JPH02138262A

JPH02138262A - 新規医薬活性１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ‐オクタヒドロ‐ベンゾ〔ｇ〕キノリン誘導体

Info

Publication number: JPH02138262A
Application number: JP1267924A
Authority: JP
Inventors: Rene Nordmann; ルネ・ノールマン; Trevor J Petcher; トレヴオー・ジエイ・ペツチヤー
Original assignee: Sandoz AG
Current assignee: Sandoz AG
Priority date: 1981-10-16
Filing date: 1989-10-13
Publication date: 1990-05-28
Also published as: CY1736A; JPH059430B2; AU8936782A; HK107794A; DE3280252D1; IL66987A0; DK160820C; FI78908C; ES526493A0; ES526492A0; ES516551A0; FI78908B; DK160820B; ATE56958T1; NZ202169A; PH22774A; IL66987A; HU190703B; FI823436A0; LU88619I2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明はオクタヒドロベンゾキノリン誘導体、更に詳し
くは有用な薬理学的活性を有する新規ｌ。

２．３，４，４α，５，１０，１０ａ−オクタヒドロ−
ベンゾ［ｇ］キノリン誘導体、該誘導体の製造法、該誘
導体を含む薬理学的組成物および該誘導体の薬剤として
の用途に関する。

特に本発明は、６および／または７−オキシトランス−
１，２，３，４，４α，５．ｉｏ、１ｏａ−オクタヒド
ロ−ベンゾ［ｇコキノリン類（その３位が要すればアミ
ド化されたカルボキシル基、要すればエーテル化された
ヒドロキシメチル基、シアノメチル基、アルキルも、シ
＜はアリール−チオメチル基、スルファモイルアミノま
たはカルバモイルアミノ基で置換された化合物）または
その生理学的に加水分解され且つ生理学的に許容される
エステル類を提供することができる。

本発明化合物のベンゾ［ｇ］キノリン核は更に置換基、
すなわち上記置換基に加うるに６位および／または７位
および３位に置換基を有することができる。本発明のベ
ンゾ［ｇ］キノリン類は１位が非置換であるか、または
Ｃ１−４アルキルで置換されたものが好ましい。１位の
Ｃｌ−４アルキル以外に更に置換基が存在しないのが適
当である。

３位に存在することができるアリールチオ基中のアリー
ルはピリジルのような異項環アリール基を包含する。６
位および／または７位の好ましい置換基はヒドロキシま
たはメトキシである。３位の好ましい置換基は後記置換
基Ｒ４である。

本発明において下記ベンゾ［ｇ］キノリン類（１）およ
びその生理学的に加水分解され且つ生理学的に許容され
るエステル類が特に好ましい［式中、環へとＢはトラン
ス結合である。

Ｒ１およびＲ２はそれぞれ個別に水素、ヒドロキシまた
はメトキシ（ただしＲ３およびＲ１はその双方が水素で
なくてもよい。）；Ｒ２は水素またはＣｌ−４アルキル；Ｒ４は−ＣＯＯＨｌ　　ＣＨｔ　ＯＲｓ、−ＣＨ，ＣＮ
。

Ｃ０Ｎ（Ｒ−）Ｒ？、−ＣＨ２ＳＲ，、−Ｎ）（Ｓｏ。

Ｎ（Ｒｅ）Ｒｌｏまたは−ＮＩＣＯＮ（Ｒｅ）Ｒ＋ｏ；
Ｒ５は水素またはＣｌ−ｆｆアルキル、Ｒｏは水素また
はＣｌ−Ｓアルキル、およびＲ？は水素、Ｃｌ−３アル
キル、フェニルまたはピリジル（フェニルおよびピリジ
ルは要すればハロゲン、メチルまたはメトキシで置換さ
れていてもよい。）、もしくはＲ６およびＲ７はその双方を合して−（Ｃｔ−Ｌ）＋（
ＣＨｔ）ｓ−または−（ＣＨｔ）ｔ　　Ｏ（ＣＨｔ）を
−Ｒ６はＣ１−４アルキルまたはピリジル（ピリジルは
要すればハロゲン、メチルまたはメトキシで置換されて
いてもよい。）、Ｒ８およびＲＩＧはそれぞれ個別に水素またはＣｌ−３
アルキル、もしくはＲ６とＲ７はその双方を合して−（
ＣＨり４−または−（ＣＨｔ）ｉ−を表わす。

コ。

本発明について、ハロゲンはフッ素、塩素、臭素を包含
する。ピリジルは２−１３−および４ピリジルを包含す
る。生理学的に加水分解され且つ生理学的に許容される
エステル類は生理学的条件下に酸とアルコールに加水分
解されうる酸またはアルコールとのエステル体であって
、それ自体生理学的に許容される（所望の投与量で非毒
性の）ものである。かかるエステル類は、３位、６位お
よび／または７位にヒドロキシ基（たとえばヒドロキシ
および／またはヒドロキシメチル）１個ないしそれ以上
を有する本発明のベンゾ［ｇ］キノリン類のアンル化、
および／または３位に酸残基（たとえばカルボキシル基
）を有する本発明のベンゾＣｇ］キノリン類のエステル
化により得ることができる。このようなエステル類は、
モノおよびジカルボン酸、特に炭素数２〜５のカルボン
酸とのエステル体、および炭素数１〜４の脂肪族アルコ
ール類とのエステル体を包含する。

化合物（１）中、次の意義およびこれを組合せた化合物
が好ましい。

２、Ｒ，およびＲ７がそれぞれ個別に水素またはヒドロ
キシ（最も好ましくは、その一方が水素、他方がヒドロ
キシ）、２、Ｒ８がＣ１−４アルキル（特にｎ−プロピル）、３
、Ｒ４が−ＣＯＯＩ−１以外の基（就中、−ＣＯＮ（ｒ
ｔａ）Ｒ？、−ＣＨ２ＳＲ８、−ＮＨＳＯｔＮ（Ｒ５）
ＲＩＧまたは−ＮＨＣＯＮ（Ｒ，）Ｒ，。、特に−〇　
ＨｔＳＲ，または−ＮＨＳＯｔＮ（Ｒｅ）Ｒ＋ｏ、殊に
−ＮＩＳＯ，Ｎ（Ｒ，）Ｒ，。、４、Ｒ２か水素、５、Ｒ６が水素、Ｒ７が要すればハロゲン、メチルまた
はメトキシで置換されているビリノル（就中、要すれば
ハロゲン、メチルまたはメトキシでモノ置換されている
ピリジル、特にパラ位がメトキシでモノ置換されている
３−ピリジル）、６、Ｒ，がＣ１−４アルキル（特にメ
チル）、７、Ｒ８が水素またはＣ３−４アルキル（就中
、Ｃ２、アルキル、特にエチル）、Ｒ１゜が水素または
Ｃ１−４アルキル（就中％Ｃ１−４アルキル、特にエチ
ル）。

本発明の前記ベンゾ［ｇｌキノリン類（Ｉ）は次の第１
群の化合物を包含する：Ｒ１およびＲ２の双方がヒドロキシまたは双方がメトキ
シ、もしくはＲ１とＲ２の一方が水素、他方がヒドロキ
シまたはメトキシ、Ｒ３がＣ＋−ａアルキル、Ｒ４が−ＣＨｚＯＨ，ＣＨｔＣＮ−Ｃ０Ｎ（Ｒｅ）Ｒ７
、−ｃＨｔｓＲα，−ＮＨＳＯｌＮ（Ｒ，）Ｒ，、また
は−Ｎ　ＨＣＯＮ　（Ｒｅ　）　Ｒｒ。、Ｒ１１が水素
またはＣ３−３アルキル、Ｒ７が要すればハロゲン、メ
チルまたはメトキシで置換されているピリジル、ＲＩＩ％Ｒ，およびＲｔｏは式（１）と同意義である化
合物（１）およびその生理学的に加水分解され且つ生理
学的に許容されるエステル類。

本発明の前記ベンゾ［ｇ］キノリン類（１）は次の第２
群の化合物を包含する：Ｒ，、Ｒ１およびＲ３が前記式（１）と同意義、Ｒ４ｈ
’　　ＣＯＯＨ−ＣＨｔ　ＯＨ、ＣＨｔ　ＣＮ　−ＣＯ
Ｎ（Ｒ５）Ｒ？、−ＣＨ２ＳＲＩ、−ＮＨ９Ｏ。

Ｎ（Ｒ５）Ｒｔｏまたは−ＮＨＣＯＮ（Ｒｅ）Ｒｔｏ、
Ｒ・、Ｒ７、Ｒ８、ＲｏおよびＲｈｏは式（Ｉ）と同意
義である化合物（１）およびその生理学的に加水分解さ
れ且つ生理学的に許容されるエステル類。

更に本発明の前記ベンゾ［ｇ］キノリン類（１）は次の
群の化合物を包含する：Ｒ１およびＲ１のうちの一方が
水素、他方がヒドロキシまたはメトキシ、Ｒ５〜Ｒ１ａ
が式（１）と同意義である化合物（１）およびその生理
学的に加水分解され且つ生理学的に許容されるエステル
類。

本発明化合物は遊離型および塩型、たとえば酸付加塩、
またはたとえばＲ４がカルボキシルであるとき塩基との
塩として存在することができる。

本発明はかかる遊離型および塩（特に薬理学的に許容さ
れる塩）型化合物を包含する。薬理学的に許容される適
当な塩型に包含される化合物として塩酸塩およびマレイ
ン酸塩が例示される。薬理学的に許容される塩基との塩
は、たとえばナトリウム塩を包含する。

本発明化合物のベンゾ［ｇｌキノリン核の３位の置換基
（式（１）中のＲ，）はα−配置またはβ−配置のいず
れであってもよい。この核はトランス配置を有する（た
とえば式（ｒ）の環ＡとＢはトランス結合であってそれ
故４ａ位と１０ａ位の水素もまた互いにトランス結合で
ある）ので、本発明化合物は２個のエナンチオマ一対か
ら成る４個の異性体として存在する。更に他に置換基が
存在する場合または置換基自体が光学活性中心を含む場
合、それぞれの異性体が存在する。本発明は双方の各異
性体およびラセミ化合物（すなわち単一エナンチオマー
異性体対の混合物）と他の異性体混合物を包含すること
は理解できることである。

式（１）において核に存在する光学活性中心のみは４個
の異性体型を与える３位、４α位および１０８位の中心
である。これら次の構造式で示すことができる：（Ｔａ）（Ｉ　ｂ）（Ｉｃ）（Ｉｄ）本発明は式（１）に関する個々の異性体、たとえば化合
物（Ｉ　ａ）、（１ｂ）、（Ｉｃ）または（１ｄ）およ
びその混合物、特に（Ｉ　ａ）と（Ｉ　ｂ）もしくは（
Ｉ　ｃ）と（Ｉ　ｄ）のラセミ化合物を包含する。

薬理学的適用のため、本発明の個々の異性体およびラセ
ミ化合物が好ましい。

ラセミ混合物は本明細書（特許請求の範囲を含む）を通
じて、存在する２組のエナンチオマー（たとえば３α、
４ａα、１０ａβまたは３β、４ａα、１０ａβ）のい
ずれか一方の名称（ラセミ化合物と呼称）と同一である
。

前記に加うるに本発明は以下に記載の（ａ）〜（Ｊ）か
ら成るオクタヒドロベンゾキノリン誘導体の遊離型また
は塩型化合物の製造法を提供することができる。

（ａ）６および／または７−メトキシ−トランス−１．
２，３，４，４α，５，１０，１０ａ−オクタヒドロ−
ベンゾ［ｇ］キノリン（その１位は非置換、３位はアミ
ド化されたカルボキシル基、要すればエーテル化された
ヒドロキシメチル基、シアノメチル基またはアルキルも
しくはアリールチオメチル基で置換されている化合物）
、または上記ベンゾ［ｇ］キノリン体の生理学的に加水
分解され且つ生理学的に許容されるエステル類（その３
位がエステル化されたカルボキシル基またはエステル化
されたヒドロキシメチル基で置換されている化合物）、
たとえば式（１’）：［式中、環へとＢはトランス結合である。Ｒ３およびＲ
ｔ’はそれぞれ個別に水素またはメトキシ（ただしＲ１
゛とＲｔ’はその双方が水素でなくてもよい）、Ｒ４゛は−ＣＨ，ＯＲ，、−ＣＨ，ＯＮ、−ＣＯＮ（Ｒ
５）Ｒｔ、−ＣＨ３ＳＨ，、エステル化されたーＣ００
Ｈ１またはエステル化された一〇〇２０）（を表わす。

