FI78908C

FI78908C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1,2,3,4,4a-5,10,10a-oktahydrobenso/g/ kinolinderivat.

Info

Publication number: FI78908C
Application number: FI823436A
Authority: FI
Inventors: Rene Nordmann; Trevor J Petcher
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1981-10-16
Filing date: 1982-10-08
Publication date: 1989-10-10
Also published as: ES516551A0; AU8936782A; IE822500L; CY1736A; EP0077754A2; DK457182A; IL66987A0; FI823436A0; US4565818A; ES526493A0; AU558375B2; ES8405373A1; DK160820C; JPH059430B2; DE3280252D1; FI823436L; ATE56958T1; DE19575006I2; PH22774A; ES8706120A1

Description

! 78908

Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,2,3, 4,4a,5,10,10a-oktahydrobentso[g]kinoliinijohdannaisten valmistamiseksi 5 Keksintö koskee menetelmää uusien 6- ja/tai 7-oksi- trans-1,2,3,4,4a,5,10,10a-oktahydrobentso[g]kinoliinien valmistamiseksi, joiden kaava on R3

10 I

(OT a I ! /k /k CH 1

Ri \ 1 ra 15 R2 jossa renkaat A ja B ovat trans-fuusoituneet ja jossa Rx ja R2 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä, hydr-oksia tai metoksia, edellyttäen, että Rx ja R2 eivät mo-20 lemmat tarkoita vetyä, R3 on vety tai C2_4-alkyyli, R4 on -C00H, -CON(R6)R7, -CH2SRb tai -NHS02 N(R, )R2 0 , R6 on vety tai C2. 3-alkyyli, R7 on pyridyyli, joka voi olla substituoitu halogeenilla, 25 metyylillä tai nietoksilla, R8 on C2_4-alkyyli, ja R, ja R10 tarkoittavat toisistaan riippumatta Cx_3-alkyy-liä, ja, kun Rx ja/tai R2 on hydroksi ja/tai R4 on COOH, 30 kaavan I mukaisten yhdisteiden fysiologisesti hydrolysoituvien ja hyväksyttävien estereiden valmistamiseksi, vapaassa muodossa tai suolan muodossa. Näillä yhdisteillä on mm. prolaktiinia ja maidon eritystä estävä vaikutus.

Edullisia keksinnön mukaisesti valmistettuja bent-35 so[g]kinoliineja ovat ne, joissa 1-asema on substituoima- 2 78908 ton tai siinä on substituenttina .4-alkyyliryhmä. Edullisesti 1-asemassa ei ole muita substituentteja kuin Cx.4-alkyyli.

Termillä "halogeeni" tarkoitetaan fluoria, klooria 5 tai bromia. "Pyridyyli" tarkoittaa 2-, 3- tai 4-pyridyy-liä. Termillä "fysiologisesti hydrolysoituvat ja hyväksyttävät esterit" tarkoitetaan estereitä happojen tai alkoholien kanssa, jotka hydrolysoituvat fysiologisissa olosuhteissa, jolloin muodostuu happoja ja alkoholeja, jotka 10 itsekin ovat fysiologisesti hyväksyttäviä, s.o. jotka eivät ole toksisia toivottuina annosmäärinä. Sellaisia estereitä voidaan saada asyloimalla tämän keksinnön mukaisesti bentso[g]kinoliineja, joissa on yksi tai useampia hydrok-sitähteitä, ja/tai esteröimällä tämän keksinnön mukaisesti 15 bentso[g]kinoliineja, joiden 3-asemassa on hapan tähde, esim. karboksiryhmä. Sellaisia estereitä ovat esterit mono- ja di-karboksyylihappojen, erityisesti karboksyyli-happojen kanssa, joissa on 2-5 hiiliatomia, samoin kuin esterit alifaattisten alkoholien kanssa, joissa on 1-4 20 hiiliatomia.

Kaavassa 1 edullisia ovat seuraavat merkitykset samoin kuin niiden yhdistelmät: 1. Rj ja Rj merkitsevät toisistaan riippumatta vetyä tai hydroksia. Edullisesti toinen on vety ja toinen hydroksi. 25 2. R3 on Cx . 4-alkyyli, erityisesti n-propyyli.

3. R4 on muu kuin -COOH; ja edullisesti se on -C0N(R6)R7, -CH2SR8 tai -NHS02 N(R9 )RX 0 , edullisemmin -CH2SRe tai -NHS02 N(R9 )Rx 0 , erityisesti -NHS02 (R, )RX 0 .

4. R6 on vety ja R, on pyridyyli, joka voi olla substi- 30 tuoitu halogeenilla, metyylillä tai nietoksilla, edullisesti pyridyyli, joka on monosubstituoitu halogeenilla, metyylillä tai nietoksilla, erityisesti 3-pyridyyli, joka para-asemassa on monosubstituoitu nietoksilla.

5. R8 on metyyli.

35 6. R, ja Rx0 tarkoittavat erityisesti etyyliä.

3 78908

Erään keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden ryhmän muodostavat edellä esitetyn kaavan I mukaiset bentso[g]kinoliinit, joissa R1 ja Rj merkitsevät kumpikin hydroksia tai kumpikin me-5 toksia tai toinen symboleista Rx ja R2 on vety ja toinen on hydroksi tai metoksi, R3 on Cx _ 4 -alkyyli, R4 on -CON(R6 )Rj , -CH2SR8 tai -NHS02 N(R, )RX 0 , R6 on vety tai Cx_3-alkyyli, 10 R, on pyridyyli, joka voi olla substituoitu halogeenilla, metyylillä tai nietoksilla ja symboleilla Re, R, ja R10 on kaavan I yhteydessä mainitut merkitykset, samoin kuin niiden fysiologisesti hydrolysoituvat ja hyväksyttävät esterit.

15 Toinen keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdis teiden ryhmän muodostavat edellä esitetyn kaavan I mukaiset bentso[g]kinoliinit, joissa symboleilla Rx, R2 ja R3 on kaavan I yhteydessä mainitut merkitykset, R4 on -COOH, -C0N(R6 )R7 , -CH2SR8 tai 20 -NHS02N(R9 )R10 ja symboleilla R6 , R, , Re , R, ja R10 on kaavan I yhteydessä mainitut merkitykset, samoin kuin niiden fysiologisesti hydrolysoituvat ja hyväksyttävät esterit.

25 Edelleen erään keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden ryhmän muodostavat edellä esitetyn kaavan I mukaiset bentso[g]kinoliinit, joissa toinen symboleista Rx ja R2 on vety ja toinen on hydroksi tai metoksi, ja symboleilla R3-R10 on kaavan I yhteydessä mainitut merki-30 tykset, samoin kuin niiden fysiologisesti hydrolysoituvat ja hyväksyttävät esterit.

Tämän keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet esiintyvät vapaina ja suolan muodossa, esim. happoadditio-suoloina tai, esim. kun R4 on karboksi, suoloina emästen 35 kanssa. Tämän keksinnön piiriin sisältyvät sekä vapaat * 78908 muodot että suolamuodot, erityisesti farmaseuttisesti hyväksyttävät suolamuodot. Esimerkkejä sopivista farmaseuttisesti hyväksyttävistä happoadditiosuoloista ovat esim. hydrokloridit ja maleaatit. Farmaseuttisesti hyväksyttäviä 5 suoloja emästen kanssa ovat esim. natriumsuolat.

Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden bentso[g]kinoliini-ytimen 3-asemassa oleva substituentti (R4 kaavassa 1) voi olla a- tai β-asemassa. Koska ydin on transkonfiguraation mukainen (so. renkaat A ja B kaavassa 10 I ovat trans-fuusoituneita, jolloin myöskin 4a ja 10a-ase-missa olevat vetyatomit ovat toisiinsa nähden trans-ase-missa), yhdisteet esiintyvät neljänä isomeerimuotona muodostaen kaksi enantiomeeri-paria. Kun läsnä on muita subs-tituentteja tai kun substituenteissa itsessään on optises-15 ti aktiivisia keskuksia, muutkin isomeerimuodot voivat olla mahdollisia. On selvää, että tämä keksintö kattaa sekä yksittäiset isomeerit että myöskin rasemaatit (so. yksityisen enantiomeeri-isomeeriparin käsittävät seokset) ja muut isomeeriseokset.

20 Kaavan I osalta ainoat ytimessä olevat optisesti aktiiviset keskukset ovat asemissa 3, 4a ja 10a, jotka antavat mahdollisuuden neljän isomeerimuodon esiintymiseen. Nämä ovat esitettävissä seuraavasti: 25 R, 30 Rj H \ Rl ! λ 4

R2 R4 r2 H H

Ia Ib 35 5 78908 H Ro p 1 I 6 ,3 N H ^ r2 R2 4

Ie Id 10

Kaavan I osalta tämä keksintö käsittää yksittäiset isomeerit, so. kaavojen Ia, Ib, Ie tai Id mukaiset yhdisteet, samoin kuin niiden seokset, erityisesti kaavojen Ia 15 ja Ib tai Ie ja Id mukaiset rasemaatit.

Farmaseuttisen käytön kannalta ensisijaisia ovat yhdisteiden yksittäiset isomeerit ja rasemaatit.

Raseemiset seokset on jäljempänä ilmoitettu toisen läsnäolevan enantiomeerin nimen avulla (esim. 3a, 4aa, 20 ΙΟββ tai 3β, 4aa, ΙΟαβ), jota seuraa merkintä "(rasemaat-ti)".

