NO173058B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive kinolinderivater - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive kinolinderivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO173058B NO173058B NO894036A NO894036A NO173058B NO 173058 B NO173058 B NO 173058B NO 894036 A NO894036 A NO 894036A NO 894036 A NO894036 A NO 894036A NO 173058 B NO173058 B NO 173058B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- above meaning
- hydrogen atom
- converted
- alcohol
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- 229940027991 antiseptic and disinfectant quinoline derivative Drugs 0.000 title claims description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical class N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 22
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 229910052731 fluorine Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims abstract description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- UCFFGYASXIPWPD-UHFFFAOYSA-N methyl hypochlorite Chemical group COCl UCFFGYASXIPWPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 79
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 18
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 11
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- MWIXENPCUPDSOS-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanehydrazide Chemical compound NNC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 MWIXENPCUPDSOS-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 6
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 5
- RTCUCQWIICFPOD-UHFFFAOYSA-N 1-naphthalen-1-ylethanamine Chemical compound C1=CC=C2C(C(N)C)=CC=CC2=C1 RTCUCQWIICFPOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 2
- 125000002943 quinolinyl group Chemical class N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract 1
- LEVJVKGPFAQPOI-UHFFFAOYSA-N phenylmethanone Chemical group O=[C]C1=CC=CC=C1 LEVJVKGPFAQPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical class C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 32
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 31
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 25
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 23
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 17
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 11
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 10
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 10
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- NNHOCNIVPRRFFB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-oxo-3,4-dihydro-1h-quinolin-4-yl)acetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC(=O)O)CC(=O)NC2=C1 NNHOCNIVPRRFFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 5
- XDYRIGIBUWJCMR-UHFFFAOYSA-N 1-(7-methoxynaphthalen-1-yl)piperazine Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2C=CC=C1N1CCNCC1 XDYRIGIBUWJCMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 5-hydroxy-L-tryptophan Chemical compound C1=C(O)C=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 4
- 230000002295 serotoninergic effect Effects 0.000 description 4
- UXVHMJOEWPQFFT-UHFFFAOYSA-N 2-(2-oxo-1h-quinolin-4-yl)acetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC(=O)O)=CC(=O)NC2=C1 UXVHMJOEWPQFFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010028347 Muscle twitching Diseases 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 229960002888 oxitriptan Drugs 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 229950001675 spiperone Drugs 0.000 description 3
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 3
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CNRNYORZJGVOSY-UHFFFAOYSA-N 2,5-diphenyl-1,3-oxazole Chemical compound C=1N=C(C=2C=CC=CC=2)OC=1C1=CC=CC=C1 CNRNYORZJGVOSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PLEPMKYNIWPRSI-UHFFFAOYSA-N 3-acetyloxy-5-anilino-5-oxopent-2-enoic acid Chemical compound CC(=O)OC(=CC(O)=O)CC(=O)NC1=CC=CC=C1 PLEPMKYNIWPRSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WVYWICLMDOOCFB-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2-pentanol Chemical compound CC(C)CC(C)O WVYWICLMDOOCFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- 230000001705 anti-serotonergic effect Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 2
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 229910003480 inorganic solid Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- RZXMPPFPUUCRFN-UHFFFAOYSA-N p-toluidine Chemical compound CC1=CC=C(N)C=C1 RZXMPPFPUUCRFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 2
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 2
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- RTCUCQWIICFPOD-SECBINFHSA-N (1r)-1-naphthalen-1-ylethanamine Chemical compound C1=CC=C2C([C@H](N)C)=CC=CC2=C1 RTCUCQWIICFPOD-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- AUSVDHIOTZXIFU-QRPNPIFTSA-N (2s)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoic acid;hydrazine Chemical compound NN.OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 AUSVDHIOTZXIFU-QRPNPIFTSA-N 0.000 description 1
- VNICFCQJUVFULD-UHFFFAOYSA-N 1-(1-naphthalenyl)piperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC2=CC=CC=C12 VNICFCQJUVFULD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSINUERPPVUVKN-UHFFFAOYSA-N 2-(5-fluoro-2-oxo-1h-quinolin-4-yl)acetic acid Chemical compound C1=CC(F)=C2C(CC(=O)O)=CC(=O)NC2=C1 KSINUERPPVUVKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTBYPAOBFWQMRV-UHFFFAOYSA-N 2-(6-methyl-2-oxo-1h-quinolin-4-yl)acetic acid Chemical compound N1C(=O)C=C(CC(O)=O)C2=CC(C)=CC=C21 GTBYPAOBFWQMRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUOAPZODPUAZAN-UHFFFAOYSA-N 2-(7-fluoro-2-oxo-1h-quinolin-4-yl)acetic acid Chemical compound FC1=CC=C2C(CC(=O)O)=CC(=O)NC2=C1 IUOAPZODPUAZAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZVQQUVWFIZUBQ-UHFFFAOYSA-N 3-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=CC(F)=C1 QZVQQUVWFIZUBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100022738 5-hydroxytryptamine receptor 1A Human genes 0.000 description 1
- 101710138638 5-hydroxytryptamine receptor 1A Proteins 0.000 description 1
- ASXGJMSKWNBENU-UHFFFAOYSA-N 8-OH-DPAT Chemical compound C1=CC(O)=C2CC(N(CCC)CCC)CCC2=C1 ASXGJMSKWNBENU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- MASVCBBIUQRUKL-UHFFFAOYSA-N POPOP Chemical compound C=1N=C(C=2C=CC(=CC=2)C=2OC(=CN=2)C=2C=CC=CC=2)OC=1C1=CC=CC=C1 MASVCBBIUQRUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPWPWRLQFGFJFI-UHFFFAOYSA-N Pargyline Chemical compound C#CCN(C)CC1=CC=CC=C1 DPWPWRLQFGFJFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003931 anilides Chemical class 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000000794 anti-serotonin Effects 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N benzene Substances C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 230000002874 effect on oedema Effects 0.000 description 1
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- -1 lithium aluminum hydride Chemical compound 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 239000010413 mother solution Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001779 pargyline Drugs 0.000 description 1
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- DKGZKTPJOSAWFA-UHFFFAOYSA-N spiperone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CCC2(C(NCN2C=2C=CC=CC=2)=O)CC1 DKGZKTPJOSAWFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Substances C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
- C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
Den foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive kinolinderivater med generell formel (I)
eller farmasøytisk tålbare addisjonssalter derav,
hvori
Ri og R2 uavhengig av hverandre er et hydrogenatom eller halogenatom eller (C1_4)alkyl,
R3 er et hydrogenatom eller (C1_4)alkyl
R4 er naftyl, tetrahydronaftyl, benzyl, fenyl, pyridyl, isokinolyl eller benzoyl, idet disse radikaler kan bære en substituent som metoksy, klor, fluor eller (C^_^)-cykloalkyl,
X og Y er hver et hydrogenatom eller danner sammen en
binding,
såvel som deres addisjonssalter med farmasøytisk tålbare syrer og
når X og Y hver står for et hydrogenatom, diastereoisomerer og enantiomerer av disse forbindelser og oppfinnelsen er karakterisert ved at et fenylamin (II)
hvori R-l og R2 har den ovennevnte betydning, omsettes med 4-(acetyloksy)-2H,3H-pyrandion-2,6 og den oppnådde forbindelse
(III)
hvori R^ og R2 har den ovennevnte betydning, ringsluttes til syren (IV) hvori R^ og R2 har den ovennevnte betydning og som omdannes til esteren (V) hvori Ri og R2 ^har den ovennevnte betydning og deretter omdannes til alkoholen (VI) hvori Ri og R2 har den nevnte betydning og denne alkohol omdannes til slutt til kloridet (VII) hvori Ri og R2 har den ovennevnte betydning og kondenseres med et 1-R4~piperazin hvori R4 har den ovennevnte betydning for oppnåelse av forbindelsen (I), og om ønsket alkyleres denne forbindelse med en forbindelse R3X, hvori R3 har den ovennevnte betydning og X er en avgående gruppe, eller, når X og Y hver står for et hydrogenatom, hydrogeneres esteren (V) til esteren (VIII) som reduseres til alkoholen (IX) som omdannes til kloridet (X) som kondenseres med et l-R^-piperazin hvori R4 har den ovennevnte betydning, for oppnåelse av forbindelse (I) hvori X og Y er lik H som om ønsket alkyleres med en forbindelse R3X hvori R3 har den ovennevnte betydning og X er en avgående gruppe, eller når X og Y hver står for et hydrogenatom, hydrogeneres alkoholen (VI) til alkoholen (IX) hvoretter man fortsetter med syntesen med omdannelse til kloridet (X), kondenseringen med et 1-R4~piperazin for oppnåelse av forbindelsen (I) (X, Y = H) som om ønsket alkyleres med en forbindelse R3X hvori R3 har den ovennevnte betydning og X er en avgående gruppe, idet man om ønsket for fremstilling av enantiomerer av forbindelsen (I) hvori X og Y er hydrogenatomer, forsåper esteren (VIII) til syre (XI) som spaltes optisk til sine to enantiomerer ved hjelp av et optisk aktivt amin som L-tyrosin-hydrazid eller en av de to enantiomerer av 1-(1-naftyl)-etylamin, idet de to syrer (+)(XI) og (-)(XI) deretter reduseres til alkoholer (+)(IX) og (-) (IX) som deretter omdannes til klorerte derivater (+)(X) og (-)(X)
som kondenseres med et l-114-piperazin for oppnåelse av forbindelser (+)(I) og (-)(I) (X,Y=H) som om ønsket alkyleres med en forbindelse R3X hvori R3 har den ovennevnte betydning og X er en avgående gruppe, og om ønsket, omdannes en erholdt fri base i et farmasøytisk tålbart salt.
