　、ｒ（゛階数１〜ｌ　Ｊ）アＪレ
キルを・ご味十ろ］テ４’＜　ｅ”！１．ル化合物上た
はそ２）　ｌ入Ｈ’ｔＪ、　ｌ訂（ｆさ！”　’Ｊ　’
ｊ１７１乙Ｈ−＜は水和物である。 戊（１）は、ＩＮかＪ＜　＞Ｋて二：〉る化］′？１勺
パ）１ノ、対１，１シ！’ｌ：、ｉｉ１、（−１戸−）
ら、ｌ１ｉｔ記式中、イきｙノ′・−ル、−１≦か式の
いずれかを有する化合物を包含するものとする。 式［＋］の化合物は、後記反応式Ｉにて示されるような
公知の方法により対応する置換４−シアノアニリン誘導
体から製造される。出発物質の置換４−シアノアニリン
誘導体は公知であり、前記文献に記載されているか容易
に入手しうる。さらに、出発物質の置換４−シアノアニ
リン誘導体は、類似の置換アニリン誘導体から製造でき
る。該置換アニリン誘導体をミソヂエルら、ジャーナル
・オブ・オーガニック・ケミストリー（ Ｍｉｔｃｈｃｌｌ　　ｅｔ　　ａｔ、　、Ｊ、　Ｏｒｇ
、　Ｃｈｅｍ、　）、４４゜４７３３（＋９７９）の方
法により、ツメデルポルムアミドのような適当な非プロ
トン性極性溶媒中Ｎ−ブロモスクシンイミドで処理して
置換４−ブロモアニリン誘導体を製造する。ついで、該
４−ブロモ化合物をフリートマンおよびンエヒター。 ツヤ−ナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｆｒ
ｉｅｄｍａｎ　　ａｎｄ　　５ｃｈｃｃｈｔｃｒ、　　
Ｊ、Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ）、且、２５２２（１９６１）
の方法により、ツメデルポルムアミドのような適当な非
プロトン外極性溶媒中ノアン第１銅で処理して所望の置
換４−シアノアニリン化合物を製造する。 反応式Ｉは、前記式（１）のＸと同意義の置換塙Ｘを有
する置換４−シアノアニリン誘導体（Ａ）と無水トリフ
ルオロ酢酸のようなアンル化剤を反応さＵて対応する１
置換４−アセトアミトンアノベンゼン（Ｂ）を製造し、
ついで、例えばラネーニｌケルのような適当な水素化触
媒および蟻酸のような（１機酸で処理することにより還
元して置換４−アセトアミドベンズアルデヒド誘導体（
Ｃ）を製造する反応を示している。アミノアセトアルデ
ヒトジメヂルアセタールのようなアミノアセトアルデヒ
ドアセタールと反応させ、ついで、例えば、水素化ホウ
素ナトリウムのような強い還元剤および塩酸のような無
機酸で処理することにより２元腰４−アセトアミドベン
ズアルデヒド誘導体（Ｃ）がら置換４−アセトアミドベ
ンジルアミノアセトアルデヒドアセクール誘導体塩酸塩
（Ｅ）を製造する。 ついで、塩酸のような無機強酸の存在下、４−アセトア
ミドヘンシルアミノアセトアルデヒドアセクール誘導体
塩酸塩（Ｅ）とチオンアン酸カリウムを反応さ仕て置換
１−（４°−アミノアラルキル）イミダゾール−２〜ヂ
オ一ル誘導体（Ｆ）を製造する。 反応式Ｉ ■ ＯＣＦ　３ （Ｄ） 反応式Ｉに示したようにｎは１であるが、ｎはＯＮ５と
することができる。ｎか２．３．４または５である化合
物は、好ましくは、後記実施例４と同様にして製造され
る。これらの化合物の合成においては、該置換４−シア
ノアニリン誘導体を置換４−アミノベンジルニトリル誘
導体、置換４−アミノフェネチルニトリル誘導体、置換
４−アミノフェニルプロピルニトリル誘導体および置換
４−アミノフェニルブチルニトリル誘導体のような置換
４−アミノフェニルアルキルニトリル誘導体に代える以
外反応式Ｉの方法を用いる。 １−（４°−アミノ置換フェニル）イミダゾール−２−
チオール誘導体（ｎは０）は、好ましくは、所望により
保護された、適当に置換された４−アミノフェニルイソ
