FI91748C - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kinolinonijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kinolinonijohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI91748C FI91748C FI894803A FI894803A FI91748C FI 91748 C FI91748 C FI 91748C FI 894803 A FI894803 A FI 894803A FI 894803 A FI894803 A FI 894803A FI 91748 C FI91748 C FI 91748C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- naphthyl
- ethyl
- compounds
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
- C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
91748
Menetelmå terapeuttisesti kåyttdkelpoisten kinolinonijoh-dannaisten valmistamiseksi
Taman keksinniin kohteena on menetelma kaavan (I) 5 mukaisten, terapeuttisesti kayttdkelpoisten kinolinonijoh-dannaisten seka niiden farmaseuttisesti hyvaksyttavien happoadditiosuolojen ja, kun X ja Y ovat kumpikin vetyato-meita, niiden diastereoisomeerien ja enantiomeerien val-mistamiseksi, 10 x-n-r4
X
k 20 jossa Rj ja R2 ovat kumpikin toisistaan riippumatta vety-atomeita tai halogeeniatomeita tai ()alkyyliradikaale-Ja/
Ra on vetyatomi tai (C^ )alkyyliradikaali, R4 on naftyyli-, tetrahydronaftyyli-, bentsyyli-, fenyy-25 li-, pyridyyli-, isokinolyyli- tai bentsoyyliradikaali, jotka voivat sisaltaa substituentin, kuten metoksin, kloo-rin, fluorin tai ()sykloalkyylin, X ja Y ovat kumpikin vetyatomeita tai muodostavat yhdesså sidoksen.
30 Kun X ja Y ovat kumpikin vetyatomeita, kaavan (I) mukaisissa yhdisteissS on yksi tai useampia asymmetrisia hiiliatomeita. Nåiden yhdisteiden diastereoisomeerit ja enantiomeerit muodostavat osan keksintoa.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden happoadditiosuolat 35 farmaseuttisesti hyvaksyttavien happojen kanssa muodostavat my5s osan keksintiJS.
2 91748
Parhaita keksinnGn mukaisia yhdisteita ovat ne, joissa Ri ja R2 ovat kumpikin toisistaan riippumatta vety-atomeita tax fluoriatomeita tai metyyliradikaaleja, R3 on vetyatomi tai metyyli- tai etyyliradikaali, R4 on naftyy-5 li- tai tetrahydronaftyyliradikaali, joka on mahdollisesti substituoitu, X ja Y esittSvat sidosta tai ovat kumpikin vetyatomeita.
FI-patentissa 76323 on kuvattu karbostyriilijohdan-naisia, joilla on antihistamiiniominaisuuksia ja jotka 10 vaikuttavat keskushermostojarjestelmaan.
KeksinnGn mukaisesti kaavan (I) mukaisia yhdisteitå valmistetaan patenttivaatimuksessa 1 kuvatulla tavalla.
Kun X ja Y esittSvåt yhdesså sidosta, valmistetaan yhdisteitS (I) reaktiokaavion 1 mukaisesti: « 3 91748
C0_CH Reaktiokaavio 1 COOH
Λ '* κχχ —- *γχ /°'AC
(MoM) Rr^^NH, r^MMo (Π) H (IU) 100° h2so4
COO-CH3 ,r COOH
SOCIj.CHjOH
,MA *- .MA
(V) ά <IV) Η (THF) LiAlH4 r°H C° r-v^yM socij Κ'Υ^Υί
Μ λ -- .MA
H H
(VH) (VI)
Vr^ *“0*.
Rf^^N^O **--
H
+ HNa a)Rj = H.x ja y = sidos + R3-X
Rf^'N^O
r3 (I) x ja y = sidos 4 y 1748
Kaavan (II) mukainen fenyyliamiini saatetaan rea-goimaan 4-asetyylioksi-2H,3H-pyran-2,6-dionin kanssa ja saatu kaavan (III) mukainen yhdiste syklisoidaan kaavan (IV) mukaiseksi hapoksi, joka muutetaan kaavan (V) mukai-5 seksi esteriksi, sitten kaavan (VI) mukaiseksi alkoholiksi ja lopuksi kaavan (VII) mukaiseksi kloridiksi, joka kon-densoidaan l-R4-piperatsiiniksi, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, joka alkyloidaan haluttaessa kaavan R3X (X= labiili ryhmS) mukaisella yhdisteelia.
10 Kun X ja Y ovat kumpikin vetyatomeita, voidaan kaa van (I) mukaisia yhdisteitå valmistaa hydraamalla oksoki-nolyylirengas missS tahansa synteesivaiheessa, jopa lop-putuotevaiheessa.
Reaktiokaaviossa 2 kaavan (V) mukainen esteri hyd-15 rataan kaavan (VIII) mukaiseksi esteriksi, joka pelkiste-taan kaavan (IX) mukaiseksi alkoholiksi (jalkimmainen voidaan my5s valmistaa hydraamalla kaavan (VI) mukainen alko-holi). Tama kaavan (IX) mukainen yhdiste muutetaan kaavan (X) mukaiseksi klooratuksi yhdisteeksi, joka kondensoidaan 20 l-R4-piperatsiinilla, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R3=H ja joka voidaan mahdollisesti alkyloida yhdisteellå R3X.
i 5 91748
Reaktiokaavio 2 COOCH3 vA ., υΑ“°“· (CH3OH)
Η H
(V) + LiAiH4 (vm) + L1AIH4 (THF) (eetteri-dioksaani) V <’
f"OH H y^0H
RirrS +* R,rYi
(CH3OH) Rf^^N^O
Η H
(VI) (IX) + soci2 (CHC13) rN;R*
H •V«"''! η__O
:**£
η H
(I) R3 = H (X) 91 748 6
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden enantiomeerejå, joissa X ja Y ovat kumpikin vetyatomeita, valmistetaan reaktiokaavion 3 mukaisesti toisiintumisreaktiolla kaavan (XI) mukaisesta haposta (joka on valmistettu saippuoimalla 5 kaavan (VIII) mukainen esteri) noudattamalla klassista menetelmaa diastereoisomeerisuolojen erottamiseksi, jotka ovat tuloksena tSmSn hapon suolojen muodostumisesta opti-sesti aktiivisilla amiineilla, kuten L-tyrosiinihydratsi-dilla tai 1-(1-naftyyli)etyyliamiinilla. Sitten kaavan 10 (XI) mukaiset dekstro- tai levo-hapot pelkistetSSn seka-anhydridiensS kautta kaavan (IX) mukaisiksi alkoholeiksi (sama merkki), jotka sitten muutetaan kaavan (X) mukaisiksi dekstro- ja levo-muotoisiksi klooratuiksi yhdisteiksi. JSlkimmåinen kondensoidaan l-R4-piperatsiinilla siten, ettS 15 saadaan kaavan (I) mukaisia dekstro- ja levo-muotoisia yhdisteita, joissa R3 on H ja joka voidaan mahdollisesti alkyloida.
I; 7 91748
Reaktiokaavio 3 H\/^ COOCHj R‘^rV|fl (HjO-CjHjOH) JL Ji λ + NaOH -
H
(vm)
COOH
1) L Tyrosiinihydrok- i) (+) naf tyyli-
SxW« etyyliamiiii 2) HQ-HjO R2 N O 2)HCf-H20 ▼ H i (XI)
H AsrnOH Hvy^COOH
vX rK
Rj'^^N^O + (XI) -(XI) R2 7 °
H H
1) QCOOCjHj DQCOOEi 2) NaBH4 2) NaBH« I (THF) Wl
„ OH H __/0H
Rr^^N^O +CK) -(IX) εΛ^Λ
Η H
+ soci2 + SOCLj I I (CHClj)
I (CHQj) I
Γ I
- (I) Rj * H
+ (1) R,»H
8 91748
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintba; IR- ja NMR analyysit ja spektrit vahvistavat yhdisteiden raken-teen.
Esimerkki 1 5 6-metyyli-4-{2- [4-( 1-naftyyli )piperatsin-l-yyli] - etyyli}-lH-kinolin-2-oni (reaktiokaavio 1) 1.1. 6-metyyli-2-okso-l,2-dihydro-4-kinoliinietik- kahappo a) Liuokseen, jossa on 31 g (0,29 moolia) 4-metyy-10 lianiliinia 100 mlrssa etikkahappoa, lisataan melko no-peasti sekoittaen 50 g (0,29 moolia) 4-asetyylioksi-2H,3H-pyran-2,6-dionia [valmistettu E.G. Frandsenin ja N. Jacob-senin mukaan, J. Chem. Soc. Perkin, I 933-6 (1978)].
30 minuutin huoneen låmpbtilassa tapahtuneen se-15 koittamisen jålkeen lisataan 800 ml vetta ja annetaan se-koittua 1 tunnin. Kiinteå aine sentrifugoidaan, pestaan vedelia ja kuivataan 50 °C:ssa 24 tunnin ajan. Nain saa-daan 68,4 g (85 %) kiinteåa ainetta, joka sulaa 141 -142 °C:ssa.
20 b) 500 ml:aan rikkihappoa (95 - 97 %) lisataan pie- nissa erissa 90 g (0,325 moolia) edellisen kohdan anili-dia, kuumennetaan sitten 100 °C:ssa 2 tuntia koko ajan sekoittaen. Jåahdyttamisen jålkeen reaktioseos kaadetaan 500 g:aan jaata ja 200 ml:aan vetta, sekoitetaan ja kiin-25 tea aine sentrifugoidaan ja pestaan kolme kertaa vedelia ennen 8 tunnin kuivattamista 60 °C:ssa. Saadaan talteen 60 g (85 %) kiinteata ainetta, joka sulaa 253 - 5 eC:ssa.