Disse og andre trekk ved oppfinnelsen fremgår av patent-kravet.
De foretrukne forbindelser er dem hvori Ri og R2 uavhengig av hverandre er et hydrogenatom eller fluoratom eller metyl, R3 er hydrogenatom eller metyl eller etyl, R4 er naftyl eller tetrahydronaftyl som eventuelt er substituert, og X og Y representerer en binding eller står hver for et hydrogenatom.
I samsvar med oppfinnelsen kan man fremstille forbindelsene (I) ved hjelp av de etterfølgende reaksjonsskjemaer 1, 2 og 3.
Når X og Y sammen står for en binding fremstilles forbindelsene ved hjelp av reaksjonsskjerna 1 ved at man omsetter et fenylamin (II) med 4-(acetyloksy)-2H,3H-pyrandion-2, 6 og man ringslutter den oppnådde forbindelse (III) til syren (IV) som omdannes til esteren (V) og deretter til alkoholen (VI) og endelig til kloridet (VII) som kondenseres med et I-R4-piperazin for oppnåelse av forbindelsen (I) som om ønsket alkyleres med en forbindelse R3X (X = labil gruppe).
Når X og Y hver står for et hydrogenatom kan man fremstille forbindelsene (I) ved hydrogenering av oksokinolinylkjernen ved hvilket som helst trinn av syntesen, endog i trinnet med sluttproduktet.
Reaksjonsskjema 2 består i å hydrogenere esteren (V) til esteren (VIII) som reduseres til alkoholen (IX) (den siste kan også oppnås ved hydrogenering av alkoholen (VI)). Denne forbindelse (IX) omdannes til den klorerte forbindelse (X) som kondenseres med et 1-R4~piperazin for oppnåelse av forbindelsen (I) hvori R3 er lik H og som eventuelt kan alkyleres med en forbindelse R3X.
Man fremstiller enantiomerene av forbindelsene (I), hvori X
og Y hver er et hydrogenatom, ved hjelp av reaksjonsskjema 3, ved optisk spaltning av syren (XI) (oppnådd ved forsåpning av esteren (VIII)), ved hjelp av den klassiske separeringsmetode for diastereoisomere salter som oppnås ved saltdannelse av denne syre med optisk aktive aminer som L-tyrosin-hydrazid eller 1-(1-naftyl)-etylamin. Man reduserer deretter de høyredreiende eller venstredreiende syrer (XI) via deres blandede anhydrider til alkoholer (IX) (med samme fortegn), som deretter omdannes til høyredreiende og venstredreiende klorerte forbindelser (X). De sistnevnte kondenseres med et I-R4 piperazin slik at man oppnår høyredreiende og venstredreiende forbindelser (I) hvori R3 er lik H, og som man eventuelt kan alkylere.
De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen. Analyser og spektra IR og NMR bekrefter strukturen av forbindelsene.
Eksempel 1 6-metyl-4-[2-[4-(1-naftyl)-1-piperazinyl]-etyl]-lH-kinolinon-2 (reaksjonsskjema 1).
1.1 6-metyl-2-okso-l,2-dihydro-kinolin-4-eddiksyre.
a) Til en oppløsning av 31 g (0,29 mol) 4-metyl-anilin i 100 ml eddiksyre tilsettes ganske hurtig under omrøring 50 g
(0,29 mol) 4-(acetyloksy)-2H,3H-pyrandion-2,6 (fremstilt i henhold til E.G. Frandsen og N- Jacobsen J. Chem. Soc. Perkin, I 933-6 (1978)).
Etter 30 min. omrøring ved vanlig temperatur tilsettes 800 ml vann og blandingen omrøres i 1 time. Faststoffet avsuges på filter, vaskes med vann og tørkes ved 50°C i 24 timer. Man oppnår 68,4 g (85%) av et faststoff som smelter ved 141-142°C.
b) Til 500 ml svovelsyre (95-97 %) tilsettes i små porsjoner 90 g (0,325 mol) av det foregående anilid hvoretter
man oppvarmer ved 100°C hele tiden under oppvarming i2 timer. Etter avkjøling helles reaksjonsblandingen ut i 500 g is og 200 ml vann, omrøres og faststoffet avsuges på filter og vaskes tre ganger med vann før det tørkes i 8 timer ved 60°C. Man oppnår 60 g (85 %) av et faststoff som smelter ved 253-255°C.
1.2 6-metyl-2-okso-l,2-dihydro-kinolin-4-metylacetat.
I løpet av omtrent 1 time tilsettes dråpevis 95 g (0,8 mol) tionylklorid til en omrørt suspensjon 60 g (0,276 mol) av den foregående syre ill metanol hvoretter blandingen omrøres i 4 timer. Etter konsentrering til 500 ml og avkjøling i is avsuges faststoffet på filter, vaskes med metanol og deretter med eter og tørkes ved 60°C i 8 timer.
Man oppnår 57 g (89 %) av et faststoff som smelter ved 219-220°C.
1.3 4-(2-hydroksy-etyl)-6-metyl-lH-kinolinon-2.
Til en suspensjon av 45,6 g (1,2 mol) litium-aluminiumhydrid i 1,5 1 tørt tetrahydrofuran tilsettes i porsjoner under argon 56,5 g (0,244 mol) av den foregående ester under avkjøling med is for å holde reaksjonstemperaturen under 30°C. Etter tilsetning omrøres i 4 timer ved vanlig temperatur. Reaksjonsblandingen hydrolyseres ved sakte tilsetning av 200 ml vann, settes bort over natten, hvoretter reaksjonsblandingen helles ut på en blanding av 1 kg is og 200 ml svovelsyre. THF fjernes deretter ved avdamping under redusert trykk. Suspensjonen av den forventede forbindelse i vann surgjøres og avsuges på filter, faststoffet vaskes med vann og tørkes. Det vaskes deretter i suspensjon i 500 ml etanol under tilbakeløp i 1 time. Etter avkjøling avsuges på filter, vaskes med eter og tørkes ved 60°C og man oppnår 35,5 g (72 %) av et faststoff som smelter ved 252-255°C.
1.4 4-(2-klor-etyl)-6-metyl-lH-kinolinon-2.
Til en suspensjon av 15 g (0,074 mol) av den foregående karbinol i 700 ml kloroform tilsettes under omrøring 29 ml (0,4 mol) tionylklorid og 10 dråper pyridin. Det kommer tilsyne en olje som krystalliseres litt etter litt ved vanlig temperatur. Suspensjonen oppvarmes under tilbakeløp for løsningsmidlet inntil total oppløsning (omtrent 4 timer). Under avkjøling og omrøring tilsettes sakte og med forsiktig-het 400 ml vann til reaksjonsblandingen og det omrøres ytterligere i 30 min. Det oppnådde krystalliserte produkt avsuges på filter og kloroformfasen av filtratet får avsette seg, vaskes med vann og tørkes. Etter avdamping av løsnings-midlet tritureres resten i alkohol og man oppnår en ytterligere faststoffdel. De to faststoff-fraksjoner forenes og omkrystalliseres fra etanol. Man oppnår 10,25 g (62,5 %) av et faststoff som smelter ved 215-216°C.
