JPS61183274A - ドーパミン‐β‐ヒドロキシラーゼ抑制物質 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

発明の分野 本発明はドーパミン−β−ヒトロキソラーセ抑制＠責（
こ関する。 発明の背景 カテコールアミン生合成経路において、チロシンは３つ
の過程でノルエピネフリン（ＮＥ）に変換される。中間
体はジヒドロキソフェニルアラニン（Ｄ（月）Ａ）とド
ーパミン（ｆ−）　Ａ、　）である。後者は、酸素及び
アスコルビン酸の存在下てドーパミン−β−ヒド口キ７
ラーセ（’ＤＢＨ）＋こより、ノルエピネフリンにヒド
ロキン化される。 カテコールアミン活性の抑１１１１は、高血圧を低下さ
せることか知られている〔例えば、フッタら、クリニカ
ル・ファルマコロジー・アンド・テラボーティック（Ｍ
ａｉｔａ　ｃｔ　ａｌ、、　Ｃｌ１ｎ、　Ｐｈａｒｍａ
ｃｏｌ、Ｔｈｃｒ。 ）１４，５４１（１，９７］、）およびテラサワら、ジ
ャパン・ザーキュレーンヨン・ジャーナル（Ｔｅｒａｓ
ａｗａｅＬａｔ、、　Ｊａｐａｎ　Ｃ１ｒｃ、　Ｊ、）
　３５，３３９（１９７１））　参照〕。ウニインノル
ブーム、マヨ・クリニカル・プロン−ディング７、　（
Ｗｅｉｎｓｈｉｌｂｏｕｍ、　Ｍａｙｏ　Ｃ１ｉｎ。 Ｐｒｏｃ、’）５５．３９（１９８０））は、アドレナ
リン作動性受容体を干渉してカテコールアミン活性を抑
制する化合物を総括している。また、カテコールアミン
生合成経路はその３つの過程のいずれかにおいて抑制す
ることかでき、これによりへＥの濃度が減少する。高血
圧の低下（こ那えて、ＮＥ合成抑制物質は、利尿剤、ナ
ト１１ウム利尿剤、強心剤および血管拡張剤としても作
用する。Ｄ’　Ｂ　Ｉ−１活性の抑制はＩ）Ａ濃度を増
加させる利点を付加することができ、これは、エルレイ
ヒおよびコルトノ＼、［ニュー・アンチハイバーテンン
ーブ・ドラソグス」、スペクトラム・パブリツンンク（
Ｆ、ｈｒｒｅｉｃｈａｎｄ　　Ｋｏｒｄｕｌ）ａ　　、
　　”　　Ｎｅｗ　　Ａｎｔ　１ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉ
ｖｅ　　　１′）ｒｕｇｓ　、　　”Ｓｐｅｃｃｒｕｍ
　！’ｕｂｌｉｓ１１ｉｎｇ）　１９７６　＋　４０９
〜４３２頁によって報告されているように、ある濃度に
おいて選択的な血管拡張活性を有することが判明してい
る。 １）　Ｂ　１１抑制物質は、また、ラット（こおける胃
潰瘍の形成を減少または防止することかヒタカら、「カ
テコールアミン・アンド・ストレス」、ウスデインラ編
、パーマボン・プレス、オツクスフオード（Ｈｉｄａｋ
ａ　ｅｔ　ａｔ、、　”　Ｃａ・、ｔ、ｒ＜ｈｏｌａｍ
ｉｎｃ　ａｎｄ　５ｔｒｅｓｓ、　”　ｅｄｉｔ、　ｈ
ｙ　Ｕｓｄｉｎ　ｅｔ　ａｌ　、、　Ｉ’ｅｒｍａｇｏ
ｎ　Ｉ’ｒｅｓｓ、　０ｘｆｏｒｄ）１９７６．１５９
−１６５頁およびオースミら、ジャパン・ジャーナル・
オブ・フーマコロジ−（Ｏｓｕｍｉｅｔ　ａｌ、、　Ｊ
ａｐａｎ　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　）　２’３．
９０４　（１９７３）によって示されている。 多くのＩ）　Ｂ　Ｈ抑制物質が知られている。これらは
、一般に、酵素中で銅に結合する金属キレート剤および
フェネチルアラニン類似体の２種類に分けられる。ロー
センパークら、［エッセイズ・イン・ニューロケミスト
リー　・アンド・ニューロファーマコロジ−」４巻、ヨ
ージｔ１ら編、ジョン・ライｌ／　−−−ｆ　７ド、４
）−ンズ（ｌ（ｏｓｅｎｈｅｒｇ　ｃｌ　ａｌ、、　”
Ｅｓ５ａｙｓ　　　ｉｎ　　Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔ
ｒｙ　　ａｎｄ　　Ｎｃｕｒｏ’ｐｈａｒｍａｃｏｌｏ
ｇｙ　　’Ｖｏ１．４．　、　ｅ山り、　ｈｙ　Ｙｏｕ
ｄｉｍ　ｅＬ　ａｌ　、、　Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｃｙ　　
＆５ｏｎｓ）１９８０．１７’ｌ−１９２頁およＱ”　
ヨー　ルドソユタイン、ファー７フロシカル・レヒュ−
（Ｇｏｌｄ　−５ｔｅｉｎ　、ｐｈａｒｍａｃｏｌ、Ｒ
ｅｖ、）１８（１）、７７（１９６６）は１）　Ｂ　１
４抑制物質についで報告しでいる。 公知の抑制物質には、とりわり、ピコリン酸しクラクト
ンら、ヨーロピアン・ジャーナル・オフ島ファー７コ（
）ン−（Ｃ１ａｘｔｏｎ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｅｕｒ、　
Ｊ。 Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、）　３７　、１．７９　（１９７
６）　　およびルンティラ、イル・ファルマコ・ザイエ
ンティフィ力・エンド　　リ　Ｔ　　（Ｒｕｎｔｉ　　
ｅ

【　ａｌ、、　　１ｇ、　　Ｆａｒｍａｃｏ　　Ｓｃ
ｉ、　　Ｅｄ、）腫、２６０（１９８０）参照〕、２−
（２−ベンズイミダゾリル）アミノ−２−イミダゾリル
・ジ塩酸塩（前記クララ１−ンら参照）および１−アル
キル−２−メルカプトイミタソール〔トロランド（Ｔｌ
ｘ　ｏｒｏｇｏｏｄ　）　、ヨーロッパ特許出１頭第９
５１号およびフラーラ、アドバンス・イン・エンザイム
・レキュレ−ンヨ７”（Ｆｕｌｌｅｒ　ｅｔ　ａｌ、、
　Ａｃｊｖ、Ｅｎ’ｚｙｍｅＲｃｇｕｌ　、　）±−５
，２６７（１９７６）会照］か包含される。 Ｄ　Ｂ　ｉｌは、多イ市のフエ不ナルアミンノ人質をヒ
ドロキノ化スる。ローセンバークら、「ニューロケミス
トリー・アント・ニューロファーマコ畦ンー」４巻、ヨ
ージムら編、ジョン・ウイレー・アント・→ノーンズ（
Ｒｏｓｅｎｌ）ｃｒｇ’ｅｔ　ａｔ、、　Ｅｓ５ａｙｓ
　ｉｎ　Ｎｅｕｒｏ−ｄｌｃｍｉｓｔｒｙ　ａｎｄＮｃ
ｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、　’　ｖｏｌ　４　
、　ｅｄｉｔ。 ｂｙ　Ｙｏｕｄｉｍ　ｅＬ　ａｌ、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅ
ｙ　＆　５ｏｎｓ　）　ｌ　９８Ｑ　。 １６．３〜２０９頁は、Ｉ）　ＢＰＩの化学について広
範囲にわたって総括しているか、そのうち１７６〜１７
９頁および１９６〜２０２頁では作用機構を提案してい
る。　しかし、［）１０Ｉの作用機構について公知の満
足できるモデルは未だ存在しない。 多くのＩ）　Ｂ目抑制物質か知られているか、これらの
薬剤は、いずれも該薬剤の有する非特異性で１、シはし
は、毒性である性質のために臨床的Ｏこ適用さイまた例
は見当らない。例えは、フザリン酸は肝毒性である〔例
えは、テラザワら、ジャパン・→）−−キュレーンヨン
・ジャーナル（Ｔｅｒａｓａｗａ　ｅＩａｌ、、　Ｊａ
ｐａｎ　Ｃｉｒ、　Ｊ、）　３５．３３９（１９７１）
およびそこに引用された文献を参照〕。 ヨーロッパ特許出願公開第１２５’、７８３　号は、１
位にフェニルアルキレン基を有し、２位にカルボン酸基
またはアミ／メチル基を有するＩ）　Ｂ　Ｈ活性を抑制
する一連のイミダソール誘導体を開示している。加えて
、ヨーロッパ特許出願公開第１２５０３３号は、これと
関連した、２位にメルカプト基ヲ有スる一連の１−フェ
ニルアルギレン　イミダゾールを開示している。 さらに、ラッベら、ジャーナル・オフ・オーガニック・