1.2. 6-metyyli-2-okso-l,2-dihydro-4-kinoliinime-tyyliasetaatti 30 Lisataan tipoittain noin 1 tunnin aikana 95 g (0,8 moolia) tionyylikloiridia sekoituksessa olevaan sus-pensioon, jossa on 60 g (0,276 moolia) edelia valmistettua happoa 1 litrassa metanolia, annetaan sitten sekoittua 4 tuntia. 500 ml:aan konsentroinnin ja jaissa jaahdyttami-35 sen jaikeen kiintea aine sentrifugoidaan, pestaan metano- i.
9 91748 lilla, sitten eetterilia ja kuivataan 60 °C:ssa 8 tunnin ajan. NSin saadaan 57 g (89 %) kiinteata ainetta, joka sulaa 219 - 220 °C:ssa.
1.3. 4-(2-hydroksi)etyyli-6-metyyli-lH-kinolin-2- 5 oni
Suspensioon, jossa on 45,6 g (1,2 moolia) litium-ja alumiinihydridia 1,5 l:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, lisataan pienisså erissS argonatmosfaårissS 56,5 g (0,244 moolia) edellisen kohdan esteria jaahdyttaen jailia 10 reaktionesteen låmpdtilan pitamiseksi alle 30 °C:ssa. Li-sayksen jaikeen annetaan sekoittua 4 tuntia huoneen lampO-tilassa. Reaktioseos hydrolysoidaan lisaamaiia hyvin hi-taasti 200 ml vetta, annetaan seista yli yOn, kaadetaan sitten seokseen, jossa on 1 kg jaita ja 200 ml rikkihap-15 poa; THF poistetaan haihduttamalla alennetussa paineessa.
Halutun yhdisteen suspensio happovedessa sentrifugoidaan, kiintea aine pestaan vedelia ja kuivataan. Sitten sita pestaan suspendoimalla 500 ml:aan etanolia ja pitamaiia pystyj aahdyttajan alla 1 tunnin ajan. jaahdyttåmisen jai-20 keen sentrifugoidaan, pestaan eetterilia ja kuivataan 60 °C:ssa 35,5 g (72 %) kiinteata ainetta, joka sulaa 252 - 255 °C:ssa.
1.4. 4-(2-kloori)etyyli-6-metyyli-lH-kinolin-2-oni
Suspensioon, jossa on 15 g (0,074 moolia) edelia ; 25 valmistettua karbinolia 700 ml:ssa kloroformia, lisataan sekoittaen 29 ml (0,4 moolia ) tionyylikloridia ja 10 tip-paa pyridiinia. Muodostuu Oljya, joka kiteytyy vahitellen huoneen lamptttilassa. Suspensiota kuumennetaan pystyjaahdytta jan alla, kunnes aine liukenee taysin (noin 4 tun-30 tia). jaåhdyttaen ja sekoittaen lisataan hitaasti ja varo-vasti 400 ml vetta reaktioseokseen ja annetaan viela sekoittua 30 minuuttia. Saatu kiteytynyt yhdiste sentrifugoidaan ja suodoksen kloroformifaasi dekantoidaan, pestaan vedelia ja kuivataan. Liuottimen haihduttamisen jaikeen 35 jåannOs hienonnetaan alkoholissa, jolloin saadaan toinen 10 91748 erå kiinteata ainetta. Molemmat kiinteat fraktiot yhdis-tetaan ja kiteytetaan uudelleen etanollsta. Nain saadaan 10,25 g (62,5 %) kiinteata ainetta, joka sulaa 215 -216 °C:ssa.
5 1.5 6-metyyli-4-{2-[4-(1-naftyyli)piperatsin-l- yyli]etyyli}-lH-kinolin-2-oni
Kuumennetaan 30 minuuttia pystyjaahdyttajan alia liuosta, jossa on 1,5 g (0,0068 moolia) edelia valmistet-tua kloorattua johdannaista ja 3,2 g (0,015 moolia) 1-(1-10 naftyyli)piperatsiinia [Prelogin ja Blazekin kuvaamana Collect. Czech. Chem. Comm. 6, 211-5 (1934)] 50 ml:ssa alkoholia, sitten alkoholi haihdutetaan kuiviin. Tahna-maista jaannttsta kuumennetaan 1 tunti 120 - 130 °C:ssa. Syntynyt suolan ja emaksen seos on 51jy, joka hienonnetaan 15 kyliastettyyn natriumkarbonaattiliuokseen, sitten se haihdutetaan kuiviin. Tavanomaisiin liuottimiin liukenematto-muutensa takia orgaaniset emakset uutetaan metyleeniklo-ridi-metanoliseoksella (50 - 50), saatu suspensio suodate-taan ja suodos konsentroidaan. jaijelle jaanyt 61jy puh-20 distetaan silikageelipylvaaiia eluoimalla metyleeniklori- di-metanoliseoksella (95 - 5). Saatu fraktio kiteytetaan uudestaan metyylisellosolvista ja eristetty kiintea aine kuivataan 100 °C:ssa alennetussa paineessa. Nain saadaan 1,9 g (71 %) kiinteata ainetta, joka sulaa 241 -• 25 242 °C:ssa.
Esimerkki 2 7-fluori-4-{2-[4-(7-metoksi-l-naftyyliJpiperatsin- 1-yyli]etyyli}-lH-kinolin-2-oni.
2.1. 7-fluori-2-okso-l,2-dihydro-4-kinoliinietik- 30 kahappo
Yhdiste valmistetaan kohdassa 1.1 kuvatulla tek- niikalla kayttamaiia lahtdaineena 3-fluorianiliinia. Se sisaitaa 17 % 5-fluori-2-okso-l,2-dihydro-4-kinoliinietik-kahappoa. Tama seos sulaa 224 - 225 eC:ssa.
11 91748 2.2. 7-fluori-2-okso-l,2-dihydro-4-kinoliinimetyy-liasetaatti
Yhdiste valmistetaan kohdissa 1-2 kuvatulla tek-niikalla. Se on 92-%risen puhdasta ja sisaitaa 8 % 5-fluo-5 ri-2-okso-l,2-dihydro-4-kinoliinimetyyliasetaattia. Se sulaa 255 - 256 eCrssa.
2.3. 7-fluori-4-(2-hydroksi)etyyli-lH-kinolin-2- oni
Valmistettuna kohdissa 1-3 kuvatuilla valmistus-10 tavoilla 70,4 %:n saannolla tama yhdiste on 97,5-%risen puhdasta ja sulaa 221 - 222 °Crssa.
2.4. 4-(2-kloori)etyyli-7-fluori-lH-kinolin-2-oni
Valmistettuna kohdissa 1-4 kuvatulla tekniikalla 34 %rn saannolla tama yhdiste sulaa 190 -191 °Crssa.
15 2.5. 7-fluori-4-{2-[4-(7-metoksi-l-naftyyli)pipe- ratsin-l-yyli]etyyli}-lH-kinolin-2-oni
Valmistettu (57 %) kayttamaiia lShtOaineena FR-pa-tentissa nro 88.10481 kuvattua l-(7-metoksi-l-naftyyli)-piperatsiinia kohdassa 1.5 kuvatulla tekniikalla. TSmå 20 yhdiste sulaa 250 - 252 “Crssa.
Esimerkki 3 (± )-4-(2-[4-(7-metoksi-l-naftyyli)piperatsin-l- yyli]etyyli}-3,4-dihydro-lH-kinolin-2-oni (reak- tiokaavio 2) ; 25 3.1. 3-asetyylioksi-5-okso-5-fenyyliamino-2-pen- teenikarboksyylihappo
Suspensioon, jossa sekoitetaan 120 g (0,705 moolia) 4-asetyylioksi-2H,3H-pyran-2,6-dionia 250 mlrssa etikka-happoa, lisatSSn 65,7 g (0,705 moolia) aniliinia. Reak-30 tioseosta sekoitetaan 1 tunti huoneen lampOtilassa, sitten '· laimennetaan lisSSmaiia 500 ml vetta. KiinteS aine sen- trifugoidaan, pestSSn vedelia ja kuivataan uunissa (50 eC) 24 tuntia. Nain saadaan 150 g (81 %) haluttua yhdistetta, joka sulaa 125 - 126 “Crssa.
35 Taman yhdisteen ovat kuvanneet E.G. Frandsen ja N. Jacobsen (referenssi mainittu kohdassa 1.1).
• · » 91 748 12 3.2. 2-okso-l,2-dihydro-4-kinoliinietikkahappo
Kaadetaan pienisså erissa 150 g (0,57 moolia) 3- asetyylioksi-5-okso-5-fenyyliamino-2-penteenikarboksyyli-happoa sekoittaen 500 ml:aan 95 - 95-% rikkihappoa, sitten 5 reaktioseosta kuumennetaan 100 eC:ssa 2 tunnin ajan.
jaahdyttamisen jaikeen tama liuos kaadetaan sekoittaen seokseen, jossa on 1 kg jaata ja 500 ml vetta. Nain saatu kiintea aine sentrifugoidaan. Se pestaan 3 kertaa 100 ml:11a vetta ja kuivataan sitten 8 tuntia 60 °C:ssa. Nain 10 saadaan 60,5 g (52 %) 2-okso-l,2-dihydro-4-kinoliinietik-kahappoa, joka sulaa 213 - 215 °C:ssa.
Taman yhdisteen ovat kuvanneet E.Besthorn ja E. Garben, Chem. Ber. (1900),_33, 3439.
