HUT70539A - Benzoxazine derivatives pharmaceutical compositions containing them and process for producing them - Google Patents
Benzoxazine derivatives pharmaceutical compositions containing them and process for producing them Download PDFInfo
- Publication number
- HUT70539A HUT70539A HU9400671A HU9400671A HUT70539A HU T70539 A HUT70539 A HU T70539A HU 9400671 A HU9400671 A HU 9400671A HU 9400671 A HU9400671 A HU 9400671A HU T70539 A HUT70539 A HU T70539A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- compounds
- phenyl
- mol
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims 2
- 150000005130 benzoxazines Chemical class 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 97
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 47
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N EtOH Substances CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- -1 2- (2-pyridyl) ethyl Chemical group 0.000 claims description 42
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 18
- CDAWCLOXVUBKRW-UHFFFAOYSA-N 2-aminophenol Chemical compound NC1=CC=CC=C1O CDAWCLOXVUBKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 10
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 8
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 7
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 6
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- LMUDHTHBENVWHS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(3,4-dihydro-2h-1,4-benzoxazin-3-yl)acetate Chemical compound C1=CC=C2NC(CC(=O)OCC)COC2=C1 LMUDHTHBENVWHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 1
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 claims 1
- YHGVZVYRHWZVKI-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromobut-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(Br)=CC YHGVZVYRHWZVKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 74
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 59
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 39
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 32
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 26
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 26
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 24
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 21
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 21
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 19
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 16
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 15
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000002585 base Substances 0.000 description 13
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 13
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 12
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 11
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 9
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- QRAOZQGIUIDZQZ-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-7-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-2,3-dihydro-1,4-benzoxazine Chemical compound C=1C=C2N(C)CCOC2=CC=1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 QRAOZQGIUIDZQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 125000002981 3-(trifluoromethyl)benzoyl group Chemical group FC(C=1C=C(C(=O)*)C=CC1)(F)F 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 6
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 6
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 6
- PVTXJGJDOHYFOX-UHFFFAOYSA-N 2h-1,4-benzoxazine Chemical compound C1=CC=C2N=CCOC2=C1 PVTXJGJDOHYFOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 description 4
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 4
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 4
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 4
- 241000235403 Rhizomucor miehei Species 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- AIYUHDOJVYHVIT-UHFFFAOYSA-M caesium chloride Chemical compound [Cl-].[Cs+] AIYUHDOJVYHVIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 4
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- SFBAFFVSBKFIHT-UHFFFAOYSA-N 2-(2H-1,4-benzoxazin-3-yl)ethanol Chemical class C1=CC=C2OCC(CCO)=NC2=C1 SFBAFFVSBKFIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RUJYJCANMOTJMO-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethyl)benzoyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1 RUJYJCANMOTJMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SHOWAGCIRTUYNA-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline;hydron;chloride Chemical compound [Cl-].C1C[NH2+]CC2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 SHOWAGCIRTUYNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 3
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YUZAXMADOPIJOX-UHFFFAOYSA-N [3-(2-chloroethyl)-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl]-[3-(trifluoromethyl)phenyl]methanone Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C(=O)N2C3=CC=CC=C3OCC2CCCl)=C1 YUZAXMADOPIJOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 3
- FHGRPBSDPBRTLS-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-bromobut-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C=CCBr FHGRPBSDPBRTLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 3
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BDDPAXWEOTUNHU-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-n-(2-hydroxy-5-methylphenyl)acetamide Chemical compound CC1=CC=C(O)C(NC(=O)C(F)(F)F)=C1 BDDPAXWEOTUNHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YHRHPFBHYLVUEC-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-ethylbut-2-enoic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)=CCBr YHRHPFBHYLVUEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 2
- 101100310222 Caenorhabditis briggsae she-1 gene Proteins 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 2
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 2
- CEIXWJHURKEBMQ-UHFFFAOYSA-N Heliamine Chemical compound C1CNCC2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 CEIXWJHURKEBMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QWPJFJFIVKSGKC-UHFFFAOYSA-N [3-(2-hydroxyethyl)-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl]-[3-(trifluoromethyl)phenyl]methanone Chemical compound OCCC1COC2=CC=CC=C2N1C(=O)C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 QWPJFJFIVKSGKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 2
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- BOUMWQQBKCTPAS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(6-chloro-3,4-dihydro-2h-1,4-benzoxazin-3-yl)acetate Chemical compound C1=C(Cl)C=C2NC(CC(=O)OCC)COC2=C1 BOUMWQQBKCTPAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- WUAXWQRULBZETB-UHFFFAOYSA-N homoveratric acid Chemical compound COC1=CC=C(CC(O)=O)C=C1OC WUAXWQRULBZETB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- RTEFETBTRIIUON-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2-hydroxyphenyl)-2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1NC(=O)C(F)(F)F RTEFETBTRIIUON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 1
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 1
- YCGQPIRMLGEWMW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-butyl-4-(3-methoxyphenyl)-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-3-[4-[(dimethylamino)methyl]-2,6-di(propan-2-yl)phenyl]urea;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)C=1C=C(CN(C)C)C=C(C(C)C)C=1NC(=O)NC=1C(=O)N(CCCC)C2=NC=CC=C2C=1C1=CC=CC(OC)=C1 YCGQPIRMLGEWMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- SZCBDIVMCGFVPW-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(aminomethyl)-2,6-di(propan-2-yl)phenyl]-3-[1-butyl-4-(3-methoxyphenyl)-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]urea;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)C=1C=C(CN)C=C(C(C)C)C=1NC(=O)NC=1C(=O)N(CCCC)C2=NC=CC=C2C=1C1=CC=CC(OC)=C1 SZCBDIVMCGFVPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAMGJPVAHWWYJW-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-n-(2-hydroxyphenyl)acetamide Chemical compound OC1=CC=CC=C1NC(=O)C(F)(F)F JAMGJPVAHWWYJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKWWDTYDYOFRJL-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxyethanamine Chemical compound COC(CN)OC QKWWDTYDYOFRJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBJIMTPENIGDOG-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)acetyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(CC(Cl)=O)C=C1OC QBJIMTPENIGDOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFAXNWLVVLXOBY-UHFFFAOYSA-N 2-(6-chloro-3,4-dihydro-2h-1,4-benzoxazin-3-yl)ethanol Chemical compound C1=C(Cl)C=C2NC(CCO)COC2=C1 RFAXNWLVVLXOBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCENLWBSIKDVRM-UHFFFAOYSA-N 2-(6-methyl-3,4-dihydro-2h-1,4-benzoxazin-3-yl)ethanol Chemical compound O1CC(CCO)NC2=CC(C)=CC=C21 XCENLWBSIKDVRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGRKQSNDLKYFHE-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4-methylphenyl)sulfonyl-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-3-yl]ethanol Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=CC=CC=C2OCC1CCO GGRKQSNDLKYFHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWFNPENEBHAHEB-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-chlorophenol Chemical compound NC1=CC(Cl)=CC=C1O SWFNPENEBHAHEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUADYTFWZPZZTP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-methoxyphenol Chemical compound COC1=CC=C(O)C(N)=C1 TUADYTFWZPZZTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMXYNJXDULEQCK-UHFFFAOYSA-N 2-amino-p-cresol Chemical compound CC1=CC=C(O)C(N)=C1 ZMXYNJXDULEQCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMLFRMDBDNHMRA-UHFFFAOYSA-N 2h-1,2-benzoxazine Chemical class C1=CC=C2C=CNOC2=C1 CMLFRMDBDNHMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPOWTPPASAZWBI-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chloroethyl)-4-(4-methylphenyl)sulfonyl-2,3-dihydro-1,4-benzoxazine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=CC=CC=C2OCC1CCCl RPOWTPPASAZWBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWTBVKIGCDZRPL-LURJTMIESA-N 3-Methylbutanol Natural products CC[C@H](C)CCO IWTBVKIGCDZRPL-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- QPBAENLXKAWWOO-UHFFFAOYSA-N 5,6-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1[NH2+]CCC2=C(OC)C(OC)=CC=C21 QPBAENLXKAWWOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 206010065553 Bone marrow failure Diseases 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- YNCGXZWYGVDUNT-UHFFFAOYSA-N C(C(=O)O)(=O)O.COC=1C=C2CCN(CC2=CC1OC)CCC1COC2=C(N1C(C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)=O)C=C(C=C2)C Chemical compound C(C(=O)O)(=O)O.COC=1C=C2CCN(CC2=CC1OC)CCC1COC2=C(N1C(C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)=O)C=C(C=C2)C YNCGXZWYGVDUNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010008088 Cerebral artery embolism Diseases 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 1
- 101100533441 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) she-9 gene Proteins 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001507683 Penicillium aurantiogriseum Species 0.000 description 1
- 208000000609 Pick Disease of the Brain Diseases 0.000 description 1
- 208000024571 Pick disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 206010038669 Respiratory arrest Diseases 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- JCHTZRGJYIBCBE-UHFFFAOYSA-N [3-(2-chloroethyl)-6-methyl-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl]-[3-(trifluoromethyl)phenyl]methanone Chemical compound C12=CC(C)=CC=C2OCC(CCCl)N1C(=O)C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 JCHTZRGJYIBCBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFSMGCICBGFFAE-UHFFFAOYSA-N [3-(2-hydroxyethyl)-6-methyl-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl]-[3-(trifluoromethyl)phenyl]methanone Chemical compound C12=CC(C)=CC=C2OCC(CCO)N1C(=O)C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 FFSMGCICBGFFAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000002253 anti-ischaemic effect Effects 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 229910052793 cadmium Inorganic materials 0.000 description 1
- BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N cadmium atom Chemical compound [Cd] BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002213 calciumantagonistic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000002999 depolarising effect Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- ZBKMHEIZPSGUNU-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(6-methyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-3-yl)acetate Chemical compound C1=C(C)C=C2NC(CC(=O)OCC)COC2=C1 ZBKMHEIZPSGUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAIGEYAVOFVSBH-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-(4-methylphenyl)sulfonyl-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-3-yl]acetate Chemical compound S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)N1C(COC2=C1C=CC=C2)CC(=O)OCC WAIGEYAVOFVSBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- VPSRLGDRGCKUTK-UHFFFAOYSA-N fura-2-acetoxymethyl ester Chemical compound CC(=O)OCOC(=O)CN(CC(=O)OCOC(C)=O)C1=CC=C(C)C=C1OCCOC(C(=C1)N(CC(=O)OCOC(C)=O)CC(=O)OCOC(C)=O)=CC2=C1OC(C=1OC(=CN=1)C(=O)OCOC(C)=O)=C2 VPSRLGDRGCKUTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 201000010849 intracranial embolism Diseases 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- BYIGDPKFPQSZOO-UHFFFAOYSA-N n-(2,2-dimethoxyethyl)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)acetamide Chemical compound COC(OC)CNC(=O)CC1=CC=C(OC)C(OC)=C1 BYIGDPKFPQSZOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDCWGLBOQFHJQM-UHFFFAOYSA-N n-(2-hydroxyphenyl)-4-methylbenzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC=C1O JDCWGLBOQFHJQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 238000013223 sprague-dawley female rat Methods 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
- C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
- C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
BENZOXAZINSZÁRMAZÉKÖK,- eljárás előllításukra és gyógyászati
ALKALMAZÁSUK
SYNTHELABO, Le Plessis-Robinson, Franciaország
Feltalálók:
WILLIAMS Paul Howard, Párizs, FR,
ZÁRD Lydia, Gif Sur Yvette, FR,
PURCELL Thomas Andrew, Montfort L'Amaury, FR,
GALTIER Dániel, Guyancourt, FR,
MULLER Jean-Claude, Morsang Sur Orge, FR,
GEORGE Pascal, St Arnoult En Yvelines, FR,
FROST Jonathan, Wissous, FR,
PASAU Patrick, Bagneux, FR,
ROUSSELLE Corinne, Fontenay Aux Roses,
BARTSCH Régine, Bischheim, FR.
A bejelentés napja: 1994. 03. 07.
Elsőbbsége: 1993. 03. 08. (93.0^2659) FR
78862-3708 BÉ/Pk
A találmány tárgya benzoxazinszármazékok, eljárás előállításukra és gyógyászati alkalmazásuk.
A találmány szerinti vegyületek az (I) általános képlettel írhatók le, ahol
Y jelentése hidrogénatom, fluor- vagy klóratom, metil- vagy metoxicsoport,
R1 jelentése fluoratommal, metil-, metoxi-, trifluor-metilvagy fenilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport, vagy 2tienil-csoport,
R2 jelentése metilcsoport,
R3 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy adott esetben az aromás gyűrűn 2-3 metoxicsoporttal szubsztituált fenil-(l-2 szénatomos alkil)-csoport, vagy 2-(2-piridil)etil-csoport, vagy
R2 és R3 a nitrogénatommal együtt 4-fenil-piperidin-l-il- vagy 4-fenil-metil-piperidin-l-il- vagy 1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-2-il-, vagy 6-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-2-il-, vagy 5,8-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-2-il-, vagy 6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-2-il-, vagy 2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin-3-il-, vagy 7,8-dimetoxi-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin-3il-csoportot alkot, és
X jelentése karbonil- vagy szulfonilcsoport.
Az (I) általános képletű vegyületek közül előnyösek azok, ahol
R1 jelentése 3-as helyzetben trifluor-metil-csoporttal szubsztituált fenilcsoport,
R2 és R3 a nitrogénatommal együtt 6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetra hidroizokinolin-2-il-csoport, és
X jelentése karbonilesöpört.
Mivel az (I) általános képlettel jellemzett molekula aszimmetriás szénatomot tartalmaz, a találmány szerinti vegyületek előfordulhatnak tiszta enantiomer vagy enantiomer keverék formában. A találmány szerinti vegyületek előfordulhatnak továbbá szabad bázis vagy gyógyászatilag alkalmazható savakkal alkotott addíciós só formában.
Valamennyi említett forma találmányunk körébe tartozik.
A találmány szerint az X helyén karbonilesoportot tartalmazó vegyületeket az 1. reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő.
Úgy járunk el, hogy egy (II) általános képletű 2-aminofenolt, ahol Y jelentése a fenti, a (III) képletű trifluorecetsav-anhidriddel reagáltatunk bázis, például piridin jelenlétében oldószerben, például dietil-éterben. A kapott (IV) általános képletű amidot a (V) képletű 4-bróm-but-2-énsavetil-észterrel reagáltatjuk bázis, például nátrium-metanolát jelenlétében, oldószerben, például etanolban 80 °C körüli hőmérsékleten. A kapott (VI) általános képletű 3,4-dihidro-2H-
1.4- benzoxazin-3-ecetsav-etil-észter-származék észtercsoportját redukálószerrel, például lítium-alumínium-hidriddel redukáljuk, majd a kapott (VII) általános képletű 3,4-dihidro-2H-
1.4- benzoxazin-3-etanol-származékot egy (VIII) általános képletű sav-kloriddal, ahol RÍ jelentése a fenti, reagáltatjuk oldószerben, például diklór-metánban, majd a kapott (IX) általános képletű alkoholt tionil-kloriddal reagáltatjuk, és így kapjuk a (X) általános képletű vegyületet. Végül ez utóbbit egy (XI) általános képletű aminnal, ahol R2 és R3 jelentése a fenti, reagáltatjuk, és így olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, ahol X jelentése karbonilcsoport. Az ilyen vegyületeket (I/b)-vel jelöljük.
Az X helyén szulfonilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket a 2. reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő. Ilyenkor egy (II) általános képletű 2-amino-fenolt, ahol Y jelentése a fenti, egy (III') általános képletű kloriddal reagáltatjuk bázis, például piridin jelenlétében. A kapott (IV) általános képletű vegyületet az (V) képletű 4-bróm-but2-énsav-etil-észterrel reagáltatjuk bázis, például nátriummetanolát jelenlétében oldószerben, például etanolban, 80 °Con. A kapott (VI') általános képletű vegyület észtercsoportját azután redukálószerrel, például lítium-alumínium-hidriddel redukáljuk, majd a kapott (VII·) általános képletű vegyületet oldószerben, például kloroformban tionil-kloriddal reagáltatjuk, majd a kapott (X') általános képletű vegyületet utolsó lépésben egy (XI) általános képletű aminnal, ahol R2 és R3 jelentése a fenti, kondenzációs reakcióban reagáltatjuk.
A kiindulási vegyületek kereskedelmi forgalomban kaphatók vagy a szakirodalomból ismertek vagy a szakirodalomból ismert eljárásokkal előállíthatók. Például a 2-amino-4-metoxi-fenol a J. Am. Chem. Soc. (1949) 71 1265 irodalmi helyről ismert.
Ha optikailag tiszta (I) általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, akkor optikailag tiszta (IX) vagy (VII') általános képletű alkoholt használhatunk, amelyet például enzimes eljárással izoláltunk. Ennek az enzimes eljárásnak az az alapelve, hogy egy optikailag tiszta alkoholt és a megfelelő ellentétes konfigurációjú acetátot, például szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással elválasztunk.
Az egyik változat szerint a (IX) vagy (VII') általános képlete racém alkoholt kémiai úton, például ecetsav-anhidriddel acilezzük, majd a racém acetát két enantiomerje közül az egyiket enzim jelenlétében sztereospecifikus módon hidrolizáljuk, majd elválasztjuk a nem hidrolizált acetátot. Optikailag tiszta alkoholt és ellentétes konfigurációjú optikailag tiszta acetátot kapunk, amelyet kívánt esetben szintén hidrolizálhatunk kémiai vagy enzimes eljárással, és így előállíthatjuk az alkohol másik enantiomerjét is.
Úgy is eljárhatunk, hogy a (IX) vagy (VII') általános képletű racém alkoholt sztereospecifikusan acilezzük olyan enzim jelenlétében, amely csak az egyik enantiomer észteresítését katalizálja. Az acilezést végezhetjük például vinil-acetáttal. Az előzőekhez hasonlóan egy optikailag tiszta alkoholt és egy ellentétes konfigurációjú optikailag tiszta acetátot kapunk, amelyet kívánt esetben szintén hidrolizálhatunk kémiai vagy enzimes úton, és így előállíthatjuk az alkohol másik enantiomerjét is.
Mindkét eljárásváltozatban előállíthatjuk a (IX) vagy (VII') általános képletű alkohol jobbra- vagy balraforgató enantiomerjét, valamint ellentétes konfigurációjú acetátját.
Az alkalmazható enzimek közül példaként megemlítjük a Mucor Miehei-t, a Penicillium cyclopium-ot vagy a búzacsíralipázokat.
Az intermedier vegyületek újak és ugyancsak találmányunk körébe tartoznak. Ezek a (XII) általános képlettel jellemezhetők, amelyben
Y jelentése ugyanaz, mint az (I) képletben,
R jelentése hidrogénatom és ugyanakkor
R' jelentése 2-hidroxi-etil-csoport, vagy
R jelentése -COR1 általános képletű csoport, amelyben R1 jelentése fluoratommal vagy metil-, metoxi-, trifluormetil- vagy fenilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport vagy 2-tienil-csoport, és
R’ jelentése 2-hidroxi-etil- vagy 2-klór-etil-csoport, vagy R jelentése -SO2R1 általános képletű csoport, amelyben
R1 jelentése fluoratommal, metil-, metoxi-, trifluormetil- vagy fenilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport vagy 2-tienil-csoport, és
R' jelentése 2-hidroxi-etil- vagy 2-klór-etil- vagy etoxikarbonil-metil-csoport.
A következő példákban néhány találmány szerinti vegyület előállítását részletesen is bemutatjuk. Az elemanalízis, az IR és NMR spektrumok megfelelnek a kapott termékek szerkezetének.
A példák címében zárójelben szereplő számok a táblázatban feltüntetett számoknak felelnek meg.
1. példa (28. sz. vegyület) (±)-3-[2-(7,8-dimetoxi-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin-3il)-etil]-4-[3-(trifluor-metil)-benzoil]-3,4-dihidro-2H-l,4benzoxaz in-fumarát
1.1. N-(2-hidroxi-fenil)-trifluor-acetamid literes reaktorban mágneses keverés közben 1,5 1 dietil-éterben 104 g (0,95 mól) 2-amino-fenolt szuszpendálunk, majd hozzáadunk 77 ml piridint. A reakcióelegyet jég és etanol elegyével lehűtjük, majd egy óra alatt cseppenként hozzáadunk 200 g (0,95 mól) trifluor-ecetsav-anhidridet. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, majd még egy órán keresztül keverjük. Ekkor jeges vizet adunk hozzá, a fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist 1 liter 1 n sósavoldattal, vízzel, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, végül telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, ezután vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk és szárazra pároljuk. 170 g terméket kapunk, amelyet a következő lépéshez további kezelés nélkül használunk fel.
1.2. (±)-3,4-dihidro-2H-l,4-benzoxazin-3-ecetsav-etil-észter literes reaktorba mágneses keverés közben 164 g (0,8 mól) 1.1. lépésben előállított vegyület 2 1 etanollal készített oldatát adagoljuk. Hozzáadunk 151 ml 5,3 n nátrium-metanolát oldatot, majd 154,43 g (0,8 mól) 4-bróm-but-2-énsavetil-észtert. Az elegyet egy órán keresztül 80 ’C-on melegítjük, majd szárazra pároljuk. A maradékot 500 ml vízzel és 200 ml 1 n nátrium-hidroxid oldattal felvesszük, majd dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist telített vizes nátriumklorid oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk és szárazra pároljuk. 153 g vegyületet kapunk, amelyet kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítunk. Eluensként diklór-metánt használunk. 55 g kívánt vegyületet kapunk.
1.3. (±)-3,4-dihidro-2H-l,4-benzoxazin-3-etanol
Kétliteres reaktorba 300 ml tetrahidrofuránt helyezünk és jég és só elegyével lehűtjük. Argon atmoszférában 15 g lítiumalumínium-hidridet adunk az oldószerhez, majd hozzácsepegtetjük 55 g (0,25 mól) 1.2. lépésben előállított vegyület 300 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. Az elegyet 2 órán keresztül keverjük, majd a reaktort szénsavhó és aceton elegyével lehűtjük, majd hozzácsepegtetünk 50 ml vizet és 20 ml 1 n nátrium-hidroxid oldatot. A reakcióelegyet 2 órán keresztül keverjük, majd éjszakán át pihentetjük. A képződött csapadékot szilikagélen leszűrjük, tetrahidrofuránnal, majd etil-acetáttal mossuk és szárazra pároljuk. 40 g nyers terméket kapunk, amelyet oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítunk. Eluensként hexán/etil-acetát 50:50 térfogatarányú elegyét használjuk. 35 g kívánt vegyületet kapunk.
1.4. (±)—4—[3—(trifluor-metil)-benzoil]-3,4-dihidro-2H-l,4- benzoxazin-3-etanol
100 ml-es lombikba 25 ml diklór-metánt, 8,96 g (0,08 mól) 1.3. lépésben előállított vegyületet, 7,6 g (0,055 mól) kálium-karbonátot helyezünk, majd hozzácsepegtetjük 8,3 ml (0,055 mól) 3-trifluor-metil-benzoil-klorid 25 ml diklórmetánnal készített oldatát. Az elegyet 2 órán keresztül szobahőmérsékleten mágneses keverővei keverjük. A szerves fázist kinyerjük, 1 n nátrium-hidroxid oldattal, vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk, majd szárazra pároljuk. A kapott olajat oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként hexán/etil-acetát 50:50 térfogatarányú elegyét használjuk. 11 g sárga színű olajat izolálunk, amely éjszakán át történő pihentetés után kikristályosodik. Az olajból 2 grammot oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítunk, eluensként hexán/etil-acetát 3:2 térfogatarányú elegyét használjuk. 1,3 g kívánt vegyületet kapunk.
1.5. (±)-3-(2-klór-etil)-4-[3-(trifluor-metil)-benzoil]-3,4- dihidro-2H-l,4-benzoxazin
3,51 g (0,01 mól) 1.4. lépésben előállított vegyületet 50 ml diklór-metánban feloldunk, az oldathoz 2,9 ml tionil-kloridot adunk, majd a reakcióelegyet 3 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Ezután újabb 2,9 ml tionil-kloridot adunk hozzá, majd 2 órán keresztül keverjük még szobahőmérsékleten. Az elegyet szárazra pároljuk, a maradékot toluollal felvesszük és újra szárazra pároljuk. 3,2 g kívánt vegyületet kapunk.
1.6. 3,4-dimetoxi-fenil-acetil-klorid g (0,45 mól) 3,4-dimetoxi-fenil-ecetsav 200 ml diklórmetánnal készített oldatához 103,7 ml (1,42 mól) tionil-kloridot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 18 órán keresztül keverjük, majd az oldószert ledesztilláljuk. 1,4 g nyers terméket kapunk barnás színű olaj formájában.
1.7. N-(2,2-dimetoxi-etil)-3,4-dimetoxi-fenil-acetamid
52,7 ml (0,48 mól) 2,2-dimetoxi-etán-amin és 67,5 ml trietil-amin 10 °C-ra lehűtött 500 ml diklór-metánnal készített oldatához cseppenként hozzáadjuk 104 g (0,48 mól) 1.6. lépésben előállított vegyület 250 ml diklór-metánnal készített ol datát. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, majd egy órán keresztül keverjük. Ezután 500 ml jeges vizet adunk hozzá és a szerves fázist elválasztjuk, majd telített vizes magnézium-szulfát oldattal mossuk és szárazra pároljuk. 128 g kívánt terméket kapunk viszkózus olaj formájában.
1.8. 7,8-dimetoxi-l,3-dihidro-2H-3-benzazepin-2-on
128 g (0,45 mól) 1.7. lépésben előállított vegyület 640 ml koncentrált sósav és 640 ml ecetsav elegyével készített oldatát 8 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 3 napig szobahőmérsékleten keverjük, majd 2 kg jeget adunk hozzá és a képződött csapadékot szűréssel eltávolítjuk. A csapadékot víz/metanol eleggyel mossuk és szárítószekrényben megszárítjuk. 42 g kívánt vegyületet kapunk. O.p.: 240-244 °C.
1.9. 7,8-dimetoxi-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on
Az 1.8. lépésben előállított vegyületet 0,42 MPa nyomáson 50 °C-on 1 g 10 %-os csontszénre vitt palládium jelenlétében 3 órán keresztül hidrogénezzük. Az elegyet szárazra pároljuk, szilikagélen leszűrjük és ecetsavval öblítjük. A maradékot diklór-metánnal felvesszük, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd vízzel mossuk, ezután vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk és szárazra pároljuk. 13,2 g kívánt vegyületet kapunk. O.p.: 186-190 °C.
1.10. 7,8-dimetoxi-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-hidroklorid
2,2 g (0,01 mól) 1.9. lépésben előállított vegyület 25 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához szobahőmérsékleten hozzácsepegtetünk 20 ml 1 mólos tetrahidrofurános diborán oldatot. Az elegyet 2 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd jég/alkohol eleggyel lehűtjük és hozzácsepegtetünk 30 ml 6 n sósavat. Az elegyet 1 órán keresztül 80 °C-on melegítjük, majd 4 n nátrium-hidroxiddal lúgosítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist kinyerjük, telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot 100 ml 0,1 n sósavas propán-2-ollal felvesszük és a képződött csapadékot szűréssel izoláljuk. A csapadékot megszárítjuk, így 1 g kívánt vegyületet kapunk. O.p.: 236 °C.
1.11. (±) -3- [2- (7,8-dimetoxi-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin-3-il)-etil]-4-[3-(trifluor-metil)-benzol1]-3,4-dihidro-2H-l,4-benzoxazin-fumarát g (0,015 mól) 1.5. lépésben előállított vegyületet,
3,56 g (0,0096 mól) 1.10. lépésben előállított vegyületet, 2,66 g kálium-karbonátot, 100 ml kálium-jodidot és 50 ml dimetil-formamidot összekeverünk. Az elegyet 80 °C-on 4 órán keresztül forraljuk, majd jég és víz elegyére öntjük. Dietiléterrel extraháljuk, majd a szerves fázist telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk és szárazra pároljuk. A visszamaradó olajat oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, eluensként diklór-metán/metanol 99:1 térfogatarányú elegyét, majd diklór-metán/metanol 98:2 térfogatarányú elegyét használjuk.
1,8 g bázist kapunk. A fumarátot úgy állítjuk elő, hogy 1 ekvivalens fumársavat adunk hozzá. A kapott sót izoláljuk és propán-2-ólból átkristályosítjuk. O.p.: 182-184 °C.
2. példa (16. sz. vegyület) (±)-3-[2-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-2-il)etil]-4-[(4-metil-fenil)-szulfonil]-3,4-dihidro-2H-l,4benzoxazin—oxalát
2.1. N-(2-hidroxi-fenil)-4-metil-benzol-szulfonamid g (0,18 mól) 2-amino-fenolhoz hozzáadunk 35 g (0,18 g) tozil-kloridot és 60 ml piridint. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vizet adunk hozzá és kétszer extraháljuk dietil-éterrel. A szerves fázisokat egyesítjük, vízzel, 1 n sósavoldattal, majd ismét kétszer vízzel mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. 44 g kívánt vegyületet kapunk.
2.2. (±)-4 —[(4-metil-fenil)-szulfonil]-3,4-dihidro-2H-l,4benzoxazin-3-ecetsav-etil-észter
5,3 g (0,02 mól) 2.1. példa szerint előállított vegyülethez 5,1 g (0,03 mól) 4-bróm-but-2-énsav-etil-észtert, 3,8 ml
5,3 n nátrium-metanolát oldatot és 25 ml etanolt adunk. Az elegyet visszafolyató hűtő alatt éjszakán át forraljuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot etil-acetáttal, vízzel, majd 1 n nátrium-hidroxid oldattal felvesszük. A szerves fázist elválasztjuk, extraháljuk, vízzel, majd telített vizes nátriumklorid oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk és szárazra pároljuk. 8 g vegyületet kapunk, amelyet tisztítás nélkül használunk fel a következő lépéshez.
2.3. (±) -4-[(4-metil-fenil)-szulfonil]-3,4-dihidro-2H-l,4- benzoxazin-3-etanol
Argon atmoszférában feloldunk 0,23 g (0,006 mól) lítiumalumínium-hidridet 20 ml tetrahidrofuránban. Cseppenként hozzáadjuk 1,5 g (0,004 mól) 2.2. lépésben előállított vegyület 5 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakció befejezése után 0,7 g vizet, majd 0,3 g 1 n nátrium-hidroxid oldatot, végül újabb 0,7 g vizet adunk hozzá. A reakcióelegyet szilikagélen leszűrjük, tetrahidrofuránnal mossuk és bepároljuk. A maradékot etil-acetáttal felvesszük, a szerves fázist vízzel mossuk, majd megszárítjuk és szárazra pároljuk. 1,4 g kívánt vegyületet kapunk.
2.4. (±) -3-(2-klór-etil)-4-[(4-metil-fenil) -szulfonil]-3,4dihidro-2H-l,4-benzoxazin g (0,006 mól) 2.3. lépésben előállított alkoholt 15 ml kloroformban feloldunk. Hozzáadunk 2,2 g (0,018 mól) tionilkloridot és egy csepp dimetil-formamidot. Az elegyet visszafolyató hűtő alatt 5 órán keresztül forraljuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot minimális mennyiségű toluollal felvesszük, majd újra szárazra pároljuk. 2,1 g kívánt vegyületet kapunk.
2.5. (±)-3-[2-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-2- il)-etil]-4-[(4-metil-fenil)-szulfonil]-3,4-dihidro-2H-
1,4-benzoxazin—oxalát
1,2 g (0,0034 mól) 2.4. lépésben előállított vegyülethez hozzáadunk 0,65 g (0,0034 mól) 6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidroizokinolint és 6 ml 3-metil-butanolt. Az elegyet éjszakán át 80 °C-on melegítjük, majd szárazra pároljuk. A maradékot híg ammónium-hidroxid oldattal felvesszük és kétszer extraháljuk dietil-éterrel. Az éteres fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk, majd szárazra pároljuk. A kapott terméket oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként 1 térfogat%-os diklór-metán/metanol elegyet használunk. 0,8 g kívánt vegyületet kapunk. Az oxalátot úgy állítjuk elő, hogy 1 ekvivalens oxálsavat adunk hozzá. A kapott sót etil-acetát/etanol elegyéből átkristályosítjuk. 0,6 g oxalátot kapunk. O.p.: 190-192°C.
3. példa (18. sz. vegyület) (±)-3-[2-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-2-il)etil]-4-[(3-trifluor-metil)-benzoi1]-3,4-dihidro-2H-l,4benzoxazin—oxalát
3.1. (±)-3-[2-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-2- il)-etil]-4-[(3-trifluor-metil)-benzoil]-3,4-dihidro-2H-
1,4-benzoxazin—oxalát
2,0 g (0,005 mól) 1.5. lépésben előállított vegyület 10 ml dimetil-formamiddal készített oldatához argon atmoszférában szobahőmérsékleten keverés közben hozzáadunk 1,24 g (0,005 • · · «
- 15 mól) 5,6-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-hidrokloridot, 4 g kálium-karbonátot és 0,9 g kálium-jodidot. Az elegyet 4 órán keresztül 80 °C-on melegítjük, majd lehűtjük és hozzáadunk 40 ml vizet és 100 ml dietil-étert. A fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist kétszer 100 ml dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, 100 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk, leszűrjük, majd szárazra pároljuk. 3 g vegyületet kapunk barna színű olaj formájában. Ezt oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként metanol/diklór-metán 1:9 térfogatarányú elegyét használjuk. 1,89 g bázist kapunk sárga olaj formájában. Az oxalátot úgy állítjuk elő, hogy 1 ekvivalens oxálsavat adunk hozzá. A kapott sót izoláljuk, majd izopropanol/izopropil-éter elegyből átkristályosítjuk. Fehér kristályokat kapunk. O.p.: 126-128°C.
4. példa (18a vegyület) (±)-3-(2-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-2-il)etil]-4-[(3-trifluor-metil)-benzoil]-3,4-dihidro-2H-l,4benzoxazin—oxalát
4.1. (+)-4-[3-(trifluor-metil)-benzoil]-3,4-dihidro-2H-l,4benzoxazin-3-etanol
8,7 g (0,025 mól) 1.4. példa szerint előállított racém alkoholt 1,09 1 hexánban szuszpendálunk. Hozzáadunk 7,6 ml (0,082 mól) vinil-acetátot és 4,35 g Mucor Miehei lipázt. Az elegyet 15 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd vákuumban leszűrjük. 10,7 g sárga színű olajat kapunk,
amely a jobbraforgató alkohol és a balraforgató acetát elegye. Ezeket oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen választjuk el. Eluensként etil-acetát/ciklohexán 1:1 térfogatarányú elegyét használjuk. 3,62 g kémiailag tiszta jobbraforgató alkoholt kapunk. Forgatóképesség: [aJo20 = +62° (c= 0,99; diklórmetán). Enantiomer felesleg: ee = 99,7 % (királis nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással).
4.2. (+)-3-(2-klór-etil)-4-[3-(trifluor-metil)-benzoil]-3,4dihidro-2H-l,4-benzoxazin g (0,011 mól) 4.1. példa szerint előállított alkohol 20 ml diklór-metánnal készített oldatához argon atmoszférában szobahőmérsékleten keverés közben hozzáadunk 3 ml (0,041 mól) tionil-kloridot. Az elegyet még 18 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd szárazra pároljuk és a következő reakciólépéshez tisztítás nélkül használjuk fel. 4,46 g vegyületet kapunk.
4.3. (+)-3-[2-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-2- il)-etil]-4-[(3-trifluor-metil)-benzoil]-3,4-dihidro-2H-
1,4-benzoxazin—oxalát
4,46 g (0,012 mól) 4.2. lépés szerint előállított vegyület 40 ml dimetil-formamiddal készített oldatához szobahőmérsékleten keverés közben argon atmoszférában hozzáadunk 2,31 g (0,012 mól) 6,7-dimetoxi-l, 2,3,4-tetrahidroizokinolin-hidrokloridot és 3,31 g (0,024 mól) kálium-karbonátot. Az elegyet 4 órán keresztül 80 °C-on melegítjük, majd lehűtjük. 40 ml vizet, majd 100 ml dietil-étert adunk hozzá, a fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist kétszer 100 ml dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, 100 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk, leszűrjük és szárazra pároljuk. 7 g vegyületet kapunk, amelyet oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítunk. Eluensként metanol/diklór-metán 1:9 térfogatarányú elegyét használjuk. 1,17 g bázist kapunk olaj formájában. Az oxalátot úgy állítjuk elő, hogy ekvivalens mennyiségű oxálsavat adunk hozzá. A sót izoláljuk, majd etilacetát/izopropil-éter és aceton elegyéből átkristályosítjuk. Fehér színű kristályokat kapunk. O.p.: 128-129 °C.
Forgatóképesség: [α]β20 = +69° (c= 0,076, metanol).
5. példa (18b vegyület) (-)-3-[2-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-2-il)etil]-4-[(3-trifluor-metil)-benzoil]-3,4-dihidro-2H-l,4benzoxazin—oxalát
5.1. (-)-4-[3 - (trifluor-metil)-benzoil]-3,4-dihidro-2H-l,4- benzoxaz in-3-etanol
8,7 g (0,025 mól) 1.4. példa szerint előállított racém alkoholt 1,09 1 hexánban szuszpendálunk. Hozzáadunk 7,6 ml (0,082 mól) vinil-acetátot és 4,35 g Mucor Miehei lipázt. Az elegyet 15 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd vákuumban leszűrjük. 10,7 g sárga színű olajat kapunk, amely a jobbraforgató alkohol és a balraforgató acetát elegye. Ezeket oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen választjuk ···· ····
- 18 el. Eluensként etil-acetát/ciklohexán 1:1 térfogatarányú elegyét használjuk. 6,14 g balraforgató acetátot kapunk (ee= 70%) olaj formájában, amelyet 200 ml hexánnal eldörzsölünk. A racém acetátnak megfelelő csapadékot kapunk, amelyet leszűrünk. A szűrletet szárazra pároljuk. 3,94 g kémiailag tiszta balraforgató acetátot kapunk. Optikai forgatóképesség: [a]o20 = ”43° (c= 1,2; diklór-metán). Enantiomer felesleg: ee = 99,5 % (királis nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással).
3,94 g balraforgató acetátot feloldunk 40 ml toluolban.
Hozzáadunk 200 ml 0,01 mólos pH= 7,2-es foszfát puffért (KH2PC>4/Na2PO4) és 1,2 g Mucor Miehei lipázt. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, pH-ját pH-mérő segítségével és 0,5 mólos vizes nátrium-hidroxid oldat hozzáadásával állandó értéken tartjuk. Ezután 100 ml dietil-étert adunk hozzá, a szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist kétszer 100 ml dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk, leszűrjük és szárazra pároljuk. 2,8 g kémiailag tiszta balraforgató alkoholt kapunk.
Optikai forgatóképesség: [aJo20 = -59,8° (c= 1,32; diklór-metán); enantiomer felesleg: ee = 96,5 % (királis nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással).
5.2. (-)-3-(2-klór-etil)-4-[3-(trifluor-metil)-benzoil]-3,4- dihidro-2H-l,4-benzoxazin
2,8 g (0,080 mól) 5.1. lépésben előállított alkohol 20 ml diklór-metánnal készített oldatához argon atmoszférában szoba-
«... ... . ·. .· ·· »
- 19 hőmérsékleten keverés közben hozzáadunk 3 ml (0,041 mól) tionil-kloridot. Az elegyet még 18 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd szárazra pároljuk. A kapott 3,04 g vegyületet a következő reakciólépéshez tisztítás nélkül használjuk fel.
5.3. (-)-3-(2-(6,7-dimetoxi-l, 2,3,4-tetrahidroizokinolin-2- il)-etil]-4-[(3-trifluor-metil)-benzoil]-3,4-dihidro-2H-
1,4-benzoxazin—oxalát
3,04 g (0,008 mól) 5.2. lépés szerint előállított vegyület 40 ml dimetil-formamiddal készített oldatához szobahőmérsékleten keverés közben argon atmoszférában hozzáadunk 3,17 g (0,016 mól) 6,7-dimetoxi-l, 2,3,4-tetrahidroizokinolin-hidrokloridot és 2,26 g (0,016 mól) mól) kálium-karbonátot. Az elegyet 4 órán keresztül 80 °C-on melegítjük, majd lehűtjük. 40 ml vizet, majd 100 ml dietil-étert adunk hozzá, a fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist kétszer 100 ml dietil-éterrel mossuk. A szerves fázisokat egyesítjük, 100 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk, leszűrjük és szárazra pároljuk. 5 g vegyületet kapunk, amelyet oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítunk. Eluensként metanol/diklór-metán 1:9 térfogatarányú elegyét használjuk. 1,30 g bázist kapunk olaj formájában. Az oxalátot úgy állítjuk elő, hogy ekvivalens mennyiségű oxálsavat adunk hozzá. A sót izoláljuk, majd 2-propanol/diizopropil-éter és aceton elegyéből átkristályosítjuk. Fehér színű kristályokat kapunk. O.p.: 129-130 °C.
Forgatóképesség: [aJo20 = -71° (c= 1,03, metanol).
···
6. példa (38. sz. vegyület) (±) -3-(2-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-2-il) etil]-6-metil-4-[3- (trifluor-metil) -benzoil] -3,4-dihidro-2H-
1,4-benzoxazin-oxalát
6.1. N-(2-hidroxi-5-metil-fenil)-trifluor-acetamid
Egy literes, mágneses keverővei ellátott reaktorban szuszpenziót készítünk 350 ml dietil-éter és 25 g (0,2 mól) 2-amino-4-metil-fenol elegyítésével, hozzáadunk 20,5 ml piridint, a reakcióelegyet jég és etanol keverékével, majd cseppenként egy óra alatt hozzáadunk 28 ml (0,2 mól) trifluorecetsav-anhidridet. A reakcióelegy hőmérsékletét hagyjuk szobahőmérsékletig emelkedni, majd 2 órán keresztül még keverjük. Ezután jeges vizet adunk hozzá, a szerves fázist elválasztjuk, 1 n sósavval, vízzel, vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal, végül telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. 37,07 g vegyületet kapunk, amelyet a következő lépésben tisztítás nélkül használunk fel.
6.2. (±)-6-metil-3,4-dihidro-2H-l,4-benzoxazin-3-ecetsav-etilészter literes, mágneses keverővei ellátott reaktorba 0 °C-on 760 ml etanolt adagolunk, majd lassan, kisebb adagokban hozzáadunk 5,79 g (0,252 mól) nátriumot, majd hozzácsepegtetünk 37,45 g (0,17 mól) N-(2-hidroxi-5-metil-fenil)-trifluor-acetamidot és 43,7 g (0,17 mól) 75 %-os tisztaságú 4-bróm-but-2-énsav-etil-észtert és a reakcióelegyet 2 órán keresztül 110 °C21 ra melegítjük. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot 100 ml vízzel és 40 ml In nátrium-hidroxid oldattal felvesszük és dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. 28,58 g vegyületet kapunk, amelyet oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítunk. Eluensként ciklohexán/izopropil-éter 50:50 térfogatarányú elegyet használjuk. 23,48 g vegyületet kapunk.
6.3. (±)-6-metil-3,4-dihidro-2H-l,4-benzoxazin-3-etanol
Egy literes reaktorba 150 ml tetrahidrofuránt helyezünk, jég és só elegyével lehűtjük, majd argon atmoszférában hozzáadunk 6 g (0,158 mól) lítium-alumínium-hidridet és hozzácsepegtetjük 23,48 g (0,099 mól) (+)-6-metil-3,4-dihidro-2H-l,4benzoxazin-3-ecetsav-etil-észter 150 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakcióelegyet másfél órán keresztül keverjük, majd szárazjég és aceton elegyével lehűtjük, hozzácsepegtetünk 40 ml vizet és 20 ml 1 n nátrium-hidroxid oldatot és fél órán keresztül keverjük. A csapadékot szilikagélen leszűrjük, tetrahidrofuránnal, majd etil-acetáttal mossuk és az oldószert ledesztilláljuk. 20,29 g nyers terméket kapunk, amelyet oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítunk. Eluensként ciklohexán/etil-acetát 50:50 térfogatarányú elegyet használjuk. 22,94 g kívánt vegyületet kapunk.
6.4. (±)-6-metil-4-[3-(trifluor-metil)-benzoil]-3,4-dihidro-
2H-1,4-benzoxazin-3-etanol • ·
- 22 Egy literes lombikba 200 ml diklór-metánt, 22,87 g (0,118 mól) 6-metil-3,4-dihidro-2H-l,4-benzoxazin-3-etanolt, 17,53 g (0,125 mól) kálium-karbonátot helyezünk, majd hozzácsepegtetjük 26,19 g (0,125 mól) 3-trifluor-metil-benzoil-klorid 200 ml diklór-metánnal készített oldatát. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán keresztül keverjük, majd hozzáadunk 120 ml 1 n nátrium-hidroxid oldatot, a szerves fázist elválasztjuk, vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk. A kapott 46,25 g olajat oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként ciklohexán/etil-acetát 6:4 térfogatarányú elegyét használjuk. 19,66 g vegyületet kapunk.
6.5. (±)-3-(2-klór-etil)-6-metil-4-[3-(trifluor-metil)- benzoil]-3,4-dihidro-2H-l,4-benzoxazin
19,66 g (0,054 mól) (±)-6-metil-4-[3-(trifluor-metil)benzoil]-3,4-dihidro-2H-l,4-benzoxazin-3-etanol 230 ml diklórmetánnal készített oldatához 19,6 ml (0,27 mól) tionil-kloridot adunk és az elegyet szobahőmérsékleten 4 órán keresztül keverjük. Az oldószert és a tionil-klorid felesleget ledesztilláljuk, a maradékot toluollal felvesszük, majd az elegyet bepároljuk és a maradékot oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként ciklohexán/izopropil-éter 2:1 térfogatarányú elegyét használjuk. 13,83 g vegyületet kapunk.
6.6. (±)-3-[2-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-2- il)-etil]-6-metil-4-[3-(trifluor-metil)-benzoil]-3,4dihidro-2H-l,4-benzoxazin-oxalát • ·
- 23 2 g (0,005 mól) (±)-3-(2-klór-etil)-6-metil-4-[3-(trifluor-metil)-benzoil]-3,4-dihidro-2H-l,4-benzoxazin 20 ml N,Ndimetil-formamiddal készített oldatához szobahőmérsékleten argon atmoszférában mágneses keverés közben hozzáadunk 1,19 g (0,005 mól) 6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-hidrokloridot, 1,78 g (0,013 mól) kálium-karbonátot és 82 g (0,005 mól) kálium-jodidot. A reakcióélegyet egy órán keresztül 180 °C-on melegítjük, majd lehűtjük, hozzáadunk 55 ml vizet és 50 ml dietil-étert. A fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist kétszer 50 ml dietil-éterrel mossuk, a szerves fázisokat egyesítjük, 100 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk, leszűrjük és az oldószert ledesztilláljuk. 3,75 g vegyületet kapunk olaj formájában. Ezt oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként diklór-metán/metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használjuk. 0,450 g tiszta bázist kapunk sárga olaj formájában. Az oxalátot ekvivalens mennyiségű oxálsav hozzáadásával állítjuk elő, izoláljuk és 2-propanolból átkristályosítjuk. 0,180 g oxalátot kapunk fehér kristályok formájában. (sav:bázis arány = 0,8:1). O.p.: 164-166 °c.
7. példa (35. sz. vegyület) (±)-6-klór-3-[2-(2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin-3-il)etil]-4-[3-(trifluor-metil)-benzoil]-3,4-dihidro-2H-l,4benzoxazin-oxalát
7.1. N-(5-klór-2-hidroxi-fenil)-trifluor-acetamid
Egyliteres, mágneses keverővei ellátott reaktorba 320 ml dietil-étert, 25 g (0,0174 mól) 2-amino-4-klór-fenolt adunk, majd a kapott szuszpenzióhoz hozzáadunk 18 ml piridint, jég és etanol elegyével lehűtjük, majd egy óra alatt hozzácsepegtetünk 24,6 ml (0,174 mól) trifluor-ecetsav-anhidridet. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni és még egy órán keresztül keverjük. Ezután jeges vizet adunk hozzá, dekantáljuk, a szerves fázist 320 ml 1 n sósavoldattal, vízzel, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, végül telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett megszárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. 40,3 g vegyületet kapunk, amelyet a következő lépésben tisztítás nélkül használunk fel.
7.2. (±)-6-klór-3,4-dihidro-2H-l,4-benzoxazin-3-ecetsav-etil- észter
Háromliteres, mágneses keverővei ellátott reaktorba 0 °Con 420 ml etanolt helyezünk, lassan kis adagokban hozzáadunk 3,8 g (0,166 mól) nátriumot, majd cseppenként 40 g (0,166 mól) N-(5-klór-2-hidroxi-fenil)-trifluor-acetamidot és 40 g (0,155 mól) 75 %-os tisztaságú 4-bróm-2-énsav-etil-észtert. A reakcióelegyet 2 órán keresztül 85 °C-on melegítjük, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot 100 ml vízzel és 40 ml 1 n nátrium-hidroxid oldattal felvesszük és dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, telített vizes nátriumklorid oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk és bepároljuk. 28,58 g vegyületet kapunk, amelyet oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítunk.
Eluensként ciklohexán/izopropil-éter 50:50 térfogatarányú ele gyét használjuk. 23,72 g vegyületet kapunk.
7.3. (±)-6-klór-3,4-dihidro-2H-l,4-benzoxazin-3-etanol
Egyliteres reaktorba 150 ml tetrahidrofuránt helyezünk, jég és só elegyével lehűtjük, majd argon atmoszférában hozzáadunk 5,92 g (0,156 mól) lítium-alumínium-hidridet, majd a kapott elegyhez hozzácsepegtetjük 23,52 g (0,0973 mól) (±)-6klór-3,4-dihidro-2H-l,4-benzoxazin-3-ecetsav-etil-észter 150 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. Az elegyet másfél órán keresztül keverjük, majd a reaktort szárazjég és aceton elegyével lehűtjük és hozzácsepegtetünk 40 ml vizet és 20 ml 1 n nátrium-hidroxid oldatot. A reakcióelegyet fél órán keresztül keverjük, a képződött csapadékot szilikagélen leszűrjük, tetrahidrofuránnal, majd etil-acetáttal mossuk és az oldószert ledesztilláljuk. 27,5 g nyers terméket kapunk, amelyet oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítunk. Eluensként ciklohexán/etil-acetát 50:50 térfogatarányú elegyét használjuk. 19,67 g kívánt vegyületet kapunk.
7.4. (±)-6-klór-4-[(3-trifluor-metil)-benzoil]-3,4-dihidro-2H-
1,4-benzoxazin-3-etanol
Egyliteres lombikba 100 ml diklór-metánt, 19,17 g (0,09 mól) (±)-6-klór-3,4-dihidro-2H-l,4-benzoxazin-3-etanolt, 13,3 g (0,096 mól) kálium-karbonátot helyezünk, majd cseppenként hozzáadjuk 20 g (0,096 mól) 3-trifluor-metil-benzoil-klorid 100 ml diklór-metánnal készített oldatát. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán keresztül keverjük, majd hozzáadunk 90 ml 1 n nátrium-hidroxid oldatot, a szerves fázist elvá lasztjuk, vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szülfát felett megszárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. 36 g olajos terméket kapunk, amelyet oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítunk. Eluensként ciklohexán/etil-acetát 2:1 térfogatarányú elegyét használjuk. 24,21 g vegyületet kapunk.
7.5. (±)-6-klór-3-(2-klór-etil)-4-[(3-trifluor-metil)-benzo- il]-3,4-dihidro-2H-l,4-benzoxazin
24,21 g (±)-6-klór-4-[(3-trifluor-metil)-benzoil]-3,4dihidro-2H-l,4-benzoxazin-3-etanol 260 ml diklór-metánnal készített oldatához hozzáadunk 18 ml (0,25 mól) tionil-kloridot és az elegyet 6 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot toluollal felvesszük és az elegyet bepároljuk. 25,21 g olajat kapunk, amelyet oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítunk. Eluensként ciklohexán/izopropil-éter 50:50 térfogatarányú elegyét használjuk. 23,73 g vegyületet kapunk.
7.6. (±)-6-klór-3-[2-(2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin-3- il)-etil]-4-[3-(trifluor-metil)-benzoil]-3,4-dihidro-2H1,4-benzoxazin-oxalát g (0,005 mól) (±)-6-klór-3-(2-klór-etil)-4-[(3-trifluor-metil)-benzoil]-3,4-dihidro-2H-l,4-benzoxazin 20 ml N,Ndimetil-formamiddal készített oldatához szobahőmérsékleten keverés közben, argon atmoszférában hozzáadunk 0,9 g (0,005 mól) 2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin-hidrokloridot, 1,7 g (0,0124 mól) kálium-karbonátot és 0,82 g (0,005 mól) kálium jodidot. Az elegyet egy órán keresztül 110 °C-on melegítjük, majd lehűtjük, hozzáadunk 55 ml vizet és 50 ml dietil-étert, a fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist kétszer 50 ml dietiléterrel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, 100 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk, leszűrjük és az oldószert ledesztilláljuk. 2,5 g terméket kapunk olaj formájában, amelyet oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítunk. Eluensként diklór-metán/metanol 98:2 térfogatarányú elegyét használjuk. 1,84 g tiszta bázist kapunk sárga színű olaj formájában. Ebből az oxalátot ekvivalens mennyiségű oxálsav hozzáadásával állítjuk elő. A kapott sót etanolból átkristályosítjuk. O.p.: 192-194 °C.
Az 1. táblázatban néhány találmány szerinti vegyület kémiai szerkezetét és fizikai tulajdonságait tüntetjük fel. Jelmagyarázat: az R1 oszlopban n-A-CsH^’ jelentése fenilcsoport, amely a gyűrű n-helyzetében A csoporttal helyettesítve van. A só oszlopban az - azt jelenti, hogy a vegyület bázis formájú, az ox oxalátot, a fűm fumarátot jelöl. Amennyiben a sav:bázis mólarány 1:1-től eltérő, ezt zárójelben külön megadjuk.
Az O.p.(°C) oszlopban a dec azt jelenti, hogy az olvadás közben a vegyület bomlik.
(I) általános képletű vegyületek
u | 10 10 | rH | 52 | (dec) | X | Ό <N | 44 | |
rH | CO | rH | rH | H | rH | |||
1 | 1 | 1 | o | 1 | 1 | 1 | ||
vf | σ> | rH | H | in | M· | (*> | ||
a | 10 | X | tn | rH | x | Csl | M· | |
rH | rH | 1 | rH | rH | rH | |||
ó | CO o | |||||||
rH | ||||||||
Ό | • | • | • | • | • | • | ||
W | X | X | X | X | X | X | X | |
o | 0 | 0 | 0 | o | o | o | ||
n 3 | « z | <*» w | «η se | j \ | ||||
U / | o \ | u <*> | u «*» | |||||
o | o | CM | ΛΑ | /A | o | 9 O | ||
fii | λ | Á | 5 | x u | \=/ | \=/ | λΧ | |
Ve*» | Λ | \ | \ | \ / | ||||
fii | 1 | 1 | / | f | f | v=/ | ||
Z | r*> Z | r·» X | \ n \ X / | \ n z—5 | \ Λ z—5 | ) | ||
\ O \ x Z~<J | O | u | / | / | w | |||
/ | z 1 | z 1 | / | |||||
X | x | X | X | X | X | x | X | |
X | o | CM o | o | o | o | CM o | o | |
o | u | o | o | tz> | u | |||
1 | 1 üü | >o | X | X | X | Ό | ||
X Ό | o | u | u | o | u | u ’r> | ||
—· | u | 1 r | 1 | 1 | 1 | |||
fii | 1 ü< 1 | »*> | Um | Um | χ* | |||
u | u l | o 1 | o 1 | u 1 | u i | |||
<? | 1 | CO | cn | CQ | CO | |||
1 Q | x | |||||||
ü | rH | ri | H | in | <x> | |||
N CL (Λ |
υ 0 , ά • ο | 134-136 | 104-106 | 95 (dec) | 105-106 | 148-150 | 150 |
só | • X 0 | • X ο | • X 0 | • Η X ·· 0 (Μ | • <-< X ·· 0 <Ν | • X ο |
§ κ | ίδ ο' \ λΧ G / | η η δ δ οΖ Χο \7 G / | CHO 1 εΗ3^°'γίί:Χν^^Ν\ Ε”^0Λγ> CH3^° | \ η ζ—υ / | \ ο ζ—υ / | <9^ «το0 |
>< | 35 | κ | κ | 35 | te | 35 |
X | ο | Ο ω | ο υ | ο υ | CM Ο ω | Ο Ο |
3? « U 1 <*» Ρμ υ I Μ1 | 3? » 35 ο 1 -=r | 35 Ό ο ι m u I Μ | 3? Ό Ο 1 <*> Ρμ Ο η | 3? Ό Ο 1 <*» 35 Ο I | «ο Ο 1 •C 33 <0 υ I μ* | |
Példaszám | CŐ | σ> | ó γ1 | «—< rH | ni rH | Η γΗ |
Ό | co | C0 | 00 | σι | 0 | |||
□ | r~ | co | σ» | ω | CN | (Ν | r> | |
H | rH | γΗ | Η | rH | Η | |||
1 | 1 | 1 | 1 | < | 1 | 1 | ||
<r | rH | ο | IŰ | \Ο | 00 | σι | ||
• | C | co | σ> | ιθ | CN | ΓΜ | ο | |
Λ | rH | H | rH | γΗ | rH | γ4 | Η | |
ó | ||||||||
Ό ω | « X | 1 | X | • β | X | X | • X | |
o | ο | <Μ | ο | 0 | 0 | |||
γΗ | rH | |||||||
« e | co co | co η | CO C0 | 0 | 0 | |||
X X | X X | X X | X X | C | Η | |||
u u | υ u | ο υ | « | ο ο | (0 •Ρ φ | (0 | ||
</ Xo | oZ XO | οΖ Χο | δ | οΖ ΧΟ | •Ρ φ | |||
í | \7 | \7 | \7 | ζΧ | \ζ | β | β | |
z | \ | / \ | C0 | η | ||||
/ | / \ | / \ | ( 2 | / \ | σι | ο | ||
z---' | χ—y / | \__/ | ο | κ γΗ | ||||
/ | / | / | / | II | II | |||
υ | ο | |||||||
>< | K | K | *τ« | κ | κ | |||
X | o | o | ΓΜ ο | ο | ο | |||
υ | u | ω | υ | U | ||||
Ο | 0 | |||||||
il | w | 5? Ό> | 3? ο | 3? »ο | σ ΙΟ | νΗ Γ» 1 | ||
1 | u | υ | υ | υ | + | |||
(£ | (N | 1 K | I «η Μ | I <*ι tn | I Uí | II | II | |
'Φ | u 1 | υ 1 | υ I | υ ι | θο | Sq | ||
•H | >* | < | Ο | a | a | |||
U_U | ||||||||
Példaszám | 14. | 15. I | 16. | 17. | 18. (±) | 18a (+) | i 18b (-) 1 |
o.p. (°C) | 202-205 | 162 | 161-162 | 178-180 | 235-237 | 186-188 | 209-211 |
Ό | . H | • | |||||
ω | fűm 1,5: | 1 | 1 | fűm | X 0 | X o | X o |
«Ο co | cn co | n co | Λ « | ||||
X X | X X | X X | X X | ||||
υ u | Q O | u u | ü u | ||||
/ \ o o | oz \ | / \ o o | / \ o o | o | |||
*Γ» f | ^z? | w | / | X---' / | X---' / | ||
/ | / | / | / | ||||
> | X | X | X | X | X | X | X |
X | o | o | o | o | CM o | o | CM o |
υ | o | u | u | Ui | u | w | |
s? Ό u | u | «: u | rd •rd | % U | 5 | ||
1 | m | 1 | CM | 1 | 1 | l | |
X | Pm U I | OCH | X o | 1 G Ό) | X u | X u 1 | X u 1 |
1 | «3· | •H •P | ^r | ||||
t ® U E | ó | rd | cm' | ΓΊ | M- | in | |
Ο N o. to | rd | CM | CM | CM | CM | CM | CM |
Ο ο • (λ • ο | 182-183 | 220-223 | 182-184 | 185-186 | 125-126 | 115-116 | 142-143 | |
ο ω | • X ο | • e 3 «Η | • Ε 5 Ή | 1 | 1 | ΟΧ. (1,1:1) | 1 | |
ΛΑ | ||||||||
P? ρΓ | ? | ? | 8 | f-zyf | 8 | η L | 8 | |
ε | / | X—' / | 1 | 1 | Ο / | / | / | |
X | X | X | X | X | X | u< | &4 | |
X | ο υ | ο ο | Ο | ο υ | ο υ | ο Ο | ο ο | |
X | X | X | X | •e | χ. | X | ||
pf | υ «*> Ο | U 1 «Ί X >€> Ο | U » m U« υ | U 1 m ίϊ-4 Ο I | U 1 rn υ | | σ 1 <*> U I | U I Λ X υ | |
ΓΊ | ΓΊ | CQ | Γ> | η | Γ> | |||
Példaszám | Φ CM | Η <Ν | cd CM | (S CM | Ő ΓΊ | γΗ η | CM η |
Ο | γΗ ιη | σ» <0 | Μ1 C* |
rH | rH | γΗ | |
| | 1 | 1 | |
σι | Γ- | CM | |
Λ • | Μ· | \Ο | |
γΗ | γΗ | γΗ | |
ο | |||
Ό | • | • | |
W | X | X | X |
0 | ο | ο | |
σ> «ο | |||
5 5 / \ | |||
Ο ο | |||
ΖΑ | £/Λ-ί | \__/ | |
Ρί | \—/ | // \ | |
P? | / \ | \ / | |
Ζ. | / | / | \) |
ζ---' | |||
/ | |||
<*» | <*» | ||
κ | |||
>< | υ | ο | υ |
ο | ο | ο | |
X | ο | ο | ο |
υ | ο | ο | |
ίΤ | |||
κ | 5^ | ||
υ | υ | U | |
lm | |||
Ρί | Cm | Cm | Cm |
ο | υ | υ | |
<η | ΓΊ | C9 | |
Ideám | Ő | rH | οί |
Ο Ν Ο. » | Μ· |
···♦ «···
- 35 Megvizsgáltuk a találmány szerinti vegyületek farmakológiái tulajdonságait és azt tapasztaltuk, hogy a vegyületek a gyógyászatban hatóanyagként használhatók.
KC1 által indukált kálciumbevitel gátlása fiatal patkány kéregmetszetében
Nyolcnapos hím vagy nőstény Sprague-Dawley patkányokat használunk. Nyaki diszlokáció után kivágjuk az agyat és metszeteket készítünk a farcsonti cortex-ből.
Az intracelluláris kálcium ([Ca2+]jL) koncentrációt a J.
Pharm. Exp. Ther., 261, (1992), 324-330. oldal irodalmi helyen ismertetett eljárással határozzuk meg. Az így elkészített szeleteket 75 percig 24 °C-on inkubáljuk Krebs pufferban, amelyet oxigén/CC>2 eleggyel (95:5 térfogatarányú eleggyel) telítettünk, és amely 7 μιηόΐ koncentrációban Fura-2 AM-et tartalmaz.
Inkubálás után a metszeteket többször mossuk ugyanezen pufferral, majd ebben a pufferban hagyjuk állni felhasználásig. A [Ca2+)i méréséhez a metszeteket 30 °C-on spektrofluorimetriás kádakba helyezzük, amelyeket szivattyú segítségével Krebs pufferral mosunk át. A szeletek depolarizációját úgy végezzük, hogy 3 percig 50 mmólos KCl-t tartalmazó Krebs puffért folyatunk át. A vizsgálandó vegyületet az átmosó folyadékba tesszük, 7 perccel az első depolarizáció után, és egy második depolarizációt végzünk 7 perccel a vizsgálandó vegyület hozzáadása után. A fluoreszcenciát két gerjesztési hullámhossznál mérjük, 340 nm-en (a kálciumhoz kapcsolódó forma) és 380 nm-en (szabad forma), az emissziós hullámhossz 510 nm. A [Ca2+]£ értéket a J. Bioi. Che., 260, (1985), 3440-3450 irodalmi helyen ismertetett eljárással számítjuk ki. A vizsgálandó vegyületek inhibitor hatását az 50 mmólos KC1 által kiváltott (amelyet 100 %-nak veszünk) [Ca2+)i növekedéshez képest számítjuk.
A találmány szerinti vegyületek által kiváltott Ca2* gátlás százaléka függ a dózistól és 10 és 65 % között helyezkedik el 10-30 μΜ koncentráció esetén.
Teljes agyi ischémia vizsgálata egérnél
Megvizsgáltuk a találmány szerinti vegyületek hatását a teljes agyi ischémiára egereknél. Az ischémia magnézium-klorid gyors intravénás injektálása által kiváltott szívmegállás következménye. Ebben a vizsgálatban a túlélési időt mérjük, vagyis azt az időtartamot, amely a magnézium-klorid injektálásának pillanata és a megfigyelhető utolsó légzési mozgás között eltelik az egyes egerenél. Ez utóbbi mozgást tekintjük a központi idegrendszer működése legutolsó jelének.
A légzés leállása kb. 19 másodperccel a magnézium-klorid injektálása után figyelhető meg.
Hímnemű (SWISS OFi, IFFA CREDO) egereket vizsgáltunk tizes csoportokban. Az egereket a vizsgálat előtt tetszés szerinti mennyiségű étellel és itallal láttuk el. A túlélési időt 10 perccel a találmány szerinti vegyületek intraperitoneális adagolása után mértük. Az eredményeket azon különbségben adjuk meg, amely a találmány szerinti vegyületet kapott tizes csoportnál mért túlélési idő és a vivőfolyadékot kapott tizes csoportnál mért túlélési idő között tapasztaltunk. A túlélési * ·
- 37 időben tapasztalt változások és a találmány szerinti vegyület dózisa közötti arányt grafikusan ábrázoltuk fél-logaritmikus görbével.
Ebből a görbéből kiszámítható a három másodperces hatékony dózis (DEj„) , vagyis az a dózis mg/kg-ban, amely 3 másodperccel növeli meg a túlélési időt a kezeletlen oszlopkromatográfiás eljárással tíz egérből álló csoporthoz képest.
A három másodperces növekedés a túlélési időben statisztikusan szignifikáns és ugyanakkor reprodukálható. A találmány szerinti vegyületek esetén a DE3„ értéke 0,2-60 mg/kg intraperitoneálisan adagolva.
Potenciálfüggő (feszültségfüggő) bárium-áramok vizsgálata az ún. patch-clamp eljárással
A potenciálfüggő, a kálciumcsatornákon áthaladó báriumáram mérését újszülött patkány (Sprague-Dawley) kéregsejtjein végezzük tenyészetben (6-10 napos tenyészet).
A 800 μΐ térfogatú, a patkány kéregsejtjeit tartalmazó mérőkamrákat egy Olympus IMT-2 inverz mikroszkóp tárgyasztalára helyezzük és 400-szoros nagyításnál figyeljük meg. A kamrákat folyamatosan átáramoltatjuk (4-5 ml/perc sebességgel) egy olyan oldatelosztó készülék segítségével, amelynek kilenc bemenete van (holt térfogat < 50 μΐ) , és amelynek egyetlen, 500 μπι nyílású polietilén csőből álló kimenetét legalább 3 mmre helyezzük a vizsgált sejttől. Ennek a berendezésnek az az előnye, hogy lehetővé teszi a gyors oldatcserélt a vizsgált sejtekben.
- 38 V
Az alkalmazott patch-clamp eljárás a Pfluegers Archives (1981) 391 85-100 irodalmi helyről ismert. A sejtek stimulálására, az adatok begyűjtésére és az eredmények elemzésére Axopatch-lD erősítőt használunk, amely egy AT 386-33MHZ típusú számítógéphez van kapcsolva, amely számítógép az Axon Instruments PCLAMP programját alkalmazza. A bárium-áram regisztrálásához szilikoborát üvegből készült pipettákat közelítünk a sejtekhez Narishige WR 60 típusú hidraulikus mikromanipulátor segítségével. A pipetták végét összehasonlító intracelluláris oldattal töltjük meg, az oldat összetétele (mM-ben) a következő: CsCl (140), CaCl2 (1), Na2ATP (4), EGTA (11; pCa=8), Hepes (10), Trisz-0H (pH= 7,2). A teljes sejt konfigurációja elérése után a sejtet ún. TEA-bárium oldattal mossuk át, amelynek összetétele (mM-ben) a következő: TEA-C1 (144), BaC12 (5), MgCl2 (2), CsCl (3), glükóz (10), Hepes (10), Trisz-OH (pH= 7,4).
Ez az oldat lehetővé teszi a kálcium-áram mérését (a potenciál-függő kálciumcsatornákon áthaladó bárium-árammal egyesülve), oly módon, hogy közben mentes a nátrium- és káliumtartalmú áramoktól.
Az összes potenciálfüggő bárium-áramot úgy kapjuk meg, hogy egy 2 50 ms időtartamú depolarizáló potenciálváltást végzünk, oly módon, hogy a membrán potenciálját -80 mV-ről -16 mV-re változtatjuk. A stimuláció frekvenciája 0,25 Hz.
A találmány szerinti vegyületeket a TEA-bárium közegben oldjuk fel és akkor alkalmazzuk ezeket, amikor a bárium-áram amplitúdója stabilizálódott. Stabil inhibitor hatás kialakulása után a sejtet újra átáramoltatjuk az összehasonlító TEA • · ·
- 39 f bárium oldattal, annak érdekében, hogy a hatás megfordulását is megfigyeljük.
A kapott hatást 100 gmólos kadmiumoldat hatásához viszonyítjuk. A potenciálfüggő kálciumcsatornákra gyakorolt blokkoló hatás a vizsgált vegyületek dózisától függ, a leghatékonyabb vegyületek esetén 66 % körüli 1 μιηόΐ koncentrációnál és 100 %-os 10 /imól koncentrációnál.
A találmány szerinti vegyületekkel elvégzett vizsgálatok eredményéből az látható, hogy a vegyületek in vitro neuronkálcium antagonista tulajdonságúak, és in vivő idegrendszeri védő- és ischémiaellenes hatásúak.
A vizsgálatokból arra következtethetünk, hogy a vegyületek agyi rendellenességek kezelésére és megelőzésére használhatók. Ilyen rendellenességek például, amelyek ischémiás rohamok, szívműködés vagy légzés leállásának, trombózisnak vagy agyembóliának a következményei; használhatók továbbá agyi szenilitás kezelésére, többszöri infarktus utáni elmegyengeség kezelésére, aggkori elmegyengeség kezelésére, például Alzheimer-kór vagy Pick-betegség kezelésére, továbbá kisagyi zsugorodás kezelésére és egyéb idegrendszeri degeneratív megbetegedések, például Huntington-kór, izomtáplálkozást zavaró egyoldaú meszesedés kezelésére, agyi vagy gerincsérülések kezelésére, görcsös állapotokat követő idegrendszeri sérülések megelőzésére, bizonyos rákok kezelésére, az AIDS következményeként fellépő idegrendszeri elváltozások kezelésére, valamint cukorbetegség következményeként fellépő recehártya rendellenességek kezelésére.
- 40 Ebből a célból a vegyületeket kiszerelhetjük bármely enterális vagy parenterális adagolásra alkalmas gyógyszer formában, megfelelő vivőanyagokkal együtt. Ezek a formák lehetnek például tabletta, drazsé, lágy vagy kemény kapszula, kúp, iható vagy injektálható oldat vagy szuszpenzió. A készítmények annyi hatóanyagot tartalmaznak, hogy lehetővé tegyék a napi 0,1-1000 mg hatóanyag adagolását.
: «»·.
•
- 41 SZABADALMI IGÉNYPONTOK
Claims (7)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. (I) általános képletű vegyületek optikailag tiszta izomer formában vagy optikai izomerek elegye formájában, valamint gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik, a képletben Y jelentése hidrogénatom, fluor- vagy klóratom, metil- vagy metoxicsoport,R1 jelentése fluoratommal, metil-, metoxi-, trifluor-metilvagy fenilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport, vagy 2tienil-csoport,R2 jelentése metilcsoport,R3 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy adott esetben az aromás gyűrűn 2-3 metoxicsoporttal szubsztituált fenil-(l-2 szénatomos alkil)-csoport, vagy 2-(2-piridil)etil-csoport, vagyR2 és R3 a nitrogénatommal együtt 4-fenil-piperidin-l-il- vagy 4-fenil-metil-piperidin-l-il- vagy 1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-2-il-, vagy 6-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-2-il-, vagy 5,8-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-2-il-, vagy 6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-2-il-, vagy 2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin-3-il-, vagy 7,8-dimetoxi-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin-3il-csoportot alkot, ésX jelentése karbonil- vagy szulfonilcsoport.
- 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, aholR1 jelentése 3-as helyzetben trifluor-metil-csoporttal szubsztituált fenilcsoport, •t J .··. .:t « ·· · • · * » *·· ·» »··- 42 ~R2 és R3 a nitrogénatommal együtt 6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-2-il-csoport, ésX jelentése karbonilcsoport.
- 3. Eljárás (I) általános képlett! vegyületek, ahol a szubsztituensek jelentése az 1. igénypont szerinti, előállítására, azzal jellemezve, hogya) X helyén karbonilcsoportot tartalmazó vegyületek előállítására egy (11) általános képletű 2-amino-fenolt, ahol Y jelentése az 1. igénypont szerinti, trifluor-ecetsav-anhidriddel reagáltatunk, majd a kapott (IV) általános képletű amidot 4bróm-but-2-énsav-etil-észterrel reagáltatjuk, majd a kapott (VI) általános képletű 3,4-dihidro-2H-l,4-benzoxazin-3-ecetsav-etil-észter észtercsoportját redukáljuk, majd a kapott (VII) általános képletű 3,4-dihidro-2H-l,4-benzoxazin-3-etanolt egy (VIII) általános képletű sav-kloriddal, ahol R1 jelentése az 1. igénypont szerinti, reagáltatjuk, majd a kapott (IX) általános képletű alkoholt tionil-kloriddal reagáltatjuk, majd a kapott (X) általános képletű vegyületet egy (XI) általános képletű aminnal, ahol R2 és R3 jelentése az 1. igénypont szerinti, reagáltatjuk, vagyb) X helyén szulfonilcsoportot tartalmazó vegyületek előállítására egy (II) általános képletű 2-amino-fenolt, ahol Y jelentése az 1. igénypont szerinti, egy (III') általános képletű kloriddal, ahol R1 jelentése az 1. igénypont szerinti, reagáltatunk, majd a kapott (IV) általános képletű vegyületet 4- 43 bróm-but-2-énsav-etil-észterrel reagáltatjuk, majd a kapott (VI1) általános képletű vegyület észtercsoportját redukáljuk, majd a kapott (VII') általános képletű vegyületet tionilkloriddal reagáltatjuk, majd a kapott (X1) általános képletű vegyületet egy (XI) általános képletű aminnal, ahol R2 és R3 jelentése az 1. igénypont szerinti, reagáltatjuk.
- 4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (IX) és (VII') általános képletű alkoholok balrailletve jobbraforgató enantiomerjeit enzimes úton izoláljuk, majd folytatjuk a szintézist.
- 5. Gyógyszer, azzal jellemezve, hogy egy 1. igénypont szerinti vegyületet tartalmaz.
- 6. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy egy 1. igénypont szerinti vegyületet és valamely megfelelő vivőanyagot tartalmaz.
- 7. (XII) általános képletű vegyületek, aholY jelentése ugyanaz, mint az (I) képletben,R jelentése hidrogénatom és ugyanakkorR' jelentése 2-hidroxi-etil-csoport, vagyR jelentése -COR1 általános képletű csoport, amelyben R1 jelentése fluoratommal vagy metil-, metoxi-, trifluormetil- vagy fenilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport vagy 2-tienil-csoport, ésR' jelentése 2-hidroxi-etil- vagy 2-klór-etil-csoport, vagy jelentése -SO2RÍ általános képletű csoport, amelybenRÍ jelentése fluoratommal, metil-, metoxi-, trifluormetil- vagy fenilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport vagy 2-tienil-csoport, ésR' jelentése 2-hidroxi-etil- vagy 2-klór-etil- vagy etoxikarbonil-metil-csoport, amelyek az 1. igénypont szerinti vegyületek előállításához használhatók.A meghatalmazott:
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR9302659A FR2702477B1 (fr) | 1993-03-08 | 1993-03-08 | Dérivés de benzoxazine, leur préparation et leur application en thérapeutique. |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU9400671D0 HU9400671D0 (en) | 1994-06-28 |
HUT70539A true HUT70539A (en) | 1995-10-30 |
Family
ID=9444751
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU9400671A HUT70539A (en) | 1993-03-08 | 1994-03-07 | Benzoxazine derivatives pharmaceutical compositions containing them and process for producing them |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5447928A (hu) |
EP (1) | EP0614893B1 (hu) |
JP (1) | JPH0710852A (hu) |
CN (1) | CN1099032A (hu) |
AT (1) | ATE166648T1 (hu) |
AU (1) | AU673226B2 (hu) |
CA (1) | CA2117122A1 (hu) |
CZ (1) | CZ284789B6 (hu) |
DE (1) | DE69410509T2 (hu) |
DK (1) | DK0614893T3 (hu) |
ES (1) | ES2119099T3 (hu) |
FI (1) | FI941068A (hu) |
FR (1) | FR2702477B1 (hu) |
HU (1) | HUT70539A (hu) |
IL (1) | IL108885A (hu) |
NO (1) | NO300542B1 (hu) |
NZ (1) | NZ260039A (hu) |
RU (1) | RU2130020C1 (hu) |
SK (1) | SK27494A3 (hu) |
TW (1) | TW302362B (hu) |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1109880A (zh) * | 1994-02-03 | 1995-10-11 | 合成实验室公司 | 3-(2-氨基乙基)-4-[3-(三氟甲基)苯甲酰基]-3,4-二氢-2h-1,4-苯并噁嗪衍生物、制备及其应用 |
IL125658A0 (en) | 1997-08-18 | 1999-04-11 | Hoffmann La Roche | Ccr-3 receptor antagonists |
US6339087B1 (en) | 1997-08-18 | 2002-01-15 | Syntex (U.S.A.) Llc | Cyclic amine derivatives-CCR-3 receptor antagonists |
AU2351699A (en) | 1998-01-30 | 1999-08-16 | Brigham And Women's Hospital | The human calcium-sensing receptor in the detection and treatment of cancer |
TW472491B (en) * | 1999-03-19 | 2002-01-11 | Seiko Epson Corp | Projection system and projector |
US6509334B1 (en) * | 1999-05-04 | 2003-01-21 | American Home Products Corporation | Cyclocarbamate derivatives as progesterone receptor modulators |
US6355648B1 (en) * | 1999-05-04 | 2002-03-12 | American Home Products Corporation | Thio-oxindole derivatives |
US6391907B1 (en) * | 1999-05-04 | 2002-05-21 | American Home Products Corporation | Indoline derivatives |
US6358948B1 (en) | 1999-05-04 | 2002-03-19 | American Home Products Corporation | Quinazolinone and benzoxazine derivatives as progesterone receptor modulators |
UA73119C2 (en) * | 2000-04-19 | 2005-06-15 | American Home Products Corpoir | Derivatives of cyclic thiocarbamates, pharmaceutical composition including noted derivatives of cyclic thiocarbamates and active ingredients of medicines as modulators of progesterone receptors |
CA2581638A1 (en) * | 2004-09-29 | 2006-04-13 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Substituted 2h-1,3-benzoxazin-4(3h)-ones |
AR051780A1 (es) * | 2004-11-29 | 2007-02-07 | Japan Tobacco Inc | Compuestos en anillo fusionados que contienen nitrogeno y utilizacion de los mismos |
HU230826B1 (hu) | 2014-11-19 | 2018-07-30 | Richter Gedeon Nyrt. | Eljárás benzazepin származékok előállítására |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1287584B (de) * | 1962-07-04 | 1969-01-23 | Thomae Gmbh Dr K | Verfahren zur Herstellung von 2, 3-Dihydro-1, 4-benzoxazinderivaten |
GB8803419D0 (en) * | 1988-02-15 | 1988-03-16 | Erba Carlo Spa | 1 4-benzoxazine & 1 4-benzothiazine derivatives & process for their preparation |
AU638154B2 (en) * | 1990-10-04 | 1993-06-17 | Suntory Limited | Benzoxazine derivative and herbicide containing same as an active ingredient |
DE4037427A1 (de) * | 1990-11-24 | 1992-05-27 | Kali Chemie Pharma Gmbh | Heterocyclisch substituierte piperazinoalkylbenzoxazin und -thiazin-verbindungen sowie verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
-
1993
- 1993-03-08 FR FR9302659A patent/FR2702477B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-02-23 ES ES94400382T patent/ES2119099T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-02-23 DK DK94400382T patent/DK0614893T3/da active
- 1994-02-23 EP EP94400382A patent/EP0614893B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1994-02-23 AT AT94400382T patent/ATE166648T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-02-23 DE DE69410509T patent/DE69410509T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-02-24 US US08/201,233 patent/US5447928A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-03-05 RU RU94007350A patent/RU2130020C1/ru active
- 1994-03-07 CA CA002117122A patent/CA2117122A1/en not_active Abandoned
- 1994-03-07 FI FI941068A patent/FI941068A/fi unknown
- 1994-03-07 AU AU57586/94A patent/AU673226B2/en not_active Ceased
- 1994-03-07 IL IL108885A patent/IL108885A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-03-07 SK SK274-94A patent/SK27494A3/sk unknown
- 1994-03-07 HU HU9400671A patent/HUT70539A/hu unknown
- 1994-03-07 TW TW083101951A patent/TW302362B/zh active
- 1994-03-07 NZ NZ260039A patent/NZ260039A/en unknown
- 1994-03-07 CZ CZ94516A patent/CZ284789B6/cs unknown
- 1994-03-07 JP JP6035758A patent/JPH0710852A/ja active Pending
- 1994-03-07 NO NO940788A patent/NO300542B1/no unknown
- 1994-03-07 CN CN94102625A patent/CN1099032A/zh active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE69410509T2 (de) | 1999-01-28 |
IL108885A0 (en) | 1994-06-24 |
EP0614893A1 (fr) | 1994-09-14 |
IL108885A (en) | 1998-02-22 |
RU2130020C1 (ru) | 1999-05-10 |
SK27494A3 (en) | 1995-03-08 |
FR2702477B1 (fr) | 1995-04-28 |
TW302362B (hu) | 1997-04-11 |
AU5758694A (en) | 1994-09-15 |
FR2702477A1 (fr) | 1994-09-16 |
CZ51694A3 (en) | 1994-10-19 |
FI941068A0 (fi) | 1994-03-07 |
NZ260039A (en) | 1995-06-27 |
CZ284789B6 (cs) | 1999-03-17 |
NO940788L (no) | 1994-09-09 |
FI941068A (fi) | 1994-09-09 |
CA2117122A1 (en) | 1994-09-09 |
NO300542B1 (no) | 1997-06-16 |
US5447928A (en) | 1995-09-05 |
AU673226B2 (en) | 1996-10-31 |
HU9400671D0 (en) | 1994-06-28 |
EP0614893B1 (fr) | 1998-05-27 |
ATE166648T1 (de) | 1998-06-15 |
CN1099032A (zh) | 1995-02-22 |
DE69410509D1 (de) | 1998-07-02 |
DK0614893T3 (da) | 1999-03-22 |
ES2119099T3 (es) | 1998-10-01 |
JPH0710852A (ja) | 1995-01-13 |
NO940788D0 (no) | 1994-03-07 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP3042894B2 (ja) | サブスタンスpアンタゴニストとしての置換ベンゾラクタム化合物 | |
EP1499589B1 (fr) | Derives de n-¬phenyl(piperidin-2-yl)methyl|benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique | |
EP1527048B1 (fr) | Derives de n-[phenyl(piperidin-2-yl)methyl]benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique | |
US5512576A (en) | 2-substituted 1,2,5,-thiadiazolidin-3-one 1,1-dioxides and compositions and method of use thereof | |
RU2065859C1 (ru) | Производные 2-(4-гидроксипиперидино)-1-алканола и производные 2-(4-гидроксипиперидино)-1-алканона | |
JPH10279578A (ja) | 新規なアリールピペリジン化合物、その製造法、及びそれらを含む医薬組成物 | |
HUT70539A (en) | Benzoxazine derivatives pharmaceutical compositions containing them and process for producing them | |
FR2465732A1 (fr) | Nouveaux derives de carbostyrile, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
HU184712B (en) | Process for producing dextrorotating trans-2-substituted-5-phenyl-2,3,4,4a,5,9b,hexahydro-h-pyrido-bracket-4,3,b-bracket closedindol derivatives | |
US4420480A (en) | Hexahydronaphth[1,2-b]-1,4-oxazines | |
JPH0347270B2 (hu) | ||
HU204517B (en) | Process for producing new 1,4-benzoxazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
EP0841330B1 (fr) | Nouveaux dérivés aminométhyl hétérocycliques, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
JPS584781A (ja) | テトラヒドロピリジン及びピペリジン誘導体の製法 | |
CA2541131C (fr) | Derives de piperazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
CN101092414A (zh) | 一类6-芳基-3-环氨基甲基吡喃酮类衍生物的制备及用途 | |
JPH0225481A (ja) | 2―[(4―ピペリジニル)メチル]―1,2,3,4―テトラヒドロイソキノリン誘導体、その製造方法およびその治療への適用 | |
EP0114850A1 (fr) | Nouveaux derives substitues du 2,5-diamino 1,4-diazole, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant. | |
US4678791A (en) | 6-phenyl-1,2-3,4,4a,5-6,10b-octahydrobenz(h)isoquinolines useful for treating depression | |
CS248020B2 (en) | Production method of the (+)-enantiomere or (+-)-racemical 4a,9b-trans-hexahydro-1h-pyridoindole derivatives | |
WO1995019969A1 (fr) | Derive de pyridazinone | |
HUT71238A (en) | 3-(2-amino-ethyl)-4-[3-(trifluoro-methyl)-benzoyl]-3,4-dihydro-2h-1,4-benzoxazine derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them | |
JP2002544128A (ja) | 置換ベンゾラクタム化合物 | |
HU202228B (en) | Process for producing 4-piperidinyl-methyl-derivatives of 2,3-dihydro-1h-isoindol and 2,3,4,5-tetrahydro-1h-benzazepines and pharmaceutical compositions containing them | |
JPH07504678A (ja) | ビス−アザー二環式抗不安薬の製法および中間体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
DFC4 | Cancellation of temporary protection due to refusal |