JPH0710852A - ベンズオキサジン誘導体、その製法およびその治療上の応用 - Google Patents

ベンズオキサジン誘導体、その製法およびその治療上の応用

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JPH0710852A
JPH0710852A JP6035758A JP3575894A JPH0710852A JP H0710852 A JPH0710852 A JP H0710852A JP 6035758 A JP6035758 A JP 6035758A JP 3575894 A JP3575894 A JP 3575894A JP H0710852 A JPH0710852 A JP H0710852A
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Paul Howard Williams
ポール・ハワード・ウィリアムズ
Lydia Zard
リディア・ザール
Thomas Andrew Purcell
トーマス・アンドリュー・パーセル
Daniel Galtier
ダニエル・ガルティエ
Jean-Claude Muller
ジャン−クロード・ミュラー
Pascal George
パスカル・ジョルジュ
Jonathan Frost
ジョナサン・フロスト
Patrick Pasau
パトリック・パソー
Corinne Rousselle
コリーヌ・ルセル
Regine Bartsch
レジーヌ・バルシュ
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 大脳疾患、神経変性疾患、神経損傷、糖尿病
性網膜症その他の疾患の予防または処置など、治療上に
利用できる新規化合物を提供する。 【構成】 下記式（Ｉ）： 〔式中、Ｙは水素、フッ素、塩素、メチル又はメトキシ
基、Ｒ１は置換フェニル基又は２−チエニル基、Ｒ２は
メチル基、Ｒ３はアルキル基、２−（２−ピリジル）エ
チル基など、Ｘはカルボニル基又はスルホニル基を示
す〕で示される化合物。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】この発明はベンズオキサジン誘導
体、その製法およびその治療上の応用に関する。
【０００２】
【発明が解決しようとする課題】本発明の化合物は一般
式（Ｉ）：
【化１３】 ［ここに、Ｙは水素、フッ素または塩素原子またはメチ
ルまたはメトキシ基を示し、Ｒ１はフッ素原子でまたは
メチル、メトキシ、トリフルオロメチルおよびフェニル
基の中から選ばれた基で置換されたフェニル基を示す
か、または２−チエニル基を示し、Ｒ2はメチル基を示
し、Ｒ3は（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基を示すか、または環
上に２個または３個のメトキシ基で置換されていてもよ
いフェニル−（Ｃ1〜Ｃ2）−アルキル基を示すか、また
は２−（２−ピリジル）エチル基を示すか、そうでなけ
ればＲ2およびＲ3は窒素とともに４−フェニル（１−ピ
ペリジル）基または４−フェニルメチル（１−ピペリジ
ル）基または１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソ
キノリル基または６−メトキシ−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−２−イソキノリル基または５，８−ジメトキ
シ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリル
基または６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−２−イソキノリル基または２，３，４，５−テ
トラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル基ま
たは７，８−ジメトキシ−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル基を形成し、
Ｘはカルボニル基を示すか、スルホニル基を示す］に対
応する。
【０００３】好適な化合物はＲ1がトリフルオロメチル
基によって３位に置換されたフェニル基を示し、Ｒ2と
Ｒ3が窒素原子とともに６，７−ジメトキシ−１，２，
３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリル基を形成し、
Ｘがカルボニル基を示す一般式（Ｉ）に対応するもので
ある。
【０００４】一般式（Ｉ）で示される分子は不斉炭素原
子を持つので、本発明の化合物は純粋なエナンチオマー
またはエナンチオマーの混合物の形で存在できる。最後
に、本発明の化合物は遊離塩基または医薬的に許容し得
る酸との付加塩の形で存在しうる。これら各種の形は本
発明の一部である。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明に従えば、Ｘがカ
ルボニル基を示す化合物は後続頁の反応式Ｉに従って製
造することができる。
【０００６】Ｙが前記と同意義である一般式（ＩＩ）で
示される２−アミノフェノールをピリジンのような塩基
の存在下にエーテルのような溶媒中で式（ＩＩＩ）で示
されるトリフルオロ酢酸無水物と反応させる。一般式
（ＩＶ）で示されるアミドが得られ、これを式（Ｖ）で
示される４−ブロモ−２−ブテン酸エチルと、ナトリウ
ムメトキシドのような塩基の存在下に、エタノールのよ
うな溶媒中で、８０℃台の温度で反応させる。一般式
（ＶＩ）で示される３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−
ベンズオキサジン−３−酢酸エチル誘導体のエステル官
能基を、次に一般式（ＶＩＩ）で示される３，４−ジヒ
ドロー２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−３−エタノー
ル誘導体を得るために水素化アルミニウムリチウムのよ
うな還元剤で還元し、これをジクロロメタンのような溶
媒中で、Ｒ1が前記と同意義である一般式（ＶＩＩＩ）
で示される酸塩化物と反応して一般式（ＩＸ）で示され
るアルコールを得、これを塩化チオニルと反応させて一
般式（Ｘ）で示される化合物を得る。最後に、この化合
物をＲ2およびＲ3が前記と同意義である一般式（ＸＩ）
で示されるアミンと反応させて式（Ｉａ）で示される化
合物を得るが、これはＸがカルボニル基を示す一般式
（Ｉ）に対応する。
【化１４】
【０００７】Ｘがスルホニル基を示す時には一般式
（Ｉ）で示される化合物は下記反応式２に従って製造で
きる。
【化１５】
【０００８】Ｙが前記と同意義である一般式（ＩＩ）で
示される２−アミノフェノールを、ピリジンのような塩
基の存在下に一般式（ＩＩＩ’）で示される塩化物と反
応させる。一般式（ＩＶ’）で示される化合物が得ら
れ、これを式（Ｖ）で示される４−ブロモ−２−ブテン
酸エチルとナトリウムメトキシドのような塩基の存在下
にエタノールのような溶媒中、８０℃の温度で反応させ
る。一般式（ＶＩ’）で示される化合物のエステル官能
基を、次に水素化アルミニウムリチウムのような還元剤
で還元して一般式（ＶＩＩ’）で示される化合物を得、
これをクロロホルムのような溶媒中で、塩化チオニルと
反応させて一般式（Ｘ’）で示される化合物を得、これ
を最後にＲ2およびＲ3が前記と同意義である一般式（Ｘ
Ｉ）で示されるアミンと縮合させる。
【０００９】出発化合物は商業的に入手可能であるか、
または文献に記載されているか、またはそれに記載され
ている方法または当業者に知られている方法に従って合
成できる。殊に、２−アミノ−４−メトキシフェノール
はＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９４９），７１，
１２６５に記載がある。
【００１０】もし光学的に純粋な一般式（Ｉ）で示され
る化合物を得ることを望むなら、単離された光学的に純
粋な一般式（ＩＸ）または（ＶＩＩ’）で示されるアル
コールに、例えば酵素法による、単離された物を使用す
ることができる。
【００１１】この酵素法の基礎的原理は光学的に純粋な
アルコールを逆の立体配置を持つ対応するアセテートか
ら、例えばシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーに
よって、分離することから構成される。
【００１２】第一の変法に従えば、式（ＩＸ）または
（ＶＩＩ’）で示されるラセミ体アルコールを、例えば
無水酢酸を用いる、化学的アシル化に付し、このラセミ
体アセテートのエナンチオマー２種の内の１種を酵素の
存在下に立体特異的に加水分解し、加水分解されなかっ
たアセテートを分離する。光学的に純粋なアルコールが
得られ、同時に逆の立体配置を持つ光学的に純粋なアセ
テートも得られ、所望なら、それ自体を化学的または酵
素的経路で加水分解してアルコールの第２のエナンチオ
マーを取得しうる。
【００１３】第二の変法に従えば、式（ＩＸ）または
（ＶＩＩ’）で示されるラセミ体アルコールを、例えば
酢酸ビニルを用いる、エナンチオマーの中の一つのエス
テル化を触媒する酵素の存在下に立体特異的アシル化に
付す。前記と同様に光学的に純粋なアルコールを得、同
時に逆の立体配置を持つ光学的に純粋なアセテートも得
られ、所望なら、これ自体を化学的または酵素的経路で
加水分解してアルコールの第２のエナンチオマーを取得
しうる。
【００１４】この２種の変法において使用する酵素によ
っては、アルコール（ＩＸ）または（ＶＩＩ’）の左旋
性または右旋性エナンチオマーおよびそれと逆の立体配
置を持つアセテートを得ることができる。使用できる酵
素は、例えば、Ｍｕｃｏｒ・ｍｉｅｈｅｉ、Ｐｅｎｉｃ
ｉｌｌｉｕｍ・ｃｙｃｌｏｐｉｕｍまたは小麦胚芽から
のリパーゼである。
【００１５】中間体化合物は新規であり、同様に本発明
の一部である。これは一般式（ＸＩＩ）：
【化１６】 ［ここに、Ｙは前記と同意義であり、Ｒが水素原子を示
して、Ｒ’が２−ヒドロキシエチル基を示すか、または
Ｒが基−ＣＯＲ1（ここに、Ｒ1はフェニル基であって、
フッ素原子またはメチル、メトキシ、トリフルオロメチ
ルまたはフェニル基で置換されたものであるか、または
２−チエニル基である）を示して、Ｒ’が２−ヒドロキ
シエチル基または２−クロロエチル基を示すか、または
Ｒが基−ＳＯ2Ｒ1（ここに、Ｒ1はフェニル基であっ
て、フッ素原子またはメチル、メトキシ、トリフルオロ
メチルまたはフェニル基で置換されたものであるか、ま
たは２−チエニル基である）を示して、Ｒ’が２−ヒド
ロキシエチル基または２−クロロエチル基またはエトキ
シカルボニルメチル基を示す］に対応する。
【００１６】
【実施例】以下の実施例は本発明による化合物のいくつ
かの製造を詳細に示す。微量元素分析およびＩＲおよび
ＮＭＲスペクトルは得られた化合物の構造を確認する。
実施例中の標題中、括弧内に記載した数字は後段に記載
する表の数字に対応する。
【００１７】実施例１ （化合物番号２８） （±）−３−［２−（７，８−ジメトキシ−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−３
−イル）エチル］−４−［３−（トリフルオロメチル）
ベンゾイル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベン
ズオキサジン・フマル酸塩。
【００１８】１．１． Ｎ−（２−ヒドロキシフェニ
ル）トリフルオロアセトアミド。 磁気撹拌機を装着した４Ｌ反応器中の２−アミノフェノ
ール１０４ｇ（０．９５モル）をエーテル１．５Ｌに懸
濁し、ピリジン７７ｍＬを加える。反応物を氷とエタノ
ールの混合物で冷却する。トリフルオロ酢酸無水物２０
０ｇ（０．９５モル）を１時間の間に滴加する。混合物
を室温に戻し、次に撹拌を１時間継続する。氷水を反応
物に加え、水層を除き、有機層を１Ｎ−塩酸１Ｌで、飽
和炭酸水素ナトリウム溶液でおよび次に飽和塩化ナトリ
ウム溶液で順次に洗浄する。洗浄した有機層を硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、蒸発乾固する。生成物１７０ｇを
得、これをそのまま次段に用いる。
【００１９】１．２． （±）−３，４−ジヒドロ−２
Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−３−酢酸エチル。 磁気撹拌機を装着した４Ｌ反応器中に１．１で得た化合
物１６４ｇ（０．８モル）のエタノール２Ｌ溶液を入れ
る。５．３Ｎ−ナトリウムメトキシド溶液１５１ｍＬお
よび４−ブロモ−２−ブテン酸エチル１５４．４３ｇ
（０．８モル）を順次に加える。混合物を８０℃に１時
間加熱する。これを蒸発乾固し、残渣を水５００ｍＬお
よび１Ｎ−水酸化ナトリウム溶液２００ｍＬに取り、次
にエーテルで抽出する。有機層を飽和塩化ナトリウム溶
液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固する。
生成物１５３ｇを得、これをシリカゲルカラム上でジク
ロロメタンで溶出するクロマトグラフィーで精製する。
生成物５５ｇを得る。
【００２０】１．３． （±）−３，４−ジヒドロ−２
Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−３−エタノール。 ２Ｌ反応器中にテトラヒドロフラン３００ｍＬに入れ、
氷と食塩で冷却する。アルゴン気流中、水素化アルミニ
ウムリチウム１５ｇを加え、次に１．２で得られた化合
物５５ｇ（０．２５モル）のテトラヒドロフラン３００
ｍＬ溶液を滴加する。混合物を撹拌下に２時間放置す
る。反応器をドライアイスとアセトンの混合物で冷却
し、次に水５０ｍＬと１Ｎ−水酸化ナトリウム溶液２０
ｍＬを滴加する。混合物を撹拌下に２時間放置後、一夜
放置する。沈殿をケイ藻土で濾過し、テトラヒドロフラ
ンと酢酸エチルで順次に洗い、濃縮乾固する。粗生成物
４０ｇを単離し、これをシリカゲルカラム上でヘキサン
／酢酸エチル５０：５０混合物で溶出するクロマトグラ
フィーで精製する。生成物３５ｇを得る。
【００２１】１．４． （±）−４−［３−（トリフル
オロメチル）ベンゾイル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−
１，４−ベンズオキサジン−３−エタノール。 １００ｍＬ丸底フラスコ中にジクロロメタン２５ｍＬ、
１．３で得られた化合物８．９６ｇ（０．０８モル）お
よび炭酸カリウム７．６ｇ（０．０５５モル）を入れ、
塩化３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル８．３ｍＬ
（０．０５５モル）のジクロロメタン２５ｍＬ溶液を滴
加する。混合物を磁気撹拌しつつ室温に２時間保つ。有
機層を取り、１Ｎ−水酸化ナトリウム溶液で、水でおよ
び飽和塩化ナトリウム溶液で順次に洗浄する。これを硫
酸マグネシウムで乾燥し、濃縮乾固する。得られた油を
シリカゲルカラム上でヘキサン／酢酸エチルの５０：５
０混合物で溶出するクロマトグラフィーで精製する。黄
色油１１ｇを単離し、これを一夜放置すると結晶化す
る。この油２ｇをシリカゲルカラム上でヘキサン／酢酸
エチルの３：２混合物で溶出するクロマトグラフィーで
精製する。生成物１．３ｇを得る。
【００２２】１．５． （±）−３−（２−クロロエチ
ル）−４−［３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］
−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジ
ン。 塩化チオニル２．９ｍＬを１．４で得た化合物３．５１
ｇ（０．０１モル）のジクロロメタン５０ｍＬ溶液に加
え、混合物を室温で撹拌下に３時間放置する。塩化チオ
ニル２．９ｍＬを再び加え、混合物を室温で撹拌下に２
時間放置する。これを濃縮乾固し、残渣をトルエンに取
り、混合物を再び濃縮乾固する。生成物３．２ｇを得
る。
【００２３】１．６． 塩化３，４−ジメトキシフェニ
ルアセチル。 塩化チオニル１０３．７ｍＬ（１．４２モル）を３，４
−ジメトキシフェニル酢酸９５ｇ（０．４８モル）のジ
クロロメタン２００ｍＬ溶液に加える。混合物を室温で
撹拌下に１８時間放置する。溶媒を蒸発する。粗生成物
１．４ｇを褐色油の形で単離する。
【００２４】１．７． Ｎ−（２，２−ジメトキシエチ
ル）−３，４−ジメトキシフェニルアセトアミド。 １．６で得た化合物１０４ｇ（０．４８モル）のジクロ
ロメタン２５０ｍＬ溶液を１０℃に冷却したトリエチル
アミン６７．５ｍＬを含む２，２−ジメトキシエタナミ
ン５２．７ｍＬ（０．４８モル）のジクロロメタン５０
０ｍＬ溶液に滴加する。滴加が完了後、混合物を室温に
戻し、撹拌下に１時間放置する。氷水５００ｍＬを加