1.5 6-metyl-4-[2-[4-(1-naftyl) -1-piperazinyl]-etyl]-1H-kinolinon-2.
En oppløsning av 1,5 g (0,0068 mol) av det foregående deriverte derivat og 3,2 g (0,015 mol) 1-(1-naftyl)-piperazin (beskrevet av Prelog og Blazek, Collect. Czech. Chem. Comm. 6,211-5 (1934)) i 50 ml alkohol oppvarmes i 30 min. under tilbakeløp og deretter avdampes alkoholen til tørrhet. Den pastaformede rest oppvarmes i 1 time ved 120-130°C. Den resulterende blanding av salt og base er en olje som tritureres i en mettet vandig oppløsning av natriumkarbonat hvoretter vannet avdampes til tørrhet. På grunn av deres uoppløselighet i disse vanlige løsningsmidler ekstraheres de organiske base ved hjelp av en blanding av metylenklorid og metanol (50:50), og den resulterende suspensjon filtreres og filtratet konsentreres. Den resterende olje renses på silikakolonne under eluering med en blanding av metylenklorid og metanol (95:5). Den oppnådde fraksjon omkrystallseres fra metylcellosolve og det isolerte faststoff tørkes ved 100°C under redusert trykk. Man oppnår 1,9 g (71%) av et faststoff som smelter ved 241-242°C).
Eksempel 2 7-fluor-4-[2-[4-(7-metoksy-l-naftyl)-1-piperazinyl]-etyl]-lH-kinolinon-2.
2.1 7-fluor-2-okso-l,2-dihydro-kinolin-4-eddiksyre.
Forbindelsen fremstilles ved hjelp av metoden beskrevet i 1.1 ved å gå ut fra 3-fluor-anilin. Den inneholder 17 % 5-fluor-2-okso-l,2-dihydro-kinolin-4-eddiksyre. Blandingen smelter ved 224-225°C.
2 . 2 7-fluor-2-okso-l,2-dihydro-kinolin-4-metylacetat.
Denne forbindelse oppnås ved metoden beskrevet i 1.2. Den er 92 % ren og inneholder 8 % 5-fluor-2-okso-l,2-dihydro-kinolin-4-metylacetat. Den smelter ved 255-256°C.
2.3 7-fluor-4-(2-hydroksy-etyl)-lH-kinolinon-2.
Denne fremstilles med et utbytte på 7 0,4 % ved hjelp av arbeidsmåten beskrevet i 1.3 som som et 97,5 % rent produkt og smelter ved 221-222°C.
2.4 4-(2-klor-etyl)-7-fluor-lH-kinolinon-2.
Produktet oppnås ved metoden beskrevet i 1.4 med et utbytte på 34 % og smelter ved 190-191°C.
2.5 7-fluor-4-[2-[4-(7-metoksy-l-naftyl)-1-piperazinyl]-etyl]-lH-kinolinon-2.
Fremstilt (57 %) fra 1-(7-metoksy-l-naftyl)-piperazin beskrevet i fransk patentskrift nr. 88.10481 ved hjelp av metoden beskrevet i 1.5. Forbindelsen smelter ved 250-252°C. Eksempel 3 (±)4-[2-[4-(7-metoksy-l-naftyl)-1-piperazinyl]-etyl]-2,3-dihydro-lH-kinolinon-2 (reaksjonsskjerna 2).
3.1 3-acetyloksy-5-okso-5-fenylamino-2-penten-syre.
Til en omrørt suspensjon av 120 g (0,705 mol) 4-acetyloksy-2H,3H-pyrandion-2,6 i 250 ml eddiksyre tilsettes 65,7 g (0,705 mol) anilin. Reaksjonsblandingen omrøres i 1 time ved vanlig temperatur og fortynnes deretter ved tilsetning av 500 ml vann. Faststoffet avsuges på filter, vaskes med vann og tørkes i tørkeskap (50°C) i 24 timer. Man oppnår 150 g
(81 %) av forventet forbindelse som smelter ved 125-126°C.
Denne forbindelse er beskrevet av E.G. Frandsen og
N. Jacobsen (litteraturhenvisning i 1.1).
3.2 2-okso-l,2-dihydro-kinolin-4-eddiksyre.
I små porsjoner uthelles 150 g (0,57 mol) 3-acetyloksy-5-okso-5-fenylamino-2-pentensyre i 5 00 ml 95-97 % svovelsyre under omrøring hvoretter reaksjonsblandingen oppvarmes ved 100°C i 2 timer. Etter avkjøling uthelles denne oppløsning i en blanding av 1 kg is og 500 ml vann under omrøring. Det derved oppnådde faststoff avsuges på filter. Det vaskes tre ganger med 100 ml vann og tørkes i 8 timer ved 60°C. Man oppnår 60,5 g (52 %) 2-okso-l,2-dihydro-kinolin-4-eddiksyre som smelter ved 213-215°C.
Denne forbindelse er beskrevet av E. Besthorn og E. Garben, Chem. Ber. (1900), 33, 3439.
3.3 2-okso-l,2-dihydro-kinolin-4-metylacetat.
Man tilsetter i løpet av omtrent 1 time dråpevis 95 g (0,8 mol) tionylklorid til en omrørt suspensjon av 60 g (0,295 mol) 2-okso-l,2-dihydro-kinolin-4-eddiksyre ill metanol. Blandingen settes bort over natten. Løsningsmidlet avdrives og den oppnådde rest oppløses i 300 ml kokende metanol. Til blandingen tilsettes etter avkjøling 300 ml eter. Faststoffet avsuges på filter og omkrystalliseres fra metanol. Man oppnår 51,5 g (80 %) 2-okso-l,2-dihydro-kinolin-4-metylacetat som smelter ved 209-210°C. Dette produkt er beskrevet av M. Uchida, F. Tabusa, M. Komatsu, S. Morita, T. Kanbe og K. Nakagawa, Chem. Pharm. Bull. (1985), 33, 3775.
3.4 (±)-2-okso-l,2,3,4-tetrahydro-kinolin-4-metylacetat.
I et Parr-apparat foretas hydrogenering av 50 g (0,23 mol) 2-okso-1,2-dihydro-kinolin-4-metylacetat i oppløsning ill metanol i nærvær av 2 g Adams platinaoksyd ved 2,7 5-3,10 kg/cm<2> ved 60°C i omtrent 1 time. Etter frafiltrering av katalysatoren og avdamping av løsningsmidlet kromatograferes den oljeaktige rest på silika. Eluering med en blanding diklormetan/aceton (95:5) gir en olje som oppløseliggjøres i 250 ml kokende toluen. Etter avkjøling fortynnes denne oppløsning med 250 ml petroleter. Det derved oppnådde krystallinske produkt avsuges på filter, vaskes og tørkes. Man oppnår 36,8 g (73 %) (±)-2-okso-l,2,3,4-tetrahydro-kinolin-4-metylacetat som smelter ved 115-116°C.
3.5 (±)-4-(2-hydroksy-etyl)-3,4-dihydro-lH-kinolinon-2.
Til en suspensjon av 2,65 g (0,07 mol) litium-aluminiumhydrid i 250 ml tørr eter helles under omrøring under inert atmosfære dråpevis en oppløsning av 11 g (0,05 mol) (±)-2-okso-1,2,3,4-tetrahydro-kinolin-4-metylacetat i 50 ml dioksan. Blandingen oppvarmes deretter i 4 timer under tilbakeløp. Etter avkjøling hydrolyseres reaksjonsblandingen ved sakte tilsetning av 10 ml vann under kraftig omrøring. Suspensjonen filtreres og det uorganiske faststoff vaskes med 20 ml dioksan. Filtratet inndampes og den oppnådde olje tritureres og.dette får den til å krystallisere. Faststoffet omkrystalliseres fra etylacetat. Man oppnår 5,3 g (55 %)
(±)-4-(2-hydroksy-etyl)-3,4-dihydro-lH-kinolinon-2 som smelter ved 119-120°C.
3.6 (±)-4-(2-klor-etyl)-3,4-dihydro-lH-kinolinon-2.