Ｒ６、Ｒ８、Ｒ７およびＲ８は式（１）と同意義。コで
示される化合物を製造するため、対応する６および／または７−メトキシ−トランス−１
．２，３，４，４α，５，１０，１０ａ−オクタヒドロ
−ベンゾ［ｇ］キノリンもしくはベンゾ［ｇ］キノリン
エステル（その１位がベンジルオキシ基またはＣｌ−４
アルコキノ基で置換された化合物）、たとえば式（■）
：ｘ［式中、環へとＢはトランス結合である。Ｘはベンジル
またはＣｌ−４アルキルを表わす。Ｒ１゛、Ｒｔ’およ
びＲ４゛は式（１１）と同意義。］で示される化合物を
、そのベンジルオキシ基またはＣ１−４アルコキシ基（
たとえば基−０Ｘ）が離脱するように開裂せしめ；（ｂ）６および／または７−メトキシ−トランス−１．
２，３，４．４α，５，１０．ｌ０ａ−オクタヒドロ−
ベンゾ［ｇ］キノリン（その１位がたとえばＣ５４アル
キルで置換されており、その３位がアミド化されたカル
ボキシル基、所望によりエーテル化されたヒドロキシメ
チル基、シアノメチル基またはアルキルもしくはアリー
ルチオメチル基で置換された化合物）、または上記ベン
ゾ［ｇ］キノリンの生理学的に加水分解され得且つ生理
学的に許容され得るエステル類（その３位がエステル化
されたカルボキシル基またはエステル化されたヒドロキ
シメチル基で置換された化合物）、たとえば式（１）：［式中、環ＡとＢはトランス結合である。Ｒ３’はＣ１
−４アルキルを表わす。Ｒ，’、Ｒ，’およびＲ４゜は
式（■つと同意義。］で示される化合物を製造するため、対応する６および／または７−メトキシ−トランス−１
．２，３，４，４α，５，１０，１０ａ−オクタヒドロ
−ベンゾ［ｇｌキノリン、またはベンゾ［ｇ］キノリン
エステル（１位が置換されていない化合物）の１位に置
換基を導入し、たとえばアルキル化してＣ＋−４アルキ
ル基を導入し、たとえば前記化合物（■りをアルキル化
して１位にＣ＋−＊アルキル基を導入し、（ｃ）６および／または７−メトキシ−トランス１．２
．３．４，４α，５，１０，１０ａ−オクタヒドロ−ベ
ンゾ［ｇ］キノリン（その３位がスルファモイルアミノ
基またはカルバモイルアミノ基で置換された化合物）、
たとえば式（１３）：［式中、環ＡとＢはトランス結合である。Ｒ４”は−Ｎ
　ＨＳ　Ｏｔ　Ｎ　（Ｒｓ　）　Ｒｒ。または−ＮＩＣ
ＯＮ（Ｒ５）Ｒｔｏを表わす。Ｒ５、Ｒ，およびＲＩＧ
は式（１）と同意義、ＲｌｏおよびＲ２’は式（１１）
と同意義。］で示される化合物を製造するため、対応する６および／または７−メトキシ−トランス−１
．２，３，４，４α，５，１０，１０ａ−オクタヒドロ
−ベンゾ［ｇ］キノリン（その３位がアミノ基（−Ｎ　
Ｈｔ）で置換された化合物）、たとえば式（Ｉ）Ｒ＠［式中、環ＡとＢはトランス結合である。Ｒ１’、Ｒｔ
’およびＲｓは式（Ｉ３）と同意義。］で示される化合
物と、アミノスルホン酸、アミノカルボン酸もしくはこ
れらの反応性誘導体、たとえば式（■ａ）または（■ｂ
）：ＨＯＳ　Ｏ！−Ｎ（Ｒ５）Ｒｌｏ　　　　　　（ＩＶａ
）ＨＯＣＯ−Ｎ（Ｒ５）Ｒｔｏ　　　　　　（ＩＶｂ）
［式中、Ｒ，およびＲ１０は式（１）と同意義。］で示
される化合物もしくはこれらの反応性誘導体を反応させ
；（ｄ）６および／または７−メトキシ−トランス−１．
２，３，４，４α，５．１０，１０ａ−オクタヒドロ−
ベンゾ［ｇ］キノリン類（この３位がカルボキシル基で
置換された化合物）、たとえば式（１つ：Ｒ＄［式中、環ＡとＢはトランス結合である。Ｒ１およびＲ
ｌｏは式（■りと同意義、Ｒ５は式（１）と同叡義。１で示される化合物を製造するため、対応する６および／または７−メトキシ−トランス−１
．２，３，４，４α，５，１０，１０ａ−オクタヒドロ
−ベンゾ［ｇ］キノリン（この３位がエステル化された
カルボキシル基で置換された化合物）、たとえば式（■
）：Ｒ５［式中、環ＡとＢはトランス結合である。Ｚはエステル
化されたカルボキシル基を表わす。Ｒ１゛、Ｒｌｏおよ
びＲ５は式（Ｉ４）と同意義。］で示される化合物を加
水分解し；（ｅ）本発明の６および／または７−オキシ−トランス
−１，２，３，４，４α，５，１０、１ｏａ−オクタヒ
ドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン（その６位および７位に少
なくとも１個のヒドロキシル基を有する化合物）、たと
えば式（１’）：［式中、環ＡおよびＢはトランス結合である。

Ｒ１”およびＲｔ″はそれぞれ個別に水素、ヒドロキシ
またはメトキシ（ただしＲ１”とＲ１″の少なくとも一
方はヒドロキシである。）、Ｒ３およびＲ４は式（Ｉ）と同意義。］で示される化合
物を製造するため、対応する６および／または７−オキシ−トランス−１２
３，４，４α，５，１０，１０ａ−オクタヒドロ−ベン
ゾ［ｇ］キノリン（その６位および７位に少なくとも１
個のメトキシ基を有する化合物）、たとえば式（■）；［式中、環へとＢはトランス結合である。

ＲＩ”°およびＲ１“°はそれぞれ個別に水素、ヒドロ
キシまたはメトキシ（ただしＲ１°゛とＲ１”°の少な
くとも１個はメトキシである。）、Ｒ５およびＲ４は式（１）と同意義。コで示される化合
物をエーテル開裂させ；（「）６および／または７−オ
キシ−トランス−１，２，３，４，４α，５，１０，１
０ａ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン（その３位
がアミド化されたカルボキシルで置換された化合物）、
または本発明の６および／または７−オキシ−トランス
−１２，３，４，４α，５，１０，１０ａ−オクタヒド
ロ−ベンゾ［ｇ］キノリン類の生理学的に加水分解され
得且つ生理学的に許容され得るエステル類を製造するた
め、６および／または７−オキシ−トランス＝１゜２．３，
４，４α，５，１０，１０ａ−オクタヒドロ−ベンゾ［
ｇ］キノリン（この３位がカルボキシル基で置換された
化合物）またはその反応性誘導体をアミド化するか、も
しくは本発明の６および／または７−オキシ−トランス
−１，２，３，４，４α，５．１０．１０ａ−オクタヒ
ドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン（たとえば３位、６位およ
び／または７位に１個ないしそれ以上のヒドロキシおよ
び／またはカルボキシル基を有する化合物）またはその
反応性誘導体をアシル化またはエステル化し、たとえば前記ベンゾ［ｇ］キノリン（Ｒ４がカルボキシ
ル基である化合物（Ｉ））またはその反応性誘導体とア
ミン：　ＨＮ（Ｒｅ）Ｒｖ（ＲｅおよびＲ７は式（Ｉ）
と同意義。）を反応させるか、もしくは式（Ｉ）のベン
ゾ［ｇ］キノリン（ＲＩ、ＲｔおよびＲ６のうちの少な
くともと１個がヒドロキシ（Ｒ，とＲ８の場合）または
ヒドロキシメチル（Ｒ，の場合）である化合物（１））
もしくは式（１）のベンゾ［ｇ］キノリン（Ｒ，がカル
ボキシである化合物（■））またはその反応性誘導体と
、適当な酸もしくはその反応性誘導体または適当なアル
コールを反応させ；得られたベンゾ［ｇ］キノリンまた
はベンゾｌ−ｇ］キノリンエステルを遊離型もしくは塩
型として回収することから成るオクタヒドロベンゾキノ
リン誘導体の製造法。

上記製造法（ａ）〜（ｆ）はこの技術分野で知られた標
準操作に従って行なうことができる。

製造法（ａ）のため、１位のベンジルオキシおよびＣ１
−４アルコキシ（たとえば化合物（ｎ）の−〇ｘ基）は
、これを還元的開裂、たとえば亜鉛と酢酸の存在下の還
元により脱離させることができる。

製造法（ｂ）による１位の置換基を導入は、たとえばア
ルキル化またはアシル化により行なうことができる。Ｃ
１−４の導入は、たとえば直接アルキル化、還元的アル
キル化、またはアシル化に続いてアミド生成物を還元す
ることにより達成される。

直接アルキル化は、たとえば化合物：Ｒ３’　　Ｑ（Ｑ
は脱離させうる基、Ｒ２°はＣ１−４アルキルを表わす
）との反応により行なうことができる。脱離させうる基
Ｑは塩素、臭素、ヨウ素および有機スルホン酸残基（た
とえばメチル−またはｐ−トルエン−スルホニルオキシ
基）を包含する。この反応は酸結合剤（たとえば炭酸ア
ルカリ金属または炭酸アルカリ土類金属および不活性有
機溶媒または希釈剤（たとえばジメチルホルムアミド）
の存在下に行なうのが好ましい。

還元的アルキル化は、たとえばアルデヒド体：Ｒ３’−
ＣＨｏ（Ｒ３’は水素またはＣｌ−８アルキルを表わす
）との反応および適当な触媒（たとえばパラジウム／炭
素）の存在下における同時的水素化により行なうことが
できる。この反応は、不活性有機溶媒または希釈剤（た
とえば対応するアルコール体：Ｒ，−ＣＨｔ　ＯＨ）の
存在下、常圧ないしわずかに加圧して行なうのが適当で
ある。

アシル化と還元によるアルキル化は、たとえば酸ハライ
ド：　Ｒ，”−Ｃｏ−Ｈａｔ（Ｒｓ”は前記と同意ｉ、
Ｈａｌは塩素または臭素であってよい）との反応、次い
で還元剤としてたとえば水素化アルミニウムリチウムも
しくはジボランを用いる還元により行なうことができる
。

製造法（ｃ）は、適当なスルファミン酸またはカルバミ
ン酸たとえば前記化合物（ＴＶａ）または（ＩＶｂ）も
しくはその反応性誘導体を用いるアシル化、により行な
うことができる。適当な反応性誘導体は対応する酸クロ
リドまたは酸プロミドを包含する。

この反応は有機塩基（たとえばトリエチルアミン）の存
在下、不活性有機溶媒または希釈剤（たとえばクロロホ
ルム）中、常温もしくはわずかに加温して行なうのが適
当である。

製造法（ｄ）における加水分解は、適当なアルカリ処理
または酸加水分解たとえばトリフルオロ酢酸の存在下の
処理により行なうことができる。

製造法（ｅ）におけるエーテル開裂は、たとえば不活性
有機溶媒または希釈剤（二塩化メチレン、ＤＭＰなど）
の存在下、臭化水素、臭化ホウ素または硫化メチルナト
リウムとの反応により行なうことができる。この反応は
、たとえば−７０〜０”Ｃ（ＨＢ　ｒｓ　Ｂ　Ｂ　ｒｓ
の場合）または１００℃ないし還流温度（ＮａＳ　ＣＨ
ｓの場合）の温度で行なうのが適当である。形成された
ヒドロキシ基はこれを、常套の操作たとえば製造法（ｆ
）に従ってアシル化することにより、容易に他のオキシ
置換基に変換することができる。

製造法（４）におけるアミド化またはエステル形成は、
この技術分野における常套の操作たとえばヒドロキシ基
をアシル化する場合には選択された酸の反応性誘導体（
たとえば酸クロリドまたは酸無水物）との反応、３位の
カルボキシル基をアミド化もしくはエステル化する場合
にはたとえば対応する３−カルボニルハライドまたは無
水物と選択されたアミド体もしくはアルコールとの反応
により行なうことができる。