Edellä kuvattuja yhdisteitä voidaan valmistaa siten, että a) yhdisteiden valmistamiseksi, joiden kaava on 25

H

röl * i b ^ i1 30 ^Λ,Λ-^As. ch 1 V 1 k , J . v R2 35 jossa renkaat A ja B ovat trans-fuusoituneet, 6 78908 R2 ' ja Rj ' -tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä tai nietoksia, edellyttäen, että Rx ' ja R2 ' eivät molemmat tarkoita vetyä, R4 ' on -CON(R6 )Rj tai -CH2 SRe tai esteröity -COOH, ja 5 symboleilla Rs, R7 ja Re on kaavan I yhteydessä mainitut merkitykset, yhdiste, jonka kaava on ex 10 Λ/γ n ^

. OT a T b jH

» jossa renkaat A ja B ovat trans-fuusoituneet, X on bentsyyli tai C3_4-alkyyli, ja symboleilla Rx', R2' ja R4' on kaavan I1 yhteydessä 20 mainitut merkitykset, pilkotaan siten, että siitä lohkeaa pois bentsyy1ioksi-tai Cx_4-alkoksiryhmä,

b) yhdisteiden valmistamiseksi, joiden kaava on 25 V

Oi a b^ i2

30 V

V

jossa renkaat A ja B ovat trans-fuusoituneet, 35 R3 ' on Cx. 4-alkyyli, ja 7 78908 symboleilla Rx ’, R2 ’ ja R4 ' on kaavan I1 yhteydessä mainitut merkitykset, edellä määritelty kaavan I 1 mukainen yhdiste alkyloidaan Cx _ 4-alkyyliryhmän liittämiseksi 1-asemaan, 5 c) yhdisteiden valmistamiseksi, joiden kaava on I3 10 (~^) A B^l

Ri' I

V

15 jossa renkaat A ja B ovat trans-fuusoituneet, R4" on -NHS02N(R9 )R10 , symboleilla R3, R9 ja R10 on kaavan I yhteydessä mainitut merkitykset ja 20 symboleilla Rx ' ja R2' on kaavan I1 yhteydessä mainitut merkitykset, yhdiste, jonka kaava on *3 25 ίϋτΎ R . 1 \ 30 1 R NH2 R2 jossa renkaat A ja B ovat trans-fuusoituneet ja symboleilla Rx ', R2 ' ja Rj on kaavan I3 yhteydessä mainitut 35 merkitykset, 8 78908 saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on HO-S02-N(R, )R10 IVa 5 jossa symboleilla Rg ja R10 on kaavan I yhteydessä mainitut merkitykset, tai sen reaktiokykyisen johdannaisen kanssa, d) yhdisteiden valmistamiseksi, joiden kaava on

1° R

15 ^*COOH

R1 R2 ' 20 josa renkaat A ja B ovat trans-fuusoituneet ja jossa symboleilla Rx * ja Rj' on kaavan I1 yhteydessä mainitut merkitykset ja R3:11a on kaavan I yhteydessä mainittu merkitys, yhdiste, jonka kaava on 25 R,

[Oi A I B CH

30 "L

V I

R2' jossa renkaat A ja B ovat trans-fuusoituneet, 35 Z on esteröity karboksiryhmä ja symboleilla Rx ', R2' ja R3 9 78908 on kaavan I4 yhteydessä mainitut merkitykset, hydrolysoidaan, e) yhdisteiden valmistamiseksi, joiden kaava on ' - V ^*4 10 r2" jossa renkaat A ja B ovat trans-fuusoituneet,

Rx" ja R2" tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä, hydroksia tai metoksia, edellyttäen, että ainakin toinen symboleista R2" ja R2" on hydroksi, ja symboleilla R3 ja 15 R4 on kaavan I yhteydessä mainitut merkitykset, yhdisteelle, jonka kaava on I3 joQQ.

1 I K4

n VII

25 K2 jossa renkaat A ja B ovat trans-fuusioituneet,

Rj"1 ja R2"' tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä, hydroksia tai metoksia, edellyttäen, että ainakin toinen 30 symboleista Rj"* ja R2"' on metoksi, ja symboleilla R3 ja R4 on kaavan I yhteydessä mainitut merkitykset, suoritetaan eetterin lohkaisu, f) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa Rj ja/tai R2 on esteröity hydroksi ja/tai R4 on 35 esteröity karboksi tai -C0N(R6)R7, kaavan I mukainen bent- 10 78908 so[g]kinolilni, jossa R4 on karboksiryhmä, tai sen reak-tiokykyinen johdannainen saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jonka kaava on HN(R6)R7, jossa symboleilla R6 ja R, on kaavan 1 yhteydessä mainitut merkitykset, tai 5 kaavan I mukainen yhdiste, jossa ainakin yksi täh teistä Rx ja Rj on hydroksiryhmä, tai kaavan I mukainen yhdiste, jossa R4 on karboksiryh-mä, tai sen reaktiokykyinen johdannainen saatetaan reagoimaan sopivan hapon tai sen reaktiokykyisen johdannaisen 10 tai sopivan alkoholin kanssa; ja näin saatu bentso[g]kinoliini tai bentso[g]kinoliini-esteri otetaan talteen vapaassa muodossa tai suolan muodossa.

Edellä esitetyt menetelmät a) - f) voidaan suorit-15 taa alan tunnettujen standardimenetelmien mukaisesti.

Menetelmän a) osalta 1-asemassa olevat bentsyyliok-si- ja Cj_4-alkoksiryhmät, esim. ryhmä -OX kaavassa II, voidaan lohkaista pois pelklstyslohkaisua käyttäen, esim. pelkistämällä sinkin ja etikkahapon läsnäollessa.

20 Substituentin liittäminen 1-asemaan menetelmän b) mukaisesti voidaan suorittaa esim. alkyloimalla tai asy-loimalla. Cx.4-alkyyliryhmän liittäminen voidaan suorittaa esim. käyttämällä suoraa alkylointia, pelkistysalkylointia tai asyloimella, minkä jälkeen seuraa saadun amidin pel-25 kistys.

Suora alkylointi voidaan suorittaa esim. antamalla reaktion tapahtua yhdisteen kanssa, jonka kaava on R3’-Q, jossa Q on poistuva ryhmä Ja R3' on Cx_4-alkyyli. Sopivia poistuvia Q-ryhmiä ovat kloori, bromi ja jodi samoin kuin 30 orgaaniset sulfonihappotähteet kuten metyyli- ja p-toluee-nisulfonyylioksi-tähteet. Reaktio suoritetaan ensisijaisesti happoa sitovan aineen, esimerkiksi alkalimetalli-tai maa-alkalimetallikarbonaatin, ja neutraalin orgaanisen liuottimen tai laimentimen kuten dimetyyliformamidin läs-35 näollessa.

11 78908

Pelkistysalkylointi voidaan suorittaa esim. antamalla reaktion tapahtua aldehydin kanssa, jonka kaava on R^'SHO, jossa on vety tai C^_.j-alkyyli, ja hydraamalla samanaikaisesti esim. sopivan katalyy-5 tin kuten puuhiilellä olevan palladiumin läsnäollessa. Reaktio suoritetaan sopivasti neutraalin, orgaanisen liuottimen tai laimentimen, esimerkiksi vastaavan kaavan R^-C^OH mukaisen alkoholin läsnäollessa normaalissa tai hieman normaalia korkeammassa paineessa.

10 Alkylointi asyloimalla ja pelkistämällä voidaan suorittaa esim. antamalla reaktion tapahtua happohaloi-din kanssa, jonka kaava on R^COHal, jossa R^:lla on edellä mainittu merkitys ja Hai on kloori tai bromi, minkä jälkeen seuraa pelkistys käyttämällä pelkistysai- 15 neena esimerkiksi LiAlH.:ä tai diboraania.

4

Menetelmä c) suoritetaan asyloimalla sopivalla sulfamidihapolla tai karbamiinihapolla, esimerkiksi edellä määritellyllä kaavan IVa mukaisella yhdisteellä, tai sen reaktiokykyisellä johdannaisella. Sopi-20 via reaktiokykyisiä johdannaisia ovat vastaavat happo-kloridit ja -bromidit. Reaktio suoritetaan sopivasti orgaanisen emäksen kuten trietyyliamiinin läsnäollessa ja neutraalissa, orgaanisessa liuottimessa tai laimenti-messa kuten kloroformissa, normaalissa tai normaalia 25 hiukan korkeammassa lämpötilassa.

Menetelmän d) mukainen hydrolyysi voidaan suorittaa käsittelemällä sopivalla alkalilla, tai hydrolysoimalla hapolla esimerkiksi trifluorietikkahapon läsnäollessa.

30 Menetelmän e) mukainen eetterin lohkaisu voidaan suorittaa esim. antamalla yhdisteen reagoida HBr:n, BBr^sn tai NaSCH^tn kanssa neutraalin, orgaanisen liuottimen tai laimentimen kuten metyleenidikloridin tai DMF:n läsnäollessa. Reaktio suoritetaan sopivasti lämpö-35 tilojen ollessa esim. välillä -70°C - 0°C (HBr tai BBr) 12 78908 tai välillä 100°C - kiehumislämpötila (NaSCH^). Saadut hydroksiryhmät voidaan muuttaa helposti toisiksi oksi-substituenteiksi alan tunnetuin menetelmin, esim. asyloi-malla seuraavan menetelmän f) mukaisesti.

5 Menetelmän f) mukainen amidointi tai esterin muodostaminen voidaan suorittaa käyttämällä mitä tahansa alan tunnettuja menetelmiä, esimerkiksi kun on asy-loitava hydroksiryhmiä, antamalla yhdisteen reagoida valitun hapon reaktiokykyisen johdannaisen, esimerkik-10 si kloridin tai anhydridin kanssa tai, kun on amidoi- tava tai esteröitävä 3-asemassa oleva karboksiryhmä, antamalla esim. vastaavan 3-karbonyylihaloidin tai -anhydridin reagoida valitun amidin tai alkoholin kanssa. Edellä mainituissa menetelmissä käytettävät lähtöai-15 neet, esim. kaavojen II, III, V, ja VI mukaiset yhdisteet, esiintyvät erilaisina isomeerimuotoina, jotka vastaavat tässä edellä kaavan I mukaisten tuotteiden osalta selostettuja isomeerimuotoja. Kukin edellä mainituista menetelmistä voidaan suorittaa käyttämällä 20 lähtöaineita jomman kumman yksityisen enantiomeerin muo dossa tai niiden seosten muodossa, erityisesti niiden raseemisina seoksina. Tarkoituksenmukaisimmin käytettävät lähtöaineet ovat raseemisessa muodossa. Näitä voidaan valmistaa seuraavassa selostettujen menetelmien mu-25 kaisesti.