チオシアネートとアミノアセトアルデヒドアセタールを
反応させ、ついで、後記実施例３と同様に強酸触媒環化
することによって製造される。 Ｒがメチル基である化合物は、公知方法によりメタノー
ル中対応する１−（４”−アミノアラルキル）イミダゾ
ール−２−チオール誘導体をヨウ化メチルでアルギル化
、１−ろことにより製造される。 適当な溶媒中、見比メチルまたは塩化メチルのような池
のハロゲン化アルキルをヨウ化メチルと代えることがで
きる。さらに、Ｒがメチル以外のアルキル基である化合
物は、対応する置換１−（４’−アミノアラルキル）イ
ミダゾール−２−チオールとヨウ化ブチルのようなハロ
ゲン化アルキルを反応させることにより製造され、所望
する本発明の置換１−（４°−アミノアラルキル）−２
−アルキルチオイミグゾール化合物を得ろ。 置換１−（４°−アミノアラルキル）イミダゾール−２
−ヂオール誘導体の製造において、式％式％ ［式中、Ｘは水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード
またはその４側までの置換基のいずれかの組合わ仕；Ｙ
はＣＮ、Ｃｌｌ０゜ Ｓ　　　　　　　　　　　　　　　０Ｃ１ｌ。 ：Ｉ　　　　　　　　　　　／ Ｎ　ＨＣＮ　Ｉ−（−Ｃ１，１２−ＣＩ−１またはＯＣ
Ｈ３ ＣＨ３ （ＣＩ４２）ｎ　　Ｎ　Ｉ−１−Ｃｌ−１２ＣＨ；およ
びＯＣｌ−１３ ｎは１〜５を色味する；但し、Ｘが４個の水素；および
Ｙｈ＜ＯＮまたはＣ１１０である化合物は除く］で示さ
れる化合物か合成される。 本発明の化合物の医薬上許容される酸付加塩は、強いま
たは適度な強さの有機または無機酸にて公知の方法によ
り形成される。例えば、該塩基を無機または有機酸と、
エタノールのような水混和性溶媒中で反応さＵ、溶媒を
除去して塩をｌｌｊ、離さＵろか、または、エチルエー
テルまたはクロロポルＪ、のような核酸を溶解できろ水
非混和性溶媒中で反応さ仕、直接または溶媒の除去によ
り所望の塩を分離する。本発明に包含される該塩の例と
しては、マレイノ酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、ショウ酸
塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼ
ンスルフ１；ン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、塩酸塩、
臭化水素酸塩、随酸塩、リン酸塩および硝酸塩が挙げら
れろ。 式（＋）の化合物はＤＩ３１［活性を抑制するので、該
化合物はｆｌ＋尿剤、ナトリウム利尿剤、強心剤、抗高
血圧症剤および血管拡張剤ならびに抗潰瘍誘発剤および
抗パーキンソン病剤としての治療的有用性を有する。Ｉ
）１３ＬＩの仔在下、チラミンのオフ［・パミノへの変
換を分析′４゛ろための標べＣ２的な方法により、ｉｎ
　　Ｖｉｔｒｏ　　におけろＤ　１３１１１１１１制に
ついて試験した本発明の化合物を第１表に示−４−。ノ
エイ・）、イ・ピサノら、バイオヒミカ・工・バイオフ
ィン力・アクタ（，１，Ｊ、　Ｐｉｓａｎｏ　　ｃｌ　
　ａｔ、　。 Ｂ　ｉｏｃｈｉｍ　　Ｃ３１ｏｐｈｙｓ　　Δｃｔａ）
、　４−３．、、−、５６６〜６８２（＋９６０）参照
。オクトパミンは、過ヨウ素酸すｌ・リウムてｐ−ヒド
ロキンベンズアルデヒドに酸化した後、：３　：３０　
ｎｍにおける分光光度法による吸光度の測定で分析した
。第１表において、抑制は、Ｄ　１３　Ｈ活性か゛）６
分になる化合物のモル濃度（■Ｃ５ｏ）で示す。融点は
°Ｃて示す。このテストによリフザリン酸が８　Ｘ　Ｉ
　Ｏ−’＼、Ｉ□′）ＩＣ５ｏを存、１−ることか判明