上記製造法で使用する出発物質、たとえば化合物（ＩＩ
）、（Ｉｎ）、（Ｖ）および（ＶＩ）は、生成物（１）
で説明した前記のような異性体に対応する種々の異性体
型として存在する。上記それぞれの製造法は、個々のエ
ナンチオマー型のいずれか、または混合物型（特にその
ラセミ混合物）の出発物質を用いて行なうことができる
。使用する出発物質はラセミ型であるのが好都合である
。これらの出発物質は後記のような方法により製造する
ことができる。

場合、生成物もまたジアステレオマー混合物型である。

ジアステレオマーはこれを、たとえばクロマトグラフィ
ーで分離してジアステレオマーで汚染していないラセミ
化合物を得ることができる。得られたラセミ化合物を、
公知分割方法を使用して分割することにより、たとえば
光学活性の酸で酸付加塩を形成させ、生成したジアステ
レオマー塩を分割することにより、個々の光学活性エナ
ンチオマーを得ることができる。

本発明化合物は、これを初めて得られた反応混合物から
遊離型または塩たとえば酸付加塩として回収することが
できる。また初めに得られた塩をその遊離型に変換する
か、もしくはその逆の変換を行なうことができる。

製造法（ａ）における出発物質の製造、たとえば化合物
（ｎ）の製造は、次に示す反応系に従って行なうことが
できる。

出発物質のジアステレオマー混合物を使用する上記反応
工程図において、Ｒ１’、Ｒ２゛およびＸは前記式（Ｉ
゛）と同意義、各ＹはＣ３−４アルキルまたはアリール
（特にフェニル）もしくはＹの双方を合してＣ３−４ア
ルキレン、Ｒ１１はＣ１−４アルキル（特にメチル、イ
ソプロピルまたはｔ−ブチル）を表わす。

上記反応工程図における各工程は公知技術、たとえば後
記実施例に従って進めることができる。

出発物質（■）は公知であるか、もしくは公知方法と類
似の方法で製造することができる。

実施例ｉｆで説明するように、終りから２番目の原生酸
物（環ＡとＢがシス結合またはトランス結合である化合
物（Ｖ’））はわずかな痕跡量のラセミ化合物（■”）
を含む。しかし存在するラセミ化合物（Ｖ”）の量は、
たとえばアルカリ媒体中（たとえば後記実施例５ａ）、
エビ化により容易に増太さ仕ることができる。エビ化の
ためＲ１１がメチルであるのが好ましい。

ラセミ化合物の単離は式（■゛）の段階で行なうのが好
都合であるが、必要に応じて単離を合成の後段階で行な
ってもよい。同様にラセミ化合物（■”）および（■”
）を次反応工程に直接使用するか、または個々のエナン
チオマーに分割してこのエナンチオマー型を用いて次反
応を行なうことができる。

環へとＢがトランス結合である化合物（■°）は前記化
合物（Ｖ）である。基：　−ＣＯＯＲ，□が生理学的に
加水分解され、且つ生理学的に許容されるエステル基で
あるとき、これらの化合物は前記化合物（ＩＩ）の範囲
内に包含される。化合物（ＩＩ）は化合物（Ｖ）から次
の製造法により得ることができる（ｉ）化合物（Ｖ）を
還元してＲ６”が−ＣＨ２ＯＨである化合物（ＩＩ）を
得る；（１１）上記（ｉ）で得られた化合物をエーテル化して
Ｒ４’が−ＣＨｔ　ＯＲ５、Ｒ５がＣ，−。アルキルで
ある化合物（ｎ）を得る：（ｉｉｉ）上記（１）により得られた化合物をメシル化
し、３泣の置換基がＣＨ，ＳＯ，ＯＣＨ，−である対応
する化合物を得、この化合物と化合物；Ｒ６５Ｈを反応
させてＲ４゛が−ＣＨ１ＳＲａである化合物（ＩＩ）を
得る；（ｉｖ）上記（山）に従ってメシル化し、生成物とシア
ン化アルカリ金属を反応させてＲ４゛が〜ＣＨ。

ＣＮである化合物（ＩＩ）を得る；（ｖ）化合物（Ｖ）をアミド化してＲ４゛が−ＣＯＮ（
Ｒ，）Ｒ，である化合物（■）を得る；（ｖｉ）化合物
（Ｖ）をトランス−エステル化して更にＲ４゛がエステ
ル化された一Ｃ００Ｈである化合物（ＩＩ）を得る；（ｖｉｉ）上記（ｉ）で得られた化合物をアシル化して
Ｒ４゛がエステル化されたー〇〇、ＯＨである化合物（
ＩＩ）を得る。

反応（ｉ）〜（ｖｉｉ）はすべて標準操作、たとえば後
記実施例に記載の操作に従って進行させることができる
。

化合物（ＩＩＩ）は標準操作、たとえばクルチウス反応
に従って化合物（Ｖ）から得ることができる。

化合物（■）を除いた前記中間体はすべて新規であって
、本発明の一部を構成する。

後記のような薬理学的有用性に加うるに種々の化合物（
１）は、更に他の化合物（１）製造のための中間体とし
て有用であることは評価されるべきことである。たとえ
ば化合物（■つ、（１つ、および（Ｉ３）は製造法（ｅ
）の出発物質として、また化合物（Ｉ４）は製造法（ｆ
）の出発物質として使用することができる。

次に実施例をあげて本発明の好ましい化合物の製造法を
具体的に説明する。実施例中、略記は次の意義を有する
：ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド、ＨＭＰＴ＝ヘキサメチ
ルホスホトリアミド、ＭｅＯＨ＝メタノール、ＥｔＯＨ
＝エタノール、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ＭＳ−質
量スペクトル分析法。

実施例１３α−メトキシカルボニル−６−メトキシ−１゜２．３
，４．４ａα、５，１０，１０ａβ−オクタヒドロ−ベ
ンゾ［ｇ］キノリン（ラセミ化合物）の製造：酢酸３５
ｘＱと水１８肩Ｑに１−メトキシ−３α−メトキシカル
ボニル−６−メトキシ−１，２，３゜４．４ａα、５，
１０，１０ａβ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン
（ラセミ化合物）３．５９を溶解し、この溶液に粉末亜
鉛１７９を加える。混合物を室温で約１５時間撹拌し、
濾過して濃縮する。残渣を塩化メチレンに吸収させて再
濾過し、残留物を塩化メチレンで洗う。濾液をＩＮ炭酸
水素カリウム／水で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで
乾燥、蒸発させ、黄色油状物として標記化合物を得た。

これを放置して結晶化する。融点６６〜６８℃。

上記製造法における出発物質は次の方法で得る。

（ａ）　１　、１−ビス（フェニルチオ）−５−メトキ
シ−２−テトラロンの製造ニー５−メトキシ−２−テトラロン７０９、ベンゼンスルホ
ン酸Ｓ−フェニルエステル１５０ｇおよび酢酸ナトリウ
ム１２０９をメタノール１１００．ｗＱ中、室温で２４
時間撹拌する。反応の過程で標記化合物が沈澱する。反
応混合物を１／２容に濃縮して１０℃に冷やし、濾過し
て標記化合物を得る。融点１３９〜１４１”Ｃ０（ｂ）β−［１，２，３，４−テトラヒドロ−１，１ビ
ス（フェニルチオ）−２−オキソ−５−メトキシ−３−
ナフチル］−α−メチリデン−プロピオン酸ｔ−ブチル
エステルの製造ニーヘキサン中ｉ−ブチルリチウム１．６Ｎ溶液５３ｍＱに
、ジエチルエーテル２４０酎中ジイソプロピルアミン１
２．６１１２を一７０℃で添加する。混合物を１５分間
放置して一２０°Ｃに暖め、−９０°Ｃに再冷却する。

約−７０℃より昇温しないように、上記（ａ）工程の生
成物２３．４９のＴＨＦ２５０１Ｎ！／ＨＭＰＴ２５ｘ
（２溶液を滴加する。滴加終了後、混合物を一７０℃で
６０分間放置し、ＴＨＦ　５０１１２中２−ブロモ−メ
チルアクリル酸ｔ−ブチルエステル１９．８９を加える
。温度は一２０℃に昇温する。２Ｎ塩酸の過剰量を加え
、得られた混合物を塩化メチレン／水の間に分配抽出し
、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、蒸発させ、黄色油状
物として標記化合物を得る。これを−２０℃でジエチル
エーテル／ヘキサンから結晶化する。融点１２０〜１２
ピＣ０（ｃ）β−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−オキ
ソ−５−メトキシ−３−ナフチル）−α−メチリデンプ
ロピオン酸ｔ−ブチルエステルの製造：ＴＨＦ２，７０
０ｘＣと水３００＊（！中、上記工程（ｂ）の生成物１
００９に、新鮮なアマルガム化アルミニウム粉末１４０
９を加える。混合物を撹拌しながら２時間で５０℃に加
温する。混合物を冷やし、塩化メチレンを加えた後、濾
過する。残留物を塩化メチレンで数回洗い、溶液を蒸発
させ、残渣を塩化メチレン／水の間に分配抽出する。有
機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発さ口゛る。残留物
をジエチルエーテル／ヘキサンから一２０℃で再結晶し
くあらかじめ得られた種結晶を用いるのが好ましい）、
標記化合物を得る。融点９５〜９６℃。

（ｄ）β−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メト
キシイミノ−５−メトキシ−３−ナフチル）−α−メチ
リデン−プロピオン酸ｔ−ブチルエステルの製造ニーメタノール１６００３２１２中、上記工程（ｃ）の生成
物７９ｇ、０−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩４　ｔ
、５９およびリン酸水素二ナトリウム・三水和物４４．
５９を室温で４時間撹拌する。反応混合物を蒸発させ、
残渣を塩化メチレン／水の間に分配抽出する。有機層を
硫酸ナトリウムで乾燥、蒸発させ、ヘキサンから再結晶
して標記化合物を得る。

融点７２〜７３℃。

（ｅ）β−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メト
キシアミノ−５−メトキシ−３−ナフチル）−α−メチ
リデン−プロピオン酸ｔ−ブチルエステルの製造：上記工程（ｄ）の生成物６０ｇのメタノール２２００ｘ
（ｌ溶液にシアノ水素化ホウ素ナトリウム５２ｇを加え
る。反応過程においてメタノール性７．５Ｎ塩酸を滴加
してｐＨ３〜４に保持し、２２時間後、反応を完結する
。緩衝液を加えてｐＨ７に調節し、反応混合物を蒸発さ
せ、塩化メチレンで抽出する。有機層を硫酸ナトリウム
で乾燥、蒸発させた後、ジアステレオマーとして標記化
合物を得る。薄層クロマトグラフィー分析結果はすでに
工程（「）の生成物少量の存在を示す。

（ｒ）１−メトキシ−３−ｔ−ブチルオキシカルボニル
−６−メトキシ−１，２，３，４，４α，５，１０゜１
０ａ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリンの製造側の
エナンチオマーのうちの１個の構造を表わすものである
。

（ラセミ化合物）　　　　　（ラセミ化合物）融点＝１
００〜ｉｏｔ°Ｃ融点＝１０４〜１０５℃上記工程（ｅ
）の生成物６１．０９のメタノール１２００ｉＱ溶液に
リン酸水素カリウム９６．０ｇを加える。混合物を室温
で３日間撹拌し、蒸発させて塩化メチレン／水の間に分
配抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、蒸発させ
、褐色油状物として標記化合物を得る。薄層クロマトグ
ラフィーは生成物が４対のエナンチオマーから成るジア
ステレオマー混合物であることを示す。これらを次式で
示されるそれぞれ（Ａ）〜（Ｄ）に分離する。この４個
のラセミ化合物の式はそれぞれ存在する２（ラセミ化合
物）　　　　　（ラセミ化合物）融点＝１１５〜１１７
℃　　　　融点＝８３〜８４６Ｃ初めに得られたジアス
テレオマー混合物は主としてラセミ化合物（Ｂ）および
（Ｄ）から成り、少量であるがラセミ化合物（Ａ）と痕
跡量のラセミ化合物（Ｃ）を含有する。４種のラセミ化
合物（Ａ）〜（Ｄ）はこれを中圧液体クロマトグラフィ
ーにより容易に分離することができる。