ケミストリ（Ｌ’ａｌ市ｅ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｊ、Ｏｒ
ｇ、　Ｃ：ｈｅｍ。 ）４１．１９７６．１８７５は式： 〔式中１．Ａｒは非直換フェニル基およＯ−ｎは１を意
味する〕 で示すれる１−ヘンシル−５−メルカプトテトラゾール
から１，４−シ直侯−５−メルカプトチ１〜ラソールを
製造する方法を開示している。加えて、エイチ・クフリ
ュウ・アルドランド、ジャーナル・オフ・オーガニック
・ケミストリ（１−１，Ｗ、Ａｌｔｌａｎｄ、　Ｊ、Ｏ
ｒｇ、　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　）　Ｑ　、　］　９７６
　、３３９５は、Ａｒが非置換フェニル基であって、ｎ
が１また（Ａ２である前記偽造の１−置換−５−メルカ
プトテトラゾールを数多く開示している。該２例のいず
れにおいても、それらの化合物について、医薬用途は開
示されていない。 発明の開示 本発明は頓乳類イこおいてドーパミン−β−ヒドロキン
ラーセ活性を抑制することが知られている１−アリール
アルギル−５−メルカプトテトラゾール（こ関する。 従って、本発明は、１つの態様において、式：ｒ＜、５
　　　ｉｔ６ 〔式中、１くは水素または炭素数１〜４のアルギル、ｎ
は１〜５　；　［（２〜＋＜６は同一または異なるもの
であって、各々、水素、ハロケン、ヒドロキン、炭素数
１〜４のアルギル、ＣＮ、ＮＯ２，５Ｏ２ＮＩＩ２、Ｃ
ｏ２Ｈ、Ｃ０Ｎ１１２、Ｃｌｌ０１Ｃ１ｆ２（川、ＣＦ
３、炭素数１〜４　］７　／ｌ／　：］−ｊ−ン、５０
２−アルコキノ（アルコキンの炭素数１〜４）、５０２
−フルオロアルギル（フルオロアルキルの炭素数１〜４
）またはＣ０２−アルキル（アルキルの炭素数１〜４）
を意味する。但し、０９月また（才２およＱ：’　、Ｒ
か水素の場合、１更２〜Ｒ６のすべてが水素とはならな
い〕で示される新規な化合物またはその医薬」二許冒さ
れる塩または水化物を提供するものである。 ）（とじては炭素数１〜４のアルキル、例えはメチルが
過当である。好ましくは、Ｉ（は水素である。 好ましく＋、ｔ、、ｎは１または３である。 ２　　；３　５ Ｒ、Ｒ、Ｒおよび１（６のすへてか水素であって、ｌ（
４は水素、ヒドロギンまたは炭素数１〜４のアルコキン
、１列えはメトギンであるのか３魯当である゜Ｒ、Ｒ、
ＲおよびＲ６のうち２つがｌリケン、１列えは塩素また
（」フッ素であり、他の２つは水素であって、１（４は
水素またはヒドロキンであるのが好ましい。 式（１）の化合物のうち特（こ好ましいものは、例えば
： １−（３，５−ジフルオロベンジル）−５−メルカプト
テトラゾール １−（２，６−ジクロロペンシル）−５−メルカプトテ
トラゾール ］、−（４−メトキノベンジル）−５−メルカプトテト
ラゾール １−　（３−フェニルプロピル）−５−メルカプトテト
ラゾール ］、　−（３−（３，５−ジフルオロフェニル）プロピ
ル）−５−メルカプトテトラゾール １−’（１−（３，５−ジクロロフェニル）プロピル）
−５−メルカプトチ１〜ラソール １（３−（３，５−ジフルオロ−４−メトキノフェニル
）プロピル）−５−メルカプトテトラゾール １−　（３−（４−メトキノフェニル）フロビル）−５
−メルカプトテトラゾール ］、　−（３−（４−ヒドロキンフェニル）フロビル）
−５−メルカプトテトラゾール １−（３−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキンフェ
ニル）プロピル）−５−メルカプトテトラゾール か挙けられる。 不発１９」のもう１つの態様においては、式：％式％ 〔式中、ｌくは水素または炭素数１〜４のアルキル：ｎ
は１〜５；およびｌ（２〜、６は同一または異なるもの
であって、各々、水素、ハロケン、ヒドロキン炭素数１
〜４のアルギル、ＣＮ、Ｎ０２．５（−）２Ｎ１１２、
Ｃ０２ｉ−１１ＣＯＮ１１２．０１１０１口１２０Ｈ、
ＣＦ３、炭素数１〜４のアルコキン、５Ｏ２−アルコキ
ノ（アルコキンの炭素数１〜４　）　、５（−）２−フ
ルオロアルギル（フルオロアルキルの炭素数１〜４）ま
たはＣ０２−アルキル（アルキルの炭素数１〜４）を意
味する〕 でボされる化合物またはその医薬上許容される塩または
水化物および医薬−１二許容される担体よりなる医薬組
成物か提供される。 さらに、本発明のもう１つの態様においては、式： 〔式中、艮は水素または炭素数１〜４のアルキル：ｎは
１〜５　；　Ｒ２〜１（６は同一または異なるものであ
って、各々、水素、ハロゲン、ヒドロキン、炭素数１〜
４のアルキル、（Ｎ１Ｎ０２、Ｓ　０２Ｎ１４２、Ｃ０
２ＩＩ　、　Ｃ０Ｎ１１２、Ｃｌｌ０　、　Ｃ１１２（
井１．ＣＦ３、炭素数１〜４のアルコキノ、５０２−ア
ルコキノ（アルコキンの炭素数１〜４）、５Ｏ２−フル
オロアルキル（フルオロアルキルの炭素数１〜４）また
（１　（−：　０２−アルキル（アルキルの炭素数１〜
４）を意味する〕 でボされる化合物またはその医薬上許容される塩または
水化物の有効量を、それを必要とする対象へ投与するこ
とよりなる１Ｑｔｉ乳類にお（プるＩ・−パミンーβ−
ヒドロキノラーセ活性抑制方法か提供される。 さらζこ、本発明のもう１つの態様（こおいては、ａ）
１（が水素の場合、１）式： ｒ式中、ｎは１〜５：およびｉｔ２’−Ｒ，６’は水素
、／Ｓロケン、炭素数１〜４のアルギル、ＣＮ、ＮＯ２
，５ｏ２Ｎｉ１２、Ｃ０２ＩＩ、Ｃ０ＮＩ＋２、ｃｔｉ
ｏ、（１；ｌ’Ｉ２００目、ＯＦ：３、炭素数１〜４の
アルコキン、５０２−アルコキン（アルコギンの炭素数
１〜４）、５Ｏ２−フルオロアルキル（フルオロ−アル
キルの炭素数１〜４）またはＣＯ２−アルキル（アルキ
ルの炭素数１〜４）を意味する〕 てフドされる化合物を環化し、または １１）式： 〔式中、ｎ′は１〜５．１（は炭素数１〜４のアルキル
；およびに〜１（は水素、］・口γン、炭素数１〜４の
アルキル、Ｃ：Ｎ、ＮＯ２，５Ｏ２Ｎｉ１２、Ｃ０２Ｉ
−Ｉ、ＣＯＮＨ２、Ｃｌｌ０　、　Ｃ１１２（川、ＣＦ
　：３、炭素数１〜４のアルコキン、５０２−アルコキ
ン（アルコキンの炭、１１〜４）、５Ｏ２−フルオロア
ルキル（フルオノ？素数１〜４）を意味する〕 で示される化合物を環化し、または １））ｋが炭素数１〜４のアルキルの場合、ｌ（が水素
である式（１）の化合物をアルキル化し、所望番こより
、得られた式（Ｉ）の化合物を医薬上許容される塩また
は水化物番こ変換することからなる式（Ｉ）の化合物の
製造方法が提供される。 さら（こ、本発明のもう１つの態様（こおいては、式（
Ｉ）の化合物の製造において有用な式：Ｉ（５′ 〔式中、ｎは１〜５および１（２′〜に６′は水素、ハ
ロゲン、炭素数１〜４のアルキル、ＣＮ１Ｎ０２．５０
２ＮＨ２、Ｃ０２１■、　Ｃ０Ｎｆ−１２、Ｃｌｌ０、
　Ｃ）１２０１１．　　ＣＦ３、炭Ｘ数１〜４のアルコ
キン、５Ｏ２−アルコキン（アルコキンの炭素数１〜４
）、５０２−フルオロアルキル（フルオロアルキルの炭
素数１〜４）または（０２−アルギル（アルキルの炭素
数１〜４）を意味する〕 で示される新規な中間体、および式： 〔式中、ｌ〕は１〜５ｉＲ１は炭素数１〜４のアルキル
、およびＲ２′〜１（６′は水素、ハロゲン、炭素数１
〜４のアルキル、ＣＮ、ＮＯ２，５０２Ｎ１−１２、Ｃ
０２Ｉ−１１ＣＯ１’ＪＨ２、Ｃｔ４０、Ｃｌ−１２０
ｔｌ　、　ＣＦ３、炭素数１〜４のアルコキノ、５０２
−アルコキノ（アルコキンノ炭、１１〜４）、５Ｏ２−
フルオロアルキル（フルオロアルキルの炭素数１〜４）