3.3. 2-okso-l,2-dihydro-4-kinoliinimetyyliasetaat- 15 ti
Lisataan tipoittain noin 1 tunnin aikana 95 g (0,8 moolia) tionyylikloridia sekoitettuun suspensioon, jossa on 60 g (0,295 moolia) 2-okso-l,2-dihydro-4-kinolii-nietikkahappoa 1 l:ssa metanolia. Annetaan seistå yli yOn.
20 Liuotin haihdutetaan ja saatu jaannOs liuotetaan 300 ml:aan kiehuvaa metanolia. Jaahdyttamisen jaikeen seokseen lisataan 300 ml eetteria. Kiintea aine sentrifugoidaan, kiteytetaan sitten uudestaan metanolista. Nain saadaan 51,5 g (80 %) 2-okso-l,2-dihydro-4-kinoliinimetyyliaset-25 aattia, joka sulaa 209 - 210 °C:ssa. Taman yhdisteen ovat kuvanneet M. Uchida, F. Tabusa, M. Komatsu, S. Morita, t. Kanbe ja K. Nakagawa, Chem. Pharm. Bull. (1985), 33, 3775.
3.4. (±)-2-okso-1,2,3,4-tetrahydro-4-kinoliinime-tyyliasetaatti 30 Parrin laitteessa hydrataan 50 g (0,23 moolia) 2- · okso-1,2-dihydro-4-kinoliinimetyyliasetaattia liuotettuna 1 l:aan metanolia, jossa on 2 g Adamsin platinaoksidia, 40 - 45 psi:ssa ja 60 °C:ssa noin tunnin ajan. Katalysaat-torin suodattamisen ja liuottimen haihduttamisen jaikeen 35 Oljymainen jaannds kromatografoidaan silikageelilia.
13 9V/48
Eluoimalla di-kloorimetaani/asetoniseoksella (95:5) saa-daan OljyS, joka liuotetaan 250 ml:aan kiehuvaa tolueenia. Jaahdyttamisen jaikeen tama liuos laimennetaan 250 ml:11a petrolieetteria. Nain saatu kiteinen yhdiste sentrifugoi-5 daan, pestaan ja kuivataan. Nain saadaan 36,8 g (73 %) (± )-2-okso-l, 2,3,4-tetrahydro-4-kinoliinimetyyliasetaat-tia, joka sulaa 115 - 116 °C:ssa.
3.5 (±)-4-(2-hydroksi)etyyli-3,4-dihydro-lH-kino- lin-2-oni 10 Suspensioon, jossa on 2,65 g (0,07 moolia) litium ja alumiinihydridia 250 ml:ssa kuivaa eetteria, kaadetaan koko ajan sekoittaen inertissa atmosfaarissa tipoittain liuos, jossa on 11 g (±)-2-okso-l,2,3,4-tetrahydro-4-kino-liinimetyyliasetaattia 50 ml:ssa dioksaania. Sitten 15 seosta kuumennetaan 4 tuntia pystyjaahdyttajan alla. jaah-dyttamisen jaikeen reaktioseos hydrolysoidaan lisaamaiia hitaasti 10 ml vetta voimakkaasti sekoittaen. Suspensio suodatetaan ja kiintea epaorgaaninen aine pestaan 20 ml:11a dioksaania. Suodos haihdutetaan ja saatu 01jy hie-20 nonnetaan eetterissa, joka saa sen kiteytymaån. Kiintea aine kiteytetaan uudelleen etyyliasetaatista. Nain saadaan 5,3 g (55 %) (±)-4-(2-hydroksi)etyyli-3,4-dihydro- lH-kinolin-2-onia, joka sulaa 119 - 120 °C:ssa.
3.6. (±)—4 — (2-kloori)etyyli-3,4-dihydro-lH-kino- : 25 lin-2-oni
Kuumennetaan pystyjaahdyttajan alla 4 tunnin ajan seosta, jossa on 5,2 g (0,027 moolia) (± )-4-(2-hydroksi)-etyyli-3,4-dihydro-lH-kinolin-2-onia, 15 g (0,126 moolia) tionyylikloridia, 200 ml kuivaa kloroformia ja 10 tippaa 30 pyridiinia. Jaahdyttamisen jaikeen lisataan tipoittain 50 I ml vetta ja sekoitetaan 30 minuutin ajan. Orgaaninen faa- si dekantoidaan, kuivataan magnesiumsulfaatin paaiia ja konsentroidaan vakuumissa. jaannOs kromatografoidaan si-likageelipylvaaiia. Eluoimalla dikloorimetaani/asetoni-35 seoksella (90/10) saadaan OljyS, joka kiteytetaan syklo- i 14 91748 heksaanista. Nain saadaan 5 g (88 %) (±)-4-(2-kloori)- etyyli-3,4-dihydro-lH-kinolin-2-onia, joka sulaa 112 -113 °C:ssa.
3.7. (±)-4-{2-[4-(7-metoksi-l-naftyyli)piperatsin-5 l~yyli]etyyli}-3,4-dihydro-2(2H)-kinolinoni
Sekoitetaan hyvin 1,5 g (7,15 mmoolia) (±)-4-(2-kloori)etyyli-3,4-dihydro-lH-kinolin-2-onia 3,65 g:aan (15 mmooliin) 1-(7-metoksi-l-naftyyli)piperatsiinia ja kuumennetaan 130 °C:ssa 1 tunnin ajan koko ajan sekoit-10 tåen. jaahdytetty jaannds liuotetaan uuttamalla 25 ml:aan 2N natriumhydroksidia ja 2 kertaa 50 ml:11a dikloorimetaa-nia. Orgaaninen uute pestaån vedelia, kuivataan magnesium-sulfaatin paaiia ja konsentroidaan. jaånnOs puhdistetaan eluoimalla dikloorimetaani/metanoliseoksella (95/5) sili-15 kageelipylvååsså. Puhdistettu fraktio kiteytetaån uudes- taan eetterista ja tama kiintea aine sentrifugoidaan ja kuivataan. Nain saadaan 2,6 g (87,5 %) (±)-4-{2-[4-(7-me-toksi-1-naftyyli)piperatsin-l-yyli]etyyli}-3,4-dihydro-2(2H)-kinolinonia, joka sulaa 177 - 178 °C:ssa.
20 3.8. (±)-4-{2-[4-(7-metoksi-l-naftyyli)piperatsin- 1-yyli]etyyli}-3,4-dihydro-lH-kinolin-2-onin seskvifuma-raatti (emas/happo 2/3)
Liuokseen, jossa on 2,5 g (602 mmoolia) edelia val-mistettua emasta 100 ml:ssa kiehuvaa etanolia, lisataan 25 1,06 g (9,1 mmoolia) fumaarihappoa. Kun kaikki on liuen- nut kuumana, annetaan liuoksen jaahtya hitaasti. Kitey-tynyt suola sentrifugoidaan, pestaan alkoholilla, kuivataan sitten alennetussa paineessa 100 °C:ssa. Nain saadaan 2,9 g (82 %) (±)-4-{2-[4-(7-metoksi-l-naftyyli)pipe-30 ratsin-l-yyli]etyyli}-3,4-dihydro-lH-kinolin-2-onin ses- • kvifumaraattia (emas/happo 2/3), joka sulaa 208 - é .
209 °C:ssa.
Yhdisteen 3.5 valmistamiseksi voidaan kayttaa reak-tiokaaviossa 2 olevaa menetelmaa.
35 4-(2-hydroksi)etyyli-lH-kinolin-2-oniavalmistetaan kayttamaiia lahtoaineena 2-okso-l,2-dihydro-4-kinoliinime- 15 91748 tyyliasetaattia (valmistettu kohdassa 3.3) kohdassa 1.3 kuvatulla valmistustavalla. Se on kiintea aine, joka su-laa 213 - 215 °C:ssa. Tama yhdiste hydrataan katalyytti-sestl Adamsin platinalla, jolloin saadaan (+)-4-(2-hydrok-5 si)etyyli-3,4-dihydro-lH-kinolin-2-onia.
Esimerkki 4 4-{2-[4-(1-naftyyli)piperatsin-l-yyli]etyyli}-l- metyylikinolin-2-oni 4.1. 4-(2-kloorietyyli)-lH-kinolin-2-oni 10 Tama yhdiste valmistetaan kSyttSmailå lahtdaineena kohdassa 3.9 kuvattua karbinolia kohdassa 1.4 kuvatun tek-niikan mukaisesti. NSin saadaan 62,5 % kiinteata ainetta, joka sulaa 212 eC:ssa. Tama yhdiste on kuvattu Otsuka Pharm. Co. Ltd:in patenttijulkaisussa Ger. Offen 15 3324034 (5/1/84), sen sulamispiste on 186 - 187 °C.
4.2. 4-{2-[4-(1-naftyyli)piperatsin-l-yyli]etyy-li}-lH-kinolin-2-oni TMta yhdistetta valmistetaan 50 %:n saannolla kayt-tamana kohdassa 1.5 kuvattua tekniikkaa, yhdiste sulaa 20 230 - 232 °C:ssa.
4.3. 4-{2-[4-(1-naftyyli)piperatsin-l-yyli]etyy-li}-l-metyylikinolin-2-oni
Kuumennetaan 1 tunti 60 - 70 °C:ssa argonatmosfaa-rissa suspensiota, jossa on 0,312 g natriumhydridia (pen-25 taanilla pestya) 50 ml:ssa dimetyylisulfoksidia. Tahan jaahdytettyyn liuokseen lisataan huoneen lampOtilassa 2,5 g (6,5 mmoolia) edelia valmistettua yhdistetta ja an-netaan sekoittua 30 minuuttiia, sitten jaahdytetaan 10 eC:seen ja lisataan liuos, jossa on 1 g metyylijodidia 30 10 mlrssa DMS0:ta. Normaaliiampdtilassa tapahtuneen 12 tunnin reaktion jaikeen lisataan 200 ml vetta ja sentrifu-goidaan kumimainen kiintea aine, joka eluoidaan silikagee-lipylvååstå metyleenikloridin ja metanolin seoksella (95-5). Puhdistetusta fraktiosta, joka sulaa liian alhai-35 sessa lampOtilassa, valmistetaan monofumaraatti alkoholis- 16 91748 sa. Uudelleen kiteyttamisen, sentrifugoinnin ja eetteri-kuivauksen jaikeen saadaan 2,2 g (66 %) kiinteata ainetta, joka sulaa 208 - 209 °C:ssa.
Esimerkki 5 5 (+)-4-{2-[4—(7-metoksi-l-naftyyli)piperatsin-l- yyli] - etyyli}-3,4-dihydro-lH-kinolin-2-oni 5.1. (±)-2-okso-l,2,3,4-tetrahydro-4-kinoliini-etikkahappo
Suspensioon, jossa on 58 g (0,265 moolia) kohdassa 10 3.4 saatua esteriå 500 ml:ssa metanoli/vesi-liuosta (50/50), lisåtåån sekoittaen 11 g 97-% NaOH (0,27 moolia). Huoneen lSmpOtilassa tapahtuneen 1 tunnin sekoittamisen jaikeen homogeeninen liuos saa seista yli yOn. Metanolin haihduttamisen jaikeen lisataan 250 ml vetta, sitten 6 N 15 HC1 tipoittain ja sekoittaen, kunnes pH = 1.
Saostunut happo suodatetaan huoneen lampdtilassa tapahtuneen 1 tunnin sekoittamisen jaikeen. Se pestaan 3 kertaa vedelia ja kuivataan 100 °C:ssa vakuumissa. Nain saadaan 52,5 g (96,5 %) kiinteata ainetta, joka sulaa 20 183 - 184 “C:ssa.
5.2. (±) -2-okso-l,2,3,4-tetrahydro-4-kinoliini-etikkahapon L-tyrosiinihydratsidisuola
Kiehuvaan liuokseen, jossa on 19,5 g (0,1 moolia) L-tyrosiinihydratsidia 1 l:ssa metanoli/vesi-seosta 25 (90/10), lisåtaan 20,5 g (0,1 moolia) kohdassa 5.1 saatua happoa.
Reaktioseosta sekoitetaan 4 tuntia pitamaiia lampd-tila 30 - 40 °C:ssa, sitten sen annetaan seista yli ydn huoneen lampdtilassa. Kiintea aine suodatetaan, pestaan 30 metanolilla ja kuivataan. Kahden uudelleen kiteyttamisen . jaikeen CH30H/H20 (90/10) seoksesta saadaan 8,25 g (20,6 %) yhdistetta, joka sulaa 209 - 210 °C:ssa.
[a]p4 = + 32,5° (c=l, DMF).
5.3. (±)-2-okso-l,2,3,4-tetrahydro-4-kinoliini-35 etikkahappo
Suspensiota, jossa on 8 g kohdassa 5.2 saatua L-tyrosiinihydratsidisuolaa 250 mlrssa tislattua vetta, kuu- 17 91748 mennetaan kunnes aine liukenee. Lisataan sekoittaen 5 ml vSkevSS (36 - 38-%) kloorivetyhappoa ja annetaan dekstro-muotoisen hapon kiteytya kylmassa (noin 5-10 eC). Kiteet suodatetaan, pestaan ainakin 3 kertaa jaavedelia ja 5 kuivataan 8 tuntla 100 eC:ssa vakuumissa. Nåin saadaan 3,8 g (93 %) kiinteata ainetta, joka sulaa 154 -155 °C:ssa.
[a]p4 = + 63,2° (c=l, DMF).
5.4. (+)-4-(2-hydroksietyyli)-3,4-dihydro-lH-kino- 10 lin-2-oni jaahdytetaan -10 °C:een sekoittaen ja kuivassa ar-gonatmosfaarissa liuos, jossa on 4,1 g (0,02 moolia) koh-dassa 5.3 saatua happoa ja 2,02 g (0,02 moolia) trietyy-liamiinia 100 mlissa vedetOnta THF:a. Lisataan tipoittain 15 15 minuutin aikana liuos, jossa on 2,17 g (0,02 moolia) etyylikloroformaattia 10 ml:ssa kuivaa THF:a. Tunnin se-koituksen jålkeen -5 °C, -7 °C:ssa lisataan pienissa eris-sa noin 5 minuutin aikana 1,5 g (0,04 moolia) natriumboro-hydridia. Reaktioseoksen annetaan lammeta huoneen lampO- 20 tilaan, ja sekoitetaan viela 30 minuuttia. Lisataan ti poittain 20 ml vetta (noin 30 minuutin aikana). Orgaaninen faasi dekantoidaan ja jaijelle jaanyt vesifaasi, joka si-saitaa liukenemattoman epSorgaanisen aineksen, uutetaan 3 kertaa dikloorimetaanilla. Uutteet kuivataan magnesium-: 25 sulfaatin paaiia, liuotin haihdutetaan ja jaannOs puhdis-tetaan silikageelipylvaalia eluoimalla dikloorimetaani/-metanoliseoksella (95/5). Puhdistettu fraktio haihdutetaan, nSin saadaan 2,7 g (70,7 %) Oljya, joka kiteytyy hienonnettaessa eetterissa.
30 Sp. = 105-6 "C.
[a]*4 = +44,5° (c = 1, DMF).
5.5. (+)-4-(2-kloori)etyyli-3,4-dihydro-lH-kino-lin-2-oni
Kuumennetaan 4 tuntia kiehumisiampiitilassa pysty-35 jaahdyttåjan alla kuivassa argonatmosfaarissa seosta, jos- • · 18 91748 sa on 2,5 g (13,07 mmoolia) kohdan 5.4 yhdistetta, 5 ml (69 mmoolia) tionyylikloridia, 5 tippaa pyridiinia ja 100 ml kuivaa kloroformia. Kylmaan liuokseen lisataan ti-poittain ja sekoittaen 30 ml vetta ja liuos dekantoidaan.
5 Kloroformiuute, joka on kuivattu magnesiumsulfaa- tin paaiia ja haihdutettu, puhdistetaan sitten silikagee-lipylvaaiia eluoimalla dikloorimetaani/asetoniseoksella (95/5, sitten 90/10). Puhdistetuista fraktioista saadaan 01jy, joka kiteytyy hienonnettaessa sykloheksaanissa.
10 Suodattamisen, pentaanipesun ja 8 tunnin vakuumikuivauksen jaikeen saadaan 1,3 g (47,5 %) yhdistetta, joka sulaa 110 - 111 °C.
[a]*4 = +77,1° (c = 1, DMF).
5.6. ( + )-4-(-2-[4-(7-metoksi-l-naftyyli)piperat- 15 sin-l-yyli]etyyli}-3,4-dihydro-lH-kinolin-2-oni
Kuumennetaan 4 tuntia kiehumisiampotilassa pysty-jaahdyttajan alia seosta, jossa on 1,2 g (5,72 mmoolia) kohdan 5.5 johdannaista, 1,45 g (6 mmoolia) 1-(7-metoksi- l-naftyyli )piperatsiinia, 20 ml metyyli-isobutyyliketonia 20 (MIBC) ja joitakin natriumjodidikiteita. Lisåtåan 0,32 g (3 mmoolia) natriumkarbonaattia ja seosta kuumennetaan kiehumisiampotilassa 8 tunnin ajan.
Lisataan Vieia 0,32 g (3 mmoolia) natriumkarbonaattia ja annetaan seoksen kiehua vieia 8 tuntia. Kun on li-25 satty 1 ml vetta ja kiehutettu 4 tuntia pystyjaahdyttajan alia, MBIC haihdutetaan ja jaånnOs liuotetaan 50 ml:aan vetta. Emas uutetaan dikloorimetaanilla. Uute, joka on kuivattu magnesiumsulfaatin paaiia ja haihdutettu, puhdistetaan silikageelipylvaaiia eluoimalla dikloorimetaani/me-30 tanoli-seoksella (95/5).
Puhdistettu fraktio kiteytyy eetterista ja kiintea aine kiteytetaan uudestaan isopropyylialkoholista. Nain saadaan 1,55 g (65 %) kiinteåta ainetta, joka sulaa 149 -150 eC:ssa.
35 [a]p4 = +50,5° (c = 1, DMF).
19 91748
Esimerkki 6 (-)-4-{-2-[4-(7-metoksi-l-naftyyli)piperatsin-l- yyli]etyyli}-3,4-dihydro-lH-kinolin-2-oni 6.1. (+)-l-(naftyyli)etyyliamiinin ja (-)-2-okso- 5 1,2,3,4-tetrahydro-4-kinoliinietikkahapon suola
Haihdutetaan kuiviin L-tyrosiinihydratsidin ja (±)- 2-okso-l,2,3,4-tetrahydro-4-kinoliinietikkahapon 3:sta uudelleen kiteytyksesta saadut emaliuokset (ks. esimerkki 5.2). jaannds liuotetaan 200 ml:aan 50 - 60 °C vetta ja 10 lisataan 20 ml vakevaa kloorivetyhappoa. Happo, joka on rikastettu levo-muotoisen enantiomeerin suhteen, kiteytyy kylmassa ja sulaa 178 - 180 °C:ssa.
Liuotetaan 13,5 g (65,8 mmoolia) tata rikastettua happoa ja 11,3 g (66 mmoolia) (R)-(+)-1-(1-naftyyli)etyy-15 liamiinia 350 ml:aan kiehuvaa isopropyylialkoholia. Huo-neen lampOtilassa tapahtuneen 4 tunnin sekoittamisen jai-keen reaktioseos suodatetaan ja kiintea aine pestaan eet-terilia. Kahden uudelleen kiteyttamisen jaikeen isopro-pyylialkoholi-vesi-seoksesta (95/5) saadaan 6,1 g (24,6 %) 20 yhdistetta, joka sulaa 192 - 193 °C:ssa.
[a]^4 = -1,75° (C = 1, DMF).
6.2. (- )-2-okso-l, 2,3,4-t:e1:rahydro-4-kinoliini-etikkahappo
Kuumennetaan suspensiota, jossa on 6 g (15,9 mmoo-: 25 lia) edellisessa kohdassa 6.1 saatua suolaa 100 ml:ssa tislattua vetta ja 5 ml:ssa vakevaa (36 - 38-%) kloorivetyhappoa, kunnes se on liuennut. Yhdisteen annetaan ki-teytya kylmassa (noin 5-10 eC:ssa). Kiintea aine suoda-tetaan ja pestaan jaavedelia. Sita kuivataan 8 tuntia 30 100 °C:ssa vakuumissa, jolloin saadaan 2,95 g (90,5 %) yh distetta, joka sulaa 154 - 155 °C:ssa.
[a]p4 = -62,7° (c = 1, DMF).
6.3. (-)-4-(2-hydroksietyyli)-3,4-dihydro-lH-kino-lin-2-oni 35 jaahdytetaan -10 °C:seen sekoittaen ja kuivassa ar- gonatmosfaarissa liuos, jossa on 2,85 g (13,9 mmoolia) 20 91748 (-)-2-okso-l,2,3,4-tetrahydro-4-kinoliinietikkahappoa ja 1,42 g (14 mmoolia) trietyyliamiinia 70 ml:ssa kuivaa THF:a.
LisåtaSn tipoittain 20 minuutin aikana liuos, jossa 5 on 152 g (14 mmoolia) etyylikloroformaattia 10 mlzssa kuivaa THF:a. 1 tunnin sekoittamisen jaikeen -5 °C:ssa lisa-taan pienissS erissa 5 minuutin aikana 1,13 g (30 mmoolia) natriumborohydridia.
Reaktioseoksen annetaan lammeta huoneen lémpOtilaan 10 ja sekoitetaan vieia 30 minuuttia, sitten lisataan tipoittain 15 ml vetta. Seos haihdutetaan ja jaannbs uutetaan dikloorimetaanilla (3x50 ml). Uute kuivataan magnesium-sulfaatin paaiia ja haihdutetaan, puhdistetaan silikagee-lipylvaaiia eluoimalla dikloorimetaani/metanoli-seoksella 15 (95/5). Puhdistetusta fraktiosta saadaan haihdutettaessa
Gljya. Yhdiste kiteytyy hienonnettaessa eetterissa. NSin saadaan 1,9 g (71,4 %) kiinteåå ainetta, joka sulaa 105 -106 °C:ssa.
[a]p4 = -44,7° (c = 1, DMF) .
20 6.4 ( - )-4-(2-kloori)etyyli-3,4-dihydro-lH-kinolin- 2-oni
Kuumennetaan pystyjSåhdyttajSn alia typpiatmosfåa-rissa 4 tuntia seosta, jossa on 1,8 g (9,4 mmoolia) yhdis-tetta 6.3, 3,4 ml tionyylikloridia (“47 mmoolia), 70 ml 25 kuivaa kloroformia ja 5 tippaa pyridiinia.
Lisataan kylmassa tipoittain ja voimakkaasti se-koittaen ylimaara vetta ja dekantoidaan. Kloroformiuute kuivataan magnesiumsulfaatin paaiia, haihdutetaan sitten ja puhdistetaan silikageelipylvaaiia eluoimalla dikloori-30 metaani/asetoni-seoksella (90/10). Puhdistetusta fraktiosta saadaan kuumana tapahtuvan liuottamisen jålkeen Oljya, joka kiteytyy sykloheksaanista. Nain saadaan 1,55 g (79 %) kiinteaa ainetta, joka sulaa 109 - 110 eC:ssa.
[a]“ = -76,8° (c = 1, DMF).
Ii 21 91748 6.5. ( - )-4-(-2-[4-(7-metoksi-l-naftyyli)piperat- sin-l-yyli]etyyli}-3,4-dihydro-lH-kinolin-2-oni
Kuumennetaan 4 tuntia kiehumisiampOtilassa pysty-jaahdyttajån alia seosta, jossa on 1,45 g (6,9 mmoolia) 5 kloorattua johdannaista 6.4, 1,7 g (7 mmoolia) l-(7-me- toksi-l-naftyyli)piperatsiinia, joitakin kaliumjodidiki-teita ja 20 ml metyyli-isobutyyliketonia.
Lisataan 0,37 g (3 mmoolia) natriumkarbonaattia ja pidetaan reaktioseosta kiehumisiampbtilassa 8 tunnin ajan.
10 Lisataan vieia 0,37 g natriumkarbonaattia ja annetaan kie-hua vieia 8 tuntia. Kun on lisatty 1 ml vetta ja 4 tunnin kiehumisen jaikeen metyyli-isobutyyliketoni haihdutetaan ja jaanntts liuotetaan 50 ml:aan vetta. Emas uutetaan dik-loorimetaanilla. Magnesiumsulfaatin paaiia kuivattu ja 15 haihdutettu uute puhdistetaan silikageelipylvaaiia eluoi-malla dikloorimetaani/metanoli-seoksella (95/5). Puhdis-tettu fraktio kiteytyy eetterista ja kiintea aine kitey-tetaan uudelleen isopropyylialkoholista. Suodattamisen ja kuivauksen jaikeen saadaan 1,8 g (68 %) kiteitå, jotka 20 sulavat 149 - 150 °C:ssa.
[a]*4 = -49,8° (c = 1, DMF) 91748
TAULUKKO
22 5 ^ooc R2T [ 0 U) 10 L,· Ri R2 r3 χ/γ r4 „ ,o01 (su°-
Yhdiste 1 Δ J q Sp. (C) la) 1 HH H sidos )=/ 230-2 15 2 HF H sidos —226-7 3 HH H sidos /v^S 167-8
20 O
O
4 HH H sidos 172-4 ' 25 5 CH3 Η H sidos \—/ 241-2 30 6 CH3 Η H sidos 254-6 /ΓΛ 227-9 7 CH3 Η H sidos 'n=/ (emas) \:i 204-5 i—λ. (malaatti) 35 —P y 8 HH H sidos Vj/ 234-5 1111__ I; TAULUKKO (jatkoa) 23 91748 5 Yhdiste R1 R2 «3 X'Y R4 3p. (°C) (sUola) ΖΤΛ 9 HF H sidos ζ=\ 250-2 10 10 HH H sidos —0 J 236-8 (emas) 206-7
Cl (malaatti) -<ΓΛ 15 /Λ 11 HH Η Η, H // 177-8 (emas)
Ch/Z 20Q~91 12 HH CH3 sidos /\ 208-9 20 \\ /7 (fumaraatti) 13 HH CH2CH3 sidos /\ 197-8 ^ j) (fumaraatti) 25
-Q
14 HH H sidos / \ 226-7 30 __/’"Λ 15 HH H sidos '""x 215-6
Cl 16 CH3 Η H H,H / \ l®1-2 ( emas) 35 \ }) 226-7 / (fumaraatti) ______ seskvifumaraatti TAULUKKO (jatkoa) 24 91748 R1 r2 r3 X,Y R4 o
Yhdiste Sp. (°C)(suola) 5 : ty 17 Η Η H sidos r=< 180-1 p CH3or 10 18 Η Η Η Η,H \ / 175-6 (emas) / \ 237-8 '—' (fumaraatti) 19 CH3 Η H H,H 181-2 (emas) 15 / \ 203-5 (fumaraatti)
-O
20 HH Η Η, H )—( 167-8 (emas) V. /) 209-10 20 — (fumaraatti)
-A
21 CH3 Η H H,H V=/ 168-9 (emas) ( ) 200-2 '—' (fumaraatti) 25 22 HH CH3 H,H \r=/ 135-6 (emas) O i92-3 '—' (fumaraatti) 30 23 HH Η Η, Η /ΥΛ 101-2 (emas) \=/ 228-9 J (fumaraatti) ► * TAULUKKO (j atkoa) 25 91748
Yhdiste r1 r2 R3 X,Y R4 3p. (°C)(suola) 5 ____[_
-O
24 HH CH3 H,H J /) 226-227 / (oksalaatti) CH ,0 10 3 25 HH H sidos > 225-6
F
15 — 26 HH H H,H f \ 197-8 (emas) V // 225-6 (fumaraatti) 20 27 ( + ) Η Η Η Η, Η Λχ 149-50 CH3dC.
25 28 (-) Η Η H H,H 149-50 CHjO7
“O
30 V Q ... .
29 HF Η Η, Η Γ— 165-6 CH3O' 26 91748
KeksinnOn mukaisille yhdisteille on tehty sar ja farmakologisia kokeita, jotka osoittavat niiden vaikutuk-sen terapeuttisesti vaikuttavina aineina.
Taten yhdisteilia on tutkittu niiden affiniteettia 5 5-HT^-tyyppisiin serotoninergisiin reseptoreihin. Yhdis-teet syrjéyttavat rotan hippokampuksessa spesifisen mer-katun ligandin, [3H]-8-hydroksi-2-dipropyyliaminotetralii-nin (jota kutsutaan jatkossa " [3H]-8-OH-DPAT":ksi), jonka ovat kuvanneet Gozlan et al., nature, (1983), 305, 140 -10 142.
Kaytettavat eiaimet ovat koiraspuolisia Sprague-Dawley-rottia, joiden paino on 160 - 200 g. PM3n katkaisun jålkeen aivot poistetaan ja hippokampus irroitetaan. Kudos hienonnetaan 10 tilavuuteen 50 mM tris-puskuria, jonka 15 pH on såådetty 7,4:a&n kloorivetyhapolla (eli 100 mg tuo-retta kudosta ml:aan) Ultra-Turrax Polytron-laitteella 30 sekuntia puolella maksimaalisesta nopeudesta. Homogenoi-dut kudokset peståSn kolme kertaa 4 °C:ssa sentrifugoimal-la kullakin kerralla 48 000 g:ssS ja suspendoimalla sakka 20 10 minuutin ajan tuoreeseen jåShdytettyyn puskuriin. Lo- puksi viimeinen sakka suspendoidaan puskuriin niin, ettå konsentraatioksi tulee 100 mg alkuperåistå kudosta ml:ssa 50 mM puskuria. Annetaan seoksen sitten inkuboitua 37 eC:ssa 10 min.
25 Sitotutuminen [3H]-8-OH-DPAT:hen m&aritetåån inku- boimalla 10 μΐ membraanisuspensiota 1 ml:n lopputilavuu-dessa puskuria, joka sisSltåå 10 μΜ pargylliinia. Inku-baation jSlkeen membraanit otetaan talteen suodattamalla Whatman GF/B suodattimilla, jotka pestSån kolme kertaa 5 30 ml:n erilia jaåkylmåa puskuria. Suodattimet uutetaan tui-,, kenesteeseen ja ne mitataan nestetuikelaskurilla. [3H]-8- 0H-DPAT:n spesifinen sitoutuminen maaritetåån suodatti-miin sitoutuneena radioaktiivisuutena, jota voidaan inhi-boida inkuboimalla yhtaikaa 1 μΜ 5-hydroksitryptamiinissa.
35 [3H]-8-OH-DPAT:n 1 nM:ssa konsentraatiossa spesifinen si- « li 27 91748 toutuminen on 70 - 80 % suodattimille jaaneesta kokonais-radioaktiivisuudesta.
Kullekin tutkittavan yhdisteen konsentraatiolle maaritetaan [3H]-8-0H-DPAT:n sitoutumisen prosentuaalinen 5 inhibiitio, sitten konsentraatio IC50, joka inhiboi 50 % sitoutumisesta.
Keksinndn mukaisille yhdistellle IC50 on vaiilia 0,001 - 0,03 μΜ.
Keksinndn mukalsten yhdisteiden keskushermostovai-10 kutus on maaritetty reserpiinin aiheuttamina vaikutuksina PGO-pisteisiin (ponto-geniculo-occipitalis) (PGO-R-koe) kissalla H. Depoorteeren kuvaamalla menetelmaiia, Sleep, 1976, 3rd Europ. Congr. Sleep. Res., Montpellier 1976, 358 - 361 (Karger, Basel 1977).
15 Tutkittavia yhdisteita annetaan kasvavina annoksina (0,01 - 3 mg/kg suonensisaisesti) 30 minuutin vaiein 4 tuntia sen jaikeen, kun on annettu vatsaonteloon 0,75 mg/kg reserpiinia curarea saaneille kissoille, jotka on kytketty hengityskoneeseen. Aivokuoreen ja syvemmålle 20 (lateraalinen taive) kiinnitettyjen elektrodien avulla rekisterdidaan vaikutukset EEGrhen ja faaseihin (PG0-R-pisteet). Kullekin tutkittavan yhdisteen annokselle maa-ritetaan PGO-pisteiden lukumååran vaheneminen prosenttei-na, sitten AD50, vaikuttava annos, joka vahentaå 50 % pis-25 teiden maaraa. Keksinndn mukaisille yhdisteille AD50 on 0,001 - 0,1 mg/kg suonensisaisesti annosteltuna.
Kokeiden tulokset osoittavat, etta tietyilia kaavan (I) mukaisilla yhdisteilia on suuri affiniteetti ja selek-tiivisyys 5-HT1A-tyyppisiin serotoninergisiin reseptorei-30 hin. In vivo niillå on joko agonistinen tai osittainen agonistinen tai antagonistinen vaikutus naihin resepto-reihin.
Tietyilia keksinndn mukaisilla yhdisteilia on lisaksi antiserotoninerginen vaikutus 5HT2-tyyppisiin resep-35 toreihin. Tama vaikutus on on naytetty "in vitro" seroto- 28 91748 ninergisiin reseptoreihin spesifisesti sitoutuneiden li-gandien syrjayttamisena (SBS binding-testi) ja "in vivo" serotoniinivaikutusten antagonismina perifeerisesti (OES-testi) tai keskushermostotasolla (AHT-testi).
5 SBS-testi: KeksinnOn mukaisilla yhdisteilia on suoritettu spiroperidolin sitotumisen (binding) syrjSytymiskoe rotan aivojen kuorikerroksen serotoninergisista (5-HT2) resep-toreista.
Tåta koetta vårten rotan aivot poistetaan, niista 10 erotetaan kuorikerros ja homogenisoidaan se 0 eC:ssa 10 tilavuuteen seosta, joka sisdltaa litraa kohti 50 milli-moolia Tris/HCl puskuria, jonka pH on 7,4, 120 millimoolia natriumkloridia ja 5 millimoolia kaliumkloridia. Homogee-ninen seos sentrifugoidaan 40 000 g:ssa 10 minuutin ajan, 15 sitten sakka otetaan talteen kahdessa erassa, se pestaan suspendoimalla samaan puskuriseokseen, homogenisoimalla uudelleen ja sentrifugoimalla. Maaritysta vårten lopul-linen sakka laimennetaan samalla puskuriseoksella 100 mg kosteata kudosta 1 ml:aa kohti puskuria.
20 Kudos pannaan ennen maaritysta inkuboitumaan 10 minuutiksi 37 eC:een 10 mikromolaarisen pargylliinin kans-sa, sitten inkuboidaan 20 minuuttia 37 °C:ssa 3H-spirope-ridolin lasnaollessa (spesifinen aktiivisuus: 25,6 Ci/- mmooli) konsentraatiossa 0,3 nanomoolia/1 ja tutkittavaa ·, 25 yhdistetta konsentraatioissa 0,0001 - 100 mikromoolia/1.
Otetaan 1 ml:n nayte, joka suodatetaan vakuumissa, suodattimet pestaån kaksi kertaa 5 ml:11a kylmaa puskuria ja kuivataan. Radioaktiivisuus mitataan tolueenissa 5 g/1 2,5-difenyylioksatsolin (PPO) ja 0,1 g/1 bis-1,4-(5-fenyy-30 li-2-oksatsolyyli)bentseenin (Ρ0Ρ0Ρ) lasna ollessa. Yh-.! disteiden vaikutuksen laskemiseksi tehdaan 3H-spiroperido- lin spesifisen sitoutumisen prosentuaalinen inhibiitio-kayra syrjayttavan laakkeen konsentraation funktiona. Maaritetaan graafisesti CI50, konsentraatio, joka inhiboi 35 50 % spesifista sitoutumista.
I: 29 91748
Spesifinen sitoutuminen maariteliaan 100 mikromo-laarisen 5-HT:n sitoutumisen syrjaytymisena.
KeksinnOn mukaisten yhdisteiden CI50 ovat yleensa 1-50 nanomoolia/1.
5 OES-testl: KeksinnCn mukaisten yhdisteiden antiserotonin- erginen vaikutus on myds maaritetty vaikutuksena seroto-niinin aiheuttamaan turvotukseen rotalla Maling et al.:in kuvaamalla menetelmaiia, J. Pharmacol. Exp. Therap., 191, (2), 300 - 310 (1974).
10 Eiaimet ovat CD-lajin koirasrottia (Ch. River,
Ranska), jotka painavat 120 - 150 g ja joita on pidetty paastolla 18 tuntia, ja ne on jaettu mielivaltaisiin ryh-miin.
Liuoksessa olevia tai Tween 80":een suspendoituja 15 1 % yhdisteita annetaan suun kautta 0,5 ml 100 g ruumiin- painoa kohti tuntia ennen toisen takatassun jalkapohjaan annettua 1 pg:n serotoniini-injektiota (liuotettuna ste-riiliin fysiologiseen liuokseen 0,1 ml:n tilavuudessa. Turvotustilavuus mitataan 1 tunnin kuluttua serotoniini-20 injektiosta Ugo Basilen elohopeapletysmometrin avulla. AD40 (annos, joka våhentåå 40 % turvotustilavuutta kont-rollieléimiin verrattuna) m&åritetsan graafisesti.
Keksinnon mukaisten yhdisteiden AD40 suun kautta annosteltuna on 0,1 - 2 mg/kg.
. 25 ΆΗΤ-testi: Yhdisteiden antiserotoniinierginen vaikutus on maaritetty antagonismivaikutuksena "head-twitches" oirei-siin (paan nykiminen), jotka on aikaansaatu L-5-hydroksi-tryptofaanilla (L-5-HTP) hiirilia Corne et al.:in kuvaamalla menetelmaiia, Br. J. Pharmacol., 20, 106 - 120 30 (196 2).