（ｇ）　１−メトキシ−３α−カルボキシ−６−メトキ
シ−１．２，３，４，４ａα、５，１０，１０ａβオク
タヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン（ラセミ化合物）の製
造ニー前記工程Ｃｒ）で得られたラセミ化合物（Ｂ）４ｙをト
リフルオロ酢酸４０ｚＱに溶解し、溶液を室温で７５分
間放置する。反応混合物を濃縮して減圧下に乾燥し、灰
色固体として得られた標記化合物を再結晶する。融点１
９６〜１９７℃。

（ｈ）！−メトキシー３α−メトキシカルボニル６−メ
トキシ−１，２，３，４，４ａα、５．１０，１０ａβ
−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン（ラセミ化合物
）の製造ニー上記工程（ｇ）で得られた粗生成物６．６９の塩化メチ
レン５０１（ｌ溶液に過剰量のジアゾメタンとジエチル
エーテルの混合物を加える。反応混合物を減圧下に濃縮
、蒸発させた後、褐色固体として標記化合物を得る。こ
の粗生成物を前記次工程に直接使用する。再結晶後の融
点１１１−１１２℃。

実施例２ｌ−ｎ−プロピル−３α−メトキシカルボニル−６−メ
トキシ−１，２，３，４，４ａα，５，１０，１０ａβ
−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン（ラセミ化合物
）の製造：３α−メトキシカルボニル−６−メトキシ−１゜２．３
，４，４ａα、５，１０．ｌＱａβ−オクタヒドロ−ベ
ンゾ［ｇ］キノリン（実施例１により製せられたラセミ
化合物）３．０９を、ｎ−プロパツール３０ｘＱに溶解
する。ｎ−プロピオンアルデヒド３酎を加え、１０％パ
ラジウム／炭素１．２ｇを用い約１５時間撹拌させて水
素化する。反応混合物を濾過、蒸発させた後、黄色油状
物として標記化合物を得た。このものはゆっくり固化す
る。融点８１〜８３℃。

実施例３ｌ−ｎ−プロピル−３α−ジエチルスルファモイルアミ
ノ−６−メトキシ−１．２，３，４，４ａα。

５．１０，１０ａβ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇコキノ
リン（ラセミ化合物）の製造ニージエチルスルファモイルクロリド１．９９のクロロホル
ム５０ｉ１２溶液に、１−ｎ−プロピル−３αアミノ−
６−メトキシ−１，２，３，４，４ａα、５゜１０．１
０ａβ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇコキノリン（ラセミ
化合物）１．５９とトリエチルアミン３゜０ｍＱを加え
、混合物を５０℃で約１５時間撹拌する。ＩＮ炭酸ナト
リウム溶液５０１１Ｑを加え、混合物を室温で２時間撹
拌し、塩化メチレン／水の間に分配抽出する。有機層を
硫酸ナトリウムで乾燥、蒸発させてクロマトグラフィー
で精製し、黄色油状物として標記化合物を得た。これを
ジエチルエーテル／ヘキサンから一２０℃で結晶化する
。融点８８〜８９℃。

この実施例における出発物質は次の方法で得ることがで
きる。

（ａ）１−ｎ−プロピル−３α−カルバゾイル−６メト
キシー１，２，３，４，４ａα、５，１０，１０ａβ−
オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン（ラセミ化合物）
の製造：１−ｎ−プロピル−３α−メトキシカルボニル６−メト
キシ−１，２，３，４，４ａα、５，１０．１０ａβ−
オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン（実施例２により
製せられたラセミ化合物）１８．５ｘＣのメタノール６
０ｘ（ｌ溶液に、ヒドラジンヒトレート１８．５村を加
え、混合物を５０℃で約１５時間撹拌する。これを濃縮
して高度減圧下に乾燥した後、残渣をジエチルエーテル
に溶解し、硫酸ナトリウムで乾燥、蒸発させ、黄色油状
物として標記化合物を得る。これを放置して結晶化する
。融点８４〜８６℃。

（ｂ）１−ｎ−プロピル−３α−アミノ−６−メトキシ
−１．２，３，４．４ａα、５，１０，１０ａβ−オク
タヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン（ラセミ化合物）の製
造：上記工程（ａ）の生成物２．５９のＴＨＦ８０ｍＱ溶液
に、ＴＨＦ中塩化工トロシルＩＮ溶液８畦を加える。５
分以内に反応を終る。この混合物を１時間煮沸還流し、
２Ｎ塩酸５０軒を加え、溶液を更に２時間煮沸還流し、
これを冷やして濃縮し、残留物に２Ｎ水酸化ナトリウム
を加えてｐＨ１，２に調節し、塩化メチレンで抽出する
。有機層を炭酸カリウムで乾燥、蒸発させ、褐色油状物
として標記化合物を得る。この生成物を前記次工程に直
接使用する。

実施例４ｌ−ｎ−プロピル−３α−ジエチルスルファモイルアミ
ノ−６−ヒドロキシ−１，２，３，４，４ａα、５，１
０，１０ａβ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇコキノリン（
ラセミ化合物）の製造：１−ｎ−プロピル−３α−ジエチルスルファモイルアミ
ノ−６−メトキシ−１，２，３，４，４ａα。

５．１０．ＩＯａβ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノ
リン（実施例３により得られたラセミ化合物）１９ｇの
塩化メチレン７０ｘＱ溶液に、三臭化ホウ素２　、７　
ｍＱと塩化メチレン３０ｒＩＱの混合物を、−３０℃で
滴加する。混合物を−３０〜−１０℃で４゜５時間撹拌
し、ＩＮ炭酸水素カリウム１ｏｏａｆ７を加え、ＩＮ水
酸化ナトリウムでｐＨ１２に調節して得られた混合物を
塩化メチレンで数回抽出する。

有機層が中性になるまでこれを水洗し、硫酸ナトリウム
で乾燥、濃縮することにより褐色泡状物の生成が進む。

これを塩化メチレン／メタノール（ｌ：１）８０貢Ｑに
溶解し、メタノール性７Ｎ塩酸９Ｒ１２を加え、全体を
１５分間煮沸還流する。これを濃縮し、塩化メチレン／
ＩＮ水酸化ナトリウムの間に分配抽出し、有機層が中性
になるまで水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥、蒸発させる
。固体残渣を沸騰ジエチルエーテル／ヘキサンに吸収さ
せ、冷やして濾過し、ベージュ色粉末として標記化合物
を得た。融点１２２．５〜１２４℃。

実施例５３β−メチルチオメチル−６−メトキシ−！。

２．３，４．４ａα、５，１０，１０ａβ−オクタヒド
ロ−ベンゾ［ｇ］キノリン（ラセミ化合物）の製造ニー
ｌ−メトキシ−３β−メチルチオメチル−６メトキシー
１．２，３，４，４ａα、５，１０，１０ａβ−オクタ
ヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン（ラセミ化合物）２．４
９を酢酸２４ｘＱと水１２！Ｑに溶解し、この溶液に亜
鉛末１１．６９を加える。混合物を室温で約１５時間撹
拌し、濾過して濾液を濃縮する。

残渣を塩化メチレンに溶解し、再び濾過する。濾液をＩ
Ｎ炭酸水素カリウム水溶液で抽出し、有機層を乾燥、蒸
発させて標記化合物を得た。融点１０７．５〜１０８．
５℃。

この製造における出発物質は次の方法により得ることが
できる。

（８月−メトキシー３β−メトキシカルボニル６−メト
キシ−１，２，３，４，４ａα、５，１０，１０ａβ−
オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン（ラセミ化合物）
の製造ｌ−メトキン−３α−メトキシカルボニル−６メトキシ
ー１．２，３，４，４ａα、５，１０．１０ａβ−オク
タヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン（実施例１（ｈ）によ
り得られる）８．５ｇを、メタノール／水（９：１）に
とかした水酸化ナトリウムのｌＮｍ’ｒｉｌ中、室温で
２日間反応させる。この反応によりメトキシカルボニル
基が加水分解され、また３位が部分的にエビ化される。

反応混合物を濃縮し、４Ｎ塩酸を加えてｐＨ１〜２に調
節し、塩化メチレン／メタノール（９５：５）で数回抽
出する。有機層を乾燥、蒸留させ、粗生成物とジアゾメ
タン過剰全を反応させ、蒸発させる。この操作を２回繰
返すことによりエビ化を完成して標記化合物を得る。

これをエーテル／ヘキサンから最終的に結晶化する。融
点１０８〜１０９℃。

（ｂ）　１−メトキシ−３β−ヒドロキシメチル−６−
メトキシ−１．２．３，４，４ａα、５，１０，１０ａ
β−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン（ラセミ化合
物）の製造ニーＴＨＦ５０ｘＱ中水素化アルミニウムリチウム０゜５７
９の懸濁液（室温）に、上記（ａ）の生成物３，１９の
ＴＨＦ５０＋ｙＱ溶液を加える。混合物を室温で更に２
時間撹拌し、水０　、６　ｘＱ、２０％水酸化ナトリウ
ム０　、６　＊（１，次いで水２酎を注意しながら添加
する。１０分後、混合物を濾過して濾液を蒸発させ、白
色粉末として標記化合物を得る。融点１４９〜１５１℃
。

（ｃ）　１−メトキシ−３β−メシルオキシメチル−６
−メトキシ−１．２，３，４，４ａα、５，１０，１０
ａβ−オクタヒドロ−ベンゾブ［ｇ］キノリン（ラセミ
化合物）の製造ニーメタンスルホニルクロリド１．６ｉ＋２（０℃）に、上
記工程（ｂ）の生成物２．８９とピリジン４０ｍＱの混
合物を加える。混合物を室温で約１５時間放置した後、
ＩＮ炭酸水素ナトリウム２０ｘＱを加えて全体を３０分
間撹拌する。反応混合物を濃縮し、塩化メチレン／水の
間に分配抽出する。有機層を乾燥、蒸発させ、残渣を酢
酸エチルから結晶化して標記化合物を得る。融点１８８
〜１８９℃。

（ｄ）　Ｉ−メトキシ−３β−メチルチオメチル６−メ
トキシ−１．２，３，４，４ａα、５．１０，１０ａβ
−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇコキノリン（ラセミ化合物
）の製造ニーＤＭＦ２０Ｊ１１２中メチルメルカプダメチルメルカプ
タン４ｊ１リウム２．５９（油中５０％懸濁液）を加え
る。

次いで上記工程（ｃ）の生成物３９の懸濁液を０℃で添
加し、混合物を水冷しながら２時間撹拌する。

反応混合物を高度減圧下に濃縮し、残渣を塩化メチレン
／水の間に分配抽出する。有機層を乾燥、蒸発させて標
記化合物を得る。生成物はこれを前記次工程の反応に直
接使用する。

実施例６ｌ−ｎ−プロピル−３β−メチルチオメチル−６−メト
キシ−１，２，３，４，４ａα、５，１０，１０ａβ−
オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン（ラセミ化合物）
の製造：３β−メチルチオメチル−６−メトキシ−ｌ。

２．３．４，４ａα、５，１０，１０ａβ−オクタヒド
ロ−ベンゾ［ｇｌキノリン（実施例５の方法により得ら
れたラセミ化合物）１．９９のＤＭＦ２０＋１２溶液に
、ヨウ化ｎ−プロピル０．８７峠と炭酸カリウム１゜９
ｇを加え、混合物を室温で約１５時間撹拌し、濾過して
高度減圧下に濃縮する。残渣を塩化メチレン／水の間に
分配抽出し、有機層を乾燥、蒸発させ、黄色油状物とし
て得られた生成物を放置して結晶化し、標記化合物を得
た。融点７４〜７５℃。

実施例７ｌ−ｎ−プロピル−３β−メチルチオメチル６−ヒドロ
キシ−１，２，３，４，４ａα，５，１０．１０ａβ−
オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン（ラセミ化合物）
の製造ニー１−ｎ−プロピル−３β−メチルチオメチル−６−メト
キシ−１．２，３，４，４ａα，５．Ｉ　Ｑ、１０ａβ
−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン（実施例６の方
法により得られたラセミ化合物）２．０９を、塩化メチ
レン１００ｍ１２に溶解し、三臭化ホウ素３゜６１の塩
化メチレン３０好溶液を一３０℃で滴加する。混合物を
−３０〜−１０℃で５時間撹拌する。炭酸水素カリウム
１２５ｉ１２を添加し、２Ｎ水酸化ナトリウムを加えて
ＰＨ１２に調節し、この混合物を塩化メチレンで数回抽
出する。有機層が中性となるまでこれを水洗し、硫酸ナ
トリウムで乾燥、濃縮する（黄色沈澱の生成が進む）。