またはＣ０２−アルキル（アルキルの炭素数１〜４）を
意味する〕で示される化合物か提供される。 ＡｉＪ記構造（こは、■（が水素である化合物のチオン
互変異性体、すなわち式（ｆ）におい□て−ＳＲが−Ｓ
である化合物か包含される。 サラに、当業者（こ明らかなことく、フェニル基とアル
キレン基間の結合の回りの自由回転のために、置換基に
２と）（６、および１（３と＋ｊ５は実質的（こ等しく
なる。 本発明の新規化合物および本発明の方法および組成物で
用いる化合物は、公知の方法に類似する方法（こより製
造できる。 例えば、技か水素である式（１）の化合物は、ａ）式： ％式％ 〔式中、ｎは１〜５；および＋＜’ｌ’〜Ｊ（６′は水
素、ハロゲーン、゛炭素数１〜４のアルキル、ＣＮ、Ｎ
Ｏ２，５Ｏ２Ｎ［■２、Ｃ０２ＦＩ、ＣｏＮｊＩ２、Ｃ
Ｉ（０、Ｃｔ１２０１−１　、　’Ｃ；　ｌ？３、炭、
１１〜４のアルコキン、５Ｏ２−アルコキシ（アルコキ
シの炭素数１〜４）、５０２−フルオロアルキル（フル
オロアルキルの炭素数１〜４）またはＣＯ２−アルキル
（アルキルの炭素数１〜４）を意味する〕　　゛ て示される化合物の環化（こよって製造てきる。 明らかなことく、置換基Ｒ２’−Ｒ６’（および式（丁
）、（４ｒ）、（ＩＩＩ）における置換基に２〜１（６
）の糾合ぜは利用できる、かつ、立体障害のために著し
く不安定化することのない￥１１合せ（こ制限される。 式（１■）の中間体から所望する式（１）の化合物への
環化は、アシ化す）　ＩＪウムの存在Ｆ、水性条件１＋
こて行ｔ、１゛われる。反応は、水中で、還流温度にて
行うのか好ましい。 式（ＩＶ）の中間体は、へ手弓能であるか、当業者によ
く知られた方法により製造でき、例えは、式〔式中、ｎ
は１〜５；およびＩｔ２’　−Ｒ”ｉま構造式（１ｖ）
におけると同じ〕 て示きれる対応するアミン前駆体から製造することがで
きる。この反応は、不活性溶媒中、塩基性条件下、室温
においてチオホスゲンの存在下に行われる。適当な塩基
および溶媒は当業者に自明であり、例えば、トリエチル
アミンおよびテトラヒドロフランが挙げられる。 １））式： 〔式中、ｎは１〜５；Ｒ’は炭素数１〜４のアルキル；
およびＲ２’〜ｌ（６′は式（ＩＶ）　ｉこおけると同
じ〕で示される化合物の環化によっても式（Ｉ’）の化
合物か得られる。 適当な反応条件は、当業者に明らかであり、例えは、ア
ジ化ナトリウムの存在丁番こて水性条件下での還流か挙
げられる。 式（■ｌ＋　）の化合物は、塩基性条件下、溶媒の還流
温度（こて、式（Ｖ）の化合物を例えは二硫化炭素およ
び過当なヨードアルカンと反応させて製造することかで
きる。好ましくは、この反応を、ヨードメタンの存在下
において水酸化カリウムの水−エタノール溶液中で行な
い、Ｒ１がメチルである式（９）０の化合物を形成させ
る。 式（Ｖ）のアミンは、よく知られた方法により、例えは
、ｎか３〜５のアミン（Ｖ）は、当業者に公知の試薬を
用いて、式： 〔式中、ｍは３〜５およＵ’　Ｒ”−１４”　ハ構ｉ’
Ｍ　式（Ｖ）と同じ〕 で示される対応するアジ化物の還元、例えは、ラネーニ
ッケル存在Ｆでの水素化により得られる。 該アシ化物は対応する化合物（ＶＢ）から得られる。好
ましくは、化合物（ＶＢ）は、ます、Ａか活性基である
化合物（Ｖに）への変換（こより、活性化する。適当な
活性基は当業者にとって明らかであり、これらには、各
々、化合物（Ｖｌｌ）とＰ−トルエンスルホニル　クロ
ライドあるいはメタンスルホニル　クロライドとの反応
（こより形成される〇−トソルおよびＯ−メノルが含ま
れる。得られた中間体（ＶＣ）とテトラヒドロフラン中
のアジ化ナトリウムとの反応により所望のアジ化物（Ｖ
）〜）が得られる。 中間体（ＶＢ）は、式： 〔式中、ｍ′は１〜４；および１（２′〜ｌ（６′は構
造式０■と同じ］ で示される対応する酸誘導体（Ｖｌ）から得られる。 適当な試薬は当業者にとって（Ｊ明らかであり、例えば
テトラヒドロフラン中、水素化ホウ素が早番」られる。 式（■１）の化合物は式： 艮２′ 〔式中、ｍ″はＯ〜２．およＱ：’　Ｒ−Ｒは構造式（
Ｖｌｌ）と同じ〕 で示される対応するアルデヒド前駆体から得ることかで
き、例えは、Ｉｎ″か２の化合物（Ｖｌｌ）を、還流温
度（こてピペリジンおよびピリジン中でＣ１１２（ＣＯ
２Ｈ）２（７０７ｐ）と反応させてＩｎ’か２の化合物
（■１）か得られる。 別法と１−で、ｎが１〜５の式（Ｖ）の化合物は式艮５
′ 〔式中、アルキルの炭素数は１〜４；ｍ′は０〜４；お
よび１（２′−艮６′は式（ＩＶ）と同じ〕で示される
対応するＮ−アルコキンイミンの還元により得られる。 適当な反応条件は、当業者に明らかであり、例えは、テ
トラヒドロフラン中、水素化ホウ素の使用が挙げられる
。 オキシム中間体（ＩＸ）は、室温で適当なオキツム、例
えば、エタノールおよびピリジン中のメトキンアミンを
用いること（こよす、式： 〔式中、ｍ′は０〜４；およびＩ（２’、、−，６盲構
造式（１■）と同じ〕 で示される対し６するアルデヒド削駆体から得られる。 艮が炭素数１〜４のアルキルである式（Ｉ）の化合物は
、例えは、不活性溶媒中、アルキル化剤の存在下でのア
ルキル化により、対応する式（Ｉ）の化合物から得るこ
とができる。適当なアルキル化剤（こは、ハロケン化ア
ルキルまたはトンル化物が包含され、適当な不活性溶媒
には、メタノール、テトラヒドロフランおよび水性シメ
チルホルムアが ミ大包含される。好ましいアルギル化剤としてはヨウ化
アルキル、例えは、ヨウ化メチルが挙けられる。 最終生成物においてヒドロキノが１（２〜に６σ月個以
上番こ存在するものを所望する場合は、対応する０−ア
ルキル化合物を調製し、ついてアルキル基を除去して遊
離ヒドロギン基をり、える。好ましくは、この反応はＯ
−メチルエーテルについて１１ない、当業界で公知の多
くの試薬の１つ、例えは、ＡｅＣｅ３、Ｂ　Ｂ　ｌ−３
、水または酢酸中の１−（Ｂｒ　、ヨウ化水系または単
独のまた（：１メチＡニンを併用したメタンスルポン酸
を用いて脱保護する。 ｋか炭素数１〜４のアルギル基である化合物の医薬」二
許容された酸付加塩は、強いまたは適度な強さの有機ま
たはｉ＋ｉｙ機酸を用い、公知の方法（こより形成され
る。例えは、該塩基を無機または有機酸と、エタノール
のような水混和性溶媒中で反応させ、溶媒を除去して地
を単離させるか、またはエチルエーテルまたはクロロホ
ルムのような核酸か１１溶の水非混和性溶媒中で反応さ
せ、直接または溶媒の除去により所望の塩を分離する。 本発明に包含される該塩の例としては、マレイン酸塩、
フマル酸塩、乳酸塩、ソユウ酸塩、メタンスルホン酸塩
、エタンスルホンｔｌＲ塩、ペンセンスルホン酸塩、酒
石酸塩、クエン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、
リン酸塩および硝酸塩が挙げられる。 本発明の化合物および本発明の方法および医薬組成物に
用いる化合物は、それらかＩ）　Ｂ　ＩＩ活性の抑制に
使用できるので、利尿剤、ナ］・リウト利尿剤、強心剤
、抗高１ｎ口り剤および面性拡張剤、ならひ（こ抗潰瘍
誘発イ１１、抗パーキンソン症候１１￥剤としての治療
価値を汀する。核化音物の有利な特徴は、親浦性か商い
ことにある。この特徴は、アドレナリン作動性ニューロ
／中への輸送を容易にすることにより、ｌ【口＋ｉｖｏ
　　ｉこおける能力を増加さぜる。 本発明にお目る化合物およびΔ〜発明の方法における有
用な他の化合物の、ｉｎ　ｖｉ＋ｒｏ　ｊこおけるＩ）