Käytettäessä lähtöaineiden diastereomeeriseoksia, tuotteetkin ovat diastereomeeriseoksen muodossa. Dia-stereomeerit voidaan erottaa, esim. kromatograafisesti, jolloin saadaan rasemaatteja, joiden joukossa ei ole 30 diastereomeeri-epäpuhtauksia. Saadut rasemaatit voidaan erottaa, jolloin saadaan yksityisiä optisesti aktiivisia enantiomeereja, käyttämällä tunnettuja erotusmenetelmiä, esimerkiksi muodostamalla happoadditiosuoloja optisesti aktiivisten happojen kanssa ja erottamalla 35 saatu diastereomeerisuola.

i3 78908

Keksinnön yhdisteet voidaan ottaa talteen aluksi saadusta reaktioväliaineesta vapaana muotona tai suolan muodossa, esim. happoadditiosuolan muodossa. Vaihtoehtoisesti aluksi saadut suolat voidaan muuttaa 5 vapaiksi muodoiksi tai päinvastoin.

Menetelmässä a) käytettäviä lähtöaineita voidaan saada alan tunnettujen menetelmien mukaisesti, esim. kaavan II mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi seuraa-van reaktiosarjän mukaisesti.

10 i4 78908 γ γ

,—, I J

^Τ-Υ-0 . ^X-· --χΤ

1 , CHL R1 I

R? (VII) H 2 . R ' 1 v 1 BrCH2-C -COORn / 2

Y Y

I I ^ jd^J° lz uma-* SqTTi2 RXf^AoOR„ OCR,, 1 V / Rz H2N-0X >/ S ox

OX ^ I

I XH

rgrXT/@0J!! r^>| ^^coor,, R,' I C00Rn V r2'

Syklisointi käyttämälX^ lä e.g. K2HP04 OX / N * foY aT b"i Krcmatograaf inen erotus_ ’ ί,· (ν') ^COORn is 78908 ox ox ’* ,-^Cpr· 5 ' '2. „ COO!,,, H 'COO*,, (Rasemaatti V”) (Rasemaatti V")

Edellä esitetyssä reaktiokaaviossa vastineilla 10 Rl|, 1*2 3a X on edellä kaavan 1' yhteydessä mainitut merkitykset, kukin Y on C^_^-alkyyli tai aryyli (erityisesti fenyyli) tai molemmat Yit yhdessä merkitsevät C^^-alkyleenitähdettä ja R^ on C^_^-alkyyli (erityisesti metyyli, isopropyyli tai t-butyyli).

15 Kukin edellä esitetyn reaktiokaavion vaihe voi daan suorittaa alan tunnettujen menetelmien mukaisesti, esim. kuten seuraavassa oheisissa esimerkeissä on selostettu. Kaavan VII mukaiset lähtöaineet ovat tunnettuja tai niitä voidaan valmistaa tunnettujen menetelmien 20 mukaisesti.

Kuten esimerkissä lf on selostettu, viimeisen edellisessä vaiheessa saadussa alkutuotteessa (kaavan V mukaisessa yhdisteessä, jossa renkaat A ja B ovat cis-tai trans-kondensoituneena) on ainoastaan mitättömin 25 määrin rasemaattia V”'. Läsnäolevan rasemaatin V"1 määrä voi kuitenkin helposti lisääntyä epimeroitumal-la, esim. alkalisessa väliaineessa kuten on selostettu esim. seuraavassa esimerkissä 5a). Epimeroitumisen osalta R^ on ensisijaisesti metyyli.

30 Huomattakoon, että vaikkakin rasemaattien eris täminen suoritetaan mukavasti kaavaa V vastaavassa vaiheessa, eristäminen voidaan suorittaa synteesin myöhemmässä vaiheessa, mikäli halutaan. Samoin rasemaatte-ja V" ja V"' voidaan käyttää suoraan jatkoreaktiossa tai 35 ie 78908 ne voidaan erottaa yksityisten enantiomeerien saamiseksi ja jatkoreaktiot voidaan suorittaa käyttämällä enantiomee-rimuotoja.

Kaavan V mukaiset yhdisteet, joissa renkaat A ja B 5 ovat trans-kondensoituneena, ovat edellä määritellyn kaavan V mukaisia yhdisteitä. Kun tähde -COOR^j on fysiologisesti hydrolysoituva ja hyväksyttävä esteritähde, nämä yhdisteet kuuluvat edellä määritellyn kaavan II piiriin. Muita kaavan II mukaisia yhdisteitä voidaan saada kaavan V mukaisista 10 yhdisteistä: 1) pelkistämällä kaavan V mukainen yhdiste ja mesy-loimalla saatu yhdiste, jolloin saadaan vastaava yhdiste, jossa 3-asemassa oleva substituentti on CH3SO2OCH2-, ja antamalla tämän reagoida kaavan RgSH mukaisen yhdisteen 15 kanssa, jolloin saadaan kaavan II mukainen yhdiste, jossa R^' on -CH2SRg; 2) amidoimalla, jolloin saadaan kaavan II mukainen yhdiste, jossa R^' on -CON(Rg)R7; 3) trans-esteröimällä, jolloin saadaan toisia kaavan 20 II mukaisia yhdisteitä, joissa R^' on esteröity -COOH.

Kaikki reaktiot 1) - 3) voidaan suorittaa tavanomaisten menetelmien mukaisesti, esim. kuten jäljempänä esitetyissä esimerkeissä on selostettu.

Edellä määriteltyjä kaavan III mukaisia yhdisteitä 25 voidaan saada kaavan V mukaisista yhdisteistä tavanomaisten menetelmien mukaisesti, esim. Curtius-reaktiota käyttäen.

Kaavan VII mukaisia yhdisteitä lukuunottamatta kaikki tässä edellä selostetut väliyhdisteet ovat uusia.

30 Keksinnön mukaisesti valmistetuilla bentso£g7kinolii- ni-lopputuotteilla, erityisesti kaavan I mukaisilla bentso-£g7kinoliineilla, samoin kuin niiden farmaseuttisesti hyväksyttävillä suoloilla on arvokkaita farmaseuttisia omi-- naisuuksia kuten eläinkokein on osoitettu.

: 35 Erityisesti niillä osoittautuu olevan prolaktiinin erittymistä ehkäisevä vaikutus, mikä on ilmennyt raskauden « i7 78908 estymisenä (munasolun kiinnittyminen estyy) annettaessa niitä naarasrotille viidentenä päivänä siemennyksen jälkeen annosten ollessa esim. 0,01 - 3,0 mg/kg ihonalaisesti annettuna, samoin kuin seerumin prolaktiinimäärien alentumi-5 sena RIA:n avulla mitattuna, 4 tuntia sen jälkeen kun niitä on annettu urosrotille annosten ollessa esim. 0,001 -0,1 mg/kg ihonalaisesti annettuna /molemmat kokeet suoritettu menetelmien mukaisesti, joita on selostettu julkaisussa Experientia 34, 1330 (1978).7.

10 Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden pro laktiinia ja maidon eritystä estävä vaikutus tutkittiin julkaisussa Experientia 34, 1330 (1978) kuvatuilla menetelmillä.

Vertailuyhdisteenä käytettiin bromokryptiiniä.

15 Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa.

Prolaktiinia Maidon eritystä

Yhdiste estävä vaikutus estävä vaikutus

Esim. n:o rotissa ID50 20 ed50 s*^* oraalisesti mg/kg mg/kg 14 0,63 1 13 0,44 0,6 11 0,69 0,6 25 4 0,017 0,03 7 0,018 0,06 3 0,024 0,04 25 0,022 0,05 19

Bromokryptiini 0,75 12

Mainittuja bentso/jgtfkinoliineja ja niiden suoloja ehdotetaan tämän mukaisesti käytettäviksi prolaktiinin erittymisen ehkäisijöinä, esim. hoidettaessa tiloja tai sai-35 rauksia, joiden yhteydessä prolaktiinin erittymismäärien alentaminen on suositeltavaa, esimekriksi maidonvuodon hoi- ie 78908 tamiseksi synnytyksen jälkeinen maidonvuoto mukaan luettuna, prolaktiinista riippuvien kuukautishäiriöiden hoitamiseksi kuukautisten puuttuminen mukaan luettuna, maidonvuodon ehkäisemiseksi synnytyksen jälkeinen maidonvuoto ja 5 sairaalloinen maidonvuoto mukaan lukien, samoin kuin hyper-prolaktiiniverisyydestä aiheutuvan sukurauhasten alikehittyneisyyden hoitamiseksi miespuolisilla ja naispuolisilla potilailla ja prolatkinoman hoitamiseksi.

Tähän tarkoitukseen käytettäväksi ehdotettava päivitit) täinen annos on rajoissa noin 0,25 - noin 10 mg annettuna sopivasti jaettuina annoksina 2-4 kertaa päivän kuluessa tai hitaasti vapautuvassa muodossa. Sopivat yksikkö-annos-muodot, esim. suun kautta annettavat, sisältävät noin 0,05 - noin 5 mg aktiivista aineosaa vapaassa muodossa tai 15 farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan muodossa tarkoitukseen soveltuvan farmaseuttisesti hyväksyttävän laimentimen tai kantajan yhteydessä.

Edellä esitetyn lisäksi tämän keksinnön bentso£g7~ kinoliini-lopputuotteilla, erityisesti kaavan I mukaisilla 20 bentso£g7kinoliineilla, samoin kuin niiden farmaseuttisesti hyväksyttävillä suoloilla, osoittautuu olevan myös dopamii-nierginen vaikutus, jota osoittaa vastapuolisen rotaation esiintyminen annettaessa niitä annoksin esim. 0,05-2,0 mg/kg vatsaontelon sisäisesti rotille, joihin on aiheutet-25 tu musta-häntätumakkeen dopamiini-johtoradan toispuolinen vaurio injektoimalla mustatumakkeeseen 6-hydroksidopamiinia ZJcoe, joka on suoritettu U. Ungerstedt' in menetelmän mukaisesti, Acta physiol, scand. Suppl. 367, 69-93 (1973).7. Mainituilla yhdisteillä esiintyy myös stereotypiaa apomorfii-30 ni-stereotypia-kokeessa annettaessa niitä vatsaontelon sisäisesti esim. annoksin noin 10 mg/kg.