沈澱を塩化メチレン／メタノール（１：１）１００ｊ１
１２に吸収させ、メタノール性７Ｎ塩酸溶液１０１（２
を加え、この混合物を１０分間煮沸還流する。得られた
混合物を濃縮し、塩化メチレン／ＩＮ水酸化ナトリウム
の間に分配抽出する。有機層を中性となるまで洗い、乾
燥、蒸発させる。固体残渣をジエチルエーテルに吸収さ
せて濾取し、ベージュ色粉末として標記化合物を得た。

融点１７３〜１７４°Ｃ０実施例８３α−メトキシカルボニル−７−メトキシ−１゜２．３
．４，４ａα、５，１０，１０ａβ−オクタヒドロ−ベ
ンゾ［ｇ］キノリン（ラセミ化合物）の製造ニー前記実
施例１と同様の操作を行ない、下記中間体を経由して標
記化合物を得た。

（ａ）　１　、１−ビス（フェニルチオ）−６−メトキ
シ−２−テトラロン、融点９７〜９９℃。

（ｂ）β−［１，２，３，４−テトラヒドロ−１，１ビ
ス（フェニルチオ）−２−オキソ−６−メトキシ−３−
ナフチル］−α−メチリデン−プロピオン酸ｔ−ブチル
エステル、融点１１８〜１１９℃。

（ｃ）β−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−オキ
ソ−６−メトキシ−３−ナフチル）−α−メチリデン−
プロピオン酸ｔ−ブチルエステル、融点５８〜６０℃。

（ｄ）β−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メト
キシイミノー６−メトキシー３−ナフチル）−α−メチ
リデン−プロピオン酸ｔ−ブチルエステル、黄色油状物
。

（ｅ）β−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メト
キシアミノ−６−メトキシ−３−ナフチル）−α−メチ
リデン−プロピオン酸ｔ−ブチルエステル。

（ｆ）次の４対のエナンチオマーから成るジアステレオ
マー混合物としてｌ−メトキシ−３−ｔ−ブチルオキシ
カルボニル−７−メトキシ−１，２３，４，４α，５，
１０，１０ａ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇコキノリン；（Ａ）ｌ−メトキシ−３β−ｔ−ブチルオキシカルボニ
ル−７−メトキシ−１，２，３，４，４ａβ、５゜ｔｏ
、１０ａβ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇコキノリン（ラ
セミ化合物）、融点７５℃、（Ｂ）１−メトキシ−３α−ｔ−ブチルオキシカルボニ
ル−７−メトキシ−１，２，３，４，４ａα，５゜１０
、ｌｏａβ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン（ラ
セミ化合物）、融点９４℃、（Ｃ）１−メトキシ−３β−ｔ−ブチルオキシカルボニ
ル−７−メトキシ−１，２，３，４，４ａα、５゜１０
．１０ａβ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇコキノリン（ラ
セミ化合物）、融点１１８℃、（Ｄ）１−メトキシ−３α−ｔ−ブチルオキシカルボニ
ル−７−メトキシ−１，２，３，４，４ａβ、５゜１０
．１０ａβ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン（ラ
セミ化合物）、融点９１℃。

初めのジアステレオマー混合物は主としてラセミ化合物
（Ｂ）と（Ｄ）から成り、少量ではあるが（Ａ）と痕跡
量の（Ｃ）を含む。

中圧液体クロマトグラフィーにより個々のラセミ化合物
を容易に分離することができる。

ラセミ化合物を用い、更に次のような化合物の合成法を
行なった。

（ｇ）　１−メトキシ−３α−カルボキシ−７−メトキ
シ−１．２．３，４，４ａα，５，１０．１０ａβ−オ
クタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン（ラセミ化合物）（
ｈ）　１−メトキシ−３α−メトキシカルボニル−７−
メトキシ−１，２，３，４，４ａα、５，１０，１０ａ
β−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン（ラセミ化合
物）、融点１０１〜１０３℃（出発物質）。

実施例９ｌ−ｎ−プロピル−３α−メトキシカルボニル−７−メ
トキシ−１，２，３，４，４ａα、５，１０，１０ａβ
−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇコキノリン（ラセミ化合物
）の製造ニー上記実施例８の生成物を出発物質とし、実施例２と同様
の処理を行なって標記化合物を得た。

ＭＳ　：Ｍ”＝　３１７゜実施例１０！−ｎ−プロピルー３α−ジエチルスルファモイルアミ
ノ−７−メトキシ−１，２，３，４，４ａα。

５、ｔｏ、ｌｏａβ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノ
リン（ラセミ化合物）の製造上記実施例９の生成物を出発物質とし、実施例３と同様
の処理を行なって次の中間体を経由し、油状物として標
記化合物を得た。

（ａ）　１−　ｎ−プロピル−３α−カルバゾイル−７
メトキシー１，２，３，４，４ａα、５，１０，１０ａ
β−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン（ラセミ化合
物）、油状物、（ｂ）　１−　ｎ−プロピル−３α−アミノ−７−メト
キシ−１，２，３，４，４ａα、５．１０，１０ａβ−
オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン（ラセミ化合物）
実施例１１１−ｎ−プロピル−３α−ジエチルスルファモイルアミ
ノ−７−ヒドロキシ−１，２，３，４，４ａα、５，１
０，１０ａβ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン（
ラセミ化合物）の製造ニー上記実施例１０の生成物を出発物質として用い、実施例
４と同様の処理を行なって標準化合物を得た。融点２１
０〜２１＋’Ｃ（塩酸塩として）。

実施例１２３β−メチルチオメチル−７−メトキシ−１゜２．３，
４，４ａα、５，１０，１０ａβ−オクタヒドロ−ベン
ゾ［ｇ］キノリン（ラセミ化合物）の製造：−前記実施
例８（ｈ）の生成物を出発物質として用い、実施例５と
同様の処理を行ない、次の中間体を経由し、油状物とし
て標記化合物を得た。

（ａ）　１−メトキシ−３β−メトキシカルボニル−７
−メトキシ−１，２，３，４，４ａα，５，１０，１０
ａβ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇｌキノリン（ラセミ化
合物）、融点７４〜７６℃。

（ｂ）　１−メトキシ−３β−ヒドロキシメチル−７−
メトキシ−１．２，３，４，４ａα、５，１０，１０ａ
β−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇｌキノリン（ラセミ化合
物）。

（ｃ）　１−メトキシ−３β−メシルオキシメチル−７
−メトキシ−１．２，３．４，４ａα、５，１０，１０
ａβ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇｌキノリン（ラセミ化
合物）。

（ｄ）！−メトキシー３β−メチルチオメチル−７−メ
トキシ−１．２，３，４，４ａα、５，１０，１０ａβ
−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇコキノリン（ラセミ化合物
）、融点９２〜９４℃。

実施例１３１−ｎ−プロピル−３β−メチルチオメチル−７−メト
キシ−１，２，３，４，４ａα、５，１０，１０８β−
オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン（ラセミ化合物）
の製造ニー上記実施例１２の生成物を出発物質として用い、実施例
６と同様の処理を行なって標記化合物を得た。融点２３
６〜２３８℃（塩酸塩として）。

実施例１４１−ｎ−プロピル−３β−メチルチオメチル−７−ヒド
ロキシ−１，２，３，４，４ａα、５，１０，１０ａβ
−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇｌキノリン（ラセミ化合物
）の製造：水素化ナトリウム５０％懸濁液（油中）４９をヘキサン
で数回洗い、ＤＭＦ５０１１２に懸濁する。メチルメル
カプタン１２ｘ１２、次いで１−ｎ−プロピル−３β−
メチルチオメチル−７−メトキシ−ｌ。

２．３，４．４ａα、５，１０，１０ａβ−オクタヒド
ロベンゾ［ｇ］キノリン（実施例１３に従って製せられ
る）３．５９のＤＭＦ”少量溶液を少量づつ加える。

混合物を１６０℃で５時間撹拌し、冷やして高度減圧下
にＤＭＦを除く。残渣を塩化メチレンに溶解し、初め２
Ｎ塩酸、次いで飽和炭酸水素ナトリウムで２回抽出する
。得られた溶液を硫酸ナトリウムで乾燥、蒸発させ、ク
ロマトグラフィーで精製し、主要分画を塩化メチレン／
ヘキサンから再結晶して標記化合物を得た。融点１３２
〜１３４℃。

実施例１５３β−メトキシカルボニル−６−メトキシ−１゜２．３
，４，４ａα，５，１０，１０ａβ−オクタヒドロ−ベ
ンゾ［ｇ］キノリン（ラセミ化合物）の製造ニーｌ−メ
トキシ−３β−メトキシカルボニル−６−メトキシ−１
，２，３，４，４ａｃｒ、５．Ｉ　Ｑ、１０ａβ−オク
タヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン（実施例５（ａ）のラ
セミ化合物）１２．２９の酢酸／水（２：１）１８０ｍ
１７溶液に、亜鉛末６０ｇを加え、混合物を室温で３日
間撹拌する。実施例１と同様に生成物を単離して標記化
合物を得た。

実施例１６１−メチル−３β−メトキシカルボニル−６メトキシー
１，２，３，４．４ａα、５．１０．１０ａβ−オクタ
ヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン（ラセミ化合物）の製造
ニー上記実施例１５の生成物１０ｇのメタノール１８０ｘＱ
溶液にホルムアルデヒド３５％水溶液５６ｍＱを加え、
触媒としてパラジウム２ｇ／炭素を用いて混合物を約１
５時間水素化する。生成物を濾取する。濾液を濃縮して
残渣を塩化メチレン／ＩＮ炭酸水素カリウム溶液の間に
分配抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、蒸発させ
、標記化合物を得た。再結晶後の融点９３〜９４℃。

実施例ｌ７１−メチル−３β−メトキシカルボニル−６−ヒドロキ
シ−１，２，３，４，４ａα、５，１０，１０ａβ−オ
クタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン（ラセミ化合物）の
製造：上記実施例１６の生成物１．２９の塩化メチレンＩＱＯ
ａ＋（２溶液に、三臭化ホウ素２．４１の塩化メチレン
２０酎溶液を一２０℃で滴加し、混合物を−５〜−１β
℃で８時間撹拌する。水５０ｘＱを加える（室温に昇温
する）。この懸濁液を濾過して残留物をメタノール性Ｉ
Ｎ塩酸溶液５０雇中で１時間煮沸後、蒸発させ、有機層
が中性となるまで水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥、蒸発
させ、無定形粉末として標記化合物を得た。融点１８２
℃。

実施例１８１−メチル−３β−カルボキシ−６−ヒドロキシ−１，
２，３，４，４ａα、５．１０，１０ａβ−オクタヒド
ロ−ベンゾ［ｇ］キノリン（ラセミ化合物）の製造：上記実施例１７の生成物０．７９のエタノール１０肩ｇ
溶液に、エタノール性ＩＮ水酸化カリウム溶液７　、５
　ｍＱを加え、この溶液を１時間煮沸還流する。冷後、
混合物にメタノール性ＩＮ塩酸溶液７゜５紅を加えて中
性にし、蒸発させる。残渣を水２ｍＱに懸濁し、不溶性
部分を濾別して標記化合物を得た。融点２５０〜２６０
℃（分解）。

実施例１９６−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メトキシ−５−ピリジル）
−１−メチル−１，２，３，４，４ａα、５．１０．１
０ａβ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン３β−カ
ルボキサミド（ラセミ化合物）の製造：上記実施例１８
の生成物１．４９とアセトニトリル３５ｊ１１２の懸濁
液に、トリフルオロ酢酸無水物１゜３５村とトリフルオ
ロ酢酸０．６　ｘＱのアセトニトリル７ｘＱ溶液を、−
２０℃で添加する（添加により懸濁物質の溶解が起こる
）。混合物を０℃で４０分間撹拌し、−２０℃に再冷却
し、５−アミノ２−メトキシピリジン１．４９のピリジ
ン１２ｘ１２溶液を加える。混合物を０℃で更に４時間
撹拌する。生成した溶液を塩化メチレン／水の間に分配
し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、蒸発（未反応の不
溶性出発物質を分配し、次いでこれを濾別して回収する
）させる。残渣をクロマトグラフィーにより精製して標
記化合物を得た。融点２０９〜２１１’Ｃ０実施例２０３β−メトキシカルボニル−７−メトキシ−１２，３，
４，４ａα、５，１０，１０ａβ−オクタヒドロベンゾ
［ｇ］キノリン（ラセミ化合物）の製造ニー前記実施例
１２（ａ）の生成物を出発物質として用い、実施例１５
と同様に処理して標記化合物を得た。融点１１０°Ｃ０実施例２１１−メチル−３β−メトキシカルボニル−７＝メトキシ
−１，２，３，４，４ａα、５，１０，１０ａβオクタ
ヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン（ラセミ化合物）の製造
ニー上記実施例２０の生成物を出発物質として用い、実施例
１６と同様に処理して標記化合物を得た。