　Ｂ１１抑制活性を、Ｉ）　Ｉ目Ｉ存在−ド、ナラミン
のオクトパミンへの変換を分析するための標準的な方法
（こよってスクリーニングした。オフＩ・パミンは、過
ヨウ素酸ナトリウムで１）−ヒドロキンベンズアルデヒ
ド（こ酸化した後、３３０　ｎｍにお（」る分光光度法
（こよる吸光度の測定で分析した。結果を以ドの第１表
（こ示ず。抑制はＤ　Ｂ　＋１’　ｆ、Ｈ７性か半分に
なる該化合物のモル濃度（ｌＬ：、。）で示す。この方
θモによると、フザリン酸は８Ｘ１．Ｏ’のＩＣ５ｏ値
をもつ。 第　　１　　表 本発明における種々の化合物を、実質的（こけダブラド
およびツィルヘル、ライフ・ザイエンス（ＤａＰｒａｄ
ａ　ａｎｄ　７．’ｕｒｃｈｅｒ、　Ｌｉｆｅ　Ｓｃｉ
、）、　ｌ　９　、　］　ｌ　５１．　（１９７６）の
方法（こより、ｉｎ　ｖｉｖｏ　における末梢ドーパミ
ン（＋）　Ａ）およびノルエピネフリン（ＮＥ）ａ′度
に対する効力についてテストした。自然発生性高血圧ラ
ットに、第１回１」投与の１８時間後に第２回［」の投
Ｌｊ、となるように、２回投与し、２回目の投与後約２
時間でラットを殺した。組織１ｙ当りのＩ）ＡおよびＮ
Ｅ［をｌｒｇで表わした平均結果を第２表（こ記載する
。 第２表 さらに、同様なラッＨこテスト化合物を、懸濁液または
溶液（こて５（Ｊｍｇ／旬の量を腹腔内投与し、留置カ
ニユーレ（ｉｎｄｗｅｌｌｉｎｇ　ｃａｎｎｕａｌｅ　
）を尾番こ挿入して平均動脈血圧を測定した。実施例２
および６の化合物を５０１１＃／ｋＱ腹腔内投与したラ
ットでは、平均動脈血圧の大巾な低下か記録された。 該化合物は、カプセル、錠剤または注射剤のような都合
よい投１ｇ、　、１４位形（こ処方することがてきる。 用いることかてきる医薬担体は固体または液体でよい。 固体担体には、とりわけ、乳糖、白陶土、ショ糖、タル
ク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカノア、ステアリン
酸マク不ノウムおよびステアリン酸か包含される。液体
担体番こげ、とりわけ、゛、ンロソプ、ピーナツ油、オ
リーフ油および水か包含される。同様に、担体あるいは
希釈剤（こけ、モノステアリン醒クリセリルまたはジス
テアリン酸クリセリルの単独またはワックスとの併用の
、ようないずれもの遅延物質か包含される。固体担体の
量は広範（こ変化さＩｊ−ることかできるか、好ましく
は、投与単位当り約２５　ｍＱ〜１ｙである。液体担体
を用いる場合、該組成物は、ンロツプ、エマルション、
ソフトゼラチンカフ０セル、アンプルのような滅菌注射
液または水性または非水性）菌、濁液の形とてきる。 医薬組成物は、所望の経１−１または非経口製品を得る
のに適した成分の混合、顆粒化および、要すれは、錠剤
については打錠あるいは混合、充填および俗解を含む通
常の製剤化技術に従って製造される。 医薬投与単位（こおげろ本発明の化合物の晴は、該活性
化合物の０１〜１０００　）Ｑ　／ｋＱ、好ましくば１
０〜］、　、００　ＩＩＱ　、・’　Ａ−＜／の範囲か
ら選はれる有効、かつ非毒性計とすることができる。こ
の選択した會１を治療の必要な患者（こ１［１当り、１
〜５回、経１」的、直腸を経て、または性用あるいはｒ
ト人（こより投ｊ５する。低月１鼠を用いる男−経１−
１投（ｊか好ましい。しかしながら、商用ｉ五の経「−
１投与も、患者に安全で、ｔ３１４合よい場合（こは、
用いることもてきる。 明が、これらに限定されるものではｔｊ−い。実施例△ １．４１り、４１゛、８およ０・９の出発化合物は市斂
のものか、または公知の技シ［１（こよって調製される
ｏ　ｒｊｉｉ記第１表、第２表に記載した化合物は、実
質的に後記説明の方法に従って得られたものである。 実力上１列　１ ｌ−（３，５−ノフルオロペンシル）　−、−５−メル
カプ１−テトラゾール Ａ：３．５−ンフルオロベンンルア（ノアンモニア飽イ
：［１メタン−ルー、　ＯＯｍｅ中の：３．５−ジフル
オロベンツニトリル０（１３４５モルＹ８　’／（ｋお
よびメタノールで洗浄したラネーニッケルヲ５０　ｐｓ
　ｉの水素Ｆて１．５時間振盪した。反応混合物を沢過
し、Ｐ液を濃縮し、次いでｕト酸エチル（こ溶解した。 生成物を３Ｎ塩酸で抽出した。該酸性溶液を冷却し、５
０％水酸化ツートリウムで塩基性（こ１〜、酢酸エチル
で抽出した。該何機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、
７Ｊ′−過し、濃縮して黄色油状物４．３ｙ（８６％）
を得た。 Ｂ：　メチル　Ｎ−（３，り一ジフルオロペンシル）ジ
ナオノＪルハメート 二硫化炭素（月４８モルを水２０ｍｇおよびエタノール
１８　ｍｅ　中の３．５−ジフルオロペンシルアミン０
．０２９７モルおよび水酸化カリウム０．０２９７モル
の溶成に加えた。反応混合物を１時間還流し、次いで冷
却し、ヨードメタン０．０２９７モルヲ加えた。２５°
Ｃて４８時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、酢酸エ
チルに）跡濁させ、水で洗浄し、硫酸すｌ−ＩＪウムて
乾燥し、再ａ絹した。和製生成物を、ソリ力ゲルー１二
でクロマトクラフィーに１」シ、ヘキサン／酢酸エチル
（６：１）で溶出し、白色針状晶４＝７．９（６８％）
を得た。融点５：３〜５４℃（ヘキサン）。 ｃ：　　１−（３，５−−ンーノルオロペンシル）−５
−メルカプトチＩ−ラゾール メチル　Ｎ−（３，５−ジフルオロペンシル）／チオｈ
ルパメート０．０１．８モルおよびアソ化ナトリウム０
．０２７モルを水３５＋＋＋ｅ中で１８時間還流した。 反応混合物をＡ却し、酢酸エチルで洗浄した。 水相を３Ｎ塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出し、硫酸
すｌ・リウムて乾燥し、濃縮して白色結晶２５ｇ（６１
％）を得た。融点１５５〜１５６°Ｃ（酢酸エチル／ヘ
キサン）。 実施例２ ｌ−（３，５−−ンクロロヘンンル）−５−メルカプト
テトラゾール Ａ；　Ｏ，−メチル−３，５−ジクロロヘンスアルドギ
ノム エタノール５０ｍ１ｉおよびピリジン５０ｍｅ中の３゜
５−ジクロロヘンスアルテヒト（、）、０５７１モル、
ｔｊ　、にひメトギノアミン塩酸塩Ｏ（ｌ　６２９セル
のＲ；’Ｒりを室ｌ昌て１８時間撹拌した。反比・混合
物を濃縮し、塩化メチレンと水との間に分配した。有機
相を３Ｎ塩酸で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮
して白色固形物１．０．９　ｉ　（９４％）を得た。融
点５３℃。 Ｂ：３．５−ジクロロベンジルアミン テトラヒドロフラン０．０５４モル中の水素化ホウ素−
テトラヒドロフラン複合体１モルを乾燥したテトラヒド
ロフラン５３ｍｇ中の（）−メチル−３，５−ジクロロ
ペンズアルドキンム０．０４９３モルの冷却溶液（０℃
、氷／水）（こ加えた。反応混合物を２時間還流し、次
いで冷却し、水２０ｍ１！、さらに１０％水酸化ナトリ
ウム水溶液２Ｑｍｅを慎重に加え、反応混合物をさらに
２時間還流した。冷却後、相を分離させた。水相をエー
テルで抽出し、次いて有機相を合し、３Ｎ塩酸で抽出し
た。この酸性ｍ液を冷却し、５０％水酸化す）　ＩＩウ
ム水溶液で塩基性（こし、エーテルで抽出した。硫酸ナ
トリウムで乾燥した後、製綱して黄色油状物５．３４．
９（６２％）を得た。 Ｃ：　メチル　Ｎ−（３，５−ジクロロベンジル）ジチ
オカルバメート ３．５−ジクロロベンジルアミン０．０３０モルを実質