I 4 timer oppvarmes til tilbakeløp en blanding av 5,2 g (0,027 mol) (±)-4-(2-hydroksy-etyl)-3,4-dihydro-lH-kinolinon-2, 15 g (0,126 mol) tionylklorid, 200 ml tørr kloroform og 10 dråper pyridin. Etter avkjøling tilsettes dråpevis 50 ml vann og blandingen omrøres i 30 min. Den organiske fase avsettes, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres under vakuum. Resten kromatograferes på silikakolonne. Etter eluering med en blanding diklormetan/aceton (90/10) oppnås en olje som krysalliseres fra cykloheksan. Man oppnår 5 g
(88 %) (±)-4-(2-klor-etyl)-3,4-dihydro-lH-kinolinon-2 som smelter ved 112-113°C.
3.7 (±)-4-[ 2-[4-(7-metoksy-l-naftyl)-1-piperazinyl]- etyl]-3,4-dihydro-lH-kinolinon-2.
Man blander intimt 1,5 g (7,15 mmol) (±)-4-(2-klor-etyl)-3, 4-dihydro-lH-kinolinon-2 med 3,65 g (15 mmol) 1-(7-metoksy-l-naf tyl) -piperazin og blandingen oppvarmes ved 130°C i 1 time under omrøring. Den avkjølte reste opptas mellom 25 ml 2N natriumhydroksydløsning og to ganger 50 ml diklormetan. Den organiske ekstrakt vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres. Resten renses ved eluering med en blanding diklormetan/metanol (95/5) på silikakolonne. Den rensede fraksjon krystalliseres fra eter og faststoffet avsuges på filter og tørkes. Man oppnår 2,6 g (87,5 %)
(±)-4-[2-[4-(7-metoksy-l-naftyl)-1-piperazinyl]-etyl]-3 , 4-dihydro-lH-kinolinon-2 som smelter ved 177-178°C.
3.8 Sesquifumarat av (±)-4-[2-[4-(7-metoksy-l-naftyl)-1-piperazinyl]-etyl]-3,4-dihydro-lH-kinolinon-2 (base/syre 2/3).
Til en oppløsning av 2,5 g (6,02 mmol) av den foregående base i 100 ml kokende etanol tilsettes 1,06 g (9,1 mmol) fumar-syre. Når hele massen er oppløseliggjort ved oppvarming blir oppløsningen avkjølt sakte. Det krystalliserte salt avsuges på filter, vaskes med alkohol og tørkes under redusert trykk ved 100°C. Man oppnår 2,9 g (82 %) sesquifumarat av (±)-4-[2-[4-(7-metoksy-l-naftyl)-1-piperazinyl]-etyl]- - 3,4-dihydro-lH-kinolinon-2 (base/syre 2/3) som smelter ved 208-209°C.
Man kan anvende fremstillingsmåten i reaksjonsskjema 2 for oppnåelse av forbindelsen 3.5.
Man fremstiller 4-(2-hydroksy-etyl)-lH-kinolinon-2 fra 2-okso-1,2-dihydro-kinolin-4-metylacetat (fremstilt i 3.3) ved hjelp av arbeidsmåten beskrevet i 1.3. Dette er et faststoff som smelter ved 213-215°C. Man gjennomfører en katalytisk hydrogenering på Adams-platina av denne forbindelse og dette fører til (±)-4-(2-hydroksy-etyl)-3,4-dihydro-lH-kinolinon-2.
Eksempel 4 4- [2-[4-(1-naftyl)-1-piperazinyl]-etyl]-1-metyl-kinolinon-2.
4.1 4-(2-klor-etyl)-lH-kinolinon-2.
Denne forbindelse fremstilles fra karbinolen beskrevet i 3.9 ved hjelp av metoden beskrevet i 1.4. Man oppnår 62,5 % av et faststoff som smelter ved 212°C. Denne forbindelse er beskrevet i tysk off.skrift nr. 3324034 (5/1/84) - Otsuka Pharm. Co. Ltd. med et smeltepunkt 186-187°C.
4.2 4-[2-[4-(1-naftyl)-1-piperazinyl]-etyl]-lH-kinoli non-2.
Denne forbindelse oppnås med et utbytte på 50 % ved å følge metoden beskrevet i 1.5 og smelter ved 230-232°C.
4.3 4-[2-[4-(1-naftyl)-1-piperazinyl]-etyl]-1-metyl-kinolinon-2.
I 1 time oppvarmes under argon ved 60-70°C en suspensjon av 0,312 g natriumhydrid (vasket med pentan) i 50 ml dimetyl-sulfoksyd. Til den avkjølte oppløsning tilsettes ved vanlig temperatur 2,5 g (6,5 mmol) av den foregående forbindelse og blandingen omrøres i 30 min. og avkjøles deretter til 10°C og tilsettes en oppløsning av 1 g metyljodid i 10 ml DMSO. Etter 12 timers reaksjon ved vanlig temperatur tilsettes 200 ml vann og det avsuges på filter et gummiaktig faststoff som elueres på silikakolonne med en blanding metylenklorid-metanol (95/5). Den rensede fraksjon som har lavt smeltepunkt overføres til monofumaratet i etanol. Etter krystal-lisasjon, avsuging på filter og vasking med eter oppnås 2,2 g (66 %) av et faststoff som smelter ved 208-209°C.
Eksempel 5 (+)-4-[2-[4-(7-metoksy-l-naftyl)-1-piperazinyl]-etyl]-3,4-dihydro-lH-kinolinon-2.
5 .1 (±)-2-okso-l,2,3,4-tetrahydro-kinolin-4-eddiksyre.
Til en suspensjon av 58 g (0,265 mol) av esteren oppnådd i 3.4 i 500 ml av en oppløsning metanol/vann (50/50) tilsettes under omrøring 11 g NaOH 97 % (0,27 mol). Etter 1 times omrøring ved vanlig temperatur hensettes den homogene oppløsning over natten. Etter avdamping av metanol tilsettes 250 ml vann og deretter HC1 6N dråpevis under omrøring til pH = 1.
Den utfelte syre filtreres etter 1 times omrøring ved vanlig temperatur. Den vaskes tre ganger med vann og tørkes ved 100°C under vakuum. Man oppnår 52,5 g (96,5 %) av et faststoff som smelter ved 183-184°C.
5.2 L-tyrosin-hydrazin-salt av (+)-2-okso-l,2,3,4-tetra-hydro-kinolin-4-eddiksyre.
Til en kokende oppløsning av 19,5 g (0,1 mol) L-tyrosin-hydrazid ill metanol/vann (90/10) tilsettes 20,5 g (0,1 mol) av syren oppnådd under 5.1.
Blandingen omrøres i 4 timer mens den holdes ved 30-40°C, hvoretter den settes bort over natten ved vanlig temperatur. Blandingen filtreres, resten vaskes med metanol og faststoffet tørkes. Etter to omkrystalliseringer i en blanding CH3OH/H20 (90/10) oppnås 8,25 g (20,6 %) av en forbindelse som smelter ved 209-210°C.
[a]<g4> = +32,5° (c = 1, DMF)
5.3 (+)-2-okso-l,2,3,4-tetrahydro-kinolin-4-eddiksyre.
Man oppvarmer til oppløsning en suspensjon av 8 g av L-tyrosin-hydrazid-saltet oppnådd i 5.2 i 250 ml destillert vann. Under omrøring tilsettes 5 ml konsentrert saltsyre (36-38 %) og den høyredreiende syre får krystallisere i kulden (omtrent 5-10°C).
Det filtreres, vaskes tre ganger med et minimum av isblandet vann og tørkes i 8 timer ved 100°C under vakuum. Man oppnår 3,8 g (93 %) av et faststoff som smelter ved 154-155°C.
[a]J° = +63,2° (c = 1, DMF).
5.4 (+)-4-(2-hydroksy-etyl)-3,4-dihydro-lH-kinolinon-2.
Til -10°C avkjøles en oppløsning av .4,1 g (0,02 mol) av syren oppnådd i 5.3 og 2,02 g (0,02 mol) trietylamin i 100 ml vannfritt THF under omrøring og under tørr argonatmosfære.