Mainittuja bentso£g7kinoliineja ja niiden suoloja ehdotetaan tämän mukaisesti käytettäviksi dopamiiniergi-sinä aineina esim. Parkinson'in taudin hoitamiseen. Tähän 35 tarkoitukseen käytettäväksi ehdotettava päiväannos on rajoissa noin 1 - noin 40 mg annettuna sopivasti jaettuina i9 78 908 annoksina 2-4 kertaa päivän kuluessa tai hitaasti vapautuvassa muodossa. Sopivat yksikkö-annosmuodot, esim. suun kautta annettavat, sisältävät noin 0,25 - noin 20 mg aktiivista aineosaa vapaassa muodossa tai farmaseuttisesti hy-5 väksyttävän suolan muodossa tarkoitukseen soveltuvan farmaseuttisesti hyväksyttävän laimentimen tai kantajan yhteydessä.

Keksinnön mukaisilla bentso£g7kinoliini-lopputuot-teilla, erityisesti kaavan I mukaisilla bentso/fg7kinolii-10 neilla, samoin kuin niiden farmaseuttisesti hyväksyttävillä happoadditiosuoloilla, osoittautuu myös olevan dopamii-nireseptoria stimuloiva vaikutus, joka on osoitettu niillä aiheutetun verenpaineen alentumisen ja ylemmän suolilieve-ja munuaisverisuonivastuksen alentumisen avulla nukutetulla 15 koiralla. Tässä kokeessa käytetään koiria, jotka on nukutettu nembutaalilla. Verenpaine mitataan katetrin avulla, joka on kiinnitetty reisivaltimoon ja sydämen sykinnän tiheyttä tarkkaillaan elektrokardiogramman avulla. Lähes maksimaalinen isoprenaliini-annos (0,5^ug/mg) annetaan 3 ker-20 taa laskimoruiskeena ja mitataan verenpaine ja sydämen sykinnän tiheys. Koeainetta annetaan ruiskuttamalla reisivaltimoon 10 minuutin kuluttua kolmannesta isoprenaliini-an-noksen annosta ja isoprenaliinilla aiheutetun tiheälyönti-syyden ehkäistyminen määritetään samoin annostuksin tois-25 tettujen isoprenaliini-antojen jälkeen edelleen 5, 15, 35, 75, 155 ja 315 minuutin kuluttua, suorittamalla jatkuvasti sydämen sykinnän tiheysmittauksia ja verenpaineen mittauksia. Mainitut keksinnön yhdisteet aiheuttavat verenpaineen alentumista samoin kuin ylemmän suolilieve- ja munuaisve-30 risuonivastuksen alentumista annettaessa edellä mainitussa kokeessa laskimoruiskeena annoksina, jotka ovat esim. välillä 2,5 - 100/ug/kg.

Mainittuja bentso£g7kinoliineja ja niiden suoloja ehdotetaan tämän mukaisesti käytettäviksi dopamiiniresepto-35 ri-stimulaattoreina esimerkiksi hoidettaessa tai pyrittäessä ennalta ehkäisemään sepelvaltimosairautta, esim. veren- 20 78908 tungoksesta aiheutuvaa sydämen toiminnan vajavuutta, samoin kuin liikapaineisuutta ja vähävirtsaista munuaistoiminnan vajavuutta. Tähän tarkoitukseen käytettäväksi ehdotettava päiväannos on rajoissa noin 1 - 500 mg annettuna mukavim-5 min jaettuina annoksina 2-4 kertaa päivän kuluessa tai hitaasti vapautuvassa muodossa. Sopivat yksikköannosmuodot, esim. suun kautta annettavat, sisältävät noin 0,25 - 250 mg aktiivista aineosaa vapaassa muodossa tai farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan muodossa tarkoitukseen soveltuvan far-10 maseuttisesti hyväksyttävän laimentimen tai kantajan yhteydessä.

Kuten edellä on mainittu, annettaviksi tarkoitetut bentso£g7kinoliinit voivat olla vapaassa muodossa tai farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan muodossa, erityisesti 15 farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan muodossa. Sellaisten suolamuotojen aktiivisuus on samaa suuruusluokkaa kuin vapaiden muotojen.

Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä. Esimerkeissä käytetään seuraavia lyhenteitä: 20 DMF = dimetyyliformamidi HMPT = heksametyylifosforitriamidi MeOH = metanoli EtOH = etanoli THF = tetrahydrofuraani 25 MS = massaspektroskopia.

Esimerkki 1 3rt-metoksikarbonyyli-6-metoksi-l, 2,3,4,4ad, 5,10, lQa/1-oktahydro-bentsoZq7kinoliini (rasemaatti): 17 g sinkkijauhetta lisätään liuokseen, jossa on 30 3,5 g l-metoksi-34-metoksikarbonyyli-6-metoksi-l,2,3,4,4art, 5,10,10a/*-oktahydro-bentso£g7kinoliinia (rasemaattia) 35 ml:ssa etikkahappoa ja 18 ml IVOlta. Reaktioseosta sekoitetaan noin 15 tuntia huoneen lämpötilassa, ja sitten suodatetaan ja konsentroidaan. Jäännös liuotetaan Cf^C^siin, 35 suodatetaan uudelleen ja jäännös pestään Cl^C^illa. Suodos uutetaan käyttämällä 1-norm. KHCC^/t^O-liuosta, orgaaninen 21 78908 faasi kuivataan NaSO^illa ja haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan otsikon yhdistettä keltaisena öljynä. Tämä kietytyy paikoillaan ollessaan: sp = 66-68°C.

Edellä esitetyssä menetelmässä käytettävää läh-5 töainetta saadaan seuraavasti: a) 1,1-bis(fenyylitio)-5-metoksi-2-tetraloni: Seosta, jossa on 70 g 5-metoksi-2-tetralonia, 150 g bentseenisulfonihappo-S-fenyyliesteriä ja 120 g natriumasetaattia 1,1 litrassa metanolia, sekoite-10 taan 24 tuntia huoneen lämpötilassa. Otsikon yhdiste saostuu erilleen reaktion aikana ja otetaan talteen konsentroimalla reaktioseos puoleen tilavuudestaan, o o jäähdyttämällä 10 C:seen ja suodattamalla: sp = 139-141 C.

b) fb-Q.,2,3,4-tetrahydro-l, 1-bis (fenyylitio) -2- 15 okso-5-metoksi-3-naftyyli/-e6-metylideeni- propionihappo-t-butyyliesteri:_ 12,6 ml di-isopropyyliamiinia lisätään 240 ml:ssa dietyylieetteriä -70°C:ssa 53 ml:aan 1,6-norm. n-butyy-lilitiumin heksaaniliuosta. Seos jätetään lämpimään 15 20 minuutiksi -20°C:seen ja jäähdytetään uudelleen -90°C: seen. Sitten lisätään tiputtamalla 23,4 g vaiheen a) tuotetta liuotettuna seokseen 250 ml THF/25 ml HMPT siten, että lämpötila ei kohoa -70°C:n yläpuolelle. Lisäyksen päätyttyä reaktioseoksen annetaan olla pai-25 koillaan 60°C:ssa ja lisätään 19,8 g 2-bromi-metyyli- akryylihappo-t-butyyliesteriä 50 ml:ssa THF:a. Lämpötilan annetaan kohota -20°C:seen ja lisätään ylimäärin 2-norm. HCl:a. Saatu seos uutetaan jakamalla seokseen CHjC^/f^O liukeneviin osiin ja orgaaninen faasi kui-30 vataan Na2S0^:lla ja haihdutetaan kuiviin, jolloin saa daan otsikon yhdistettä keltaisena öljynä, joka kiteytetään -20°C:ssa dietyylieetteri/heksaani-seoksesta: sp. = 120-121°C.

22 78908 c) fr -(1,2,3,4-tetrahydro-2-okso-5-metoksi-3- naftyyli)-«fe-metylideenipropionihappo-t-butyyliesteri;_______ 140 g tuoreeltaan amalgamoitua alumiini-viila-5 jauhetta lisätään 100 grammaan vaiheen b) tuotetta, joka on 2,7 litrassa THF:a ja 300 mlrssa H20:ta. Reak-tioseos lämmitetään 50°C:seen sekoittaen 2 tuntia. Seoksen annetaan jäähtyä, ja Cl^Cl^n lisäämisen jälkeen suodatetaan. Jäännös pestään useaan kertaan CH2Cl2:lla, 10 suodos haihdutetaan kuiviin ja jäännös uutetaan jaka malla seokseen CH2C12/H20 liukeneviin osiin. Orgaaninen faasi kuivataan Na2S0^:lla ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös kiteytetään uudelleen -20°C:ssa dietyylieette-ri/heksaani-seoksesta (ensisijaisesti siementämällä 15 käyttämällä aikaisemmin saatuja kiteitä), jolloin saa daan otsikon yhdistettä: sp. = 95-96°C.

d) /5-(1,2,3,4-tetrahydro-2-metoksi-imino-5-me- toksi-3-naf tyy 1 i) -^C-mety 1 ideeni-propioni- happo-t-butyyliesteri:_____ 20 Seosta, jossa on 79 g vaiheen c) tuotetta, 41,5 g O-metyylihydroksyyliamiini-hydrokloridia ja 44,5 g di-natrium-vetyfosfaatti-bis-hydraattia 1,6 litrassa me-tanolia, sekoitetaan 4 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioseos haihdutetaan kuiviin ja jäännös uutetaan 25 jakamalla seokseen CH2C12/H20 liukeneviin osiin. Orgaa ninen faasi kuivataan Na2S0^:llä, haihdutetaan kuiviin ja otsikon yhdiste kiteytetään uudelleen heksaanista: sp. = 72-73°C.

e) -(l,2,3,4-tetrahydro-2-metoksiamino-5-metoksi- 30 3-naftyyli)-^-metylideeni-propionihappo-t- butyyliesteri:_ 52 g natriumsyaaniboorihydridiä lisätään 60 grammaan vaiheen d) tuotetta, joka on liuotettuna 2,2 litraan metanolia. Lisätään tiputtamalla 7,5-norm.HCl:n 35 metanoliliuosta pitämällä pH reaktion aikana välillä 3-4.