え、有機層を分ける。これを飽和硫酸マグネシウム溶液
で洗い、濃縮乾固する。生成物１２８ｇを粘稠な油の形
で得る。
【００２５】１．８． ７，８−ジメトキシ−１，３−
ジヒドロ−２Ｈ−３−ベンズアゼピン−２−オン。 １．７で得た化合物１２８ｇ（０．４５モル）の濃塩酸
６４０ｍＬと酢酸６４０ｍＬとの混合物中の溶液を室温
で撹拌下に８時間放置する。混合物を室温で撹拌下に３
日間放置する。氷２ｋｇを加え、液中に沈殿する生成物
を濾取し、水／メタノール混合物で洗い、オーブン中で
乾燥する。生成物４２ｇを得る。融点：２４０〜２４４
℃。
【００２６】１．９． ７，８−ジメトキシ−１，３，
４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンズアゼピン−２
−オン。 １．８で得た化合物を１０％パラジウム炭１ｇの存在下
に０．４２ＭＰａの圧力下に５０℃で３時間水素化す
る。生成物を濃縮乾固し、ケイ藻土で濾過し、酢酸で洗
う。残渣をジクロロメタンに取り、飽和炭酸水素ナトリ
ウム溶液と次に水とで順次に洗う。これを硫酸マグネシ
ウム上乾燥し、濃縮乾固する。生成物１３．２ｇを得
る。融点：１８６〜１９０℃。
【００２７】１．１０． ７，８−ジメトキシ−１，
３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンズアゼピン
・塩酸塩。 １Ｍ−ジボラン・テトラヒドロフラン溶液２０ｍＬを室
温でアルゴン下に１．９で得た化合物２．２ｇ（０．０
１モル）の乾燥テトラヒドロフラン２５ｍＬ懸濁液に滴
加する。混合物を還流温度で２時間加熱する。これを氷
とアルコールとの混合物で冷却し、６Ｎ−塩酸３０ｍＬ
を滴加する。混合物を８０℃に１時間加熱する。これを
４Ｎ−水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性とし、酢酸エ
チルで抽出する。有機層を取り、飽和塩化ナトリウム溶
液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮乾固する。
残渣を０．１Ｎ−塩酸を含む２−プロパノール１００ｍ
Ｌに取り、生成する沈殿を濾過で単離する。これを乾燥
し、生成物１ｇを得る。融点：２３６℃。
【００２８】１．１１． （±）−３−［２−（７，８
−ジメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−
３−ベンズアゼピン−３−イル）エチル］−４−［３−
（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−３，４−ジヒド
ロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン・フマル酸塩。 １．５で得た化合物３ｇ（０．０１５モル）を１．１０
で得た化合物３．５６ｇ（０．００９６モル）、炭酸カ
リウム２．６６ｇ、ヨウ化カリウム１００ｍｇおよびジ
メチルホルムアミド５０ｍＬと混合する。混合物を８０
℃で４時間加熱し、次に氷と水の混合物に注ぐ。これを
エーテルで抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で
洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮乾固する。残留
する油をシリカゲルカラム上でジクロロメタン／メタノ
ール９９：１混合物および次にジクロロメタン／メタノ
ール９８：２混合物で溶出するクロマトグラフィーで精
製する。塩基１．８ｇを得る。フマル酸塩はフマル酸１
当量を添加して製造する。これを単離し、２−プロパノ
ールから再結晶する。融点：１８２〜１８４℃。
【００２９】実施例２（化合物番号１６） （±）−３−［２−（６，７−ジメトキシ−１，２，
３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリル）エチル］−
４−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−３，４−
ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン・シュウ酸
塩。
【００３０】２．１． Ｎ−（２−ヒドロキシフェニ
ル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド。 塩化トシル３５ｇ（０．１８モル）およびピリジン６０
ｍＬを２−アミノフェノール２０ｇ（０．１８モル）に
加える。混合物を撹拌下に、室温で一夜放置する。水を
加え、混合物をエーテルで２回抽出する。有機層を水、
１Ｎ−塩酸と再び水２回で順次に洗浄する。層を集め、
硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮乾固する。生成物４４
ｇを得る。
【００３１】２．２． （±）−４−［（４−メチルフ
ェニル）スルホニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，
４−ベンズオキサジン−３−酢酸エチル。 ４−ブロモ−２−ブテン酸エチル５．１ｇ（０．０３モ
ル）、５．３Ｎ−ナトリウムメトキシド溶液３．８ｍＬ
およびエタノール２５ｍＬを２．１で得た化合物５．３
ｇ（０．０２モル）に加える。混合物を還流温度で一夜
加熱する。これを蒸発乾固し、残渣を酢酸エチル、水お
よび最後に１Ｎ−水酸化ナトリウム溶液に順次に取る。
有機層を取り、抽出し、抽出液を水と次に飽和塩化ナト
リウム溶液で洗浄する。これを硫酸マグネシウムで乾燥
し、次に蒸発乾固する。生成物８ｇを得、これをそのま
ま次段に用いる。
【００３２】２．３． （±）−４−［（４−メチルフ
ェニル）スルホニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，
４−ベンズオキサジン−３−エタノール。 水素化アルミニウムリチウム０．２３ｇ（０．００６モ
ル）をアルゴン下にテトラヒドロフラン２０ｍＬに溶か
す。２．２で得た化合物１．５ｇ（０．００４モル）の
テトラヒドロフラン５ｍＬ溶液を滴加する。反応終了
後、水０．７ｇ、１Ｎ−水酸化ナトリウム溶液０．３ｇ
および再び水０．７ｇを順次に加える。混合物をケイ藻
土で濾過し、濾過残渣をテトラヒドロフランで洗い、液
体を蒸発する。残渣を酢酸エチルに取り、有機層を水で
洗う。これを乾燥し、蒸発乾固する。生成物１．４ｇを
得る。
【００３３】２．４． （±）−３−（２−クロロエチ
ル）−４−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン。 ２．３で得たアルコール２ｇ（０．００６モル）をクロ
ロホルム１５ｍＬにとかす。塩化チオニル２．２ｇ
（０．０１８モル）およびジメチルホルムアミド１滴を
加える。混合物を還流温度に５時間加熱する。これを蒸
発乾固し、残渣をトルエン最少量に取り、溶液を再び蒸
発乾固する。生成物２．１ｇを得る。
【００３４】２．５． （±）−３−［２−（６，７−
ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソ
キノリル）エチル］−４−［（４−メチルフェニル）ス
ルホニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズ
オキサジン・シュウ酸塩。 ６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン０．６５ｇ（０．００３４モル）および３−
メチルブタノール６ｍＬを２．４で得た化合物１．２ｇ
（０．００３４モル）に加える。混合物を８０℃に一夜
加熱し、蒸発乾固する。残渣を希アンモニアに取り、エ
ーテルで２回抽出する。エーテル層を水で洗い、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、蒸発乾固する。得られた化合物を
シリカゲルカラム上で１％メタノール／ジクロロメタン
混合物で溶出するクロマトグラフィーで精製する。生成
物０．８ｇを得る。シュウ酸塩はシュウ酸１当量を加え
て製造する。これは酢酸エチル／エタノール混合物から
再結晶する。シュウ酸塩０．６ｇを得る。融点：１９０
〜１９２℃。
【００３５】実施例３（化合物番号１８） （±）−３−［２−（６，７−ジメトキシ−１，２，
３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリル）エチル］−