Man tilsetter dråpevis i løpet av 15 min. en oppløsning av 2,17 g (0,02 mol) etyl-klorformiat i 10 ml tørt THF. Etter 1 times omrøring ved -5°C, -7°C, tilsettes i porsjoner i løpet av omtrent 5 min. 1,5 g (0,04 mol) natrium-borhydrid. Reaksjonsblandingen får anta vanlig temperatur og omrøres i ytterligere 30 min. Det tilsettes dråpevis 20 ml vann (i løpet av omtrent 30 min.). Den organiske fase avsettes og den vandige restfase inneholdende et uoppløselig uorganisk faststoff ekstraheres tre ganger med diklormetan. Ekstrakt-ene tørkes over magnesiumsulfat, løsningsmidlet avdampes og renses på silikakolonne med elueringsmiddel diklormetan/- metanol (9 5/5) .
Den rensede fraksjon inndampes. Man oppnår 2,7 g (70,7 %) av en olje som krystalliseres ved triturering i eter.
Smp. = 105-106°C.
[a]§° = +44,5° (c = 1, DMF).
5.5 (+)-4-(2-klor-etyl)-3,4-dihydro-lH-kinolinon-2.
I 4 timer ved tilbakeløpstemperaturen oppvarmes under tørt nitrogen 2,5 g (13,07 mmol) av forbindelsen 5.4, 5 ml (69 mmol) tionylklorid, 5 dråper pyridin og 100 ml tørr kloro form. I kulden tilsettes dråpevis under omrøring 30 ml vann og blandingen avsettes.
Kloroformekstrakten, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes , og renses deretter på silikakolonne med diklormetan/aceton elueringsmiddel (95/5 og deretter 90/10).
De rensede fraksjoner gir en olje som krystalliserer ved triturering i cykloheksan. Etter filtrering, vasking med pentan og tørking i 8 timer ved 60°C under vakuum oppnås 1,3 g (47,5 %) av en forbindelse som smelter ved 110-111°C.
[a]D°=+77,1° (c=l, DMF).
5.6 ( + )-4-[2-[4-(7-metoksy-l-naftyl)-1-piperazinyl]-etyl] -
3,4-dihydro-lH-kinolinon-2.
I 4 timer oppvarmes ved tilbakeløpstemperaturen 1,2 g (5,72 mmol) av derivatet 5.5, 1,45 g (6 mmol) 1-(7-metoksy-l-naf tyl) -piperazin, 20 ml metylisobutylketon (MIBC) og noen krystaller av natriumjodid. Man tilsetter 0,32 g (3 mmol) natriumkarbonat og blandingen oppvarmes ved
tilbakeløpstemperaturen i 8 timer.
Man tilsetter 0,32 g (3 mmol) natriumkarbonat og blandingen kokes under tilbakeløp i ytterligere 8 timer. Etter tilsetning av 1 ml vann og 4 timers koking under tilbakeløp avdampes (MIBC) og resten opptas.i 50 ml vann. Basen ekstraheres med diklormetan. Ekstrakten tørkes over magnesiumsulfat og inndampes og renses på silikakolonne med elueringsmiddeldiklormetan/metanol (9 5/5) .
Den rensede fraksjon krystalliserer fra eter og faststoffet omkrystalliseres fra isopropylalkohol. Man oppnår 1,55 g
(65 %) av et faststoff som smelter ved 149-150°C.
[a]D<5> = +50,5° (c=l, DMF).
Eksempel 6 (-)-4-[2-[4-(7-metoksy-l-naftyl)-1-piperazinyl]-etyl]-3,4-dihydro-lH-kinolinon-2.
6.1 Salt av (+)-1-(1-naftyl)-etylamin og (-)-2-okso-l,2,3,4-tetrahydro-kinolin-4-eddiksyre.
Moderoppløsningene fra de tre omkrystalliseringer av saltet av L-tyrosin-hydrazid og (±)-2-okso-l,2,3,4-tetrahydro-kinolin-4-eddiksyre (se eksempel 5.2) inndampes til tørrhet. Resten oppløses i 200 ml vann ved 50-60°C og det tilsettes 20 ml konsentrert saltsyre. Syren anriket på venstredreiende
enantiomer krystalliserer i kulden og smelter ved 178-180°C.
13,5 g (65,8 mmol) av denne anrikede syre og 11,3 g (66 mmol)
(R)(+)-1-(1-naftyl)-etylamin bringes i oppløsning i 350 ml kokende isopropylalkohol.
Ved vanlig temperatur etter 4 timers omrøring filtreres reaksjonsblandingen og faststoffet vaskes med eter.
Etter to omkrystallisasjoner fra en blanding av isopropylalkohol og vann (9 5/5) oppnås 6,1 g (24,6%) av en forbindelse som smelter ved 192-193°C.
[a]å<0> = -1,75° (c=l, DMF).
6.2 (-)-2-okso-l,2,3,4-tetrahydro-kinolin-4-eddiksyre.
Inntil oppløsning oppvarmes en suspensjon av 6 g (15,9 mmol) av det foregående salt 6.1 i 100 ml destillert vann og 5 ml konsentrert (36-38 %) saltsyre.
Produktet får krystallisere i kulden omtrent (5-10°C). Faststoffet filtreres og vaskes med isblandet vann. Det tørkes i 8 timer ved 100°C under vakuum og gir 2,95 g
(90,5 %) av en forbindelse som smelter ved 154-155°C.
[a]§° = -62,7° (c=l, DMF).
6.3 (-)-4-(2-hydroksy-etyl)-3,4-dihydro-lH-kinolinon-2.
En oppløsning av 2,85 g (13,9 mmol) (-)-2-okso-l,2,3,4-tetrahydro-kinolin-4-eddiksyre og 1,42 g (14 mmol) trietylamin i 70 ml tørt THF avkjøles til -10°C under omrøring under tørt argon.
I løpet av 20 min. tilsettes dråpevis en oppløsning av 1,52 g (14 mmol) etyl-klorformiat i 10 ml tørt THF. Etter 1 times omrøring ved -5°C tilsettes i porsjoner i løpet av 5 min. 1,13 g (30 mmol) natriumborhydrid.
Reaksjonsblandingen får vende tilbake til vanlig temperatur under omrøring i ytterligere 30 min. hvoretter man dråpevis tilsetter 15 ml vann. Blandingen inndampes og resten ekstraheres med diklormetan (3 x 50 ml). Ekstrakten tørkes over magnesiumsulfat og inndampes og renses deretter på silikakolonne med diklormetan/metanol (95/5) som elueringsmiddel. Den rensede fraksjon gir en olje ved avdamping. Produktet krystalliserer ved triturering i eter. Man oppnår 1,9 g (71,4 %) av et faststoff som smelter ved 105-106°C.
[a]2)0 = "4,7° (c=l, DMF) .
6.4 (-)-4-(2-klor-etyl)-3,4-dihydro-lH-kinolinon-2.
Under tilbakeløp oppvarmes under tørt nitrogen i 4 timer
1,8 g (9,4 mmol) av forbindelse 6.3. 3,4 ml tionylklorid (ca. 47 mmol), 70 ml tørr kloroform og 5 dråper pyridin.
I kulden tilsettes dråpevis under kraftig omrøring et overskudd av vann og blandingen får avsette seg. Kloroformekstrakten tørkes over magnesiumsulfat og inndampes og renses på silikakolonne med elueringsmiddel diklormetan/aceton (90/10). Den rensede fraksjon gir etter varm oppløsning en olje som krystalliserer fra cykloheksan. Man oppnår 1,55 g (79 %) av et faststoff som smelter ved 109-110°C.
[a]§° = -76,8° (c=l, DMF).
6.5 (-)-4- [2-[4-(7-metoksy-l-naftyl)-1-piperazinyl]-etyl]-3,4-dihydro-lH-kinolinon-2.
I fire timer oppvarmes under tilbakeløp 1,45 g (6,9 mmol) av det klorerte derivat 6.4, 1,7 g (7 mmol) 1-(7-metoksy-l-naf tyl) -piperazin, noen krystaller av natriumjodid og 20 ml metylisobutylketon.