実施例２２１−メチル−３β−メトキンカルボニル−７ヒドロキシ
ー１．２，３，４．４ａα、５，１０，１０ａβ−オク
タヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン（ラセミ化合物）の製
造：上記実施例２１の生成物を出発物質として用い、実施例
１７と同様に処理して標記化合物を得た。

融点１９７〜１９９℃。

実施例２３１−メチル−３β−カルボキシ−７−ヒドロキシ−１，
２，３，４，４ａα、５，１０，１０ａβ−オクタヒド
ロ−ベンゾ［ｇ］キノリン（ラセミ化合物）の製造ニー上記実施例２２の生成物を出発物質として用い、実施例
１８と同様に処理して標記化合物を得た。

融点１９４〜１９６℃。

実施例２４７−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メトキシ−５−ピリジル）
−１−メチル−１，２，３，４，４ａα、５，１０．１
０ａβ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン−３β−
カルボキサミド（ラセミ化合物）の製造・上記実施例２
３の生成物を出発物質として用い、実施例１９と同様に
処理して標記化合物を得た。

融点２４４〜２４６℃。

実施例２５１−ｎ−プロピル−３α−ジエチルスルファモイルアミ
ノ−６−ペンゾイルオキシー１２３４．４ａα、５，１
０．１０ａβ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン（
ラセミ化合物）の製造ニー前記実施例４の生成物ｌ、５
９のピリジン２００ｘＱ溶液にベンゾイルクロリド４．
４１を、０℃で滴加する。混合物を水冷しながら１時間
撹拌し、層線して残留物を塩化メチレン／水の間に分配
する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、蒸発させ、残渣
をエーテルから再結晶して塩酸塩型化合物を得た。融点
１６６〜１６８℃。

本発明の最終のベンゾ［ｇ］キノリン生成物、特にベン
ゾ［ｇ］キノリン類（１）およびその薬理学的に許容さ
れる塩類は、動物試験で示されるように有用な薬理学性
質を保持する。

本発明化合物は特に、これをたとえば０．０１〜３．０
肩９／に９（皮下投与）の投与量で受精後５日目の雌ラ
ットに対する投与による妊娠（卵子着床）の抑制、およ
びたとえば０．００１〜０　、１１ｉＦ／に９（皮下投
与）の投与量で雄ラットに投与４時間後にＲＩＡにより
測定されるような血清（ｓｅｔｕｍ）プロラクチン濃度
の抑制により示されるように、プロラクチン分泌抑制活
性を現わす［双方の抑制試験はＥｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ
第３４巻１３３０頁（１９７８年）に記載の方法により
行なう］。

それ故本発明のベンゾ［ｇ］キノリン類およびその塩類
は、プロラクチン分泌抑制剤として、たとえばプロラク
チン分泌濃度の減少の状態または障害の処置、たとえば
分娩後（ｐｏｓｔｐａｒｔｕｉ）乳汁分泌過多を包含す
る乳汁分泌過多の処置、無月経を包含するプロラクチン
依存性月経不順の処置、分娩後乳汁分泌と病的乳汁分泌
を包含する乳汁分泌に対する抑制処置、ならびに男女の
過プロラクチン血症性（ｈｙｐｅｒｐｒｏｌａｃｔｉｎ
ａｅｍｉｃ）性機能不全およびプロラクチン腫瘍（ｐｒ
ｏｌａｃｔｉｎｏｍａ）の処置のための用途が示唆され
る。

かかる用途のために指摘される１日当り投与量は約０．
２５〜１０Ｍｇであって、これを１日当り２〜４回の分
割投与型または放出持続型として投与するのか好都合で
ある。適当な単位投与剤型たとえば経口投与剤型は、遊
離型もしくは薬理学的に許容される塩型の活性成分約０
．０５〜５肩９を薬°理学的に許容される希釈剤または
担体と共に配合して成るものである。

上記に加うるに、本発明の最終ベンゾ［ｇ］キノリン生
成物、特にベンゾ［ｇ］キノリン類（１）およびその薬
理学的に許容される塩類は、６−ヒドロキシドーパミン
黒質（ｓｕｂｓｔａｎｔｉａ　　ｎｉｇｒａ）中に注射
することにより黒色新線状体（Ｒ１０ｓｔｒｉａｔｕｍ
）のドーパミン経路の片側性（ｕｎＨａｔｅｒａｌ）障
害を誘発させたラット［Ｕ、Ｕｎｇｅｒｓｔｅｄｔ：Ａ
ｃｔａ　　ｐｈｙｓｉｏｌ。

Ｓ　ｃａｎｄ、　Ｓ　ｕｐｐｌ　、第３６７巻６９〜９
３頁（１９７３年）記載の方法により試験する］に、た
とえば０゜０５〜２　、０　ｘｇ／ｋｇの量で腹腔内投
与したときの論理的に引き出される対側性回転（Ｃｏｎ
ｔｒａｌａｔｅｒａｌ　　ｒｏｔａｔｉｏｎ）により示
されるようなドーパミン作動活性（ｄｏｐａｍｉｎｅｒ
ｇｉｃ　　ａｃｔｉｖｉｔｙ）を現わす。また本発明化
合物は、これをたとえば約１０ｘｇ／ｋｇの投与量の投
与したときのアポモルフイン常同症における常開症（ｓ
ｔｅｒｅｏｔｙｐＶ）を現わす。

それ故本発明のベンゾ［ｇ］キノリン類およびその塩類
はドーパミン作動剤として、たとえばパーキンソン病の
処置のための用途が示される。この用途のため指摘され
る１日当り投与量は約１〜４０ｍｇであって、これを１
日に２〜４回の分割投与型または放出持続型として投与
するのが好都合である。適当な単位投与型たとえば経口
投与用剤型は、遊離型または薬理学的に許容される塩型
の活性成分約０．２５〜２０ｊＩｇを薬理学的に許容さ
れる希釈剤もしくは担体と共に配合して成るものである
。

また、本発明の最終ベンゾ［ｇ］キノリン生成物、特に
ベンゾ［ｇ］キノリン類（１）およびその薬理学的に許
容される酸付加塩は、麻酔したイヌにおける血圧低下お
ける上方腸間膜血管と腎血管抵抗性の減退の誘発に示さ
れるようにドーパミン受容体刺激活性を現わす。この試
験において、ネムブタールで麻酔処置したイヌを使用す
る。血圧は大腿動脈に挿入したカテーテルにより測定し
、心拍数は心電図により監視する。イソプレナリンの最
高に次ぐ投与量（０，５μ９／Ｒ９）を静脈内に３回投
与し、血圧および心拍数を測定する。イソブレナリンの
３回目投与から１０分後、試験物質を大腿動脈に注射す
ることにより投与し、更に５分、１５分、３５分、７５
分、１５５分および３１５分後、同一投与量でイソプレ
ナリンの投与を繰返し、心拍数と血圧を継続的に測定す
ることによりイソブレナリン誘発頻拍の抑制度を決定す
る。本発明化合物は、上記試験においてたとえば２．５
〜１００μ９／に９の投与量で静脈内投与するとき血圧
の低下および上方腸間膜血管と腎血管抵抗性の減退を引
き起こすことが明らかになった。

それ故本発明のベンゾ［ｇ］キノリン類およびその塩類
は、たとえば冠状動脈疾患たとえばうつ血性心不全なら
びに高血圧症および減尿性腎不全の処置または予防のた
めのドーパミン受容体刺激剤としての用途が指摘される
。この用途のために指摘される１日当り投与量は約ｌ〜
５００ｍｇであって、これを１日当り２〜４回の分割投
与型または放出持続型として投与するのが好都合である
。適当な単位投与剤型たとえば経口投与剤型は、遊離型
または薬理学的に許容される塩型の活性成分的０．２５
〜２５０巧を薬理学的に許容される希釈剤もしくは担体
と共に配合して成るものである。

上記のように本発明のベンゾ［ｇ］キノリン類は、これ
を投与するため遊離型またはその薬理学的に許容される
塩型（特にその薬理学的に許容される酸付加塩型）であ
ることができる。かかる塩型化合物は遊離型化合物と同
一程度の活性を現わす。

以上に述べたように本発明は次に示す化合物、処置方法
および薬理学的組成物を提供することができる。

１．３位が要すればアミド化されたこともあるカルボキ
シル基、要すればエーテル化されたこともあるヒドロキ
シメチル基、シアノメチル基、アルキルもしくはアリー
ルチオメチル基、スルファモイルアミノ基またはカルバ
モイルアミノ基で置換されており、下記用途を有する６
および／または７−オキシルトランス−１，２，３，４
，４α，５゜１０．１０ａ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ
］キノリン、特に前記ベンゾ［ｇ］キノリン類（Ｉ）ま
たはその生理学的に加水分解され且つ生理学的に許容さ
れるエステル類の遊離型もしくは薬理学的に許容される
塩型化合物：１．１プロラクチン分泌抑制剤、特に１．１．ｌ乳汁分泌過多、月経萌期障害、過プロラクチ
ン血症性（ｈｙｐｅｒｐｒｏｌａｃｔｉｎａｅｍｉｃ）
性機能不全またはプロラクチン腫瘍（ｐｒｏｌａｃｔ　
ｉｎｏｍａ）の処置、もしくは乳汁分泌抑制剤に使用す
るためのプロラクチン分泌抑制剤、１．２ド一パミン作働剤（ｄｏｐａｍｉｎｅｒｇｉｃ　
　ａｇｅｎｔ）、特に１　、２　、　ｌ　Ｉ＜−キンラン病の処置に使用する
ためのドーパミン作動剤、および１．３ド一パミン受容体刺激剤、特に１．３．１冠状動脈疾患特にうつ血性心不全の処置また
は予防、および高血圧症もしくは減尿性腎不全の処置に
使用するためのドーパミン受容体刺激剤。

２、上記１項記載のベンゾ［ｇ］キノリン、エステルま
たは塩の有効量を患者に投与することにより構成される
処置方法であって、プロラクチン分泌から成るかまたは
関連する病因を有する状態ないし疾患、特に上記１．１
．１項記載の状態ないし疾患の処置方法、パーキンソン
病の処置方法、もしくは上記１．３．１項に特定した状
態ないし疾患の予防方法あるいは処置方法。