23 73908

Reaktio on päättynyt 22 tunnin kuluttua. pH säädetään arvoon 7 lisäämällä puskuria ja reaktioseos haihdutetaan kuiviin ja uutetaan C^C^xlla. Orgaaninen faasi kuivataan Na2S0^:lla ja haihdutetaan kuiviin, jolloin otsi-5 kon yhdiste saadaan diastereomeeriseoksena. Ohkokroma- tograafinen analyysi osoittaa, että läsnä on jo vähäisin määrin vaiheen f) tuotteita.

f) l-metoksi-3-t-butyylioksikarbonyyli-6-metok-si-l,2,3,4,4a,5,10,lOa-oktahydro-bentso^g/- 10 kinoliini;_____________ 96,0 g kaliumvetyfosfaattia lisätään liuokseen, jossa on 61,0 g vaiheen e) tuotetta 1,2 litrassa meta-nolia. Reaktioseosta sekoitetaan 3 päivää huoneen lämpötilassa, haihdutetaan kuiviin ja jäännös uutetaan ja-15 kamalla seokseen CHjClj/^O liukeneviin osiin. Orgaani set faasit kuivataan Na2S0^:lla ja haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan otsikon yhdistettä ruskeana öljynä. Ohkokromatograafinen analyysi osoittaa, että tuote on diastereomeeriseosta, joka sisältää neljä enantiomeeri-20 paria. Näitä esittävät alla olevat kaavat A-D, jolloin kutakin neljästä rasemaatista esittää läsnäolevista kahdesta enantiomeerista toisen rakennekaava: 24 78908 H f H3 H f »3

A> (SCOrH B) (QlCjCVH

CH3! " W CH3T h “z-W-

(Rasemaatti) Sp. = 100-101° C (Rasemaatti) sp- 104-105° C

10 u OCH. 0CH- • I h | 3 (<Vsv«s C) D) 15 CHjO H C02-C4H9t. CH^ H C02-C4H9t.

(Rasemaatti) Sp. = 115-117°C (Rasemaatti) Sp. = 83-84°C

Aluksi saatu diastereomeeriseos koostuu pääasiallisesti rasemaateista B ja D, sisältäen ainoas-20 taan vähäisiä määriä rasemaattia A ja vain hyvin vähäi sin määrin rasemaattia C. 4 rasemaattia A - D ovat helposti erotettavissa keskipaineista nestekromatogra-fiaa käyttäen.

g) l-metoksi-3^.-karboksi-6-metoksi-l, 2,3,4,4a»<,-25 5,10,10a^-oktahydro-bentso^g/kinoliini (rasemaatti): 4 g vaiheessa f) saatua rasemaattia B liuotetaan 40 ml:aan trifluorietikkahappoa ja liuoksen annetaan olla paikoillaan 75 minuuttia huoneen lämpötilas-30 sa. Sitten reaktioseos konsentroidaan ja kuivataan suur- vakuumissa, jolloin saadaan otsikon yhdistettä harmaana kiinteänä aineena, joka kiteytetään sitten uudelleen: sp. = 196-197°C.

« 78908 h) l-metoksi-3«(.-metoksikarbonyyli-6-nietoksiin, 3,4, AaX 5,10,lOa^-oktahydro-bentso^g7“ klnolllnl (rasemaatti) i_

Ylimäärin diatsometaania lisätään dietyylieette-5 riin liuotettuna liuokseen, jossa on 6,6 g vaiheessa g) saatua raakatuotetta 50 mlsssa Cl^Cl^a. Sen jälkeen kun saatu reaktioseos on konsentroitu ja haihdutettu kuiviin suurtyhjössä, otsikon yhdistettä saadaan ruskeana kiinteänä aineena. Raakatuotetta käytetään suo-10 raan jatkoreaktiossa edellä selostetulla tavalla. Uudel leen kiteyttämisen jälkeen sen sp. on 111-112°C.

Esimerkki 2 l-n-propyyli-3efc-metoksikarbonyyli-6-metoksi-1,2,3,4,4a,i,5,10,10a^ -oktahydro-bentso^/- 15 kinollini (rasemaatti) ;___ 3,0 g 3«-i.-metoksikarbonyyli-6-metoksi-l,2,3,4,4ae^- 5,10, lOa/i-oktahydrobentso/g/kinoliinia (rasemaattia) (valmistettu esimerkin 1 mukaisesti) liuotetaan 30 ml:aan n-propanolia. Lisätään 3 ml n-propionialdehydiä ja 20 hydraus suoritetaan käyttämällä 1,2 g 10 %:ista palla dium-puuhiiltä reaktioajan ollessa noin 15 tuntia. Reaktioseos suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan otsikon yhdistettä keltaisena öljynä, joka muuttuu hitaasti kiinteäksi: sp. = 81-83°C.

25 Esimerkki 3 l-n-propyyli-3*4rdietyylisulfamoyyliamino-6-metok-si-1,2,3,4,4aJi,5,10, lOa/0 -oktahydro-bentso^g/- klnolilnl (rasemaatti) :__________ 1,5 g l-n-propyyli-3dfc-amino-6-metoksi-l,2,3,4,-30 43^,5,10,103/^ -oktahydrobentso^g^kinoliinia (rasemaat tia) ja 3,0 ml trietyyliamiinia lisätään liuokseen, jossa on 1,9 g dietyylisulfamoyylikloridia 50 mlissa kloroformia, ja reaktioseosta sekoitetaan noin 15 tuntia 50°C: ssa. Lisätään 50 ml 1-norm. Na^O^-liuosta ja seosta se-35 koitetaan 2 tuntia huoneen lämpötilassa, ja uutetaan ja kamalla seokseen CH2Cl2/H20 liukeneviin osiin. Orgaani- 26 78908 nen faasi kuivataan Na2S0^:lla, haihdutetaan kuiviin ja puhdistetaan kromatograafisesti, jolloin saadaan otsikon yhdistettä keltaisena öljynä, joka kiteytetään dietyylieetteri/heksaani-seoksesta -20°C:ssa: 5 sp. = 88-89°C.

Edellä esitetyssä menetelmässä käytettävää lähtöainetta saadaan seuraavasti: a) l-n-propyyli-3«fc-karbatsoyyli-6-metoksi-1,2,3,4,4aoi, 5,10,10a^5-oktahydro-bentso^*g7- 10 kinoliini (rasemaatti) :__ 18,5 ml hydratsiinihydraattia lisätään liuokseen, jossa on 3,5 g l-n-propyyli-3et-metoksikarbonyyli-6-metoksi-1,2,3,4,4a^, 5,10,10a./i-oktahydro-bentso^g/-kinoliinia (rasemaattia) (valmistettu esimerkin 2 mu-15 kaisesti) 60 ml:ssa metanolia ja reaktioseosta sekoite taan noin 15 tuntia 50°C:ssa. Konsentroinnin ja suur-tyhjössä kuivaamisen jälkeen jäännös liuotetaan dietyy-lieetteriin, kuivataan Na2S0^:lla ja haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan otsikon yhdistettä keltaisena öl-20 jynä, joka kiteytyy paikoillaan ollessaan: sp. = 84-86°C.

b) l-n-propyyli-3el.-amino-6-metoksi-l,2,3,4,4ao{,- 5,10,10a^-oktahydrobentso^g/kinoliini (rasemaatti) :________ 8 ml 1-norm. nitrosyylikloridin THF-liuosta 25 lisätään -30°C:ssa liuokseen, jossa on 2,5 g vaiheen a) tuotetta 80 ml:ssa THF:a. Reaktio on päättynyt 5 minuutin kuluessa. Saatua reaktioseosta kiehutetaan tunnin ajan paluujäähdyttäjän alla, lisätään 50 ml 2-norm. HCl:a, liuosta kiehutetaan edelleen 2 tuntia paluujääh-30 dyttäjän alla, jäähdytetään, konsentroidaan, jäännöksen pH säädetään arvoon 12 lisäämällä 2-norm. Na0H:a, ja uutetaan CH2Cl2:lla. Orgaaninen faasi kuivataan I^COjilla ja haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan otsikon yhdistettä ruskeana öljynä. Tuotetta käytetään suoraan jatko-35 reaktiossa edellä selostetulla tavalla.

27 78908

Esimerkki 4 l-n-propyyli-3*£-dietyylisulfamoyyliamino-6-hydroksi-1,2,3,4,4a^(, 5,10, 10a/3> -oktahydro- bentso/g7kinollini (rasemaatti) :____ 5 2,7 ml booritribromidia lisätään tiputtamal la 30 ml:ssa CH2Cl2:a -30°C:ssa liuokseen, jossa on 1,9 g l-n-propyyli-3^L-dietyylisulfamoyyliamino-6-metoksi-1,2,3,4,4ae(, 5,10,10a^ -oktahydro-bentso^g^-kinoliinia (rasemaattia) (saatu esimerkin 3 mukaisesti) 10 70 ml:ssa CH2Cl2:a. Reaktioseosta sekoitetaan 4,5 tun tia lämpötilan ollessa välillä -30°C - -10°C, lisätään 100 ml 1-norm. KHCO^-liuosta, pH säädetään arvoon 12 1-norm. Na0H:lla ja saatu seos uutetaan useaan kertaan metyleenikloridilla. Orgaaniset faasit pestään 15 neutraaliksi Hailia, kuivataan Na2S0^:llä ja konsent roidaan, jolloin muodostuu ruskeata vaahtoa. Tämä liuotetaan 80 ml:aan CH2Cl2/MeOH-seosta (1:1), lisätään 9 ml 7-norm. HCl:n CH^OH-liuosta ja koko seosta kiehutetaan paluujäähdyttäjän alla 15 minuuttia. Tuote kon-20 sentroidaan, uutetaan jakamalla seokseen CH2C12/1-norm.

NaOH liukeneviin osiin, orgaaninen faasi pestään H20:lla neutraaliksi, kuivataan Na2S0^:llä ja haihdutetaan kuiviin. Kiinteätä jäännöstä digeroidaan kiehuvassa dietyy-lieetteri/heksaani-seoksessa, jäähdytetään ja suodate-25 taan, jolloin saadaan otsikon yhdistettä vaalean kel taisen ruskeana jauheena: sp. = 122,5-124°C.

Esimerkki 5 3Jb -metyylitiometyyli-6-metoksi-l ,2,3,4,4a«ύ 5 > ~ 10,10a^-oktahydrobentso/q?klnoliini (rasemaatti): 30 11,6 g sinkkijauhetta lisätään liuokseen, jossa on 2,4 g l-metoksi-3/£-metyylitiometyyli-6-metoksi-1,2,3,4,4a«& 5,10,lOa/^-oktahydro-bentso^g^kinoliinia (rasemaattia) 24 ml:ssa etikkahappoa ja 12 mlrssa H20:ta. Reaktioseosta sekoitetaan noin 15 tuntia huoneen lämpö-35 tilassa, suodatetaan ja suodos konsentroidaan. Jäännös liuotetaan CH2Cl2:iin ja suodatetaan jälleen. Suodos 28 78908 uutetaan 1-norm. KHCO^sn ^O-liuoksella, orgaaninen faasi kuivataan ja haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan otsikon yhdistettä: sp. 107,5-108,5°C.

Lähtöainetta saadaan seuraavasti: 5 a) 1-metoksi- 3/> -metoksikarbonyyli-6-metoksi- 1,2,3,4,4a^, 5,10,10a/^ -oktahydro-bentso/g/- kinoliini (rasemaatti):_ 8,5 gramman l-metoksi-3c/.-metoksikarbonyyli-6-metoksi-1,2,3,4,4aJL, 5,10,10a^ -oktahydro-bentso^g?-10 kinoliinia (saatu esimerkin lh mukaisesti) annetaan reagoida 2 päivää 1-norm. Na0H:n MeOH/^O (9:1)-liuoksessa huoneen lämpötilassa. Reaktion seurauksena hydrolysoituu metoksikarbonyyli-ryhmä ja myös 3-aseman kohdalla tapahtuu osittaista epimeroitumista. Reaktioseos 15 konsentroidaan, pH säädetään välille 1-2 lisäämällä 4-norm. HCl:a ja uutetaan useaan kertaan seoksella C^C^/CH^OH (95:5). Orgaaninen faasi kuivataan ja haihdutetaan kuiviin ja raakatuotteen annetaan reagoida ylimäärin käytettävän diatsometaanin kanssa ja haihdu-20 tetaan kuiviin. Epimerointia täydennetään toistamalla edellä mainittu käsittely 2 kertaa, jolloin saadaan otsikon yhdistettä, joka kiteytetään lopuksi eetteri-heksaani-seoksesta: sp. = 108-109°C.

b) 1-metoksi- 3A -hydrok s imetyy1i-6-metok s i-25 l,2,3,4,4a^, 5,10,10a^-oktahydro-bentso^g/- kinoliini (rasemaatti) :__

Liuos, jossa on 3,1 g vaiheen a) tuotetta 50 ml: ssa THF:a, lisätään suspensioon, jossa on 0,57 g litium-aluminiumhydridiä 50 ml:ssa THF:a huoneen lämpötilassa. 30 Reaktioseosta sekoitetaan edelleen 2 tuntia huoneen läm pötilassa ja lisätään varovaisesti 0,6 ml ^O^a, ja 0,6 ml 20 %:ista Na0H:a sekä sen jälkeen edelleen 2 ml H20:ta. 10 minuutin kuluttua seos suodatetaan ja suodos haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan otsikon yhdistet-35 tä valkeana jauheena: sp. = 149-151°C.

29 78908 c) l-metoksi-3/> -mesyylioksimetyyli-6-metoksi-1,2,3,4,4a£,5,10,10^5 -oktahydro-bentso^g^-kinoliini (rasemaatti): 2,8 g vaiheen b) tuotetta lisätään 40 ml:ssa 5 pyridiiniä 1,6 ml:aan metaanisulfonyylikloridia 0°C:ssa.

Seoksen annetaan olla paikoillaan noin 15 tuntia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen lisätään 20 ml 1-norm. NaHCO^-liuosta ja koko seosta sekoitetaan 30 minuuttia. Reaktioseos konsentroidaan ja uutetaan jakamalla 10 seokseen CH2C12/H20 liukeneviin osiin. Orgaaninen faasi kuivataan ja haihdutetaan kuiviin ja jäännös kiteytetään etyyliasetaatista, jolloin saadaan otsikon yhdistettä: Sp. = 188-189°C.

d) 1-metoksi -3/> -me tyy 1 i t iome ty y 1 i -6 -me tok s i - 15 1,2,3,4,4a^[, 5,10,10a^ -oktahydro-bentso^g/- kinolilni (rasemaatti): 2,5 g natriumhydridiä (50 %:ista öljydispersiota) lisätään jäillä jäähdyttäen 4 ml:aan metyylimerkaptaa-nia, joka on 20 mlsssa DMF:a. Sitten lisätään 0°C:ssa 20 3 g vaiheen c) tuotetta suspendoituna 30 ml:aan DMF:a, ja reaktioseosta sekoitetaan edelleen 2 tuntia jäillä jäähdyttäen. Reaktioseos konsentroidaan suurtyhjössä ja jäännös uutetaan jakamalla seokseen CH2C12/H20 liukeneviin osiin. Orgaaninen faasi kuivataan ja haihdute-25 taan kuiviin, jolloin saadaan otsikon yhdistettä. Tuote käytetään suoraan jatkoreaktiossa edellä selostetulla tavalla.

Esimerkki 6 l-n-propyyli-3^ -metyylitiometyyli-6-metoksi-30 1,2,3,4,4a*C, 5,10,lOafi -oktahydro-bentso^g7~ kinoliini (rasemaatti) :__ 0,87 ml n-propyylijodidia ja 1,9 g K2C03 lis^“ tään 1,9 grammaan -metyylitiometyyli-6-metoksi-1,2,3,4,4a ,5,10,10a/5 -oktahydro-bentso^g^kinoliinia 35 (rasemaattia) (saatu esimerkin 5 menetelmän mukaisesti), joka on liuotettuna 20 ml:aan DMF:a, ja reaktioseosta 30 78908 sekoitetaan noin 15 tuntia huoneen lämpötilassa, suodatetaan ja konsentroidaan suurtyhjössä. Jäännös uutetaan jakamalla seokseen CH2Cl2/H20 liukeneviin osiin, ja orgaaninen faasi kuivataan ja haihdutetaan kuiviin, 5 jolloin otsikon yhdiste saadaan keltaisena öljynä, joka kiteytyy paikoillaan ollessaan: sp. = 74-75°C.

Esimerkki 7 l-n-propyyli-3/> -metyylitiometyyli-6-hydroksi-1,2,3,4,4a^, 5,10,10a>£ -oktahydro-bentso^g^- 10 kinoliini (rasemaatti) :_______________— 2,0 g l-n-propyyli-3^-metyylitiometyyli-6-me-toksi-1,2,3,4,4a ,5,10,108^-oktahydro-bentso^g^kino-liinia (rasemaattla) (saatu esimerkin 6 menetelmän mukaisesti) liuotetaan 100 mlsaan CH2Cl2:a ja -30°C:ssa 15 lisätään tiputtamalla liuos, jossa on 4,7 ml booritri- bromidia 30 ml:ssa CH2Cl2:a. Reaktioseosta sekoitetaan 5 tuntia lämpötilan ollessa välillä -30° - -10°C. Lisätään 125 ml KHCO^-liuosta, pH säädetään arvoon 12 lisäämällä 2-norm. Na0H:a, ja saatu seos uutetaan 20 useaan kertaan metyleenikloridilla. Orgaaniset faasit pestään neutraaliksi H20:lla, kuivataan Na2S0^:lla ja konsentroidaan, jolloin muodostuu keltaista sakkaa.

Tämä liuotetaan 100 mlzaan seosta CH2Cl2/Me0H (1:1), lisätään 10 ml 7-norm. HCl:n CH^OH-liuosta ja saatua 25 seosta kiehutetaan 10 minuuttia paluujäähdyttäjän alla.

Tuote konsentroidaan ja uutetaan jakamalla seokseen CH2Cl2/l-norm. NaOH liukeneviin osiin. Orgaaninen faasi pestään neutraaliksi, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin. Kiinteätä jäännöstä digeroidaan dietyylieetteris-30 sä ja suodatetaan erilleen, jolloin saadaan otsikon yhdistettä vaalean keltaisen ruskeana jauheena: sp. = 173-174°C.

31 78908

Esimerkki 8 3*U-metoksikarbonyyli-7-metoksi-l ,2,3,4,4ao(, 5, - 10,10a^-oktahydro-bentso/g^kinoliini (rasemaatti) j

Otsikon yhdistettä saadaan esimerkin 1 mukaisesti 5 valmistuksen tapahtuessa seuraavien väliyhdisteiden kautta: a) 1,1-bis(fenyylitio)-6-metoksi-2-tetraloni: sp: = 97-99°C.

b) P -/l,2,3,4-tetrahydro-l,1-bis(fenyylitio)-2- 10 okso-6-metoksi-3-naf tyyli,? -ei.-metylideeni-propionihappo- t-butyyliesteri: sp. = 118-119°C.

c) -(1,2,3,4-tetrahydro-2-okso-6-metoksi-3-naftyyli) -«C-metylideenipropionihappo-t-butyyliesteri: sp. = 58-60°C.

15 d) -(1,2,3,4-tetrahydro-2-metoksi-imino-6-me- toksi-3-naftyyli) -οί,-metylideeni-propionihappo-t-butyy-liesteri: keltaista öljyä.

e) /5 -(1,2,3,4-tetrahydro-2-metoksiamino-6-me-toksi-3-naftyyli) -o£-metylideeni-propionihappo-t-butyyli- 20 esteri.

f) l-metoksi-3-t-butyylioksikarbonyyli-7-metoksi-1,2,3,4,4a, 5,10, lOa-oktahydro-bentso?"j?kinoliini dia-stereomeeriseoksena, joka sisältää 4 seuraavaa enantio-meeri-paria: 25 A) l-metoksi-3^ -t-butyylioksikarbonyyli-7-me- toksi-1,2,3,4,4a^ ,5,10,lQaft-oktahydro-bentso^g?-kinoliini (rasemaatti): sp. = 75°C.

B) l-metoksi-3oi-t-butyylioksikarbonyyli-7-metok-si-1,2,3,4,4a*<, 5,10,10a/&-oktahydro-bentso^g?kinoliini 30 (rasemaatti): sp. = 94°C.

C) l-metoksi-3/£ -t-butyylioksikarbonyyli-7-me-toksi-1,2,3,4,4a ,5,10,10a^ -oktahydro-bentso?c?-ki-noliini (rasemaatti): sp. = 118°C.

D) l-metoksi-3*£-t-butyylioksikarbonyyli-7-me- 35 toksi-1,2,3,4,4a/£ ,5,10,10a/£-oktahydro-bentso^q?- kinoliini (rasemaatti): sp. = 91°C.

32 7 8 9 0 8

Aluksi saatava diastereomeeriseos sisältää pääasiallisesti rasemaatteja B ja Df ainoastaan pieniä määriä A:ta ja hyvin pieniä määriä C:tä.

Yksityiset rasemaatit ovat helposti erotettavissa 5 keskipaineista nestekromatografiaa käyttäen.

Rasemaattia B käytetään jatkosynteesissä seuraavasti: g) l-metoksi-3^C-karboksi-7-metoksi-l,2,3,4,4a^, -S^O^Oa^-oktahydro-bentso^g^ki110!!*11! (rasemaatti) .

10 h) l-metoksi-3oi-metoksikarbonyyli-7-metoksi- l,2,3,4,4a^,5,10,10a/^ -oktahydro-bentso^g7kinoliini (raseraaatti): sp. = 101-103°C (lähtöaine).

Esimerkki 9 1-n -pr opyy 1 i - 3®C-me toks ikarbonyy 1 i -7 -me toks i -15 1,2,3,4,4a«<i, 5,10, lOa^ -oktahydro-bentso^g7- kinoliini (rasemaatti) :__

Otsikon yhdistettä valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti lähtemällä esimerkin 8 tuotteesta: MS: M+=317.

Esimerkki 10 20 l-n-propyyli-3«£-dietyylisulfamoyyliamino-7-me- toksi-l,2,3,4,4a ,5,10,10a^-oktahydro-bentso- /*q7klnoliini (rasemaatti) :___________

Otsikon yhdistettä saadaan esimerkin 3 mukaisesti öljynä, lähtemällä esimerkin 9 tuotteesta, seuraavien 25 väliyhdisteiden kautta: a) l-n-propyyli-3oC-karbatsoyyli-7-metoksi-l,2,3,4,4a^,5 ,10,lOa/0 -oktahydro-bentso^g7kinoliini (rasemaatti): öljyä.

b) l-n-propyyli-3»fcramino-7-metoksi-l,2,3,4,4a*{, 30 5,10,10a^-oktahydro-bentso^cj^kinoliini (rasemaatti).

Esimerkki 11 l-n-propyyli-3«t-dietyylisulfamoyyliamino-7-hydroksi-1,2,3,4,4a^, 5,10,lOafi-oktahydro-bentso- ^g^kinoliini (rasemaatti) :___ 35 Otsikon yhdistettä saadaan esimerkin 4 mukaises ti lähtemällä esimerkin 10 tuotteesta: 33 78908 hydrokloridin sp. = 210-211°C.

Esimerkki 12 3/> -metyylitiometyyli-7-metoksi-l, 2,3,4,4a*£, 5, - 10,10a/® -oktahydro-bentso/g^kinoliini (rasemaat-5 ti) ; ______

Otsikon yhdistettä saadaan esimerkin 5 mukaisesti öljynä, lähtemällä esimerkin 8h) tuotteesta, seuraavien väliyhdisteiden kautta: a) l-raetoksi-3/® -metoksikarbonyyli-7-metoksi- 10 1,2,3,4,4a*(,5,10,10a/® -oktahydro-bentso^g/kinoliini (rasemaatti): sp. = 74-76°C.

b) l-metoksi-3/>-hydroksimetyyli-7-metoksi-1,2,3,4,4aoi, 5,10,10a/® -oktahydro-bentso^q/kinoliini (rasemaatti).

15 c) l-metoksi-3/9 -mesyylioksimetyyli-7-metoksi- 1,2,3,4,4a^, 5 ,10,10a/®-oktahydro-bentso/q7kinoliini (rasemaatti).

d) 1-metoksi- Z/b -metyylitiometyyli-7-metoksi-1,2,3,4,4a^, 5,10,10a^ -oktahydro-bentso^q^kinoliini 20 (rasemaatti): sp. = 92-94°C.

Esimerkki 13 1-n-propyyli- 3A -metyylitiometyyli-7-metoksi- 1,2,3,4,4a^6 5,10,10a ^-oktahydro-bentso^/- kinoliini (rasemaatti) :_ 25 Otsikon yhdistettä saadaan esimerkin 6 mukaises ti lähtemällä esimerkin 12 tuotteesta: hydrokloridin sp. = 236-238°C.

Esimerkki 14 l-n-propyyli-3/2 -metyylitiometyyli-7-hydroksi-30 1,2,3,4,4aJi, 5,10,10a/®-oktahydro-bentso^q7- kinoliini (rasemaatti) :___ 4 g 50 %:ista natriumhydridin öljydispersiota pestään useaan kertaan heksaanilla ja suspendoi-daan 50 ml:aan DMF:a. Sitten lisätään annoksittain 12 ml 35 metyylimerkaptaania, sen jälkeen 3,5 gramman 1-n-pro- pyyli-3/® -metyylitiometyyli-7-metoksi-l,2,3,4,4a*(,5,10,-10a^-oktahydro-bentso^q7kinoliinia (saatu esimerkin 13 34 78908 mukaisesti) liuotettuna pieneen määrään DMF:a.

Reaktioseosta sekoitetaan 5 tuntia 160°C:ssa, jäähdytetään ja DMF poistetaan suurtyhjössä. Jäännös liuotetaan metyleenikloridiin ja uutetaan 2 kertaa, käyt-5 tämällä ensin 2-norm.HCl:a ja sitten kyllästettyä

NaHC03:a. Saatu liuos kuivataan Na2S04:lla, haihdutetaan kuiviin, puhdistetaan kromatograafisesti ja pääfraktio kiteytetään uudelleen Cl^Cl/heksaaniseoksesta, jolloin saadaan otsikon yhdistettä: sp. = 132-134°C.

10 Esimerkki 15 3 A -metoksikarbonyyli-6-metoksi-l, 2,3,4,4a5, -10,10a^-oktahydro-bentso/g^kinoliini (rasemaatti) :______________________________________ 60 g sinkkijauhetta lisätään liuokseen, jossa 15 on 12,2 g l-metoksi-3/£-metoksikarbonyyli-6-metoksi- 1,2,3,4,4aoC, 5,10,10a^ -oktahydro-bentso^g7kinoliinia (rasemaattia) (esimerkki 5a) 180 ml:ssa seosta etikka-happo/I^O (2:1), ja reaktioseosta sekoitetaan 3 päivää huoneen lämpötilassa. Tuotteen eristäminen suoritetaan 20 esimerkin 1 mukaisesti, jolloin saadaan otsikon yhdis tettä.

Esimerkki 16 l-metyyli-3/^ -metoksikarbonyyli-6-metoksi- 1,2,3,4,4ag(, 5,10,10a/& -oktahydro-bentso/*q7- 25 kinoliini (rasemaatti):________________________ 56 ml formaldehydin vesiliuosta (35 %) lisätään liuokseen, jossa on 10 g esimerkin 15 tuotetta 180 ml:ssa metanolia ja reaktioseosta hydrataan noin 15 tuntia käyttämällä katalyyttinä 2 g Pd-puuhiiltä. Tuote suoda-30 tetaan, suodos konsentroidaan ja jäännös uutetaan jaka malla CH2Cl2:iin ja 1-norm. KHC03~liuokseen liukeneviin osiin. Orgaaninen faasi kuivataan Na2S04:lla ja haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan otsikon yhdistettä: sp. uudelleen kiteyttämisen jälkeen = 93-94°C.

35 35 7 8 9 0 8

Esimerkki 17 l-metyyli-3/$-metoksikarbonyyli-6-hydroksi-1,2,3,4,4ae(., 5,10,10a/fc -oktahydro-bentso^cj7- kinoliini (rasemaatti) ;________________ 5 Liuos, jossa on 2,4 ml booritribromidia 20 ml:ssa

Ci^Cljta, lisätään tiputtamalla -20°C:ssa liuokseen, jossa on 1,2 g esimerkin 16 tuotetta 100 ml:ssa Ct^C^ja, ja reaktioseosta sekoitetaan 8 tuntia -5 - -10°C:ssa. Lisätään 50 ml 1^0:ta ja lämpötilan annetaan kohota 10 huoneen lämpötilaan. Saatu suspensio suodatetaan, jään nöstä kiehutetaan tunnin ajan 50 ml:ssa 1-norm. HCl:n metanoliliuosta. Jäännös jaetaan Ci^Cl^een ja 2-norm. Na2C02~liuokseen liukeneviin osiin, orgaaninen faasi pestään vedellä neutraaliksi, kuivataan Na2S04:lla ja 15 haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan otsikon yhdistet tä amorfisena jauheena: sp. = 182°C.

Esimerkki 18 l-metyyli-3A -karboksi-6-hydroksi-l, 2,3,4,4a«i, -5, 10,10a/$ -oktahydro-bentso^g/kinoliini 20 (rasemaatti) :_____ 7,5 ml 1-norm. K0H:n etanoliliuosta lisätään liuokseen, jossa on 0,7 g esimerkin 17 tuotetta 10 ml: ssa etanolia ja reaktioliuosta kiehutetaan tunnin ajan paluujäähdyttäjän alla. Jäähdyttämisen jälkeen reak-25 tioseos neutraloidaan lisäämällä 7,5 ml 1-norm. HCl:n metanoliliuosta ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös suspen-doidaan 2 ml:aan IVOlta. Liukenematon osa erotetaan suodattamalla, jolloin saadaan otsikon yhdistettä: sp. = 250-260°C (hajoten).

30 Esimerkki 19 6-hydroksi-N-(2-metoksi-5-pyridyyli)-1-metyyli-1,2,3,4,4ao6 5,10,10a/> -oktahydro-bentso^jJ-kinoliini-3/fr -karboksiamidl (rasemaatti):

Liuos, jossa on 1,35 ml trifluorietikkahappo-35 anhydridiä ja 0,6 ml trifluorietikkahappoa 7 ml:ssa 36 7 8 9 0 8 asetonitriiliä, lisätään -20°C:ssa suspensioon, jossa on 1,4 g esimerkin 18 tuotetta 35 ml:ssa asetonitriiliä, jolloin suspendoitunut aine liukenee. Reaktioseos-ta sekoitetaan 40 minuuttia 0°C:ssa, jäähdytetään uudel-5 leen -20°C:seen ja lisätään 1,4 g 5-amino-2-metoksipy- ridiiniä liuotettuna 12 ml:aan pyridiiniä. Saatua reak-tioseosta sekoitetaan sitten vielä 4 tuntia 0°C:ssa. Saatu liuos jaetaan seokseen CH2C12/H20 liukeneviin osiin, orgaaniset faasit kuivataan Na^O^tlla ja haihdutetaan 10 kuiviin (liukenematon, reagoimaton lähtöaine otetaan jakamisen jälkeen talteen suodattamalla). Jäännös puhdistetaan kromatograafisesti, jolloin saadaan otsikon yhdistettä: sp. = 209-211°C.

Esimerkki 20 15 3/» -metoksikarbonyyli-7-metoksi-l ,2,3,4,4aei, 5, - 10,10a/> -oktahydro-bentso^g7kinoliini (rase- maatti) :_______

Otsikon yhdistettä saadaan esimerkin 15 mukaisesti lähtemällä esimerkin 12 a) tuotteesta: sp. = 110°C.

20 Esimerkki 21 l-metyyli-3/^ -metoksikarbonyyli-7-metoksi- 1,2,3,4,4a«i,5,10,10a/£ -oktahydro-bentso^g7“ kinoliini (rasemaatti) :___________________

Otsikon yhdistettä saadaan esimerkin 16 mukaises-25 ti lähtemällä esimerkin 20 tuotteesta.

Esimerkki 22 l-metyyli-3 /$-metoksikarbonyyli-7-hydroksi- 1,2,3,4,4a«C 5,10,10aft-oktahydro-bentso^g/- kinoliini (rasemaatti) :_______ 30 Otsikon yhdistettä saadaan esimerkin 17 mukai sesti lähtemällä esimerkin 21 tuotteesta: .

Sp. = 197-199°C.

37 7 8 9 0 8

Esimerkki 23 1-metyyli-3/5-karboksi-7-hydroksi-l,2,3,4,4 a,*, 5,10/lOa/0 -oktahydro-bentso£g7kinoliini (rasemaatti) :_.

5 Otsikon yhdistettä saadaan esimerkin 18 mukai sesti lähtemällä esimerkin 22 tuotteesta: sp. = 194-196°C.

Esimerkki 24 7-hydroksi-N-(2-metoksi-5-pyridyyli)-1-metyyli-10 l,2,3,4,4a*(,5,10,10a/J -oktahydro-bentso^g/- kinoliini- M. -karboksiamldi (rasemaatti):

Otsikon yhdistettä saadaan esimerkin 19 mukaisesti lähtemällä esimerkin 23 tuotteesta: sp. = 244 -246°C.

15 Esimerkki 25 1 -n-pr opy y 1 i - 3*C-die tyy 1 isu 1 f amoyy 1 iamino-6 -bentsoyylioksi-1,2,3,4,4a^, 5,10,10a/3 -oktahydro- bentso/q^klnoliini (rasemaatti):___ 4,4 ml bentsoyylikloridia lisätään tiputtamal-20 la 0°C:ssa liuokseen, jossa on 1,5 g esimerkin 4 tuotetta 200 ml:ssa pyridiiniä. Reaktioseosta sekoitetaan tunnin ajan jäillä jäähdyttäen, ja sen jälkeen konsentroidaan, ja jäännös jaetaan seokseen CI^Clj/I^O liukeneviin osiin. Orgaaninen faasi kuivataan Na2S0^:lla 25 ja haihdutetaan kuiviin ja jäännös kiteytetään uudel leen hydrokloridisuolana eetteristä: sp. = 166-168°C.

Claims

38 78908 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 6-ja/tai 7-oksi-trans-l,2,3,4,4a,5,10,10a-oktahydrobentso-5 [g]kinoliinien valmistamiseksi, joiden kaava on Γ 10 b ^ 1 R2 r4 15 jossa renkaat A ja B ovat trans-fuusoituneet ja jossa Rx ja R2 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä, hydroksia tai metoksia, edellyttäen, että Rx ja R2 eivät molemmat tarkoita vetyä, R3 on vety tai C2_4-alkyyli,
20 R4 on -COOH, -C0N(R6 )R, , -CH2 SRe tai -NHS02 N(R9 )R2 0 , R6 on vety tai C2.3-alkyyli, R, on pyridyyli, joka voi olla substituoitu halogeenilla, metyylillä tai nietoksilla, R, on C2 _ 4 -alkyyli, ja
25 R, ja R10 tarkoittavat toisistaan riippumatta Cj _3-alkyy-liä, ja, kun Rx ja/tai R2 on hydroksi ja/tai R4 on COOH, kaavan I mukaisten yhdisteiden fysiologisesti hydrolysoituvien ja hyväksyttävien estereiden valmistamiseksi, va- 30 paassa muodossa tai suolan muodossa, tunnettu siitä, että a) yhdisteiden valmistamiseksi, joiden kaava on 35 39 78908 H . ΓοΤΤΥβ^
5 A. ch i1 Rr I R2’ V 10 jossa renkaat A ja B ovat trans-fuusoituneet, R2 ' ja R2 1 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä tai metoksia, edellyttäen, että R1 ' ja R2 ' eivät molemmat tarkoita vetyä, R4 ' on -CON(R6 )R7 tai -CH2 SR8 tai esteröity -COOH, ja 15 symboleilla R6, R7 ja Ra on kaavan I yhteydessä mainitut merkitykset, yhdiste, jonka kaava on OX
20 I ior^T b ^ ΑΑΛ A ah h 1 p 1 25 r2· 4 jossa renkaat A ja B ovat trans-fuusoituneet, X on bentsyyli tai C2_4-alkyyli, ja symboleilla R2 ', R2 ' ja R4 ' on kaavan I1 yhteydessä 30 mainitut merkitykset, pilkotaan siten, että siitä lohkeaa pois bentsyylioksi-tai Cx _ 4-alkoksiryhmä, b) yhdisteiden valmistamiseksi, joiden kaava on 35 40 78908 F ΓοΤΓΤβΊ 5 ς2 R2' \ , r4 10 jossa renkaat A ja B ovat trans-fuusioituneet, R3 ' on C3 _ 4 -alkyyli, ja symboleilla Rx ', R2 ’ ja R4 ' on kaavan I1 yhteydessä mainitut merkitykset, edellä määritelty kaavan I 1 mukainen yhdiste alkyloidaan 15 C3_4-alkyyliryhmän liittämiseksi 1-asemaan, c) yhdisteiden valmistamiseksi, joiden kaava on - mb R2 R4" 25 jossa renkaat A ja B ovat trans-fuusioituneet, R4" on -NHS02N(R, )R10, symboleilla R3, R, Ja R10 on kaavan I yhteydessä mainitut merkitykset ja 30 symboleilla R2 ' ja R2 ' on kaavan I1 yhteydessä mainitut merkitykset, yhdiste, jonka kaava on 35 « 78908 F ίΠΜ ly I a I B CH m 5 \ R · NH2 K2 jossa renkaat A ja B ovat trans-fuusoituneet ja symbo-10 lelliä Rx ’, R2 f ja R3 on kaavan I3 yhteydessä mainitut merkitykset, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on H0-S02-N(R9 )R10 iva 15 jossa symboleilla R, ja R10 on kaavan I yhteydessä mainitut merkitykset, tai sen reaktlokykyisen johdannaisen kanssa, d) yhdisteiden valmistamiseksi, joiden kaava on 20 F 25 j4 1 r2 1 Ncooh josa renkaat A ja B ovat trans-fuusoituneet ja jossa sym-30 boleilla Rx ' ja R2' on kaavan I1 yhteydessä mainitut merkitykset ja R3:11a on kaavan I yhteydessä mainittu merkitys, yhdiste, jonka kaava on 35 42 78908 F X0XA1b CH V 5 n I Z r2 jossa renkaat A ja B ovat trans-fuusoituneet, 10. on esteröity karboksiryhmä ja symboleilla R2 ', R2 ' ja R3 on kaavan I4 yhteydessä mainitut merkitykset, hydrolysoidaan, e) yhdisteiden valmistamiseksi, joiden kaava on 15 r3 VX ^ jossa renkaat A ja B ovat trans-fuusoituneet, Rx" ja R2" tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä, hydroksia tai metoksia, edellyttäen, että ainakin toinen 25 symboleista Rx" ja R2" on hydroksi, ja symboleilla R3 ja R4 on kaavan I yhteydessä mainitut merkitykset, yhdisteelle, jonka kaava on f3
30 I (οΤαΊΓιΧ ΑΧΧΛ js. B CH VI Rr γ R2r4 35 43 78908 jossa renkaat A ja B ovat trans-fuusoituneet, R3 " ' Ja R2"' tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä, hydroksia tai nietoksia, edellyttäen, että ainakin toinen symboleista Rx"' ja R2"' on metoksi, ja symboleilla R3 ja 5 R4 on kaavan I yhteydessä mainitut merkitykset, suoritetaan eetterin lohkaisu, f) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa Rx ja/tai Ra on esteröity hydroksi ja/tai R4 on esteröity karboksi tai -CON(Re )R,, kaavan I mukainen bent-10 so[g]kinoliini, jossa R4 on karboksiryhmä, tai sen reak-tiokykyinen johdannainen saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jonka kaava on HN(R6)R7, jossa symboleilla Re ja R7 on kaavan I yhteydessä mainitut merkitykset, tai kaavan I mukainen yhdiste, jossa ainakin yksi täh-15 teistä Rj ja Rj on hydroksiryhmä, tai kaavan I mukainen yhdiste, jossa R4 on karboksiryhmä, tai sen reaktiokykyinen johdannainen saatetaan reagoimaan sopivan hapon tai sen reaktiokykylsen johdannaisen tai sopivan alkoholin kanssa; 20 ja näin saatu bentso[g]kinoliini tai bentso[g]kinoliini-esteri otetaan talteen vapaassa muodossa tai suolan muodossa. 44 7 8 9 0 8