Man tilsetter 0,37 g (3 mmol) natriumkarbonat og reaksjonsblandingen holdes ved tilbakeløpstemperaturen i 8 timer. Man tilsetter 0,37 g natriumkarbonat og oppvarmer ennå i 8 timer under tilbakeløp. Etter tilsetning av 1 ml vann og 4 timers tilbakeløp avdampes metylisobutylketonet og resten opptas i 50 ml vann. Basen ekstraheres med diklormetan. Ekstrakten tørkes over magnesiumsulfat og inndampes og renses på silikakolonne med elueringsmiddel diklormetan/metanol (95/5) . Den rensede fraksjon krystalliseres fra eter og faststoffet omkrystalliseres fra isopropylalkohol. Etter filtrering og tørking oppnås 1,8 g (68 %) krystaller som smelter ved 149-150°C.
[a]<2>)<5> -49,8° (c=l, DMF) .
De ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser ble underkas-tet en rekke farmakologiske forsøk som viser deres betydning som substanser med terapeutisk virkning.
Forbindelsene ble gjort til gjenstand for en undersøkelse med hensyn til deres affinitet for serotoninerge reseptorer av type 5-HT^ . Forbindelsene fortrenger i rotte-hippokamp en spesifikt merket ligand, nemlig [^H]-hydroksy-8-dipropyl-amino-2-tetralin (i det følgende betegnet med "[3H]-8-OH-DPAT") beskrevet av Gozlan et al., Nature, (1983), 305, 140-142.
De anvendte dyr er hanrotter Sprague-Dawley som veier 160 til 200 g. Etter dekapitasjon tas hjernen ut og hippokamp fjernes. Vevet males i et Ultra-Turrax Polytron-apparat i 30 sek. ved halv maksimal hastighet i 10 volum buffer Tris 50 mM ved pH innstilt til 7,4 med saltsyre (dvs. 100 mg friskt vev pr. ml). Det homogeniserte vev vaskes tre ganger ved 4°C og sentrifugeres hver gang ved 48.000 xg ved å bringe pelleten på nytt i suspensjon i 10 min. i frisk avkjølt buffer. Endelig bringes den siste pellet i suspensjon i buffer for å oppnå en konsentrasjon av 100 mg utgangsvev pr. ml buffer 5 0 mM. Det foretas deretter inkubasjon ved 37°C i 10 min. Bindingen med [<3>H]-8-OH-DPAT bestemmes ved inkubasjon av 10 pl suspensjon av membranene i et sluttvolum på 1 ml buffer inneholdende 10 uM pargyllin. Etter inkubasjon isoleres membranene på nytt ved filtrering på filtere Whatman GF/B som vaskes tre ganger med delmengder på 5 ml isblandet buffer. Filtrene ekstraheres i scintillasjonsvæske og radioaktiviteten måles ved væskescintigrafering. Den spesifikke binding av [<3>h]-8-OH-DPAT bestemmes som den mengde radioaktivitet tilbakeholdt på filtrene og kan inhiberes ved koinkubasjon i 5-hydroksy-tryptamin 10 uM. Ved en konsentrasjon på 1 nM [<3>H]-8-OH-DPAT representerer den spesifikke binding 7 0 til 80 % av den totale radioaktivitet gjenvunnet på filteret.
For hver konsentrasjon av undersøkte forbindelser bestemmes prosentvis inhibering av bindingen med [%]-8-OH-DPAT og dermed konsentrasjonen CI^q som er den konsentrasjon som inhiberer 50 % av bindingen.
For de ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser er CI^q mellom 0,001 og 0,03 uM.
Den sentrale aktivitet av de ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser ble bedømt med hensyn til deres virkninger på "PGO-punkter" (ponto-géniculo-occipitale) indusert med reserpin (PGO-R-test) i rotter, metoden beskrevet av H. Depoortere, Sleep 1976, 3. Europ. Congr. Sleep Res., Montpellier 1976, 358-361 (Karger, Basel 1977).
Man tilfører kumulative doser av forbindelsene som undersøkes (fra 0,01 til 3 mg/kg ved intravenøs tilførsel) med tids-intervaller på 30 min., 4 timer etter intraperitoneal injeksjon av en dose på 0,7 5 mg/kg reserpin, til kurariserte katter under kunstig åndedrett. Man bestemmer de elektro-encefalografiske og faslske aktiviteter (PGO-R-punkter) ved hjelp av kortikale elektroder og dype elektroder (lateralt leddet). For hver undersøkt dose bestemmes prosentvis nedsettelse av antall punkter PGO, og derav AD^q, som er den aktive dose som nedsetter antall punkter med 50 %. For de ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser er AD^q mellom 0,001 og 0,1 mg/kg ved intravenøs tilførsel.
Resultatene av disse forsøk viser at visse forbindelser med generell formel (I) har en stor affinitet og en stor selektivitet for serotoninerge reseptorer av type 5-HT1A. De viser in vivo en agonist eller delvis agonist-virkning, eller antagonist-virkning for disse reseptorer.
Noen av de ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser har også en antiserotonin-virkning for reseptorer av type 5-HT2.
Denne aktivitet påvises "in vitro" ved fortrengning av spesifikt fikserte ligander til serotoninerge reseptorer (SBS-bindingstest) og "in vivo" ved antagonisme av serotonin-virkningene på det perifere område (OES-test) og på det sentrale område (AHT-test).
Test SBS:
De ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser ble under-kastet et forsøk med forskyvning av binding av spiroperidol på serotoninerge receptorer (5-HT2) på rottehjerne-cortex.
For dette forsøk tar man ut rottenjemer hvorfra man skjærer cortex og homogeniserer denne ved 0°C i 10 volum av en blanding som pr. liter inneholder 50 millimol buffer Tris/HCl med pH 7,4, 120 millimol natriumklorid og 5 millimol kaliumklorid. Den homogene blanding sentrifugeres ved 40.000 xg i 10 min. hvoretter man to ganger isolerer pelleten og vasker denne og bringer den i suspensjon i den samme bufferblanding, homogeniserer den på nytt og sentrifugerer på nytt. Til slutt fortynnes sluttpelleten i den samme bufferblanding i en mengde 100 mg fuktig vev for 1 ml buffer.
Vevet underkastes deretter en foregående inkubasjon på
10 min. ved 37°C i nærvær av 10 mikromol/1 pargylin, etterfulgt av en inkubasjon i 20 min. ved 37°c i nærvær av <3>H-spiroperidol (spesifikk aktivitet: 25,6 Ci pr. millimol) ved konsentrasjon 0,3 nanomol/1 og forbindelsen som under-søkes i konsentrasjoner fra 0,0001 til 100 mikromol/1.
Man tar ut prøver på 1 ml som filtreres under vakuum. Filtrene vaskes to ganger med 5 ml kold buffer og tørkes. Radioaktiviteten måles i toluen i nærvær av 5 g/l 2,5-difenyl-oksazol (PPO) og 0,1 g/l 1,4-bis-(5-fenyl-2-oksalyl)-benzen (POPOP).
For å bedømme aktiviteten av forbindelsene etableres kurven for prosentvis inhibering av spesifikk binding for <3>H-spiroperidol som funksjon av konsentrasjonen av fortrengende middel. Man bestemmer grafisk CI5Q konsentrasjonen som er den konsentrasjon som inhiberer 50 % av den spesifikke binding. Den spesifikke binding defineres som den binding som fortrenges av 100 mikromol/1 5-HT.
Konsentrasjonene IC5Q av de ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser er for det meste mellom 1 og 50 nanonmol/1.
Test OES:
Den antiserotoninerge virkning av de ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser ble likeledes påvist ut fra deres virkning på ødem frembragt i rotter med serotonin, ved hjelp av metoden beskrevet av Maling et al., J. Pharmacol. Exp. Therap., 191 (2), 300-310 (1974).
Dyrene er hanrotter av stammen CD (CH. River, Frankrike) som veier 120 til 150 g, som har fastet i 18 timer og er fordelt i tilfeldige grupper.
Forbindelsene bringes i oppløsning eller suspensjon i
"Tween 80" 1 % og tilføres oralt i mengder 0,5 ml for 100 g kroppsvekt, 1 time før injeksjon under fotsålen, i en av
bakbenene, av 1 ug serotonin (i oppløsning i steril fysiolog-isk serum, i et volum på 0,1 ml). Volumet av ødemet måles 1 time etter injeksjon av serotonin ved hjelp av et kvikksølv-plethysmometer Ugo Basile. AD4q (den dose som nedsetter volumet av ødemet med 40 % i forhold til kontrolldyrene) bestemmes grafisk.