３、上記１項記載のベンゾ［ｇ］キノリン、エステルま
たは塩を薬理学的に許容される希釈剤もしくは担体と共
に配合せしめて成る薬理学的組成物。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）６および／または７−オキシ−トランス−１，２
，３，４，４ａ，５，６，１０，１０ａ−オクタヒドロ
−ベンゾ［ｇ］キノリン類であって、その３位が、所望
によりアミド化されていてもよいカルボキシル基、所望
によりエーテル化されていてもよいヒドロキシメチル基
、シアノメチル基、アルキルもしくはアリールチオメチ
ル基、またはスルファモイルアミノもしくはカルバモイ
ルアミノ基で置換された化合物（但し、３位がジアルキ
ルスルファモイルアミノ基で置換されている場合、１位
はＣ＿１＿−＿４アルキルで置換されていない）、また
はその生理学的に加水分解され得且つ生理学的に許容さ
れ得るエステル類の遊離型または塩類。
（２）１位が非置換、もしくはＣ＿１＿−＿４アルキル
基で置換された化合物、またはその生理学的に加水分解
され得且つ生理学的に許容され得るエステル類の遊離型
または塩類である特許請求の範囲第１項記載のベンゾ［
ｇ］キノリン類。
（３）式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）［式中、環ＡとＢはトランス結合である。Ｒ＿１およびＲ＿２はそれぞれ個別に水素、ヒドロキシ
またはメトキシ（ただし、Ｒ＿１およびＲ＿２はその双
方が水素ではない。）；Ｒ＿３は水素またはＣ＿１＿−＿４アルキル；Ｒ＿４は−ＣＯＯＨＮ−ＣＨ＿２ＯＲ＿５、−ＣＨ＿２
ＣＮ、−ＣＯＮ（Ｒ＿６）Ｒ＿７、−ＣＨ＿２ＳＲ＿８
、−ＮＨＳＯ＿２Ｎ（Ｒ＿９）Ｒ＿１＿０または−ＮＨ
ＣＯＮ（Ｒ＿９）Ｒ＿１＿０、Ｒ＿５は水素または、Ｃ＿１＿−＿３アルキル、Ｒ＿６は水素またはＣ＿１＿−＿３アルキル−およびＲ
＿７は水素、Ｃ＿１＿−＿３アルキル、フェニルまたは
ピリジル（フェニルおよびピリジルは所望によりハロゲ
ン、メチルまたはメトキシで置換されていてもよい。）
、もしくはＲ＿６およびＲ＿７はその双方を合して−（ＣＨ＿２）
＿４−、−（ＣＨ＿２）＿５−または−（ＣＨ＿２）＿
２−Ｏ−（ＣＨ＿２）＿２−、Ｒ＿８はＣ＿１＿−＿４
アルキルまたはピリジル（ピリジルは所望によりハロゲ
ン、メチルまたはメトキシで置換されていてもよい。）
、Ｒ＿９およびＲ＿１＿０はそれぞれ個別に水素またはＣ
＿１＿−＿３アルキル、もしくはＲ＿９とＲ＿１＿０は
その双方を合して−（ＣＨ＿２）＿４−または−（ＣＨ
＿２）＿５−を表わす。（但し、Ｒ＿４が−ＮＨＳＯ＿２ＮＲ＿９（Ｒ＿１＿０
）（ここでＲ＿９およびＲ＿１＿０はＣ＿１＿−＿３ア
ルキル）の場合、Ｒ＿３はＣ＿１＿−＿４アルキルでは
ない）］で示される化合物、またはその生理学的に加水
分解され得且つ生理学的に許容され得るエステル類の遊
離型または塩類である特許請求の範囲第２項記載のベン
ゾ［ｇ］キノリン類。
（４）ラセミ型である特許請求の範囲第１〜３項のいず
れか１項記載の化合物。
（５）Ｒ＿１およびＲ＿２の双方がヒドロキシまたは双
方がメトキシもしくはＲ＿１とＲ＿２のずれか−方が水
素、他方がヒドロキシまたはメトキシ、Ｒ＿３がＣ＿１＿−＿４アルキル、Ｒ＿４が−ＣＨ＿２ＯＨ、−ＣＨ＿２ＣＮ−ＣＯＮ（Ｒ
＿６）Ｒ＿７、−ＣＨ＿２ＳＲ＿８、−ＮＨＳＯ＿２Ｎ
（Ｒ＿９）Ｒ＿１＿０または−ＮＨＣＯＮ（Ｒ＿９）Ｒ
＿１＿０、Ｒ＿６が水素またはＣ＿１＿−＿３アルキル、Ｒ＿７が所望によりハロゲン、メチルまたはメトキシで
置換されていてもよいピリジルを表わし、Ｒ＿８、Ｒ＿９およびＲ＿１＿０が第３項と同意義であ
る化合物（ I ）、またはその生理学的に加水分解され
得且つ生理学的に許容され得るエステル類の遊離型また
は酸付加塩である特許請求の範囲第３項記載のベンゾ［
ｇ］キノリン類。
（６）ラセミ型である特許請求の範囲第５項記載の化合
物。
（７）Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３がそれぞれ第３項と同意
義、Ｒ＿４が−ＣＯＯＨ、−ＣＨ＿２ＯＨ、−ＣＨ＿２
ＣＮ−ＣＯＮ（Ｒ＿６）Ｒ＿７、−ＣＨ＿２ＳＲ＿８、
または−ＮＨＣＯＮ（Ｒ＿９）Ｒ＿１＿０を表わし、Ｒ＿６、Ｒ＿７、Ｒ＿８、Ｒ＿９およびＲ＿１＿０がそ
れぞれ第３項と同意義である化合物、またはその生理学
的に加水分解され得且つ生理学的に許容され得るエステ
ル類の遊離型または酸付加塩型である特許請求の範囲第
３項記載のベンゾ［ｇ］キノリン類（ I ）。
（８）ラセミ型である特許請求の範囲第７項記載の化合
物。
（９）３β−メチルチオメチル−７−メトキシ−１，２
，３，４，４ａα，５，１０，１０ａβ−オクタヒドロ
−ベンゾ［ｇ］キノリン（ラセミ化合物）：１−ｎ−プ
ロピル−３β−メチルチオメチル−７−メトキシ−１，
２，３，４，４ａα，５，１０，１０ａβ−オクタヒド
ロ−ベンゾ［ｇ］キノリン（ラセミ化合物）；１−ｎ−
プロピル−３β−メチルチオメチル−７−ヒドロキシ−
１，２，３，４，４ａα，５，１０，１０ａβ−オクタ
ヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン（ラセミ化合物）から選
ばれる遊離型またはその酸付加塩型である特許請求の範
囲第１項記載の化合物。
（１０）３α−メトキシカルボニル−６−メトキシ１，
２，３，４，４ａα，５，１０，１０ａβ−オクタヒド
ロ−ベンゾ［ｇ］キノリン（ラセミ化合物）；１−ｎ−
プロピル−３α−メトキシカルボニル−６−メトキシ−
１，２，３，４，４ａα，５，１０，１０ａβ−オクタ
ヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン（ラセミ化合物）；３β
−メチルチオメチル−６−メトキシ−１，２，３，４，
４ａα，５，１０，１０ａβ−オクタヒドロ−ベンゾ［
ｇ］キノリン（ラセミ化合物）；１−ｎ−プロピル−３
β−メチルチオメチル−６−メトキシ−１，２，３，４
，４ａα，５，１０，１０ａβ−オクタヒドロ−ベンゾ
［ｇ］キノリン（ラセミ化合物）；１−ｎ−プロピル−
３β−メチルチオメチル−６−ヒドロキシ−１，２，３
，４，４ａα，５，１０，１０ａβ−オクタヒドロ−ベ
ンゾ［ｇ］キノリン（ラセミ化合物）；３α−メトキシ
カルボニル−７−メトキシ−１，２，３，４，４ａα，
５，１０，１０ａβ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノ
リン（ラセミ化合物）；１−ｎ−プロピル−３α−メト
キシカルボニル−７−メトキシ−１，２，３，４，４ａ
α，５，１０，１０ａβ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］
キノリン（ラセミ化合物）；および７−ヒドロキシ−Ｎ
−（２−メトキシ−５−ピリジル）−１−メチル−１，
２，３，４，４ａα，５，１０，１０ａβ−オクタヒド
ロ−ベンゾ［ｇ］キノリン−３β−カルボキシアミド（
ラセミ化合物）から選ばれる遊離型またはその酸付加塩
型である特許請求の範囲第１項記載の化合物。
（１１）３β−メトキシカルボニル−６−メトキシ−１
，２，３，４，４ａα，５，１０，１０ａβ−オクタヒ
ドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン（ラセミ化合物）；１−メ
チル−３β−メトキシカルボニル−６−メトキシ−１，
２，３，４，４ａα，５，１０，１０ａβ−オクタヒド
ロ−ベンゾ［ｇ］キノリン（ラセミ化合物）；１−メチ
ル−３β−メトキシカルボニル−６−ヒドロキシ−１，
２，３，４，４ａα，５，１０，１０ａβ−オクタヒド
ロ−ベンゾ［ｇ］キノリン（ラセミ化合物）；１−メチ
ル−３β−カルボキシ−６−ヒドロキシ−１，２，３，
４，４ａα，５，１０，１０ａβ−オクタヒドロ−ベン
ゾ［ｇ］キノリン（ラセミ化合物）；６−ヒドロキシ−
Ｎ−（２−メトキシ−５−ピリジル）−１−メチル−１
，２，３，４，４ａα，５，１０，１０ａβ−オクタヒ
ドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン−３β−カルボキシアミド
（ラセミ化合物）；３β−メトキシカルボニル−７−メ
トキシ−１，２，３，４，４ａα，５，１０，１０ａβ
−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン（ラセミ化合物
）；１−メチル−３β−メトキシカルボニル−７−メト
キシ−１，２，３，４，４ａα，５，１０，１０ａβ−
オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン（ラセミ化合物）
；１−メチル−３β−メトキシカルボニル−７−ヒドロ
キシ−１，２，３，４，４ａα，５，１０，１０ａβ−
オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン（ラセミ化合物）
；および１−メチル−３β−カルボキシ−７−ヒドロキ
シ−１，２，３，４，４ａα，５，１０，１０ａβ−オ
クタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン（ラセミ化合物）か
ら選ばれる遊離型またはその酸付加塩型である特許請求
の範囲第１項記載の化合物。
（１２）（ａ）６および／または７−メトキシ−トラン
ス−１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−オクタ
ヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン（その１位は非置換、３
位はアミド化されたカルボキシル基、所望によりエーテ
ル化されていてもよいヒドロキシメチル基、シアノメチ
ル基またはアルキルもしくはアリールチオメチル基で置
換されている化合物）、または上記ベンゾ［ｇ］キノリ
ン体の生理学的に加水分解され得且つ生理学的に許容さ
れ得るエステル類（その３位がエステル化されたカルボ
キシル基またはエステル化されたヒドロキシメチル基で
置換されている化合物）、たとえば式（ I ＾１）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ＾１）［式中、環ＡとＢはトランス結合である。Ｒ＿１’およ
びＲ＿２’はそれぞれ個別に水素またはメトキシ（ただ
しＲ＿１’とＲ＿２’はその双方が水素ではない）、Ｒ
＿４’は−ＣＨ＿２ＯＲ＿５、−ＣＨ＿２ＣＮ、−ＣＯ
Ｎ（Ｒ＿６）Ｒ＿７、−ＣＨ＿２ＳＲ＿８、エステル化
された−ＣＯＯＨ、またはエステル化された−ＣＨ＿２
ＯＨを表わす。Ｒ＿５、Ｒ＿６、Ｒ＿７およびＲ＿８は第３項と同意義
。］で示される化合物を製造するため、対応する６および／または７−メトキシ−トランス−１
，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−オクタヒドロ
−ベンゾ［ｇ］キノリンもしくはベンゾ［ｇ］キノリン
エステル（その１位がベンジルオキシ基またはＣ＿１＿
−＿４アルコキシ基で置換された化合物）、たとえば式
（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II）［式中、環ＡとＢはトランス結合である。Ｘはベンジル
またはＣ＿１＿−＿４アルキルを表わす。Ｒ＿１’、Ｒ
＿２’およびＲ＿４’は式（ I ＾１）と同意義。］で
示される化合物を、そのベンジルオキシ基またはＣ＿１
＿−＿４アルコキシ基（たとえば基−ＯＸ）が離脱する
ように開裂せしめ；（ｂ）６および／または７−メトキシ−トランス−１，
２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−オクタヒドロ−
ベンゾ［ｇ］キノリン（その１位がたとえばＣ＿１＿−
＿４アルキルで置換されており、その３位がアミド化さ
れたカルボキシル基、所望によりエーテル化されていて
もよいヒドロキシメチル基、シアノメチル基またはアル
キルもしくはアリールチオメチル基で置換された化合物
）、または上記ベンゾ［ｇ］キノリンの生理学的に加水
分解され得且つ生理学的に許容され得るエステル類（そ
の３位がエステル化されたカルボキシル基またはエステ
ル化されたヒドロキシメチル基で置換された化合物）、
たとえば式（ I ＾２）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ＾２）［式中、環ＡとＢはトランス結合である。Ｒ＿３’はＣ
＿１＿−＿４アルキルを表わす。Ｒ＿１’、Ｒ＿２’お
よびＲ＿４’は式（ I ＾１）と同意義。］で示される化合物を製造するため、対応する６および／または７−メトキシ−トランス−１
，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−オクタヒドロ