４−［３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−３，
４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン・シュ
ウ酸塩。 ３．１． （±）−３−［２−（６，７−ジメトキシ−
１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリル）エ
チル］−４−［３−（トリフルオロメチル）ベンゾイ
ル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサ
ジン・シュウ酸塩。６，７−ジメトキシ−１，２，３，
４−テトラヒドロ−２−イソキノリン塩酸塩１．２４ｇ
（０．００５モル）、炭酸カリウム４ｇおよびヨウ化カ
リウム０．９ｇを室温で撹拌下にアルゴン気流中で１．
５で得た化合物２．０ｇ（０．００５モル）のジメチル
ホルムアミド１０ｍＬ溶液に加える。混合物を８０℃で
４時間加熱する。これを冷却し、水４０ｍＬとエーテル
１００ｍＬとを加える。両層を分離し、水層をエーテル
１００ｍＬで２回抽出する。有機層を集め、飽和塩化ナ
トリウム溶液１００ｍＬで洗い、硫酸マグネシウムで乾
燥し、濾過し、蒸発乾固する。生成物３ｇを褐色油の形
で得、これをシリカゲルカラム上でメタノール／ジクロ
ロメタン１：９混合物で溶出するクロマトグラフィーで
精製する。塩基１．８９ｇを黄色油の形で得る。シュウ
酸塩は１当量のシュウ酸を加えて製造する。これを単離
し、イソプロパノール／イソプロピルエーテル混合物か
ら白色結晶の形に再結晶する。融点：１２６〜１２８
℃。
【００３６】実施例４（化合物番号１８ａ） （＋）−３−［２−（６，７−ジメトキシ−１，２，
３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリル）エチル］−
４−［３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−３，
４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン・シュ
ウ酸塩。
【００３７】４．１． （＋）−４−［３−（トリフル
オロメチル）ベンゾイル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−
１，４−ベンズオキサジン−３−エタノール。 １．４で得たラセミ性アルコール８．７ｇ（０．０２５
モル）をヘキサン１．０９リットルに懸濁する。酢酸ビ
ニル７．６ｍＬ（０．０８２モル）およびＭｕｃｏｒ・
ｍｉｅｈｅｉからのリパーゼ４．３５ｇを加える。混合
物を室温に１５時間放置し、真空濾過する。黄色油１
０．７ｇを得、これは右旋性アルコールと左旋性アセテ
ートの混合物を含む。これをシリカゲルカラム上で酢酸
エチル／シクロヘキサン１：１混合物で溶出するクロマ
トグラフィーで分離する。化学的に純粋な右旋性アルコ
ールを得る。旋光度：［α］D 20＝＋６２°（ｃ＝０．
９９；ジクロロメタン）。鏡像体過剰率：ｅｅ＝９９．
７％（キラルＨＰＬＣ）。
【００３８】４．２． （＋）−３−（２−クロロエチ
ル）−４−［３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］
−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジ
ン。 塩化チオニル３ｍＬ（０．０４１モル）を室温で撹拌下
にアルゴン気中で４．１で得たアルコール４ｇ（０．０
１１モル）のジクロロメタン２０ｍＬ溶液に加える。撹
拌を室温で１８時間継続する。混合物を蒸発乾固し、得
られる生成物をそのまま次段で用いる。生成物４．４６
ｇを得る。
【００３９】４．３． （＋）−３−［２−（６，７−
ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソ
キノリル）エチル］−４−［３−（トリフルオロメチ
ル）ベンゾイル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−
ベンズオキサジン・シュウ酸塩。 ６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン塩酸塩２．３１ｇ（０．０１２モル）と炭酸
カリウム３．３１ｇ（０．０２４モル）とを室温で撹拌
下に、アルゴン気中で、４．２で得た化合物４．４６ｇ
（０．０１２モル）のジメチルホルムアミド４０ｍＬ溶
液に加える。混合物を８０℃で４時間加熱し、次に冷却
する。水４０ｍＬとエーテル１００ｍＬを順次に加え、
両層を分離し、水層をエーテル１００ｍＬで２回抽出す
る。有機層を集め、飽和塩化ナトリウム溶液１００ｍＬ
で洗う。これを硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸
発乾固する。生成物７ｇを得、これをシリカゲルカラム
上でメタノール／ジクロロメタン１：９混合物で溶出す
るクロマトグラフィーで精製する。塩基１．１７ｇを油
の形で得る。シュウ酸塩は１当量のシュウ酸を加えて製
造する。これを単離し、酢酸エチル、イソプロピルエー
テルおよびアセトンの混合物から白色結晶の形に再結晶
する。融点：１２８〜１２９℃。旋光度：［α］D 20＝
＋６９°（ｃ＝０．９７６；メタノール）。
【００４０】実施例５（化合物番号１８ｂ） （−）−３−［２−（６，７−ジメトキシ−１，２，
３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリル）エチル］−
４−［３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−３，
４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン・シュ
ウ酸塩。
【００４１】５．１． （−）−４−［３−（トリフル
オロメチル）ベンゾイル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−
１，４−ベンズオキサジン−３−エタノール。 １．４で得たラセミ性アルコール８．７ｇ（０．０２５
モル）をヘキサン１．０９リットルに懸濁する。酢酸ビ
ニル７．６ｍＬ（０．０８２モル）とＭｕｃｏｒ・ｍｉ
ｅｈｅｉからのリパーゼ４．３５ｇを加える。混合物を
１５時間室温に放置し、真空濾過する。黄色油１０．７
ｇを得、これは右旋性アルコールと左旋性アセテートの
混合物を含む。これをシリカゲルカラム上で酢酸エチル
／シクロヘキサン１：１混合物で溶出するクロマトグラ
フィーで分離する。左旋性アセテート６．１４ｇ（ｅｅ
＝７０％）を油の形で得、これをヘキサン２００ｍＬ中
でかきまぜる。得られる沈殿はラセミ性アセテートに対
応し、これを濾去する。濾液を蒸発乾固する。化学的に
純粋な左旋性アセテート３．９４ｇを得る。旋光度：
［α］D 20＝−４３°（ｃ＝１．２；ジクロロメタ
ン）。鏡像体過剰率：ｅｅ＝９９．５％（キラルＨＰＬ
Ｃ）。左旋性アセテート３．９４ｇをトルエン４０ｍＬ
に溶かす。０．０１Ｍ−燐酸緩衝液（ＫＨ２ＰＯ4／Ｎ
ａ2ＰＯ4、ｐＨ７．２）２００ｍＬとＭｕｃｏｒ・ｍｉ
ｅｈｅｉからのリパーゼ１．２ｇとを加える。混合物
を、ｐＨ−スタットを用いて０．５Ｍ−水酸化ナトリウ
ム水溶液を加えてｐＨを一定に保ちながら室温で一夜撹
拌する。エチルエーテル１００ｍＬを加え、有機層を分
離し、水層はエーテル１００ｍＬで２回抽出する。有機
層を集め、飽和塩化ナトリウム溶液で洗う。これを硫酸
マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固する。化学的
に純粋な左旋性アルコール２．８ｇを得る。旋光度：
［α］D 20＝−５９．８°（ｃ＝１．３２；ジクロロメ
タン）。鏡像体過剰率：ｅｅ＝９６．５％（キラルＨＰ
ＬＣ）。
【００４２】５．２． （−）−３−（２−クロロエチ
ル）−４−［３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］
−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジ
ン。 塩化チオニル３ｍＬ（０．０４１モル）を室温で撹拌下
にアルゴン気中で５．１で得たアルコール２．８ｇ
（０．０８０モル）のジクロロメタン２０ｍＬ溶液に加
える。撹拌を室温で１８時間継続する。混合物を蒸発乾
固し、得られる生成物をそのまま次段で用いる。生成物
３．０４ｇを得る。
【００４３】５．３． （−）−３−［２−（６，７−
ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソ
キノリル）エチル］−４−［３−（トリフルオロメチ
ル）ベンゾイル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−
ベンズオキサジン・シュウ酸塩。 ６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン塩酸塩３．１７ｇ（０．０１６モル）および
炭酸カリウム２．２６ｇ（０．０１６モル）を室温で撹
拌下にアルゴン気流中で５．２で得た化合物３．０４ｇ
（０．００８モル）のジメチルホルムアミド４０ｍＬ溶
液に加える。混合物を８０℃で４時間加熱し、次に冷却
する。水４０ｍＬとエーテル１００ｍＬを順次に加え、
両層を分離し、水層をエーテル１００ｍＬで２回抽出す
る。有機層を集め、飽和塩化ナトリウム溶液１００ｍＬ
で洗う。これを硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸
発乾固する。生成物５ｇを得、これをシリカゲルカラム
上、メタノール／ジクロロメタンの１：９混合物で溶出
するクロマトグラフィーで精製する。塩基１．３０ｇを
油の形で得る。シュウ酸塩は１当量のシュウ酸を加えて
製造する。これを単離し、２−プロパノール、ジイソプ
ロピルエーテルおよびアセトンの混合物から白色結晶の
形に再結晶する。融点：１２９〜１３０℃。旋光度：
［α］D 20＝−７１°（ｃ＝１．０３；メタノール）。
【００４４】実施例６（化合物番号３８） （±）−３−［２−（６，７−ジメトキシ−１，２，
３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリル）エチル］−
６−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）ベンゾ
イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキ
サジン・シュウ酸塩。
【００４５】６．１． Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−メ
チルフェニル）トリフルオロアセトアミド。 磁気撹拌器を装着した１リットル反応器中でジエチルエ
ーテル３５０ｍＬと２−アミノ−４−メチルフェノール
２５ｇ（０．２モル）から懸濁液を製造し、ピリジン２
０．５ｍＬを加え、反応液を氷とエタノールの混合物で
冷却し、トリフルオロ酢酸無水物２８ｍＬ（０．２モ
ル）を１時間にわたって滴加する。混合物を室温に戻
し、撹拌を２時間継続する。氷水を加え、有機層を分離
し、１Ｎ−塩酸で、水で、飽和炭酸水素ナトリウム溶液
で、および飽和塩化ナトリウム溶液で順次に洗い、硫酸
マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発する。生成物３７．
０７ｇを得、これをそのまま次段に用いる。
【００４６】６．２． （±）−６−メチル−３，４−
ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−３−酢酸
エチル。 ０℃に冷却し、磁気撹拌器を装着した３リットル反応器
中にエタノール７６０ｍＬを入れ、徐々に少量づつナト
リウム５．７９ｇ（０．２５２モル）を加えた後、Ｎ−
（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）トリフルオロ
アセトアミド３７．４５ｇ（０．１７モル）および純度
７５％の４−ブロモ−２−ブテン酸エチル４３．７ｇ
（０．１７モル）を滴加し、混合物を１１０℃で２時間
加熱する。溶媒を蒸発し、残渣を水１００ｍＬと１Ｎ−
水酸化ナトリウム溶液４０ｍＬに取り、ジエチルエーテ
ルで抽出する。有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗
い、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発する。生成
物２８．５８ｇを得、これをシリカゲルカラム上、シク
ロヘキサン／イソプロピルエーテル５０：５０混合物で
溶出するクロマトグラフィーで精製する。生成物２３．
４８ｇを得る。
【００４７】６．３． （±）−６−メチル−３，４−
ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−３−エタ
ノール。 テトラヒドロフラン１５０ｍＬを１リットル反応器に入
れ、氷と食塩の混合物で冷却し、そして、アルゴン気
中、水素化アルミニウムリチウム６ｇ（０．１５８モ
ル）を加え、次に（±）−６−メチル−３，４−ジヒド
ロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−３−酢酸エチル
２３．４８ｇ（０．０９９モル）のテトラヒドロフラン
１５０ｍＬ溶液を滴加し、撹拌を１．５時間継続する。
反応器をドライアイスとアセトンで冷却し、水４０ｍＬ
と１Ｎ−水酸化ナトリウム溶液２０ｍＬを滴加し、混合
物を撹拌下に０．５時間放置する。沈殿をケイ藻土で濾
過し、テトラヒドロフランおよび次に酢酸エチルで洗
い、溶媒を蒸発する。粗生成物２０．２９ｇを単離し、
これをシリカゲルカラム上、シクロヘキサン／酢酸エチ
ル５０：５０混合物で溶出するクロマトグラフィーで精
製する。生成物２２．９４ｇを得る。
【００４８】６．４． （±）−６−メチル−４−［３
−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−３，４−ジヒ
ドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−３−エタノー
ル。 ジクロロメタン２００ｍＬ、６−メチル−３，４−ジヒ
ドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−３−エタノー
ル２２．８７ｇ（０．１１８モル）および炭酸カリウム
１７．５３ｇ（０．１２５モル）を１リットル丸底フラ
スコに入れ、塩化３−（トリフルオロメチル）ベンゾイ
ル２６．１９ｇ（０．１２５モル）のジクロロメタン２
００ｍＬ溶液を滴加し、撹拌を室温で３時間継続する。
１Ｎ−水酸化ナトリウム溶液１２０ｍＬを加え、有機層
を分離し、水と次に飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、硫
酸マグネシウムで乾燥し、得られる油４６．２５ｇをシ
リカゲルカラム上、シクロヘキサン／酢酸エチル６：４
混合物で溶出するクロマトグラフィーで精製する。生成
物１９．６６ｇを得る。
【００４９】６．５． （±）−３−（２−クロロエチ
ル）−６−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）
ベンゾイル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベン
ズオキサジン。 塩化チオニル１９．６ｍＬ（０．２７モル）を室温で撹
拌下にアルゴン気中で（±）−６−メチル−４−［３−
（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−３，４−ジヒド
ロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−３−エタノール
１９．６６ｇ（０．０５４モル）のジクロロメタン２３
０ｍＬ溶液に加え、混合物を室温で４時間撹拌する。溶
媒と過剰の塩化チオニルを蒸発し、残渣をトルエンに取
り、これを蒸発し、残渣をシリカゲルカラム上、シクロ
ヘキサン／イソプロピルエ−テルの２：１混合物で溶出
するクロマトグラフィーで精製する。生成物１３．８３
ｇを得る。
【００５０】６．６． （±）−３−［２−（６，７−
ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソ
キノリル）エチル］−６−メチル−４−［３−（トリフ
ルオロメチル）ベンゾイル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ
−１，４−ベンズオキサジン・シュウ酸塩。 ６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−
２−イソキノリン塩酸塩１．１９ｇ（０．００５モ
ル）、炭酸カリウム１．７８ｇ（０．０１３モル）およ
びヨウ化カリウム０．８２ｇ（０．００５モル）を室温
でアルゴン気中、磁気撹拌下に（±）−３−（２−クロ
ロエチル）−６−メチル−４−［３−（トリフルオロメ
チル）ベンゾイル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４
−ベンズオキサジン２ｇ（０．００５モル）のＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド２０ｍＬ溶液に加え、混合物を１
５０℃で１時間加熱する。これを冷却し、水５５ｍＬと
ジエチルエーテル５０ｍＬを加え、両層を分離し、水層
をジエチルエーテル５０ｍＬで２回抽出し、有機層を集
め、飽和塩化ナトリウム溶液１００ｍＬで洗い、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発する。生成物
３．７５ｇを油の形で得、これをシリカゲルカラム上、
ジクロロメタン／メタノール９５：５混合物で溶出する
クロマトグラフィーで精製する。純粋な塩基０．４５０
ｇを黄色油の形で得る。シュウ酸塩はシュウ酸１当量を
加えて製造し、これを単離し、２−プロパノールから白
色結晶の形に再結晶する。シュウ酸塩０．１８０ｇ
（酸：塩基比＝０．８：１）を得る。融点：１６４〜１
６６℃。
【００５１】実施例７（化合物番号３５） （±）−６−クロロ−３−［２−（２，３，４，５−テ
トラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル）エ
チル］−４−［３−（トリフルオロメチル）ベンゾイ
ル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサ
ジン・シュウ酸塩。
【００５２】７．１． Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロ
キシフェニル）トリフルオロアセトアミド。 磁気撹拌器を装着した１リットル反応器中で２−アミノ
−４−クロロフェノール２５ｇ（０．１７４モル）をジ
エチルエーテル３２０ｍＬに懸濁し、ピリジン１８ｍＬ
を加え、反応液を氷とエタノールの混合物で冷却し、ト
リフルオロ酢酸無水物２４．６ｍＬ（０．１７４モル）
を１時間にわたって滴加し、混合物を室温に戻し、撹拌
を１時間継続する。氷水を加え、両層を分離し、有機層
を１Ｎ−塩酸３２０ｍＬで、水で、飽和炭酸水素ナトリ
ウム溶液で、および次に飽和塩化ナトリウム溶液で順次
に洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発する。
生成物４０．３ｇを得、これをそのまま次段に用いる。
【００５３】７．２． （±）−６−クロロ−３，４−
ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−３−酢酸
エチル。 エタノール４２０ｍＬを磁気撹拌器を装着した３リット
ル反応器中に入れ、０℃に冷却し、徐々に少量づつナト
リウム３．８ｇ（０．１６６モル）を加え、次にＮ−
（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）トリフルオロ
アセトアミド４０ｇ（０．１６６モル）および純度７５
％の４−ブロモ−２−ブテン酸エチル４０ｇ（０．１５
５モル）を順次に滴加し、混合物を８５℃で２時間加熱
する。溶媒を蒸発し、残渣を水１００ｍＬと１Ｎ−水酸
化ナトリウム溶液４０ｍＬに取り、ジエチルエーテルで
抽出する。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液
で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発する。生成物
２８．５８ｇを得、これをシリカゲルカラム上、シクロ
ヘキサン／イソプロピルエーテル５０：５０混合物で溶
出するクロマトグラフィーで精製する。生成物２３．７
２ｇを得る。
【００５４】７．３． （±）−６−クロロ−３，４−
ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−３−エタ
ノール。 テトラヒドロフラン１５０ｍＬを１リットル反応器に入
れ、氷と食塩の混合物で冷却し、そして、アルゴン気
中、水素化アルミニウムリチウム５．９２ｇ（０．１５
６モル）を加え、次に（±）−６−クロロ−３，４−ジ
ヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−３−酢酸エ
チル２３．５２ｇ（０．０９７３モル）のテトラヒドロ
フラン１５０ｍＬ溶液を滴加し、混合物を１．５時間撹
拌する。反応器をドライアイスとアセトンで冷却し、水
４０ｍＬと１Ｎ−水酸化ナトリウム溶液２０ｍＬを滴加
し、混合物を０．５時間撹拌し、沈殿をケイ藻土で濾過
し、テトラヒドロフランおよび次に酢酸エチルで洗い、
溶媒を蒸発する。粗生成物２７．５ｇを単離し、これを
シリカゲルカラム上、シクロヘキサン／酢酸エチル５
０：５０混合物で溶出するクロマトグラフィーで精製す
る。生成物１９．６７ｇを得る。
【００５５】７．４． （±）−６−クロロ−４−［３
−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−３，４−ジヒ
ドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−３−エタノー
ル。 ジクロロメタン１００ｍＬ、（±）−６−クロロ−３，
４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−３−
エタノール１９．１７ｇ（０．０９モル）および炭酸カ
リウム１３．３ｇ（０．０９６モル）を１リットル丸底
フラスコに入れ、塩化３−（トリフルオロメチル）ベン
ゾイル２０ｇ（０．０９６モル）のジクロロメタン１０
０ｍＬ溶液を滴加し、混合物を室温で３時間撹拌する。
１Ｎ−水酸化ナトリウム溶液９０ｍＬを加え、有機層を
分離し、水と次に飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、硫酸
マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発する。油状生成物３
６ｇを得、これをシリカゲルカラム上、シクロヘキサン
／酢酸エチル２：１混合物で溶出するクロマトグラフィ
ーで精製する。生成物２４．２１ｇを得る。
【００５６】７．５． （±）−６−クロロ−３−（２
−クロロエチル）−４−［３−（トリフルオロメチル）
ベンゾイル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベン
ズオキサジン。 塩化チオニル１８ｍＬ（０．２５モル）を（±）−６−
クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）ベンゾイ
ル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサ
ジン−３−エタノール２４．２１ｇのジクロロメタン２
６０ｍＬ溶液に加え、混合物を室温で６時間撹拌する。
溶媒を蒸発し、残渣をトルエンに取り、これを蒸発す
る。得られる油２５．２１ｇをシリカゲルカラム上、シ
クロヘキサン／イソプロピルエ−テルの５０：５０混合
物で溶出するクロマトグラフィーで精製する。生成物２
３．７３ｇを得る。
【００５７】７．６． （±）−６−クロロ−３−［２
−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズ
アゼピン−３−イル）エチル］−４−［３−（トリフル
オロメチル）ベンゾイル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−
１，４−ベンズオキサジン・シュウ酸塩。 ２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼ
ピン塩酸塩０．９ｇ（０．００５モル）、炭酸カリウム
１．７ｇ（０．０１２４モル）およびヨウ化カリウム
０．８２ｇ（０．００５モル）を室温で撹拌下に、アル
ゴン気中、（±）−６−クロロ−３−（２−クロロエチ
ル）−４−［３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］
−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズオキサジン２ｇ
（０．００５モル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２
０ｍＬ溶液に加え、混合物を１１０℃で１時間加熱す
る。これを冷却し、水５５ｍＬとジエチルエーテル５０
ｍＬとを加え、両層を分離し、水層をジエチルエーテル
５０ｍＬで２回抽出する。有機層を集め、飽和塩化ナト
リウム溶液１００ｍＬで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過し、溶媒を蒸発する。生成物２．５ｇを油の形
で得、これをシリカゲルカラム上、ジクロロメタン／メ
タノール９８：２混合物で溶出するクロマトグラフィー
で精製する。純粋な塩基１．８４ｇを黄色油の形で得、
これからシュウ酸１当量を加えてシュウ酸塩を製造し、
生成物をエタノールから再結晶する。融点：１９２〜１
９４℃。
【００５８】後続する表は本発明化合物のあるものの化
学構造と物理的性質を例示する。表への凡例：列「Ｒ1」中 、「ｎ−Ａ−Ｃ6Ｈ4」は環の
ｎ位にＡ基で置換されたフェニル基を表す；列「塩」
中、「−」は塩基型の化合物を示し、「ｏｘ．」はシュ
ウ酸塩を示し、「ｆｕｍ．」はフマル酸塩を示す；酸：
塩基のモル比が１：１でない時はそれを括弧内に指摘す
る；列「ｍ．ｐ．（℃）」中、「ｄｅｃ」は「分解を伴
う溶融」を意味する。
【００５９】
【表１】
【００６０】
【表２】
【００６１】
【表３】
【００６２】
【表４】
【００６３】
【表５】
【００６４】
【表６】
【００６５】
【表７】
【００６６】
【表８】
【００６７】
【作用】本発明の化合物を薬理学的検定に付したとこ
ろ、治療における活性物質としての妥当性が証明され
た。
【００６８】ＫＣｌが誘導する未成熟ラットの皮質から
切片へのカルシウム取込みの阻害 ８日齢雄性または雌性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラ
ットを用いる。頭部脱臼後に脳を取出し、壁皮質の切片
を調製する。Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．（１
９９２）２６１，３２４〜３３０記載の技術に従って細
胞内カルシウム濃度（［Ｃａ2+］i）を測定する。得ら
れた切片をＯ2／ＣＯ2（９５％／５％）で飽和し、Ｆｕ
ｒａ−２・ＡＭTMを７μＭで含むクレブス緩衝液中に２
４℃で７５分間インキュベートする。インキュベーショ
ン後、切片を同じ緩衝液で多数回洗い、使用までこの緩
衝液に放置する。［Ｃａ2+］iを測定するため、切片を
３０℃で螢光スペクトル計のセルに入れ、これにクレブ
ス緩衝液をポンプで潅流する。５０ｍＭ−ＫＣｌを含む
クレブス緩衝液を、３分間潅流して切片を脱分極する。
第一の脱分極７分後に潅流液中に被検化合物を入れ、そ
の７分後に２回目の脱分極を行う。３４０ｎｍ（カルシ
ウム結合型）および３８０ｎｍ（遊離型）の二つの励起
波長で５１０ｎｍの輻射波長で螢光を追跡する。［Ｃａ
2+］iをＪ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（１９８５）、２６
０，３４４０〜３４５０に記載された方法に従って計算
する。被検化合物の阻害効果を５０ｍＭ−ＫＣｌで誘導
された［Ｃａ2+］i増加を１００％として算出する。本
発明の化合物が起こしたＣａ2+取込阻害百分率は用量依
存性で濃度１０から３０μＭの濃度では１０と６５％と
の間である。
【００６９】マウスにおける完全な大脳虚血 本発明の化合物をマウスにおける完全大脳虚血試験にか
けた。虚血は塩化マグネシウムの急速静脈注射で起こし
た心停止の結果である。この検定では「生存時間」すな
わち、塩化マグネシウムの注射の時間と各マウスの観測
した最後の呼吸運動との間隔を測定する。この最後の運
動を中枢神経系機能の究極の指標とする。塩化マグネシ
ウム注射後約１９秒に呼吸停止が起きる。１群１０匹の
雄性マウス（ＳＷＩＳＳ・ＯＦ1・ＩＦＦＡ・ＣＲＥＤ
Ｏ）で検定する。検定前には自由飲食させる。本発明の
化合物の腹腔投与１０分後に生存時間を測定する。化合
物を与えた１０匹のマウスの群で測定された生存時間と
基剤液を投与した１０匹のマウスの群で測定された生存
時間との差の形で結果が与えられる。生存時間の差と化
合物の用量との間の関係を半対数曲線に従ってグラフに
記入する。この曲線は「３秒有効濃度」（ＤＥ3''）、
すなわち、１０匹の未処置対照群に対して生存時間３秒
を増加する用量（ｍｇ／ｋｇ）の算出を可能にする。生
存時間の増加３秒は統計学的に有意であり、再現性があ
る。本発明化合物のＤＥ3''は腹腔内投与で０．２から
６０ｍｇ／ｋｇの間に分布する。
【００７０】所謂「パッチ−クランプ」技術による電位
依存性（「電圧依存性」）バリウム移動の研究 新生ラット（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）皮質から
の培養細胞（６から１０日培養）で電位依存性カルシウ
ムチャネルを通るバリウム移動を測定する。８００μＬ
容の測定室にラット皮質細胞を入れて、オリンパスＩＭ
Ｔ−２TM逆光顕微鏡の台に置き、４００倍の拡大率で観
察する。９個を導入（空隙＜５０μＬ）できる溶液分配
装置を用い、開口部５００μｍを持つポリエチレン管か
らなるアウトレット１個を持ち、測定すべき細胞から３
ｍｍ以内に置いて室を継続的に潅流（４から５ｍＬ／
分）する。この装置は観察する細胞に与える溶液を急速
に変更できる点で有利である。使用したパッチ−クラン
プ法はＰｆｌｕｅｇｅｒｓ・Ａｒｃｈｉｖｅｓ（１９８
１），３９１，８５〜１００に記載がある。ＡＴ３８６
−３３ＭＨｚコンピュータに接続したＡｘｏｐａｔｃｈ
−１ＤTM増幅器およびＡｘｏｎ・Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ
ｓTMのＰＣＬＡＭＰTMソフトウエアを細胞刺激、データ
測定および結果の分析に用いる。バリウム移動を記録す
るために、ホウ素ケイ酸ガラスピペットをＮａｒｉｓｈ
ｉｇｅ・ＷＲ６０TM水力微遠隔操作機を用いる。ピペッ
トはＣａＣｌ（１４０）、ＣａＣｌ2（１）、Ｎａ2ＡＴ
Ｐ（４）、ＥＧＴＡ（１１；ｐＣａ＝８）、ＨＥＰＥＳ
（１０）、トリス−ＯＨ（ｐＨ＝７．２）の組成（ｍ
Ｍ）を持つ細胞内対照液を満たす。全細胞の配置が得ら
れた後、細胞をＴＥＡ−Ｃｌ（１４４）、ＢａＣｌ
2（５）、ＭｇＣｌ2（２）、ＣｓＣｌ（３）、グルコー
ス（１０）、ＨＥＰＥＳ（１０）、トリス−ＯＨ（ｐＨ
＝７．４）の組成（ｍＭ）を持つ所謂ＴＥＡ−バリウム
液で潅流する。この溶液でナトリウムおよびカリウム移
動の効果とは独立にカルシウム移動（電位依存性カルシ
ウムチャネルを通るバリウム移動に関連する）が測定で
きる。全電位依存性バリウム移動は脱分極電位波を２５
０ｍｓ与え、膜電位−８０ｍＶから−１６ｍＶを取って
得られる。刺激頻度は０．２５Ｈｚである。
【００７１】本発明の化合物はＴＥＡ−バリウム液に溶
かし、バリウム移動が安定化した後に加える。安定な阻
害効果を得た後、細胞を再びＴＥＡ−バリウム対照液で
潅流して効果の逆転を観察しする。得られる効果を１０
０μＭ−カドミウム液の効果と比較する。電位依存性カ
ルシウムチャネルの阻害効果は被検化合物の用量の関数
として変化し、最も活性な化合物では１ｍＭ濃度で６６
％、１０ｍＭ濃度で１００％台である。
【００７２】本発明の化合物で行った検定結果は試験管
内ではニューロン性カルシウム拮抗剤作用を持ち、生体
内では神経保護および抗虚血作用を持つことを示す。こ
の結果はこれらの化合物は、例えば、虚血発作、心また
は呼吸器停止または大脳塞栓症または血栓症に伴うもの
のような大脳疾患の予防と処置のために、大脳性老衰
の、多重梗塞後の痴呆の、および、例えばアルツハイマ
ー病またはピック病による老人性痴呆の処置のために、
オリーブ橋小脳萎縮およびハンチントン舞踏病、筋萎縮
性外側硬化症のような他の神経変性疾患の処置のため
に、頭部または脊髄損傷の処置のために、ケイレン状態
後の神経損傷の予防のために、ある種の癌の治療のため
に、ＡＩＤＳから由来する神経学的変質の処置のため
に、および糖尿病性網膜症の処置のために、使用できる
ことを示す。
【００７３】これに関連し、これらは、例えば裸錠また
は被覆錠、硬ゼラチンおよび他のカプセル剤、坐剤また
は飲用可能または注射可能な液剤または懸濁剤の形で、
適当な添加剤と共に、経口的または非経口的投与に適す
る全ての医薬的形態中で、活性物質の日用量０．１から
１０００ｍｇの投与を可能にする用量で存在できる。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 413/06 ２１１ ２１３ (72)発明者 トーマス・アンドリュー・パーセル フランス78490モンフォール・ラモリ、 レ・メスヌル、リュ・ドゥ・ラ・ミリエー ル47ビス番 (72)発明者 ダニエル・ガルティエ フランス78280ギアンクール、リュ・フラ ンシス・プウラン16番 (72)発明者 ジャン−クロード・ミュラー フランス91390モルサン・シュール・オル ジュ、アブニュー・ドゥ・レスペランス４ 番 (72)発明者 パスカル・ジョルジュ フランス78730サン・アルノー・アン・イ ヴリンヌ、リュ・デ・カトル・バン19番 (72)発明者 ジョナサン・フロスト フランス91320ウィソー、リュ・デュ・パ ルク12番 (72)発明者 パトリック・パソー フランス92220バーニュ、アブニュー・ビ クトール・ユーゴ24番 (72)発明者 コリーヌ・ルセル フランス92260フォントネー・オー・ロー ズ、リュ・ゲラール22ビス番 (72)発明者 レジーヌ・バルシュ フランス67800ビスエイム、リュ・ナショ ナル38番

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（Ｉ）： 【化１】 ［ここに、 Ｙは水素、フッ素または塩素原子またはメチルまたはメ
    トキシ基を示し、 Ｒ1はフッ素原子またはメチル、メトキシ、トリフルオ
    ロメチルおよびフェニル基の中から選ばれた基で置換さ
    れたフェニル基を示すか、または２−チエニル基を示
    し、 Ｒ2はメチル基を示し、 Ｒ3は（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基を示すか、または２個ま
    たは３個のメトキシ基で環上に置換されていてもよいフ
    ェニル−（Ｃ1〜Ｃ2）−アルキル基を示すか、または２
    −（２−ピリジル）エチル基を示すか、そうでなければ
    Ｒ2およびＲ3は窒素とともに４−フェニル（１−ピペリ
    ジル）基または４−フェニルメチル（１−ピペリジル）
    基または１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノ
    リル基または６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒ
    ドロ−２−イソキノリル基または５，８−ジメトキシ−
    １，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリル基ま
    たは６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒド
    ロ−２−イソキノリル基または２，３，４，５−テトラ
    ヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル基または
    ７，８−ジメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−
    １Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル基を形成し、 Ｘはカルボニル基を示すか、あるいはスルホニル基を示
    す］に対応する、純粋な光学的異性体または光学異性体
    混合物の形における化合物および医薬的に許容しうる酸
    との付加塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ1が３−（トリフルオロメチル）フェ
    ニル基を示し、Ｒ2とＲ3が窒素原子とともに６，７−ジ
    メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキ
    ノリル基を形成し、そして、Ｘがカルボニル基を示すこ
    とを特徴とする請求項１の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｘがカルボニル基を示す時には、一般式
    （ＩＩ）： 【化２】 ［ここに、Ｙは請求項１におけるものと同意義である］
    で示される２−アミノフェノールをトリフルオロ酢酸無
    水物と反応させて一般式（ＩＶ）： 【化３】 で示されるアミドを得、これを４−ブロモ−２−ブテン
    酸エチルと反応させ、次に一般式（ＶＩ）： 【化４】 で示される３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオ
    キサジン−３−酢酸エチル誘導体のエステル官能基を還
    元して一般式（ＶＩＩ）： 【化５】 で示される３，４−ジヒドロー２Ｈ−１，４−ベンズオ
    キサジン−３−エタノールを得、これを一般式（ＶＩＩ
    Ｉ） ： Ｃｌ−ＣＯ−Ｒ1 （ＶＩＩＩ） ［ここに、Ｒ1は請求項１におけるものと同意義であ
    る］で示される酸塩化物と反応して一般式（ＩＸ）： 【化６】 で示されるアルコールを得、これを塩化チオニルと反応
    させて一般式（Ｘ）： 【化７】 で示される化合物を得、最後に、この化合物を一般式
    （ＸＩ）： Ｒ2−ＮＨ−Ｒ3 （ＸＩ） ［ここに、Ｒ2およびＲ3は請求項１におけるものと同意
    義である］で示されるアミンと反応させるか、あるいは
    Ｘがスルホニル基を示す時には、一般式（ＩＩ）： 【化８】 ［ここに、Ｙは請求項１におけるものと同意義である］
    で示される２−アミノフェノールを一般式（ＩＩ
    Ｉ’）： Ｒ1−ＳＯ2−Ｃｌ （ＩＩＩ’） ［ここに、Ｒ1は請求項１におけるものと同意義であ
    る］で示される塩化物と反応させて、一般式（Ｉ
    Ｖ’）： 【化９】 で示される化合物を得、これを４−ブロモ−２−ブテン
    酸エチルと反応させ、次に一般式（ＶＩ’）で示される
    化合物のエステル官能基を一般式（ＶＩＩ’）： 【化１０】 で示される化合物を得るために還元し、これを塩化チオ
    ニルと一般式（Ｘ’）： 【化１１】 で示される化合物を得るために反応し、これを最後に一
    般式（ＸＩ）： Ｒ2−ＮＨ−Ｒ3 （ＸＩ） ［ここに、Ｒ2およびＲ3は請求項１におけるものと同意
    義である］で示されるアミンと反応させることを特徴と
    する請求項１の化合物の製造法。
  4. 【請求項４】 合成を進める前に一般式（ＩＸ）および
    （ＶＩＩ’）で示されるアルコールの右旋性または左旋
    性エナンチオマーを酵素法により単離することを特徴と
    する請求項３の製造法。
  5. 【請求項５】 請求項１の化合物を含むことを特徴とす
    る医薬。
  6. 【請求項６】 請求項１の化合物を適当な添加剤と組合
    わせて含むことを特徴とする医薬的組成物。
  7. 【請求項７】 一般式（ＸＩＩ）： 【化１２】 ［ここに、 Ｙは請求項１におけるものと同意義であり、 Ｒが水素原子を示して、Ｒ’が２−ヒドロキシエチル基
    を示すか、またはＲが基−ＣＯＲ1［ここにＲ1はフェニ
    ル基であって、フッ素原子またはメチル、メトキシ、ト
    リフルオロメチルおよびフェニル基の中から選ばれた基
    で置換されたものであるか、または２−チエニル基であ
    る］を示して、Ｒ’が２−ヒドロキシエチル基または２
    −クロロエチル基を示すか、Ｒが基−ＳＯ2Ｒ1［ここ
    に、Ｒ1はフェニル基であって、フッ素原子またはメチ
    ル、メトキシ、トリフルオロメチルおよびフェニル基の
    中から選ばれた基で置換されたものであるか、または２
    −チエニル基である］を示して、Ｒ’が２−ヒドロキシ
    エチル基または２−クロロエチル基またはエトキシカル
    ボニルメチル基を示す］に対応し、請求項１の化合物の
    合成に用いることができる化合物。
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