AD4q av de ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser, bestemt ved oral tilførsel er mellom 0,1 og 2 mg/kg.
Test AHT:
Den antiserotoninerge virkning av forbindelsene ble undersøkt med hensyn til deres virkning på antagonisme overfor "hode-rykning" (brå bevegelser med hodet) frembragt av L-5-hydroksy-tryptofan (L-5-HTP) i mus, i henhold til metoden beskrevet av Corne et al., Br. J. Pharmacol., 20, 106-120
(1962).
Mus (hanmus CD1, Charles River France, med kroppsvekt 18-22
g) mottar de produkter som skal undersøkes i økende doser, eller løsningsmiddel, ved intraperitoneal eller oral
tilførsel, samtidig (i.p. tilførsel) eller 60 min. før (oral tilførsel) en injeksjon av L-5-HTP i dose 250 mg/kg ved subkutan tilførsel. 45 min. etter denne injeksjon av 5-HTP telles antall hode-rykninger for hver mus, i 1 min.
For hver behandling beregnes middeltallet for rykninger, såvel som prosentvis variasjon i forhold til prøvegruppen.
Fra kurven for virkning-dose bestemmes AD^q (aktiv dose 50 eller den dose som nedsettere det midlere antall rykninger med 50 % i forhold til kontrolldyrene) ved hjelp av den grafiske metode til Miller og Tainter (Proe. Soc. Exp. Biol. Med., (1944), 57, 261).
AD^q av de ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser er mellom 0,05 og 2 mg/kg ved intraperitoneal tilførsel og mellom 1 og 4 mg/kg ved oral tilførsel.
De ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser kan anvendes for behandling av migrene, angst depresjon, fedme, schizofreni, vaskulære eller gastrointestinale spasmer, hypertensjon og blodplateagregasjon og som antiemetiske midler. De kan også anvendes for behandling av psykiske adferdsforstyrrelser og cerebral aldring.
De ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser tilføres oralt eller parenteralt, eventuelt i assosiasjon med alle vanlige hjelpestoffer.
Daglig dose kan være fra 1 til 1000 mg.
Verdier for IC5Q for SBS-bindingstesten og AD50 for hen-holdsvis OES-testen og AHT-testen for et utvalg av forbindelser er anført i det følgende:
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive kinolinderivater med generell formel (I) eller farmasøytisk tålbare addisjonssalter derav, hvori Ri og R2 uavhengig av hverandre er et hydrogenatom eller halogenatom eller (C1_4)alkyl, R3 er et hydrogenatom eller (C1_4)alkyl R4 er naftyl, tetrahydronaftyl, benzyl, fenyl, pyridyl, isokinolyl eller benzoyl, idet disse radikaler kan bære en substituent som metoksy, klor, fluor eller (C1_5)-cykloalkyl, X og Y er hver et hydrogenatom eller danner sammen en binding, såvel som deres addisjonssalter med farmasøytisk tålbare syrer og når X og Y hver står for et hydrogenatom, diastereoisomerer og enantiomerer av disse forbindelserkarakterisert ved at et fenylamin (II) hvori Ri og R2 har den ovennevnte betydning, omsettes med 4-(acetyloksy)-2H,3H-pyrandion-2,6 og den oppnådde forbindelse (III) hvori Ri og R2 har den ovennevnte betydning, ringsluttes til syren (IV) hvori Ri og R2 har den ovennevnte betydning og som omdannes til esteren (V) hvori Ri og R2 har den ovennevnte betydning og deretter omdannes til alkoholen (VI) hvori Ri og R2 har den nevnte betydning og denne alkohol omdannes til slutt til kloridet (VII) hvori Ri og R2 har den ovennevnte betydning og kondenseres med et l-R4-piperazin hvori R4 har den ovennevnte betydning for oppnåelse av forbindelsen (I), og om ønsket alkyleres denne forbindelse med en forbindelse R3X, hvori R3 har den ovennevnte betydning og X er en avgående gruppe, eller, når X og Y hver står for et hydrogenatom, hydrogeneres esteren (V) til esteren (VIII) som reduseres til alkoholen (IX) som omdannes til kloridet (X) som kondenseres med et 1-R4~piperazin hvori R4 har den ovennevnte betydning, for oppnåelse av forbindelse (I) hvori X og Y er lik H som om ønsket alkyleres med en forbindelse R3X hvori R3 har den ovennevnte betydning og X er en avgående gruppe, eller når X og Y hver står for et hydrogenatom, hydrogeneres alkoholen (VI) til alkoholen (IX) hvoretter man fortsetter med syntesen med omdannelse til kloridet (X) , kondenseringen med et l-R4-piperazin for oppnåelse av forbindelsen (I) (X, Y = H) som om ønsket alkyleres med en forbindelse R3X hvori R3 har den ovennevnte betydning og X er en avgående gruppe, idet man om ønsket for fremstilling av enantiomerer av forbindelsen (I) hvori X og Y er hydrogenatomer, forsåper esteren (VIII) til syre (XI)som spaltes optisk til sine to enantiomerer ved hjelp av et optisk aktivt amin som L-tyrosin-hydrazid eller en av de to enantiomerer av 1-(1-naftyl)-etylamin, idet de to syrer (+)(XI) og (-)(XI) deretter reduseres til alkoholer (+)(IX) og (-)(IX)som deretter omdannes til klorerte derivater (+)(X) og (-)(X)som kondenseres med et 1-R4~piperazin for oppnåelse av forbindelser ( + )(I) og (-)(I) (X,Y=H) som om ønsket alkyleres med en forbindelse R3X hvori R3 har den ovennevnte betydning og X er en avgående gruppe, og om ønsket, omdannes en erholdt fri base i et farmasøytisk tålbart salt.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR8813324A FR2637591B1 (fr) | 1988-10-11 | 1988-10-11 | Derives de quinoleinone, leur preparation et leur application en therapeutique |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO894036D0 NO894036D0 (no) | 1989-10-10 |
NO894036L NO894036L (no) | 1990-04-17 |
NO173058B true NO173058B (no) | 1993-07-12 |
NO173058C NO173058C (no) | 1993-10-20 |
Family
ID=9370884
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO894036A NO173058C (no) | 1988-10-11 | 1989-10-10 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive kinolinderivater |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4983607A (no) |
EP (1) | EP0364327B1 (no) |
JP (1) | JPH02157267A (no) |
KR (1) | KR900006317A (no) |
AT (1) | ATE71617T1 (no) |
AU (1) | AU619349B2 (no) |
CS (1) | CS404891A3 (no) |
DE (1) | DE68900717D1 (no) |
DK (1) | DK500189A (no) |
ES (1) | ES2037980T3 (no) |
FI (1) | FI91748C (no) |
FR (1) | FR2637591B1 (no) |
GR (1) | GR3003921T3 (no) |
HU (1) | HU204813B (no) |
IE (1) | IE61830B1 (no) |
IL (1) | IL91930A (no) |
NO (1) | NO173058C (no) |
NZ (1) | NZ230959A (no) |
PT (1) | PT91939B (no) |
ZA (1) | ZA897672B (no) |
Families Citing this family (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2635105B1 (fr) * | 1988-08-03 | 1991-01-25 | Synthelabo | Derives de piperazine et leur procede de preparation |
US5457099A (en) * | 1992-07-02 | 1995-10-10 | Sawai Pharmaceutical Co., Ltd. | Carbostyril derivatives and antiallergic agent |
DK148392D0 (da) * | 1992-12-09 | 1992-12-09 | Lundbeck & Co As H | Heterocykliske forbindelser |
JPH08508466A (ja) * | 1993-03-05 | 1996-09-10 | メルク シヤープ エンド ドーム リミテツド | ドーパミンd4リガンドとしてのキノロン誘導体 |
DK0689536T3 (da) * | 1993-03-16 | 2001-07-30 | Pfizer | Naphthalenderivater |
FR2737723B1 (fr) * | 1995-08-09 | 1997-09-05 | Synthelabo | Derives de 1-(2-(1h-inden-3-yl)ethyl)-4-(naphtalen-1-yl)- piperazine, leur preparation et leur application en therapeutique |
FR2738823B1 (fr) * | 1995-09-15 | 1997-10-31 | Synthelabo | Derives de 3-(omega-(4-(thieno(3,2-c)pyridin-4-yl)piperazin- 1-yl)alkyl)-3,4-dihydroquinolein-2(1h)-one,leur preparation et leur application en therapeutique |