しｆ為 実質的にタブラダおよびツルヒャー、ライフ・ザイエノ
ノーズ（ＤａＰｒａｄａ　　ａｎｄ　　Ｚｕｒｃｈｃｒ
。 Ｌ　１ｆｅＳ　ｃｉｅｎｃｃｓ）、↓ユ、Ｉ　Ｉ　６１
（１９７６）の方法に、】ユリ、抹消ドーパミン（１）
　Ａ　）およびノルエピネフリン（ＮＥ）濃度におよぼ
ず本発明の化合物ｎ１つのｉｌｌ　　ｖｉｖｏにおけろ
その効果をＪ、！］へた。５匹の自？ツク発生高血圧症
ラットの群に２同経口投与し、２回口の投与は１回口の
投与の約１８時間後に行ない、２回口の投与後約２時間
して該ラットをｌ、ｊ＋段した。平均した結果を組織１
ｇ当たりのＤＡおよびＮＥのマイクロクラムで表わし、
第２表に示す。 第２表 １　　　　　　　　　　　　□ｌ（μｙ／ｙ）　ｌ（μ
９ル）１１ノー　　（４’−アミ八３°、５′−ノフル
ナ　　　　１　　　ｊ　　　　　　ｊ□ ｔｌ：、）　　（１）ｐ＜　０　、　００１さらに、自
然発生高血圧症ラットに５０　Ｈ／’ＩＪの用ＭにてＩ
−、（４−アミノ−３′、５′−ノフル−Ｊ　ｃ！へ）
ノル）イミグゾール＝２−千オールの懸蜀液または溶液
を腹腔内投ｔ−テし、尾部動脈中に挿入した内（１′、
カニユーレを用いて２６０分間平均動脈＋ｆｎｌ、Ｅを
測定しｊ５、。この化合物の投与１５分後に約４０％の
血圧の低Ｆが観察された。この化合物の投与２６０分後
、血圧は依然としてヒヒクル処理した対照と比較して約
１０％低下していた。 践置換１−（４’−アミノアラルキル）イミダゾール−
２−千オール化合物がＩ）　Ｂｌ（抑制剤としてｊ）（
Ｔ幼性をＣ「シているという発児は、数種の関連化合物
の試験からはｒ１υ１されｂが−ｙ／：：ｏ　この試験
は、他のＴ）Ｉ３１１抑制剤であるＩ−（３°、５′−
ノフルオロ−１′　ヒトｔ“７キノヘンノル）イミダゾ
ール−２−（−オール（米国特許ＥＢ願第５９０６６５
号）、ｒ）フェノール性水酸基の代イー）りに種々のフ
ェノール性等配市子体を用いろことにより製造した化合
物を１１巨）で行なわれた。フェノール性水酸基を一＼
ＩＩ　ＣＩＩ　Ｃ）、−Ｎ１ｉｃＯｃＦａ、−ＮＩＩＳ
Ｏ２Ｎ＋−１２および−Ｃ１１２ＳＯ，ＣＩ＋、に代え
た化合物を１ｎｖｉｔｒｏにて試験し、ＤｌＩＩ［抑制
活性の（ＩＩ［いことが１′１１明した〇逆に、第１人
から明らか嬬ｊこうに、１−（・１′−アミノ−３’、
５’−ノフルオ［ｌヘンノル）（ミグノ゛−ル　２−ヂ
オールのＩ　Ｃ、、、＋ｉｌ　−（３′。 ５゛　ノフル４’　ｒ！−，１’−ヒ）・〔１キ／ヘン
ンルラ了：２　　ノー＝レ−２−−１−４−１しＬ’：
＋Ｉｃ５０（８Ｘ１　０　　８＼、１）に匹敵」−ろ、
。 式（■０）化、７物：」、カプセル、３；ｒ刊１ノこは
注射・唱１のよ−１ｊＱ　Ｉ”ｌ’ｌＩ　’ｌ”７　’
ノｊ、し投旬ｉｉ’＋、４パｌ、１七に処方５れる。、
固体上ｊ：Ｕ液体医り、す１！（（、を用いろことがで
きろ、。 固体組部には、澱粉、乳助、硫酸カルノウムニ水ｆ月物
、山内１１、ノヨ糖、タルク、セラヂン、寒天、ベク千
〕、Ｙカノア、ステアリン酸マグ子ノウムおよびステア
リン酸が包含されろ。液体担体には、ノ〔ノツプ、ビー
ナツツ浦、オリーブ１１１ｊ、　！ｉ＝理食塩ｌｋおよ
び水か包含されろ。同（ρに、担体あるいは苗択削には
、モノステアリン酸クリセリンまｌこはノステアリン酸
グリセリンの単独まにはワ、！クスと＝’）　（Ｊｌ゛
用にようない１１〜’４を乙の遅延物質が包含さイ１゜
ろ。固体担体のｆ賃は広・簡に変化さＵろことかできろ
か、打上しくは、投与？１１位当Ｉコ０約２５７９〜約
１９で！ろろ。液体担（４＼を月ｊいる場合１．ムｂｙ
＋製物は、〕［ノツプ、工ＩＪギノル、エマルノヨノ、
ソフトセラヂンカプセル、アンプルの、Ｊ、パ）な滅菌
１１一対液１ノこは水Ｐ１ま／こ（Ｊ非に性・旺副液の
１１三と・（“ることかでさる。 医薬１ｊ１．’Ｊ　２１ソ物：よ、所望７″）径１］１
ま／二１Ｊ−ＩＢ　Ｓ’ｆ：　１１ツソ品を得ろ、”）
に晒し１１１戊分７）、１シ、）、顆（パζ化むｊ、び
、要・４゛イーば、綻昂ｊにっ（・て＋−１錠夕、るい
：よ１昆１′季、充１１および溶（１，７・ν；）Ｌ゛
ノ勇常゛）製・イリ化枝ｉ、Ｌｉにず迂−・て製造さブ
ｌ医薬投与単位における本発明の化合物の用量は、該活
性化合物のＯＩ〜［００ｍ９／に’ｊ、好ましくは、０
．１〜５０ａｇ１ｋｇの範囲から遭ばれる汀効、かつ、
非毒性量とすることができる。この選択した円虫を治療
の必要なヒト但者に１日当たり、１〜６回、経口的、経
直腸的、または注射または連続的注入により投与する。 ヒトに対する経口投与用投与単位は、好ましくは、１〜
５００ｍｇの活性化合物を含有する。非経口投与は代用
ｍを用いろことか好ましい。しかしながら、経口投与は
、患音に安全で、都合のよい場合には、商用ｍで用いる
ことらできる。 実施例 以下に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明する。 実施例１ １）Ｎ−トリフルオロアセチル−４−ノアノー２．６−
ジクロロアニリンの製造 ４−シアノ−２，６−ジクロロアニリン２５？（０１３
３７モル）を塩化メチレン２５０ｙＱに溶解し、１（デ
拌下、イｌｉｔ水トリフルオロ酌酸３０．９７（２０，
８ｒ１１２．０１・１７１モル）をゆっくり加える。１
漬溶液を一夜放置し、ついて、５％炭酸すトリウム水溶
液を加えて中和し、沈澱した白色結晶固体を濾過し、乾
燥してＮ−ｔ・リフルオロアセチル−４−ノアノー２．
６−ジクロ［ノアニリン２８．０ｙ（収率７４％）を得
ろ。融点１３４〜１３６℃。 １ｉ）４−トリフルオロアセトアミド−３，５−ジクロ
ロヘンズアルデヒドの製造 １１ｊ記のＮ　−１’リフルオロアセチルノアノアニリ
：／２７ｙ（０，０９５４モル）を８８％蟻酸２７０　
ＭＱに溶解し、ラネーニソ）７−ル２・７！／を加える
。該混合物を損ｒ１！シ、１５時間加熱還ｌＡＥ　”４
−ろ。反応混合物を冷却し、濾過し、ｌ！！液を水で／
ｉ′Ｉ択し、混合物を塩化メチレンで３回抽出゛４゛る
。ｆヤしｌ二抽出液を５％炭酸水素ナトリウム水溶液に
て逆抽出し、ついて塩化メチレン溶液を濃縮して、眞魚
油状物を得る１、これをエーテルに取り、削りか現れる
までヘギザンを加える（１．１から１２）。、：夕混合
物を冷却して結晶固体を生成させ、濾過し、乾燥して４
−　トリフルオロアセトアミド−３，５−ジグロロベン
ズアルデヒド１８．８５＠（収率６９％）を得ろ。融点
８８〜９０６Ｃ０ ｉｉｉ）！−（４°−アミノ−３’、５’−ジクロロヘ
ンノル）イミタブール−２−ヂ１−ル 的記のペンズアルデヒｔ”５ｇ（０，０＋　７５モル）
をメタノール５０πＱに溶解し、アミノアセトアルデヒ
トンメチルアセタール１．８．１ｇ（（〕　００１７５
モルを加える。この溶液を１時間連流し、冷却し、把拌
下、水２＋８化ポウ素ナトリウムＯ，Ｇ８Ｖ（００１７
５モル）を少１１１オっ加えろ。ついて、該混合物を数
分間還流し、冷却し、水で希釈し、エーテルで３回抽出
する。合したエーテル抽出液を減圧下に濃縮し、仏魚油
状物を得ろ。この面状物を水２５ｉＱ、エタノール１２
ｔＱおよび１２Ｎ塩酸水溶液６１ととらにＩ［を拌し、
チオ／アン酸カリウム２．０４＝ｔ＜ｏ、ｏ　２１０モ
ル）を加えろ。該混合物を３０分間攪拌およびぶ流し、
ついて、冷却して水で希釈し、沈ｔ０を生成さＵる。こ
れを濾過し、乾燥して固体６７９を得る。この固体を水
、ついてメタノールで１へりヂュレートシ、乾燥後固体
５７９を得る。これを２．５Ｎ水酸化すトリウム水溶液
２５ｉ４に取り、該溶液を１時間還流し、冷却し、希塩
酸水溶液で中和してｐｉ−１７にする。沈澱しｆコシ１
°ｊ色固体を濾過し、乾燥して：３　、０３９を得ろ。 （融点２２３〜２：３０°Ｃ（分解）。これをツメチル
ポルムアミド−アセトニトリルからＩＩト結晶して１−
（４°−アミツー：３°１５°−ジクロ〔ノヘノノル）
イミダゾール−２−千才一ル１．１８！ｉ（収′キ′２
．１％）を得る。融点２３３〜２３６℃（分解）。 実施例２ ｉＮ−（４“−アミノ−３°、５″−ノフルオ〔１ヘノ
ノル）イミダゾール−２−ヂオールー１１−　ブ［７モ
ー２．６−ジクロロアニリン ライおよびウィリアムズ、ツヤーナル・オブ・オーカニ
ツク・）ｒミス）・ツー（Ｌａｉ　　Ｘ］ｎｄＷｉｌｌ
ｉａｍｓ、　Ｊ　、Ｏｒｇ、Ｃｔｕ：ｍ、）、−１４−
９１７３３（＋９７９）の方法により、２．６−ノフル
オしｌアニリン５（１（０，３９モル）をツメデルポル
ムアミド２５０１中のＮ−プロムスクノンイミド７１．
０ｉ？（０３９モル）にて処理して、全収量５０．２ｇ
（６２％）の４−ブロモ−２，６−ジフルオロアニリン
を得ろ。融点６４〜６６°Ｃ８ １１）４−ノアノー２．６−ノフルオロアニリンの製造 フリートマンおよびシエヒター、ジャーナル・オブ・オ
ーガニック・ケミストリー（Ｆｒｉｅｄｍａｎａｎｄ　
　５ｃｈｅｃｈｔｅｒ、　Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、）、
２６．２５２２（１９６１）の方法により、ｌｉＱ　６
ａのブロム化合物２２．６９（０，１１モル）をジメチ
ルホルムアミド１７肩Ｑ中のノアン化第−銅１１．７ｇ
（０，１３モル）にて処理し、この文献のエチレンジア
ミン・シアン化ナトリウム錯体分解法（エチレンジアミ
ン２５ｗＱおよびＩＯ％シアン化ナトリウム水溶液２０
ｍＱ＞を用い、エーテル−ヘキサンから結晶化して４−
シアノ−２，６−ノフルオロアニリン４．．３ｇ（２６
％）を得る。融点１１０〜１１ピＣ（１０７℃にて軟化
）、。 ｉｉｉ　）　Ｎ−トリフルオロアセデル−４−ノアノー
２．６−ノフルオ〔ｌアニリンの製造 前記のノアノアニリン、４．０７７（０，０２６モル）
を塩化メヂレン５０ｏ２に溶解し、攪拌下、無水トリフ
ルオロアセデル１０ＩＱを加える。、核溶液は自発的に
発熱還流するが、蒸気浴にて数分間還流を継続する。溶
液を冷却し、５％炭酸ナトリウム水溶液にて処理して赤
白色固体を沈澱さＵ“る。これを濾過し、ヘキサンおよ
び水で洗浄する。濾液の水層を３Ｎ塩酸水溶液で中和し
てｐＨ７にする。沈澱した白色固体を濾過、乾燥し、Ｎ
−トリフルオロアセデル−４−シアノ−２，６−ジフル
オロアニリンを得る。融点１３３５〜１３５℃、全収量
６．１５ｇ（９３％）。 １ｖ）３．５−−ジフルオロ−４−トリフルオロアセト
アミトヘンズアルデヒドの製造 １１「ｉ記のトリフルオロアセデル化合物５７８ｇ（０
０２３モル）を８８％蟻酸６０ＲＱ、に溶解し、ラネー
ニッケル６．０９を加える。この混合物を還流下で１．
５時間１（１律し、冷却し、濾過する。濾液を水で希釈
し、塩化メヂレノで３回抽出ずろ。合した抽出液を５％
炭酸水素ナトリウム水溶液で逆抽出し、濃縮して固体残
渣を得、エーテル−ヘキサンから再結晶して３．５−ジ
フルオロ−４−トリフルオロアセトアミドヘンズアルデ
ヒド４．４５９（収率７６％）を得る。融点１２２〜＋
２５°Ｃ０Ｖ）Ｉｆ−（３，５−ジフルオロ−４−トリ
フルオロアセトアミドヘンシル）アミノアセトアルデヒ
ドジメチルアセクール塩酸塩の製造 前記のベンズアルデヒド、１．３ｇ（０，０１７モル）
を９５％エタノール２２．ｙｔ２に溶解し、アミノアセ
トアルデヒトノメチルアセタール１．７９ｙ（０，０１
７モル）を加えｆコ。該溶液を還流下で１時間攪拌し、
冷却し、水素化ホウ素ナトリウム０６４ｇ（０，０１７
モル）を少ｑずつ数回で加える。ついて、該反応混合物
を数分間加熱ぶ流し、冷却し、水で希釈ずろ。ｔ）＋１
７に調整し、該混合物をエーテルで３回抽出セる。合し
たエーテル抽出液を濃縮して油状物を得、エーテルに再
溶解し、該溶液をエーテル性塩化水素で注Ｏ深く処理し
て、白色結晶固体４４９を得る。水層のｐＨを８２に、
凋整し、該混合物をエーテルで３回再抽出する。合した
抽出物を濃縮して油状物を得、前記の固体塩酸塩０４５
９に変換する。Ｎ−（３，５−ノフルオロー　４−１−
リフルオロアセトアミドヘノジル）アミノアセトアルデ
ヒドツメチルアセタール塩酸塩の仝収ｊ１は４．８５ｙ
（８３％）である。１２０　℃以上にて分解。 ｖｉＮ−（４’−アミノ−３′，５′−ジフルオロヘノ
ジル）イミダゾール−２−チオールの製造。 前記のＮ−ヘンノルアミノアセタール塩酸塩４゜４＆（
０，０１２モル）を水２２７Ｑに溶解し、ヂオノアノ酸
カリウムＩ　、　ｌ　３ｙ（０，０１２モル）を加え、
ついて１２Ｎ塩酸水溶液５　、５　ｘＱを加える。１（
り溶液を攪拌して９０°Ｃに加熱するとその温度で油状
物が分離する。さらに目立った変更を加えオ゛に混合物
を３０分間攪拌し、還流し、ついで、冷却して放置する
。該ＡＩ＋状物を固化し、濾過、１゛る。これを２Ｎ水
酸化ナトリウム水溶液２５管にとる。該１Ｑ　６物を還
流１；て１時間加熱し、ついて該溶液を冷却し、！４１
　Ｔｕ　してｌｌｌ−１７にし、黄色固体を沈澱させ、
乾燥して２．２９を得る。これをメタノール１０〜２０
ｍＱに溶解し、エーテル２０〜５０ｙ＋ｆｉを加えて該
固体を再沈澱させる。ついて、該固体を酢酸エチルから
再結晶して１−（４’−アミノ−３°１５°−ジフルオ
ロベンジル）イミダゾール−２−チオール１．０９（収
率３６％）を得る。融点１８１〜１８４℃。 エタノール性溶液中の１−（４’−アミノ−３′。 ５°−ジフルオロベンジル）イミダゾール−２−チオー
ルをジエチルエーテル中の塩化水素の溶液にて処理して
１−（４°−アミノ−３′，５′−ジフルオロベンジル
）イミダゾール−２−ヂオールニ塩酸塩を得る。 実施例３ ｌ−（４°−アミノ−３′、５°−ジフルオロフェニル
）イミダゾール−２−チオールの製造クロロホルム中の
４−アミノル３．５−ジフルオロフエニルイソチオノア
ネートの溶液を等モル量のアミノアセトアルデヒドツメ
チルアセタールにて処理する。溶媒を蒸発させ、残渣を
エタノールからｊｌｆ結晶してＮ−（４−アミノ−３，
５−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−（β、β−ノメトキ
ノエヂル）チオ尿素を得ろ。濃硫酸および水（ｌ　４）
中のこのチオ尿素の懸濁液を３時間還流する。ついて、
混合物を冷却し、生成した固体を６・４過し、水で洗浄
し、乾燥ずろ。エタノールから再結晶して１−（４゛−
アミノ−３′，５′−ジフルオロフェニル）イミダゾー
ル−２−ヂオールを得る。 実施例４ ！−（４’−アミノ−３°、５゛−ジクロロフェニルプ
ロピル）イミダゾール−２−ヂオールの製造４−シアノ
−２，６−ジクロロアニリンの代わりに４−アミノ−３
，５−ジクロロフェニルブロビルニトリルを用い、実施
例１の方法にて１−（４゜−アミノ−３′、５°−ジク
ロロフェニルプロピル）イミダゾール−２−チオールを
得る。 実施例５ ｌ−（４°−アミノヘンシル）イミダゾール−２−チオ
ールの製造 ４−アミノ−２，６−ノアノアニリンの代わりに４−ノ
アノアニリンを用い、実施例２の方法にて１−（４°−
アミノベンジル）イミダゾール−２−チオールを得る。 実施例６ ■−（４°−アミノ−３°−ブロモベンノル）−２＝メ
ヂルチオイミダゾールの製造 ２．６−ジフルオロアニリンの代わりに２−ブロモアニ
リンを用い、実施例１と同様にして製造した１−（４’
−アミノ−３°−ブロモヘンシル）イミダゾール−２−
チオールとヨウ化メチルおよび公知の方法によるメタノ
ール中ナトリウムメトキンドを反応させて１−（４°−
アミノ−３°−ブロモベンノル）−２−メチルチオイミ
ダゾールを得る。 実施例７ ｌ−（４’−アミノ−２°、３°、６°−トリフルオロ
ベンノル）イミダゾール−２−チオールの製造２．６−
ジフルオロアニリンの代わりに２，３゜５−トリフルオ
ロアニリンを用い、実施例２の方法にて１−（４°〜ア
ミノ−２°、３°、６°−トリフルオロヘンシル）イミ
ダゾール−２＝−チオールを得る。 実施例８ ｌ−（４°＝アミノ−３′−クロロ−５゛〜フルオ〔１
ヘンンル）イミダゾール−２−チオールの製造２．６−
ジフルオロアニリンの代わりに２−クロ〔１−６−フル
オロアニリンを用い、実施例２の方法にて１−（４°−
アミノ−３“−クロロ−５゛−フルオロベンノル）イミ
ダゾール−２−チオールを得る。 実施例９ 経口投与形態の本発明の化合物は、以下の成分を篩にか
け、混合し、ハートゼラヂンカプセルに充填ずろことに
、１つ製造する。 成分　　　　　　　重１ｉ Ｉ−（４°−アミノ−３’、５’−ジフルオロベンジル
）イミダゾール−２−千オール　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　５０η７ステアリン酸
マグネンウム　　　　　　　　５ｍｇ乳ｊ、’ｉ　　　
　　　　　７５　ｗ９実施例１０ ショ糖、硫酸カル７・クムニ水和物および以下に示した
置換１−（４°−アミノアラルギル）イミダゾール−２
−チオールを混合し、１０％ゼラチン溶液とともに造粒
４−る。湿潤顆粒を篩にかけ、乾燥し、澱粉、タルクお
よびステアリン酸と混合し、篩にかけ、錠剤に打錠オろ
。 成分　　　　　　　重重 １−（４’−アミ、）−３′，５′−ジクロロベンノル
）イミダゾール−２−チオ ール　　　　　　　　　　　　　　　ｌ００ｍ９硫酸カ
ルノウムニ水和物　　　　　　　１５０ＰＫｇンヨ塘　
　　　　　　　　　　　　　　　　　２０ｍ９澱粉　　
　　　　　　１０１１１ｇ シルク　　　　　　　　　　　　　　　　　　５ｍｇス
テアリン酸　　　　　　　　　　　　　　　３ｍｇ実施
例ＩＩ ■−（４°−アミノ−３°−ブロモヘンシル）イミダゾ
ール−２−チオール７５ｍｇを漂桑生理食塩水２５１σ
中に分散し、注射用調製物を製造する。

Claims (19)

【特許請求の範囲】
1. （１）式：▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｘは水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード
   またはその４個までの置換基のいずれかの組合わせ；ｎ
   は０〜５；およびＲは水素または炭素数１〜４のアルキ
   ルを意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしく
   は水和物。
2. （２）Ｒが水素である前記第（１）項の化合物。
3. （３）ｎが１である前記第（２）項の化合物。
4. （４）１−（４′−アミノ−３′，５′−ジフルオロベ
   ンジル）イミダゾール−２−チオールである前記第（３
   ）項の化合物。
5. （５）１−（４′−アミノ−３′，５′−ジクロロベン
   ジル）イミダゾール−２−チオールである前記第（３）
   項の化合物。
6. （６）抑制を生じるのに充分な量の前記第（１）項の化
   合物および医薬上許容される担体からなることを特徴と
   するドーパミン−β−ヒドロキシラーゼ活性抑制用医薬
   組成物。
7. （７）該化合物が１−（４′−アミノ−３′，５′−ジ
   フルオロベンジル）イミダゾール−２−チオールである
   前記第（６）項の医薬組成物。
8. （８）該化合物が１−（４′−アミノ−３′，５′−ジ
   クロロベンジル）イミダゾール−２−チオールである前
   記第（６）項の医薬組成物。
9. （９）１〜５００ｍｇの化合物を含有する前記第（６）
   項の医薬組成物。
10. （１０）式：▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｘは水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード
    またはその４個までの置換基のいずれかの組合わせ；Ｙ
    はＣＮ、ＣＨＯ、 ▲数式、化学式、表等があります▼または ▲数式、化学式、表等があります▼； およびｎは１〜５を意味する；ただし、Ｘが４個の水素
    ；およびＹがＣＮまたはＣＨＯである化合物は除く］ で示される化合物。
11. （１１）Ｘが３、５−ジフルオロまたは３、５−ジクロ
    ロである前記第（１０）項の化合物。
12. （１２）ＹがＣＮである前記第（１１）項の化合物。
13. （１３）ＹがＣＨＯである前記第（１１）項の化合物。
14. （１４）▲数式、化学式、表等があります▼ である前記第（１１）項の化合物。
15. （１５）▲数式、化学式、表等があります▼；および ｎが１である前記第（１１）項の化合物。
16. （１６）無機強酸の存在下、式：▲数式、化学式、表等
    があります▼ ［式中、Ｘおよびｎは後記と同意義である］で示される
    化合物とチオシアネート塩を反応させることを特徴とす
    る式：▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｘは水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード
    またはその４個までの置換基のいずれかの組合わせ；ｎ
    は０〜５；およびＲは水素または炭素数１〜４のアルキ
    ルを意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしく
    は水和物の製造法。
17. （１７）製造される化合物が１−（４′−アミノ−３′
    、５′−ジフルオロベンジル）イミダゾール−２−チオ
    ールである前記第（１６）項の製造法。
18. （１８）製造される化合物が１−（４′−アミノ−３′
    、５′−ジクロロベンジル）イミダゾール−２−チオー
    ルである前記第（１６）項の製造法。
19. （１９）式：▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｘは後記と同意義およびｎは０〜４を意味する
    ］ で示される化合物とアミノアセトアルデヒドアセタール
    を反応させることを特徴とする式：▲数式、化学式、表
    等があります▼［式中、Ｘは水素、ブロモ、クロロ、フ
    ルオロ、ヨードまたはその４個までの置換基のいずれか
    の組合わせ；およびｎは０〜５を意味する］ で示される化合物の製造法。