Hiiret (CDl koiraita, Charles River, Ranska; 18 -22 g painoisia) saavat tutkittavia yhdisteita kasvavina annoksina tai liuotinta vatsaontelon sisaisesti tai suun kautta yhtaikaa (i.p.) tai tuntia ennen (suun kautta) ihon 35 alle annettua L-5-HTP injektiota 250 mg/kg annoksena.
« • » 91 748 30
NeljSkymment&viisi minuuttia tåmån 5-HTP-injektion jaikeen lasketaan nykSykset kullakin hiirelia minuutin aikana.
Kussakin kasittelyssa lasketaan nykaysten keskiar-vo, sekS variaatioprosenttl kontrollieraan verrattuna.
5 Annos-vaste-k&yraita maaritetaan AD50 (50 % vaikut- tava annos tai annos, joka vahentaa 50 % nykaysten keski-maaraisesta maarasta kontrollieiaimiiin verrattuna) Mil-lerin ja Taintlerin graafisella menetelmaiia [Proc. Soc. Exp. Biol. Med., (1944), 57, 261].
10 KeksinnOn mukaisten yhdisteiden AD50 ovat 0,05 - 2 mg/kg vatsaontelon sisaisesti ja 1 - 4 mg/kg suun kaut-ta.
KeksinnOn mukaisia yhdisteita voidaan kåyttaa hoi-dettaessa migreenia, levottomuutta, masentuneisuutta, lii- 15 kalihavuutta, skitsofreniaa, suonenvetoa tai vatsakouris-tuksia, korkeata verenpainetta ja trombosyyttien aggre-goitumista ja pahoinvointia. Niita voidaan myOs kayttaa hoidettaessa aivojen vanhenemiseen liittyvia psyykkisia kayttaytymishairiOita.
20 Keksinndn mukaisia yhdisteita voidaan myds antaa suun kautta tai parenteraalisesti sopiviin tayteaineisiin sekoitettuna.
Paivittainen annos voi olla 1 - 1000 mg.
• ·
Claims (5)
1. Menetelmå kaavan (I) mukaisten, terapeuttisesti kSyttOkelpoisten kinolinonijohdannaisten sekS niiden far-5 maseuttisesti hyvåksyttåvien happoadditiosuolojen ja, kun X ja Y ovat kumpikin vetyatomeita, niiden diastereoisomee-rien ja enantiomeerien valmistamiseksi, x- n-r4 io \ \ y N-/ 'xffi
15 R3 jossa Rx ja R2 ovat kumpikin toisistaan riippumatta vetyatomeita tai halogeeniatomeita tai (C^Jalkyyliradikaale-ja,
20 R3 on vetyatomi tai (01-4 )alkyyliradikaali, R4 on naftyyli-, tetrahydronaftyyli-, bentsyyli-, fenyy-li-, pyridyyli-, isokinolyyli- tai bentsoyyliradikaali, jotka voivat sisSltåS substituentin, kuten metoksin, kloo-rin, fluorin tai (C^^sykloalkyylin, 25. ja Y ovat kumpikin vetyatomeita tai muodostavat yhdessS sidoksen, tunnettu siita, etta A) kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa X ja Y muodostavat yhdessd sidoksen, kaavan (II) mukainen fenyyliamiini 30 'XX rX^NHj 35 saatetaan reagoimaan 4-(asetyylioksi)-2H,3H-pyran-2,6-di-onin kanssa ja saatu kaavan (III) mukainen yhdiste 32 91748 COOH A-Ac d") ΛΑΧ H syklisoidaan kaavan (IV) mukaiseksi hapoksi 10 COOH ΥΎχ (iv) 15 H joka muutetaan kaavan (V) mukaiseksi esteriksi 20 COO-CH3 (v) 25 " sitten kaavan (VI) mukaiseksi alkoholiksi (^OH R|'y^N^W (vi) . 30 rA^N^O H ja lopuksi kaavan (VII) mukaiseksi kloridiksi I: 33 91748 vrC 5 H joka kondensoidaan l-R4-piperatsiinilla, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, joka alkyloidaan haluttaessa 10 kaavan R3X mukaisella yhdisteellå (X = labiili ryhmS), tai B) kaavan (I) mukalsten yhdisteiden valmistamisek-si, jolssa X ja Y esittSvåt kumpikin vetyatomeita, la) kaavan (V) mukainen ester! hydrataan kaavan (VIII) mukaiseksl esteriksi 15 R,^y<rcoocH> Rj^N^O <VIII> H 20 joka pelkistetåån kaavan (IX) mukaiseksi alkoholiksi H /^OH 25 (ix)
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelma, 15 tunnettu siita, etta R3 ja R2 ovat kumpikin toisis-taan riippumatta vetyatomeita tai fluoriatomeita tai me-tyyliradikaaleja, R3 on vetyatomi tai metyyli- tai etyyliradikaali, R4 on naftyyli- tai tetrahydronaftyyliradikaali, joka on 20 mahdollisesti substituoitu, ja X ja Y esittavSt sidosta tai kumpikin vetyatomeita.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelma, tunnettu siita, etta valmistetaan (±)-4-{2-[4-(7-metoksi-l-naftyyli)piperatsin-l-yyli]etyyli}-3,4-dihydro- 25 lH-kinolin-2-oni, sen suola tai enantiomeeri.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelma, tunnettu siita, etta valmistetaan (±)-6-metyyli- 4-{2- [4-( 7-metoksi-l-naftyyli )piperatsin-l-yyli]etyyli}- 3,4-dihydro-lH-kinolin-2-oni, sen suola tai enantiomeeri.
4 I H 34 91748 joka 2) muutetaan kaavan (X) mukaiseksi kloridiksi * i H joka 3) kondensoidaan l-R4-piperatsiinilla, jolloin saadaan 10 kaavan (I) mukainen yhdiste (X,Y=H,H),joka alkyloidaan haluttaessa kaavan R3X mukaisella yhdisteelia (X = labiili ryhmS), tai C) kaavan (I) mukaisten yhdisteiden enantiomeerien valmistamiseksi, joissa X ja Y ovat vetyatomeita, kaavan 15 (VIII) mukainen esteri saippuoidaan kaavan (XI) mukaiseksi hapoksi «^COOH (XI) 20 H joka saatetaan toisiintumaan kahdeksi enantiomeerikseen optisesti aktiivisen amiinin avulla, kuten L-tyrosiini-25 hydratsidilla, tai toisella kahdesta l-(1-naftyyli)etyyli-amiinin enantiomeereista, nama kaksi happoa (+)(XI) ja (-)(XI) pelkistetaan sitten kaavojen ( + )(IX) ja (-)(IX) mukaisiksi alkoholeiksi 30 H O« H I; • · 35 91748 jotka sitten muutetaan kaavojen (+)(X) ja (-)(X) mukai-siksi klooratuiksi johdannaisiksi ;χχ$; H 10 joka kondensoidaan l-R4-piperatsiinilla, jolloin saadaan kaavojen (+)(1) ja (-)(1) (X,Y=H,H) mukaiset yhdisteet, jotka haluttaessa alkyloidaan kaavan R3X mukaisella yhdis-teelia (X = labiili ryhma).
4 I H tai lb) kaavan (VI) mukainen alkoholi hydrataan kaavan 30 (IX) mukaiseksi alkoholiksi H ^ .OH
35 Rp^ N
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelma, tunnettu siita, etta valmistetaan 4-{2-[4-(1-naftyyli )piperatsin-l-yyli]etyyli}-lH^kinolin-2-oni tai sen suola. 36 91748
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8813324 | 1988-10-11 | ||
| FR8813324A FR2637591B1 (fr) | 1988-10-11 | 1988-10-11 | Derives de quinoleinone, leur preparation et leur application en therapeutique |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI894803A0 FI894803A0 (fi) | 1989-10-10 |
| FI894803A FI894803A (fi) | 1990-04-12 |
| FI91748B FI91748B (fi) | 1994-04-29 |
| FI91748C true FI91748C (fi) | 1994-08-10 |
Family
ID=9370884
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI894803A FI91748C (fi) | 1988-10-11 | 1989-10-10 | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kinolinonijohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4983607A (fi) |
| EP (1) | EP0364327B1 (fi) |
| JP (1) | JPH02157267A (fi) |
| KR (1) | KR900006317A (fi) |
| AT (1) | ATE71617T1 (fi) |
| AU (1) | AU619349B2 (fi) |
| CS (1) | CS404891A3 (fi) |
| DE (1) | DE68900717D1 (fi) |
| DK (1) | DK500189A (fi) |
| ES (1) | ES2037980T3 (fi) |
| FI (1) | FI91748C (fi) |
| FR (1) | FR2637591B1 (fi) |
| GR (1) | GR3003921T3 (fi) |
| HU (1) | HU204813B (fi) |
| IE (1) | IE61830B1 (fi) |
| IL (1) | IL91930A (fi) |
| NO (1) | NO173058C (fi) |
| NZ (1) | NZ230959A (fi) |
| PT (1) | PT91939B (fi) |
| ZA (1) | ZA897672B (fi) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2635105B1 (fr) * | 1988-08-03 | 1991-01-25 | Synthelabo | Derives de piperazine et leur procede de preparation |
| US5457099A (en) * | 1992-07-02 | 1995-10-10 | Sawai Pharmaceutical Co., Ltd. | Carbostyril derivatives and antiallergic agent |
| DK148392D0 (da) * | 1992-12-09 | 1992-12-09 | Lundbeck & Co As H | Heterocykliske forbindelser |
| CA2156409A1 (en) * | 1993-03-05 | 1994-09-15 | Janusz Jozef Kulagowski | Quinolone derivatives as dopamine d4 ligands |
| DE69427289T2 (de) * | 1993-03-16 | 2001-09-06 | Pfizer Inc., New York | Naphtalinderivate |
| FR2737723B1 (fr) * | 1995-08-09 | 1997-09-05 | Synthelabo | Derives de 1-(2-(1h-inden-3-yl)ethyl)-4-(naphtalen-1-yl)- piperazine, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2738823B1 (fr) * | 1995-09-15 | 1997-10-31 | Synthelabo | Derives de 3-(omega-(4-(thieno(3,2-c)pyridin-4-yl)piperazin- 1-yl)alkyl)-3,4-dihydroquinolein-2(1h)-one,leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2761071B1 (fr) * | 1997-03-20 | 1999-12-03 | Synthelabo | Derives de quinolein-2(1h)-one et de dihydroquinolein-2(1h)- one, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2761067B1 (fr) * | 1997-03-20 | 1999-04-23 | Synthelabo | Derives de quinolein-2-(1h)-one, leur preparation et leur application en therapeutique |
| US6562837B1 (en) * | 1998-10-21 | 2003-05-13 | Korea Institute Of Science & Technology | Use of tetrahydroisoquinoline compounds for the treatment of septicemia |
| MXPA03004037A (es) | 2000-11-07 | 2003-08-19 | Novartis Ag | Derivados de indolilmaleimida como inhibidores de proteina de cinasa c. |
| US7053092B2 (en) | 2001-01-29 | 2006-05-30 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | 5-HT1a receptor subtype agonist |
| US8703772B2 (en) | 2001-09-25 | 2014-04-22 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Low hygroscopic aripiprazole drug substance and processes for the preparation thereof |
| AR033485A1 (es) | 2001-09-25 | 2003-12-26 | Otsuka Pharma Co Ltd | Sustancia medicinal de aripiprazol de baja higroscopicidad y proceso para la preparacion de la misma |
| TW200803855A (en) * | 2006-02-24 | 2008-01-16 | Kalypsys Inc | Quinolones useful as inducible nitric oxide synthase inhibitors |
| JP2011520956A (ja) * | 2008-05-20 | 2011-07-21 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | 不安大うつ病性障害を処置する方法 |
| MA41168A (fr) * | 2014-12-17 | 2017-10-24 | Acraf | Nouveaux composés antibactériens |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS54128588A (en) * | 1978-03-29 | 1979-10-05 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | Antidepressive drugs consisting mainly of 2-(1-piperazinyl)- 4-phenylquinoline |
| JPS54130587A (en) * | 1978-03-30 | 1979-10-09 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | Carbostyryl derivative |
| PH17194A (en) * | 1980-03-06 | 1984-06-19 | Otsuka Pharma Co Ltd | Novel carbostyril derivatives,and pharmaceutical composition containing the same |
| US4284768A (en) * | 1980-07-02 | 1981-08-18 | American Home Products Corporation | 1,2-Dihydro-4-amino-2-oxo-3-quinoline-carboxylic acid derivatives |
| GB8827189D0 (en) * | 1988-11-21 | 1988-12-29 | Fujisawa Pharmaceutical Co | 2(1h)-quinolinone compounds processes for preparation thereof & pharmaceutical composition comprising same |
-
1988
- 1988-10-11 FR FR8813324A patent/FR2637591B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1989
- 1989-10-02 AT AT89402700T patent/ATE71617T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-10-02 ES ES198989402700T patent/ES2037980T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-10-02 EP EP89402700A patent/EP0364327B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1989-10-02 DE DE8989402700T patent/DE68900717D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-10-09 ZA ZA897672A patent/ZA897672B/xx unknown
- 1989-10-10 IE IE326589A patent/IE61830B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-10-10 KR KR1019890014520A patent/KR900006317A/ko not_active Application Discontinuation
- 1989-10-10 FI FI894803A patent/FI91748C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-10-10 NZ NZ230959A patent/NZ230959A/en unknown
- 1989-10-10 PT PT91939A patent/PT91939B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-10-10 IL IL91930A patent/IL91930A/xx not_active IP Right Cessation
- 1989-10-10 US US07/417,970 patent/US4983607A/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-10-10 AU AU42750/89A patent/AU619349B2/en not_active Ceased
- 1989-10-10 HU HU895268A patent/HU204813B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-10-10 NO NO894036A patent/NO173058C/no not_active IP Right Cessation
- 1989-10-10 DK DK500189A patent/DK500189A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-10-11 JP JP1266051A patent/JPH02157267A/ja active Pending
-
1991
- 1991-12-23 CS CS914048A patent/CS404891A3/cs unknown
-
1992
- 1992-02-27 GR GR920400344T patent/GR3003921T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO894036D0 (no) | 1989-10-10 |
| JPH02157267A (ja) | 1990-06-18 |
| FR2637591A1 (fr) | 1990-04-13 |
| IE893265L (en) | 1990-04-11 |
| NO173058C (no) | 1993-10-20 |
| NZ230959A (en) | 1990-12-21 |
| HU895268D0 (en) | 1990-01-28 |
| DK500189D0 (da) | 1989-10-10 |
| PT91939B (pt) | 1995-05-31 |
| DK500189A (da) | 1990-04-12 |
| HUT51612A (en) | 1990-05-28 |
| IE61830B1 (en) | 1994-11-30 |
| EP0364327B1 (fr) | 1992-01-15 |
| CS404891A3 (en) | 1992-04-15 |
| EP0364327A1 (fr) | 1990-04-18 |
| AU619349B2 (en) | 1992-01-23 |
| FR2637591B1 (fr) | 1992-10-23 |
| IL91930A0 (en) | 1990-06-10 |
| KR900006317A (ko) | 1990-05-07 |
| ATE71617T1 (de) | 1992-02-15 |
| NO173058B (no) | 1993-07-12 |
| GR3003921T3 (fi) | 1993-03-16 |
| FI894803A (fi) | 1990-04-12 |
| PT91939A (pt) | 1990-04-30 |
| ES2037980T3 (es) | 1993-07-01 |
| ZA897672B (en) | 1990-07-25 |
| DE68900717D1 (de) | 1992-02-27 |
| US4983607A (en) | 1991-01-08 |
| HU204813B (en) | 1992-02-28 |
| FI91748B (fi) | 1994-04-29 |
| FI894803A0 (fi) | 1989-10-10 |
| NO894036L (no) | 1990-04-17 |
| IL91930A (en) | 1993-08-18 |
| AU4275089A (en) | 1990-04-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI91748C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kinolinonijohdannaisten valmistamiseksi | |
| RU2182150C2 (ru) | Производные бензимидазола, антигистаминная фармацевтическая композиция и способ лечения аллергических заболеваний | |
| JP5518928B2 (ja) | 光学活性ピペリジン誘導体の酸付加塩及びその製法 | |
| EP0302788A1 (fr) | Dérivés de [(pipéridinyl-4)méthyl]-2 tétrahydro-1,2,3,4 9H-pyrido[3,4-b]indole, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| EP0306375A1 (fr) | Dérivés de[(pipéridinyl-4)méthyl]-2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| AU644296B2 (en) | 2-(1-piperidyl)ethanol derivatives, their preparation and their therapeutic application | |
| EP0148167B1 (fr) | Nouveaux dérivés de la quinoléine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| EP0351255B1 (fr) | Dérivés de [(pipéridinyl-4)méthyl]-2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| EP0591027A1 (fr) | Dérivés de pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| IE43736B1 (en) | 3-aminomethylene-6 7-dimethoxy-2-methyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-1-quinoline carboxylic acid esters | |
| FR2514003A1 (fr) | Nouvelles xanthines a activite pharmacologique, leur procede d'obtention, les compositions pharmaceutiques qui les contiennent et leur utilisation en medecine humaine | |
| EP0406502B1 (fr) | Procédé de préparation de la (-) [[(amino-2 éthoxy)-2 éthoxy]méthyl]-2 (dichloro-2,3 phényl)-4 éthoxycarbonyl-3 méthoxycarbonyl-5 méthyl-6 dihydro-1,4 pyridine, et intermédiaire pour sa préparation | |
| EP0351283A1 (fr) | Dérivés de [(pipéridinyl-4) méthyl]-2 dihydro-2,3 1H-isoindole et tétrahydro-2,3,4,5 1H-benzazépines, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| KR100494448B1 (ko) | 항히스타민활성을가지는신규한벤조이미다졸유도체 | |
| JPH05213885A (ja) | デカヒドロキノリンの新規な誘導体、それらの製造法、製造中間体、それらの薬剤としての用途及びそれらを含有する組成物 | |
| FR2625504A2 (fr) | Derives de ((benzoyl-1 piperidinyl-4)methyl)-2 tetrahydro-1,2,3,4 isoquinoleine, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| FR2678270A1 (fr) | Derives de 2-(piperidin-1-yl)ethanol, leur preparation et leur application en therapeutique. | |
| FR2630114A2 (fr) | Derives de (piperidinyl-4)methyl)-2 tetrahydro-1,2,3,4 isoquinoleine, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| FR2630113A2 (fr) | Derives de ((piperidinyl-4)methyl)-2 tetrahydro-1,2,3,4 isoquinoleine, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| FR2634204A2 (fr) | Derives de ((piperidinyl-4)methyl)-2 tetrahydro-1,2,3,4 isoquinoleines, leur preparation et leur application en therapeutique |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SANOFI-SYNTHELABO |