曲番こ実施例１Ｂと同し方法（こ従い、二硫化炭素０．
１５０モルおよびヨードメタン０．０３０モルと反応さ
せ、白色針状晶３．６．ｐ（４５％）を得た。融点８８
〜８９℃（ヘキ→）−ン）。 ｆ）：　　ｉ（３，５−ジクロロベンジル）−５−メル
カプトチ］・ラゾール メチル　Ｎ−（３，５−ジクロロベンジル）シチオカル
パメ−）Ｏ，Ｏ］、０９モルおよＯ・アジ化ナトリウム
０．（１１６モルを、実質的に実施例ＩＣと同じ方法（
こ従って反応させ、白色結晶１．５．ｐ（５３％）を得
た。融点１５２〜１５３℃（酢酸エチル／ヘキサン）。 実施例３ ｌ−（２，６−ンク西ロペンシル）−５−メルカプトテ
トラゾール Ａ：１Ｎ−メトキン−２，６−シクロロベンジルイミン ２．６−シクロロベンズアルデヒド０．０５７モルおよ
びメトキンアミン塩酸塩を、実質的に実施例２Ａと同じ
方法に従って反応させ、低融点の固形物］、０．８．７
（９３％）を得た。 Ｉ’！：２．６−ジクロロヘンシルアミンＮ−メトキノ
−２，６−シクロロペンジルイミン００４９モルおよび
水素化ホウ素−テトラヒドロフラン複合体０．０５０モ
ルを、実質的（こ実施例２Ｂと同じ方法（こ従って反応
させ、該化合物を７　、Ｆ（８２％）得た。 Ｃ：　メチル　ヘー（２，６−ジクロロベンジル）ジチ
オカルバメート ２．６−シクロロヘンジルアミン０．０２０モルヲ実質
的番こ実施例ＩＢと同じ方法に従い、二硫化炭素０．０
２０モルおよびヨードメタン０．０１９モルト反応さ膚
、白色結晶］、、５　ｇ（３２％）を得た。融点４７℃
。 １’）’　：　　］−（２，６−ジクロロベンジル）−
５〜メルカプトテトラゾール メチル　Ｎ　−（’　２．’６−ジクロロベンジル）ジ
チオカルバメート０．００６モルおよびアジ化ナトリウ
ム０．００８５モルを、実質的に実施例ＩＣと同じ方法
に従って反応させ、白色結晶０．２５．ｐ（１，６％）
を得た。融点１９７〜１９８℃（エチルエーテル）。 実施例４ ｌ−（４−メトキシペンシル）−５−メルカプトテトラ
ゾール Ａ：　メチル　Ｎ＝（４−メトキンベンジル）ジチオカ
ルバメート ４−メトキシペンシルアミン０．０７３モルヲ実質的に
実施例１Ｂと同じ方法（こ従って、二硫化炭素０．０７
３モルおよびヨードメタン０．０７３モルと反応させ、
結晶固形物７．２．！７（４３％）を得た。融点６７〜
７０℃。 Ｂ：　　］−（］４−メトキンベンジル−５−メルカプ
トテトラゾール メチル　Ｎ−（４−メＩ・キンベンジル）ジチオカルバ
メー）０．０３１７モルおよびアジ化ナトリウム０．０
４３モルを実質的に実施例ＩＣと同じ方法に従って反応
させ、白色結晶３．３，７（４７％）を得た。融点１６
３〜１６５’Ｃ（エチルエーテル）。 実施例５：　　１−（３−フェニルプロピル）−５−メ
ルカプ！・テトラゾール Ａ：　メチル　Ｎ−（３−フェニルプロピル）ンチオカ
ルパメ−ト ３−フェニル−１−プロピルアミン０．０７４モルを実
質的に実施例１．１３と同じ方法ζこ従って、二値化炭
ｇｏ、０７４モルおよびヨードメタン０．０７４モルと
反応させ、黄色油状物１５．７ｇ（９４％）を得た。 Ｂ：　　］−（］３−フェニルプロピル−５−メルカプ
トテトラゾール メチルＮ−（３−フェニルプロピル）ジチオカルバメル
ト０．０４４モルおよびアシ化すトリウム０．０６２モ
ルを、実質的（こ実施例ＩＣと同じ方法に従って反応さ
せ、無色結晶２．０．！７（２１％）を得た。融点７５
〜７６℃（石油エーテル）。 実施例６ １−ペンシル−５−メルカプトテトラゾ−ルベンジルイ
ソチオノアネー）０．０２０モルおよびアジ化すトリウ
ム０．０３０モルを、実質的に実施例１Ｃと同じ方法に
従って反応さゼ、白色針状晶０．２７．９（７％）を得
た。融点１４１〜１４２℃（クロロホルム／石油エーテ
ル）。 実施例７ ｌ−（３−（３，５−ジフルオロフェニル）プロピル−
５−メルカプトテトラゾール Ａ：３．５−ジフルオロベンズアルデヒド３．５−　ジ
フルオロベンツニトリル０．１．０８モル耶よひラネー
合金１．５９の混合物を９０％蟻酸１５０ｍｅ中で２時
間還流した。反応混合物を熱時濾過し、濾過ケーキを水
、次いてヘキ→ノーンで洗浄した。 Ｐ液をヘキ→ノ・ンで３回佃出し、ヘキサン抽出７（１
，ヲ合し、水で洗浄し、値醒ナトＩＪウムで乾燥した。 それを濃縮して黄色油状物８．４．．９（５５％）を得
た。 Ｂ：　　３−（３，５−ジフルオロフェニル）フロベン
酸 ３．５−ジフルオロベンズアルデヒド００５８モル、マ
ｏ　ン酸０．０８７７モノペビリジン０．０４１モルお
よびピペリジン０．００１５モルを蒸気浴」二で２時間
、次いて１５５℃で１時間加熱した。３Ｎ冷塩酸を加え
、生成物をＰ取した。この粗製生成物をエタノールから
再結晶させ、白色結晶８！ｑ（７５％）を得た。融点１
９９〜２００℃（エタノール）。 Ｃ：　　３−（３，５−ジフルオロフェニル）フロパン
酸 テトラヒドロフラン１００　ｍｅ中の、３−（３，５−
ジフルオロフェニル）プロペン酸０．０４３５モル溶液
および酢酸エチル中の炭素上１０％パラジウムのスラリ
ーを、５０　ｐｓｉの水素下で４時間振盪した。混合物
を瀘過し、濃縮（７て黄色油状物８ｇ＜９９％）を得た
。 Ｄ：　　３−（３，５−ジフルオロフェニル）フロパ／
−ル 水素化ホウ素−テトラヒドロフラン複合体０．０９５モ
ルをテトラヒト０フ９フフ５ ＝ジフルオロフエニル）フロパン酸ｏ．ｏ　４　３モル
の冷却浴液（０℃）に加えた。反応混合物を室温番ごて
２時間撹拌し、次いでメタノールを慎重に加え、反応混
合物をａｌｔａした。粗製生成物をエチルエーテルに溶
解し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、製置して
曲状生成物７．９（９．５％）を得た。 Ｅ：　　３−（３．５−ジフルオロフェニル）フロビル
アザイト 塩化トンル０．０　８１　４モルをピリジン７５モル中
の３−（３．５−ジフルオロフェニル）フロパノール０
．０　４　０　７モルの冷却溶液（　０　℃）に加えた
。反応混合物を２５’Ｃｉこて２時間撹拌し、次いで氷
／水中に注ぎ、エチルエーテルで抽出した。エーテル抽
出液を３Ｎ塩酸および水で洗浄し、次いて値。 酸ナトリウムで乾燥し、ａ絹した。残渣をジメチルホル
ムアミド７５ｍ１に溶解し、アジ化ナトリウム０．０　
８　］、　４モルを加えた。反応混合物を８時間撹拌し
、次いて水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。この有機
抽出液を３Ｎ塩岐および水で洗浄し、次いで硫酸すｌ−
　ＩＪウムて乾燥し、７！して曲状生成物６．７．７（
６４％）を得た。 Ｆ：　　３−（３．５−ジフルオロフェニル）フロピル
アミン メタノール７５ｍＪ中の３−（３，５−ジフルオロフェ
ニル）フロビルアサイド０．０３４モルをメタノールで
洗浄したラネーニッケルのスラリーと共（こ、５０ｐｓ
ｉの水素下で２時間振盪した゛。反応混合物を沖過し、
Ｐ液をａ縮して曲状生成物５．６．Ｆ（９６％）を得た
。 Ｇ　：　　３−　（３，５−−ジフルオロフェニル）プ
ロピルイソチオンアネート テトラヒドロフラン２０ｍ１中の３−（３，５−ジフル
オロフェニル）プロピルアミン０．０３２７モルおよび
トリエチルアミン００７２モルの溶液を、０℃に２いて
、テトラヒドロフラン中のチオホスゲン０．０３９２モ
ルの溶液ζこ１１お下した。反応混合物を室温で２時間
撹拌し、次いでエチルエーテルを加え、混合物をｐ過し
た。Ｐ液を濃縮１７、魚粕（Ｋｕｇｅｌ　営）　して黄
色油状物３．８　、！；７　（５’５％）を得ノこ。 １（：　　ｌ　−（３−（３，５−ジフルオロフェニル
）プロピル）−５−メルカプトテトラゾールジメチルホ
ルＩ・アミド３５　ｍｅ中の３−（３，５−ジフルオロ
フェニル）プロピルイソチオンアネート０（Ｎ７７モル
の溶液に水１２ｍｔ１続いてアン化す］・リウム０．０
３６１モルを加えた。反応混合物を１時間撹拌し、次い
で水で希釈し、酢酸エチルで洗ａｌシた。水相を３Ｎ塩
酸で酸性Ｇこし、酢酸エチル中（こ抽出し、水で洗浄し
、硫酸ナトリウムで乾燥し、ａ縮した。残渣をエチルエ
ーテルに溶解し、シソクロヘキノルアミン］、、　９　
ｍｌを加えた。得られた塩を福過し、撹拌しなからエチ
ルエーテルと３Ｎ塩酸との曲に分配させた。エーテル層
を水で６Ｉ−、浄し、硫酸すトリウムて乾燥し、濃縮し
た。和製生成物を石油エーテルから円結晶させて、白色
結晶１２！ｊ（２７％）を得た。融点８０〜８１゛Ｃ（
石油エーテル）。 実施例８ １、−（３−（３，５−ジフルオロ−４−メトキンフェ
ニル）プロピル）−５−メルカプトテトラゾール Ａ：　　３．５−−ンフルオ０−４−メトキンベンズア
ルデヒド ３、’５ーーンフルオロー４ーメトキソベンソニトリル
０．０　２　７　３モル、う不−合金４０ｙおよび９０
％蟻酸４　０　０　ｍｅを、実質的（こ実施例７Ａと同
じ方法に従って反応させ、白色の低融点固形物２２．９
！ｙ（５６％）を得た。 Ｂ　：　　３−（　：３，５−ノフルオロー４ーメトキ
ソフェニル）プロペン酸 ３、５−ジフルオロ−４−メトキンベンズアルデヒド０
．１３１モル、マロン酸０．１．　９　６モル、ピリジ
ン０、０　９　８　９モルおよびピペリジン０．０　０
　４モルヲ、実質的に実施例７　Ｉｓと同じ方法（こ従
って反応させ、白色結晶１６．８ｙ（５５％）を得た。 融点２１１℃（エタノール）。 Ｃ：３−（３．５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル
）プロパン酸 テトラヒドロフラン１．　０　０　ｍｅ中の３−（３．
５−ジフルオロ−４−メトキンフェニル）プロペン酸０
、０　７　８モルの溶液および頗・酸エチル中のカーボ
ン上１０％パラジウム２ｙのスラリーを、実質的に実施
例７Ｇと同じ方法に従って反応させ、白色結晶１６．７
，！；＋（９９％）を得た。融点７２〜７３℃、。 ｆ）：　　３−（３．５−ジフルオロ−４−メトキンフ
ェニル）プロパ／−ル ３−（３．５−ジフルオロ−４−メトキンフェニル）プ
ロパン酸０．０７４モルおよび水素化ホウ素−テトラヒ
トｌコツラン複合体０１６５モルを、実質的に実施例７
　１）と同じ方法に従って反応させ、清澄油状物１４．
６に’（９９％）を得た。 Ｅ：　　３−（３．５−　ジフルオロ−４−メトギンフ
ェニル）プロピルアザイド ３−（３．５−ジフルオロ−４−メトキンフェニル）プ
ロパツール０．０　７　３モル、塩化トン用０１４６モ
ルおよびアン化すトリウム０１４６モルを、実質約０こ
実施例７Ｉ！−と同じ方法に従って反応させ、面色曲状
物１．５．６．９（９５％）を侃た。 Ｆ：　　３−（３．５−ジフルオロ−４−メトキシフェ
ニル）プロピルアミン ２−（３．５−ジフルオロ−４−メトキノフェニル）プ
ロピルアサイド０．０６９３モルを実質的に実適例７Ｆ
と同に方法に従ってう不−ニッケルと反応させ、油状生
成物１４．９（１０２％）を得た。 Ｇ　：　　３−　（３，ｂ−ジフルオロ−４−メトキノ
フェニル）プロピルイソチオンアネート３−（３，５−
ンフルオロー４−メトキンフェニル）フロビルアミン０
．０６９３モル、トリエチルアミン０．１５２モルおよ
びチオホスゲン００７６モルを、実質的に実ノ池例７Ｇ
と同し方法（こ従って反応させ、黄色曲状物８．８Ｊｓ
’（５３％）を得た。 ＩＩ：　　１−（３−（３，５−−ジフルオロ−４−メ
トキノフェール）フ０ロピル−５−メルノＪフ０ｈ　テ
トラゾール ３−　（３，５−ジフルオロ−４−メトキンフェニル）
プロピルイソチオンアネート０．０３６モルおよＯ・ア
ジ化す）　ＩＩウム０．０５４モルを、実質的に実施例
７１１と同じ方法（こ従って反応させ、白色結晶４ｇ（
３９％）を得た。融点６４〜６５°Ｃ６実施例９ ｌ−（３−（３，５−ジクロロフェニル）プロピル）−
５−メルカプトテトラゾール Ａ：　　３−（３，５−ジクロロフェニル）プロペン酸 ３．５−ジクロロベンズアルデヒド０１５４モル、マロ
ンｌ’５０．２　：３２モル、ピリジン０．０９８９モ
ルオヨＯ・ピペリジンＯ（ｌ　０４モルを、実質的に実
施例７１３と同じ方法に従って反応させ、白色結晶２２
９ｙ（６９％）を得た。融点は１７１〜１７２℃（エタ
ノール）。 １３　：　　３−　（３，５−ジクロロフェニル）プロ
パン酸 ３−　（：３．５−ジクロロフェニル）プロペン酸０．
１．０６モルおよび炭素子１．０　％パラジウム３ｇを
、実質的（こ実施例７Ｃと同じ方法（こ従って反応させ
、黄色曲状物２３．９（１００％）を得た。 Ｃ：　　３−（３，５−ジクロロフェニル）プロパツー
ル ３−　（：３．５−−　ジクロロフェニル）プロパン酸
０１０６モルおよＯ・水素化ホウ素−テトラヒドロフラ
ン複合体０．２３３モルを、実質的に実施例７　ｆ）と
同し方法に従って反応させ、無色油状物２１２ｇ（９８
％）を得た。 Ｄ：　　３−（３，５−ジクロロフェニル）フロビルア
ザイド ３−（３，５−’；ジクロロフェニルプロパツール０．
０５２モル、塩化１〜ンル０．１０４モルおよびアジ化
ナトリウム（１，１−０４モルを、実質的に実施例７Ｅ
と同じ方法（こ従って反応さぜ、油状生成物］、］、、
７！ｑ（９８％）を得た。 Ｅ：　　３−（３，５−ジクロロフェニル）プロピルア
ミン ３−Ｃ３，５−ジクロロフェニル）フロビルアザイド０
．０５０６モルを、実質的に実施例７Ｆと同じ方法に従
ってラネーニッケルと反応させ、油状生成物１．０．４
．７（１００％）を得た。 Ｆ：　　］−（３−（３，ｂ−ジクロロフェニル）プロ
ピル）インチオソア不一ト ３−（３，５−ジクロロフェニル）フロビルアミン０．
０４９モル、トリエチルアミン０．１０８モルおよびチ
オホスゲン０．０５４２モルを、実質的に実施例７Ｇと
同じ方法（こ従って反応させ、黄色油状物６４Ｉ（５３
％）を得た。 Ｇ：　　１−（：３−（３，５−ジクロロフェニル）プ
ロピル）−５−メルカプトチ］・ラゾール１−（３−（
３，５−ジクロロフェニル）プロピルイソナオソア不−
ト０．０２５３モルおよびアジ化ナトリウム０．０３８
５セルを、実質的に実施例７■と同じ方法に従って反応
させ、白色結晶１７ｇ（２３％）を得た。融点１１９℃
（酢酸エナルーヘキザン）。 実施例１０ １−　（３−（４−メトキンフェニル）フロビル）−５
−メルカプトテトラゾール Ａ：　　３−（４−メトキンフェニル）フロビルアミン 水素化アルミニウムリチウム０．０１モルおよびテトラ
ヒドロフラン５００　ｍｌを、円筒ｌＰｉ紙中に３−（
４−メトキンフェニル）プロパンアミＩ’　０．０５６
セルを人イ′１．たソックスレー抽出器１・１きの］ｅ
フラスコ中に入れた。反応混合物を３時間還流し、冷却
し、水３．５　ｍｌ’を慎重（こ加えた。続いて、混合
物を１０％水酸化ナトＩＩウム水溶液３．５　ｍｌおヨ
ヒ水１０．５ｍｌで順次抽出した後、該混合物を沖過し
、ａ絹した。粗製生成物を蒸留（Ｋｕｇｃｌ　肯）して
フ（１（色部状物４．．４．７（４８％）を得、窒素雰
囲気下で貯蔵した。 Ｂ　：　　３−　（４−メトキンフェニル）プロビルイ
ソナオノアネーｌ− ２−（４−メトキンフェニル）プロピルアミン０．０２
７モル、トリエチルアミン０．０５９４モルおよびチオ
ホスゲン０．０２９７モルを、実質的に実施例７Ｇと同
じ方法に従って反応させ、黄色油状物３６ｇ（６４％）
を得た。 ｃ：　　］−（３−（４−メトキンフェニル）プロピル
）−５−メルカプトテトラゾール３−（４−メトキンフ
ェニル）プロビルイソチオソア不一ト０．０１．７４モ
ルおよびアジ化ナトリウム０．０２６１モルを、実質的
に実施例７Ｆ（と同じ方法に従って反応させ、楡色油状
物２．４．Ｖ（５５％）を得た。 実施例１１ １、−　（３−（４−ヒドロキソフェニル）フロビル）
−５−メルカプトテトラゾール ］−（３−（４−メトキンフェニル）プロピル）−５−
メルカプトテトラゾール０．００７２モルを臭化水素で
飽和したＭ：酸７５ｍｅ中で、２時間還流した。反応混
合物をａＭｄＬ、残渣をノリ力ゲル上でフラツノユクロ
７トクラフィーに付シ、塩化メチレン中、５％メタノー
ルで溶出した。クロマトクラフィーに付した物質を水か
ら再結晶させ、無色の結晶ｏ、１６ｓｙ（９，９％）を
得た。融点１４５〜１４６℃（水）。 実施例】２ 】−、（３−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキソフ
ェニル）プロピル）−５−メルカプトテトラゾール １−（３−（３，り一ジフルオロー４−メトキンフェニ
ル）プロピル）−５−メルカプトテトラゾール０．０　
、＋−４モルを臭化水素で飽和した酢酸１００ｍｅ中で
４時間還流した。反応混合物をａ絹し、残渣全エチルエ
ーテル中（こ取り、シシクロヘキンルアミン２．１３　
ｍｌを加えた。得られた塩をＰ取し、エチルエーテルと
３Ｎ塩般との間（こ分配した。エーテル層を水で洗浄し
、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗製生成物を熱
水に溶解し、沖過し、３Ｎ塩酸で散性にしてエチルエー
テルで抽出した。このエーテル溶液を硫酸す）　ＩＪウ
ムで乾燥し、濃縮して白色結晶ｏ、５６ｙ（ｚ２１を得
た。融点８７℃（酢酸エナル／ヘギサン）。 実施例１３〜３４ 適量の適当な出発物質および他の試薬を用いる以外は、
実質曲番こ前記方法に従って第３表に示す化合物を調製
する。 第３表 に５に６ 実施例３５ 第４表に記載する成分を篩に通し、混合し、ノ・−ドセ
ラチンカプセルに充填する。 第４表 実施例３６ ショ糖、硫酸力ルノウム２水化物および第５表に記載す
る化合物を混合［７，１０％セラナン溶液で顆粒化する
。湿った顆粒をｔ■）に通し、乾燥し、デンプン、ツル
クおよＯステアリン酸と混合し、篩に通し、打錠して錠
剤を得た。 第５表 実施例３７ １、−（３，５−ジクロロペンシル）−５−メルカプト
テトラゾール７５　ｍｇを２５　ｍｌｉの生理食塩水中
に懸濁させて注射剤を得る。 ！Ｉ′７ｆｎｌ’ｉ−ｌ’Ｊｎ人　スミヌクライン・ヘ
ツクマン・ヨーポレインヨン

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒは水素または炭素数１〜４のアルキル；ｎは
   １〜５；およびＲ＾２〜Ｒ＾６は同一または異なるもの
   であって、各々、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、炭素数
   １〜４のアルキル、ＣＮ、ＮＯ＿２、ＳＯ＿２ＮＨ＿２
   、ＣＯ＿２Ｈ、ＣＯＮＨ＿２、ＣＨＯ、ＣＨ＿２ＯＨ、
   ＣＦ＿３、炭素数１〜４のアルコキシ、ＳＯ＿２−アル
   コキシ（アルコキシの炭素数１〜４、ＳＯ＿２−フルオ
   ロアルキル（フルオロアルキルの炭素数１〜４）または
   ＣＯ＿２−アルキル（アルキルの炭素数１〜４）を意味
   する。但し、ｎが１または２およびＲ＾が水素の場合、
   Ｒ＾２〜６Ｒ＾のすべてが水素とはならない〕で示され
   る化合物またはその医薬上許容される塩または水化物。 （２）Ｒが水素である前記第（１）項の式（ I ）の化
   合物。 （３）ｎが１〜３、Ｒ＾３およびＲ＾５が共にハロゲン
   およびＲ＾２、Ｒ＾４およびＲ＾６が水素である前記第
   （２）項の式（ I ）の化合物。 （４）ｎが１〜３、Ｒ＾３およびＲ＾５がハロゲン、Ｒ
   ＾２およびＲ＾６が水素およびＲ＾４がヒドロキシであ
   る前記第（２）項の式（ I ）の化合物。 （５）Ｒ＾３およびＲ＾５が同一で、各々、フッ累また
   は塩素である前記第（３）項または第（４）項の式（
   I ）の化合物。 （６）１−（３，５−ジフルオロベンジル）−５−メル
   カプトテトラゾールである前記第（１）項の式（ I ）
   の化合物。 （７）１−（２，６−ジクロロベンジル）−５−メルカ
   プトテトラゾールである前記第（１）項の式（ I ）の
   化合物。 （８）１−（４−メトキシベンジル）−５−メルカプト
   テトラゾールである前記第（１）項の式（ I ）の化合
   物。 （９）１−（３−フェニルプロピル）−５−メルカプト
   テトラゾールである前記第（１）項の式（ I ）の化合
   物。 （１０）１−（３−（３，５−ジフルオロフェニル）プ
   ロピル）−５−メルカプトテトラゾールである前記第（
   １）項の式（ I ）の化合物。 （１１）１−（３−（３，５−ジフルオロ−４−メトキ
   シフェニル）プロピル）−５−メルカプトテトラゾール
   である前記第（１）項の式（ I ）の化合物。 （１２）１−（３−（３，５−ジクロロフェニル）プロ
   ピル）−５−メルカプトテトラゾールである前記第（１
   ）項の式（ I ）の化合物。 （１３）１−（３−（４−メトキシフェニル）プロピル
   ）−５−メルカプトテトラゾールである前記第（１）項
   の式（ I ）の化合物。 （１４）１−（３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピ
   ル）−５−メルカプトテトラゾールである前記第（１）
   項の式（ I ）の化合物。 （１５） I −（３−（３，５−ジフルオロ−４−ヒド
   ロキシフェニル）プロピル）−５−メルカプトテトラゾ
   ールである前記第（１）項の式（ I ）の化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中、Ｒ＾は水素または炭素数１〜４のアルキル；ｎ
   は１〜５；およびＲ＾２〜Ｒ＾６は同一または異なるも
   のであって、各々、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、炭素
   数１〜４のアルキル、ＣＮ、ＮＯ＿２、ＳＯ＿２ＮＨ＿
   ２、ＣＯ＿２Ｈ、ＣＯＮＨ＿２、ＣＨＯ、ＣＨ＿２ＯＨ
   、ＣＦ３、炭素数１〜４のアルコキシ、ＳＯ＿２−アル
   コキシ（アルコキシの炭素数１〜４）、ＳＯ＿２−フル
   オロアルキル（フルオロアルキルの炭素数１〜４）また
   はＣＯ＿２−アルキル（アルキルの炭素数１〜４）を意
   味する〕 で示される化合物またはその医薬上許容される塩または
   水化物および医薬上許容される担体からなることを特徴
   とするドーパミン−β−ヒドロキシラーゼ抑制用医薬組
   成物。 （１７）Ｒが水素である前記第（１６）項の医薬組成物
   。 （１８）が１〜３、Ｒ＾３およびＲ＾５が共にハロゲン
   およびＲ＾２、Ｒ＾４およびＲ＾５が水素である前記第
   （１７）項の医薬組成物。 （１９）ｎが１〜３、Ｒ＾３およびＲ＾５がハロゲン、
   Ｒ＾２およびＲ＾６が水素およびＲ＾４がヒドロキシで
   ある前記第（１７）項の医薬組成物。 （２０）Ｒ＾３およびＲ＾５が同一で、各々、フッ素ま
   たは塩素である前記第（１８）項または第（１９）項の
   医薬組成物。 （２１）式（II）の化合物が１−（３，５−ジフルオロ
   ベンジル）−５−メルカプトテトラゾールである前記第
   （１７）項の医薬組成物。 （２２）式（II）の化合物が１−（２，６−ジクロロベ
   ンジル）−５−メルカプトテトラゾールである前記第（
   １７）項の医薬組成物。 （２３）式（II）の化合物が１−（４−メトキシベンジ
   ル）−５−メルカプトテトラゾールである前記第（１７
   ）項の医薬組成物。 （２４）式（II）の化合物が１−（３−フェニルプロピ
   ル）−５−メルカプトテトラゾールである前記第（１７
   ）項の医薬組成物。 （２５）式（II）の化合物が１−ベンジル−５−メルカ
   プトテトラゾールである前記第（１７）項の医薬組成物
   。 （２６）式（II）の化合物が１−（３−（３，５−ジフ
   ルオロフェニル）プロピル）−５−メルカプトテトラゾ
   ールである前記第（１７）項の医薬組成物。 （２７）式（II）の化合物が１−（３−（３，５−ジフ
   ルオロ−４−メトキシフェニル）プロピル）−５−メル
   カプトテトラゾールである前記（１７）項の医薬組成物
   。 （２８）式（II）の化合物が１−（３−（３，５−ジク
   ロロフェニル）プロピル）−５−メルカプトテトラゾー
   ルである前記第（１７）項の医薬組成物。 （２９）式（II）の化合物が１−（３−（４−メトキシ
   フェニル）プロピル）−５−メルカプトテトラゾールで
   ある前記第（１７）項の医薬組成物。 （３０）式（II）の化合物が１−（３−（４−ヒドロキ
   シフェニル）プロピル）−５−メルカプトテトラゾール
   である前記第（１７）項の医薬組成物。 （３１）式（II）の化合物が１−（３−（３，５−ジフ
   ルオロ−４−ヒドロキノフェニル）プロピル）−５−メ
   ルカプトテトラゾールである前記第（１７）項の医薬組
   成物。 （３２）式： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） 〔式中、ｎは１〜５；およびＲ＾２′〜Ｒ＾６′は水素
   、ハロゲン、炭素数１〜４のアルキル、ＣＮ、ＮＯ＿２
   、ＳＯ＿２ＮＨ＿２、ＣＯ＿２Ｈ、ＣＯＮＨ＿２、ＣＨ
   Ｏ、ＣＨ＿２ＯＨ、ＣＦ３、炭素数１〜４のアルコキシ
   、ＳＯ＿２−アルコキシ（アルコキシの炭素数１〜４）
   、ＳＯ＿２−フルオロアルキル（フルオロアルキルの炭
   素数１〜４）またはＣＯ＿２−アルキル（アルキルの炭
   素数１〜４）を意味する〕 で示される化合物。 （３３）式： ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） 〔式中、ｎは１〜５；Ｒ＾１は炭素数１〜４のアルキル
   ；およびＲ＾２′〜Ｒ＾６′は水素、ハロゲン、炭素数
   １〜４のアルキル、ＣＮ、ＮＯ＿２、ＳＯ＿２ＮＨ＿２
   、ＣＯ＿２Ｈ、ＣＯＮＨ＿２、ＣＨＯ、ＣＨ＿２ＯＨ、
   ＳＯ＿２−アルコキシ（アルコキシの炭素数１〜４）、
   ＣＦ＿３、炭素数１〜４のアルコキシ、ＳＯ＿２−フル
   オロアルキル（フルオロアルキルの炭素数１〜４）また
   はＣＯ＿２−アルキル（アルキルの炭素数１〜４）を意
   味する〕で示される化合物。 （３４）ａ）後記Ｒが水素の場合、 １）式： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） 〔式中、ｎは１〜５；およびＲ＾２′〜Ｒ＾６′は水素
   、ハロゲン、炭素数１〜４のアルキル、ＣＮ、ＮＯ＿２
   、ＳＯ＿２ＮＨ＿２、ＣＯ＿２Ｈ、ＣＯＮＨ＿２、ＣＨ
   Ｏ、ＣＨ＿２ＯＨ、ＣＦ＿３、炭素数１〜４のアルコキ
   シ、ＳＯ＿２−アルコキシ（アルコキシの炭素数１〜４
   ）、ＳＯ＿２−フルオロアルキル（フルオロアルキルの
   炭素数１〜４）またはＣＯ＿２−アルキル（アルキルの
   炭素数１〜４）を意味する〕 で示される化合物を環化し、または ｉｉ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） 〔式中、ｎ′は１〜５；Ｒ＾１は炭素数１〜４のアルキ
   ル；およびＲ＾２′〜Ｒ＾６′は水素、ハロゲン、炭素
   数１〜４のアルキル、ＣＮ、ＮＯ＿２、ＳＯ＿２ＮＨ＿
   ２、ＣＯ＿２Ｈ、ＣＯＮＨ＿２、ＣＨＯ、ＣＨ＿２ＯＨ
   、ＣＦ＿３、炭素数１〜４のアルコキシ、ＳＯ＿２−ア
   ルコキシ（アルコキシの炭素数１〜４）、ＳＯ＿２−フ
   ルオロアルキル（フルオロアルキルの炭素数１〜４）ま
   たはＣＯ＿２−アルキル（アルキルの炭素数１〜４）を
   意味する〕で示される化合物を環化し、または ｂ）後記Ｒ＾２〜Ｒ＾６の１つ以上がヒドロキシの場合
   、ａ）におけると同様にして得られた対応するＯ−アル
   キル化合物からアルキル基を除去し、またはｃ）後記Ｒ
   が炭素数１〜４のアルキルの場合、Ｒが水素である後記
   式（ I ）の化合物をアルキル化し、 所望により、式（ I ）の化合物の医薬上許容される塩
   または水化物へ変換することを特徴とする式▲数式、化
   学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒは水素または炭素数１〜４のアルキル；ｎは
   １〜５；およびＲ＾２〜Ｒ＾６は同一または異なるもの
   であって、各々、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、炭素数
   １〜４のアルキル、ＣＮ、ＮＯ＿２、ＳＯ＿２ＮＨ＿２
   、ＣＯ＿２Ｈ、ＣＯＮＨ＿２、ＣＨＯ、ＣＨ＿２ＯＨ、
   ＣＦ＿３、炭素数１〜４のアルコキシ、ＳＯ＿２−アル
   コキシ（アルコキシの炭素数１〜４）、ＳＯ＿２−フル
   オロアルキル（フルオロアルキルの炭素数１〜４）また
   はＣＯ＿２−アルキル（アルキルの炭素数１〜４）を意
   味する。但し、ｎが１または２およびＲが水素の場合、
   Ｒ＾２〜Ｒ＾６のすべてが水素とはならない〕で示され
   る化合物またはその医薬上許容される塩または水化物の
   製造方法。 （３５）化合物（IV）または（VIII）の環化をアジ化ナ
   トリウムの存在下、水性条件下で行なう前記第（３４）
   項の製造方法。 （３６）化合物（IV）または（VIII）の環化を還流温度
   で行なう前記第（３５）項の製造方法。 （３７）１−（３，５−ジフルオロベンジル）−５−メ
   ルカプトテトラゾールを製造する前記第（３４）項の製
   造方法。 （３８）１−（２，６−ジクロロベンジル）−５−メル
   カプトテトラゾールを製造する前記第（３４）項の製造
   方法。 （３９）１−（４−メトキシベンジル）−５−メルカプ
   トテトラゾールを製造する前記第（３４）項の製造方法
   。 （４０）１−（３−（３，５−ジフルオロフェニル）プ
   ロピル）−５−メルカプトテトラゾールを製造する前記
   第（３４）項の製造方法。 （４１）１−（３−（３，５−ジフルオロ−４−メトキ
   シフェニル）プロピル）−５−メルカプトテトラゾール
   を製造する前記第（３４）項の製造方法。