−ベンゾ［ｇ］キノリン、またはベンゾ［ｇ］キノリン
エステル（１位が置換されていない化合物）の１位に置
換基を導入、たとえばアルキル化してＣ＿１＿−＿４ア
ルキル基を導入、たとえば前記化合物（ I ＾１）をア
ルキル化して１位にＣ＿１＿−＿４アルキル基を導入し
、（ｃ）６および／または７−メトキシ−トランス−１，
２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−オクタヒドロ−
ベンゾ［ｇ］キノリン（その３位がスルファモイルアミ
ノ基またはカルバモイルアミノ基で置換された化合物）
、たとえば式（ I ＾３）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ＾３）［式中、環ＡとＢはトランス結合である。Ｒ＿４”は−
ＮＨＳＯ＿２Ｎ（Ｒ＿９）Ｒ＿１＿０または−ＮＨＣＯ
Ｎ（Ｒ＿９）Ｒ＿１＿０を表わす。Ｒ＿３、Ｒ＿９およ
びＲ＿１＿０は第３項と同意義、Ｒ＿１’およびＲ＿２
’は式（ I ＾１）と同意義。］で示される化合物を製
造するため、対応する６および／または７−メトキシ−トランス−１
，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−オクタヒドロ
−ベンゾ［ｇ］キノリン（その３位がアミノ基（−ＮＨ
＿２）で置換された化合物）、たとえば式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III）［式中、環ＡとＢはトランス結合である。Ｒ＿１’、Ｒ
＿２’およびＲ＿３は式（ I ＾３）と同意義。］で示される化合物と、アミノスルホン酸、アミノカルボ
ン酸もしくはこれらの反応性誘導体、たとえば式（IVａ
）または（IVｂ）：ＨＯ−ＳＯ＿２−Ｎ（Ｒ＿９）Ｒ＿１＿０（IVａ）ＨＯ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ＿９）Ｒ＿１＿０（IVｂ）［式中、Ｒ＿９およびＲ＿１＿０は第３項と同意義。］で示される化合物もしくはこれらの反応性誘導体を反応
させ；（ｄ）６および／または７−メトキシ−トランス−１，
２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−オクタヒドロ−
ベンゾ［ｇ］キノリン類（この３位がカルボキシル基で
置換された化合物）、たとえば式（ I ＾４）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ＾４）［式中、環ＡとＢはトランス結合である。Ｒ＿１’およ
びＲ＿２’は式（ I ＾１）と同意義、Ｒ＿３は第３項
と同意義。］で示される化合物を製造するため、対応する６および／または７−メトキシ−トランス−１
，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−オクタヒドロ
−ベンゾ［ｇ］キノリン（この３位がエステル化された
カルボキシル基で置換された化合物）、たとえば式（Ｖ
）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）［式中、環ＡとＢはトランス結合である。Ｚはエステル
化されたカルボキシル基を表わす。Ｒ＿１’、Ｒ＿２’
およびＲ＿３は式（ I ＾４）の場合と同意義。］で示
される化合物を加水分解し；（ｅ）第１項記載の６および／または７−オキシ−トラ
ンス−１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−オク
タヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン（その６位および７位
に少なくとも１個のヒドロキシル基を有する化合物）、
たとえば式（ I ＾５）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ＾５）［式中、環ＡおよびＢはトランス結合である。Ｒ＿１”およびＲ＿２”はそれぞれ個別に水素、ヒドロ
キシまたはメトキシ（ただしＲ＿１”とＲ＿２”の少な
くとも一方はヒドロキシである。）、Ｒ＿３およびＲ＿４は第３項と同意義。］で示される化合物を製造するため、対応する６および／または７−オキシ−トランス−１，
２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−オクタヒドロ−
ベンゾ［ｇ］キノリン（その６位および７位に少なくと
も１個のメトキシ基を有する化合物）、たとえば式（V
I）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VI）［式中、環ＡとＢはトランス結合である。Ｒ＿１”’およびＲ＿２”’はそれぞれ個別に水素、ヒ
ドロキシまたはメトキシ（ただしＲ＿１”’とＲ＿２”
’の少なくとも１個はメトキシである。）、Ｒ＿３およびＲ＿４は第３項と同意義。］で示される化合物をエーテル開裂させ；（ｆ）６および／または７−オキシ−トランス−１，２
，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−オクタヒドロ−ベ
ンゾ［ｇ］キノリン（その３位がアミド化されたカルボ
キシルで置換された化合物）、または第１項記載の６お
よび／または７−オキシ−トランス−１，２，３，４，
４ａ，５，１０，１０ａ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］
キノリン類の生理学的に加水分解され得且つ生理学的に
許容され得るエステル類を製造するため、６および／または７−オキシ−トランス−１，２，３，
４，４ａ，５，１０，１０ａ−オクタヒドロ−ベンゾ［
ｇ］キノリン（この３位がカルボキシル基で置換された
化合物）またはその反応性誘導体をアミド化するか、も
しくは第１項記載の６および／または７−オキシ−トラ
ンス−１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−オク
タヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン（たとえば３位、６位
および／または７位に１個ないしそれ以上のヒドロキシ
および／またはカルボキシル基を有する化合物）または
その反応性誘導体をアシル化またはエステル化し、たとえば第３項記載のベンゾ［ｇ］キノリン（Ｒ＿４が
カルボキシル基である化合物（ I ））またはその反応
性誘導体とアミン：ＨＮ（Ｒ＿６）Ｒ＿７（Ｒ＿６およ
びＲ＿７は第３項と同意義。）を反応させるか、もしく
は第３項記載のベンゾ［ｇ］キノリン（Ｒ＿１、Ｒ＿２
およびＲ＿４のうちの少なくともと１個がヒドロキシ（
Ｒ＿１とＲ＿２の場合）またはヒドロキシメチル（Ｒ＿
４の場合）である化合物（ I ））もしくは第３項記載
のベンゾ［ｇ］キノリン（Ｒ＿４がカルボキシである化
合物（ I ））またはその反応性誘導体と、適当な酸も
しくはその反応性誘導体または適当なアルコールを反応
させ；得られたベンゾ［ｇ］キノリンまたはベンゾ［ｇ］キノ
リンエステルを遊離型もしくは塩型として回収すること
を特徴とする第１項記載の化合物、特に第３項記載の遊
離型および塩型化合物の製造法。
（１３）６および／または７−オキシ−トランス−１，
２，３，４，４ａ，５，６，１０，１０ａ−オクタヒド
ロ−ベンゾ［ｇ］キノリン類であって、その３位が、所
望によりアミド化されていてもよいカルボキシル基、所
望によりエーテル化されていてもよいヒドロキシメチル
基、シアノメチル基、アルキルもしくはアリールチオメ
チル基、またはスルファモイルアミノもしくはカルバモ
イルアミノ基で置換された化合物、またはその生理学的
に加水分解され得且つ生理学的に許容され得るエステル
類の遊離型または薬理学的に許容される塩型化合物を、
薬理学的に許容される希釈剤もしくは担体と共に配合し
て成る医薬組成物。
（１４）化合物が１位が非置換、もしくはＣ＿１＿−＿
４アルキル基で置換された化合物、またはその生理学的
に加水分解され得且つ生理学的に許容され得るエステル
類の遊離型または塩類である特許請求の範囲第１３項記
載組成物。
（１５）化合物が、式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）［式中、環ＡとＢはトランス結合である。Ｒ＿１およびＲ＿２はそれぞれ個別に水素、ヒドロキシ
またはメトキシ（ただし、Ｒ＿１およびＲ＿２はその双
方が水素ではない。）；Ｒ＿３は水素またはＣ＿１＿−＿４アルキル；Ｒ＿４は−ＣＯＯＨ、−ＣＨ＿２ＯＲ＿５、−ＣＨ＿２
ＣＮ、−ＣＯＮ（Ｒ＿６）Ｒ＿７、−ＣＨ＿２ＳＲ＿８
、−ＮＨＳＯ＿２Ｎ（Ｒ＿９）Ｒ＿１＿０または−ＮＨ
ＣＯＮ（Ｒ＿９）Ｒ＿１＿０、Ｒ＿５は水素またはＣ＿１＿−＿３アルキル、Ｒ＿６は水素またはＣ＿１＿−＿３アルキル、およびＲ
＿７は水素、Ｃ＿１＿−＿３アルキル、フェニルまたは
ピリジル（フェニルおよびピリジルは所望によりハロゲ
ン、メチルまたはメトキシで置換されていてもよい。）
、もしくはＲ＿６およびＲ＿７はその双方を合して−（ＣＨ＿２）
＿４−、−（ＣＨ＿２）＿５−または−（ＣＨ＿２）＿
２−Ｏ−（ＣＨ＿２）＿２−、Ｒ＿８はＣ＿１＿−＿４
アルキルまたはピリジル（ピリジルは所望によりハロゲ
ン、メチルまたはメトキシで置換されていてもよい。）
、Ｒ＿８およびＲ＿１＿０はそれぞれ個別に水素またはＣ
＿１＿−＿３アルキル、もしくはＲ＿８とＲ＿１＿０は
その双方を合して−（ＣＨ＿２）＿４−または−（ＣＨ
＿２）＿５−を表わす。］で示される化合物、またはそ
の生理学的に加水分解され得且つ生理学的に許容され得
るエステル類の遊離型または塩類である特許請求の範囲
第１３項記載の組成物。
（１６）プロラクチン分泌を抑制するのに使用する特許
請求の範囲第１３項記載の組成物。
（１７）乳汁分泌過多症、月経前障害、高プロラクチン
血症性性腺機能低下、プロラクチノーマの処置に使用の
ため、または乳汁分泌抑制のための特許請求の範囲第１
６項記載の組成物。
（１８）パーキンソン病の処置に使用するための特許請
求の範囲第１６項記載の組成物。
（１９）冠状動脈疾患、高血圧症または減尿性腎不全の
処置に使用するための特許請求の範囲第１６項記載の組
成物。
（２０）式（VIII）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII）［式中、Ｒ＿１’およびＲ＿２’はそれぞれ個別に水素
またはメトキシ（ただしＲ＿１’とＲ＿２’はその双方
が水素ではない。）、ＹはそれぞれＣ＿１＿−＿４アルキルまたはアリール（
特にＣ＿１＿−＿４アルキルまたはフェニル）もしくは
Ｙの双方を合してＣ＿３＿−＿４アルキレンを表わす。］で示される化合物、または式（IX）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IX）［式中、Ｒ＿１’およびＲ＿２’は前記と同意義。ＤおよびＥはその双方を合してオキソまたは＝Ｎ−ＯＸ
（ＸはベンジルまたはＣ＿１＿−＿４アルキル）で示さ
れる基、もしくはＤが水素、Ｅが−ＮＨ−ＯＸ（Ｘは上
記と同意義）で示される基、Ａ’およびＢ’はそれぞれ水素、またはＤとＥを合して
オキソを表わすときＡ’とＢ’はそれぞれ−Ｓ−Ｙ（Ｙ
は前記と同意義）で示される基、Ｒ＿１＿１はＣ＿１＿−＿４アルキル（特にメチル、ｉ
−プロピルまたはを−ブチル）を表わす。］で示される化合物、または式（Ｘ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ）［式中、Ｒ＿１’およびＲ＿２’は前記と同意義。Ｆは−ＯＸ（Ｘは前記と同意義）、Ｇは（ｉ）−ＣＯＯＲ＿１＿１（Ｒ＿１＿１は前記と同
意義）、（ｉｉ）−Ｒ＿４’（Ｒ＿４’は−ＣＨ＿２ＯＲ＿５、
−ＣＨ＿２ＣＮ、−ＣＯＮ（Ｒ＿６）Ｒ＿７、−ＣＨ＿
２ＳＲ＿８、またはエステル化された−ＣＯＯＨもしく
はエステル化された−ＣＨ＿２ＯＨから選ばれる薬理学
的に許容され且つ薬理学的に加水分解されうるエステル
基（Ｒ＿５、Ｒ＿６、Ｒ＿７およびＲ＿８は第３項と同
意義）または（ｉｉｉ）−ＣＨ＿２ＯＳＯ＿２ＣＨ＿３または上記（
ｉｉ）に記載以外のエステル化された−ＣＯＯＨを表わ
すか、もしくはＦは−Ｒ＿３（Ｒ＿３は水素またはＣ＿１＿−＿４アル
キル）、Ｇは−ＮＨ＿２または上記（ｉｉ）に記載以外のエステ
ル化された−ＣＯＯＨを表わす。］で示される化合物またはその反応性誘導体（たとえば化
合物（Ｘ）の酸ハライドもしくは酸無水物（ここにＦは
−Ｒ＿３（Ｒ＿３は水素またはＣ＿１＿−＿４アルキル
）、Ｇは−ＣＯＯＨを表わす。））。
（２１）環ＡとＢがトランス配置である特許請求の範囲
第２０項記載の化合物（Ｘ）。
（２２）ラセミ型化合物である特許請求の範囲第２１項
記載の化合物。