FR2761071B1 (fr) * | 1997-03-20 | 1999-12-03 | Synthelabo | Derives de quinolein-2(1h)-one et de dihydroquinolein-2(1h)- one, leur preparation et leur application en therapeutique |
FR2761067B1 (fr) * | 1997-03-20 | 1999-04-23 | Synthelabo | Derives de quinolein-2-(1h)-one, leur preparation et leur application en therapeutique |
US6562837B1 (en) * | 1998-10-21 | 2003-05-13 | Korea Institute Of Science & Technology | Use of tetrahydroisoquinoline compounds for the treatment of septicemia |
KR100916613B1 (ko) | 2000-11-07 | 2009-09-14 | 노파르티스 아게 | 단백질 키나제 c 억제제로서의 인돌릴말레이미드 유도체 |
US7053092B2 (en) * | 2001-01-29 | 2006-05-30 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | 5-HT1a receptor subtype agonist |
US8703772B2 (en) | 2001-09-25 | 2014-04-22 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Low hygroscopic aripiprazole drug substance and processes for the preparation thereof |
AR033485A1 (es) | 2001-09-25 | 2003-12-26 | Otsuka Pharma Co Ltd | Sustancia medicinal de aripiprazol de baja higroscopicidad y proceso para la preparacion de la misma |
TW200803855A (en) * | 2006-02-24 | 2008-01-16 | Kalypsys Inc | Quinolones useful as inducible nitric oxide synthase inhibitors |
EA201001644A1 (ru) * | 2008-05-20 | 2011-06-30 | Астразенека Аб | Способ лечения тревожного большого депрессивного расстройства |
MA41168A (fr) * | 2014-12-17 | 2017-10-24 | Acraf | Nouveaux composés antibactériens |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS54128588A (en) * | 1978-03-29 | 1979-10-05 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | Antidepressive drugs consisting mainly of 2-(1-piperazinyl)- 4-phenylquinoline |
JPS54130587A (en) * | 1978-03-30 | 1979-10-09 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | Carbostyryl derivative |
PH17194A (en) * | 1980-03-06 | 1984-06-19 | Otsuka Pharma Co Ltd | Novel carbostyril derivatives,and pharmaceutical composition containing the same |
US4284768A (en) * | 1980-07-02 | 1981-08-18 | American Home Products Corporation | 1,2-Dihydro-4-amino-2-oxo-3-quinoline-carboxylic acid derivatives |
GB8827189D0 (en) * | 1988-11-21 | 1988-12-29 | Fujisawa Pharmaceutical Co | 2(1h)-quinolinone compounds processes for preparation thereof & pharmaceutical composition comprising same |
-
1988
- 1988-10-11 FR FR8813324A patent/FR2637591B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1989
- 1989-10-02 ES ES198989402700T patent/ES2037980T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-10-02 DE DE8989402700T patent/DE68900717D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-10-02 EP EP89402700A patent/EP0364327B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1989-10-02 AT AT89402700T patent/ATE71617T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-10-09 ZA ZA897672A patent/ZA897672B/xx unknown
- 1989-10-10 FI FI894803A patent/FI91748C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-10-10 DK DK500189A patent/DK500189A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-10-10 US US07/417,970 patent/US4983607A/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-10-10 NZ NZ230959A patent/NZ230959A/en unknown
- 1989-10-10 NO NO894036A patent/NO173058C/no not_active IP Right Cessation
- 1989-10-10 KR KR1019890014520A patent/KR900006317A/ko not_active Application Discontinuation
- 1989-10-10 AU AU42750/89A patent/AU619349B2/en not_active Ceased
- 1989-10-10 IE IE326589A patent/IE61830B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-10-10 PT PT91939A patent/PT91939B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-10-10 IL IL91930A patent/IL91930A/xx not_active IP Right Cessation
- 1989-10-10 HU HU895268A patent/HU204813B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-10-11 JP JP1266051A patent/JPH02157267A/ja active Pending
-
1991
- 1991-12-23 CS CS914048A patent/CS404891A3/cs unknown
-
1992
- 1992-02-27 GR GR920400344T patent/GR3003921T3/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IE893265L (en) | 1990-04-11 |
PT91939A (pt) | 1990-04-30 |
FI91748C (fi) | 1994-08-10 |
IL91930A0 (en) | 1990-06-10 |
HUT51612A (en) | 1990-05-28 |
NO894036D0 (no) | 1989-10-10 |
IL91930A (en) | 1993-08-18 |
CS404891A3 (en) | 1992-04-15 |
JPH02157267A (ja) | 1990-06-18 |
FR2637591A1 (fr) | 1990-04-13 |
ES2037980T3 (es) | 1993-07-01 |
FI91748B (fi) | 1994-04-29 |
NO173058C (no) | 1993-10-20 |
EP0364327B1 (fr) | 1992-01-15 |
EP0364327A1 (fr) | 1990-04-18 |
PT91939B (pt) | 1995-05-31 |
FI894803A (fi) | 1990-04-12 |
AU619349B2 (en) | 1992-01-23 |
GR3003921T3 (no) | 1993-03-16 |
NZ230959A (en) | 1990-12-21 |
ATE71617T1 (de) | 1992-02-15 |
US4983607A (en) | 1991-01-08 |
DK500189D0 (da) | 1989-10-10 |
HU204813B (en) | 1992-02-28 |
DE68900717D1 (de) | 1992-02-27 |
DK500189A (da) | 1990-04-12 |
FR2637591B1 (fr) | 1992-10-23 |
FI894803A0 (fi) | 1989-10-10 |
HU895268D0 (en) | 1990-01-28 |
AU4275089A (en) | 1990-04-26 |
KR900006317A (ko) | 1990-05-07 |
ZA897672B (en) | 1990-07-25 |
IE61830B1 (en) | 1994-11-30 |
NO894036L (no) | 1990-04-17 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO173058B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive kinolinderivater | |
US5308854A (en) | Inhibitors of HIV reverse transcriptase | |
EP0302788B1 (fr) | Dérivés de [(pipéridinyl-4)méthyl]-2 tétrahydro-1,2,3,4 9H-pyrido[3,4-b]indole, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
US4501890A (en) | Trans-(±)-2,4,6-substituted-5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahydro-pyrimido[4,5-g]quinolines | |
JPS6289679A (ja) | ピペリジン誘導体 | |
NO156690B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive indanderivater. | |
JPH059430B2 (no) | ||
JPS6259273A (ja) | 3−アミノ−ジヒドロ−〔1〕−ベンゾピラン類及びベンゾチオピラン類 | |
EP0937715B1 (en) | Tetrahydrobenzindole compounds | |
NZ197582A (en) | Dextrorotatory trans-4a,9b-5phenyl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido(4,3-b) indoles | |
AU644296B2 (en) | 2-(1-piperidyl)ethanol derivatives, their preparation and their therapeutic application | |
US4243666A (en) | 4-Amino-2-piperidino-quinazolines | |
JPH0710852A (ja) | ベンズオキサジン誘導体、その製法およびその治療上の応用 | |
NO311724B1 (no) | Heksahydro-pyrido (4,3-B)indolderivater som antipsykotiske legemidler | |
HU201020B (en) | Process for producine new naphthalene derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
HU201543B (en) | Process for production of derivatives of 2-(/piperin-4-il/-methil/)-1,2,3,4-tetrahydro-izoquinoline and medical compositions containing them | |
HU180998B (en) | Process for preparing new 5,11-dihydro-6h-pyrido/2,3-b/ /1,4/-benzodiazepin-6-ones substituted in position 11 | |
NO159090B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyridoindol-derivater. | |
JP2006514978A (ja) | ムスカリン受容体アンタゴニストである置換アザビシクロヘキサン誘導体 | |
EP0591027A1 (fr) | Dérivés de pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
IE43736B1 (en) | 3-aminomethylene-6 7-dimethoxy-2-methyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-1-quinoline carboxylic acid esters | |
US4721787A (en) | Process for the preparation of benzo-(pyrano and thiopyrano)-pyridines | |
EP0209275B1 (en) | Benz-trisubstituted 2-aminotetralins | |
CA1088068A (en) | Piperidino-quinazolines | |
NO892871L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser. |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |