TW302362B

TW302362B -

Info

Publication number: TW302362B
Application number: TW083101951A
Authority: TW
Inventors: George Pascal; Frost Jonathan
Original assignee: Synthlabo
Priority date: 1993-03-08
Filing date: 1994-03-07
Publication date: 1997-04-11
Also published as: EP0614893B1; HUT70539A; NO300542B1; DE69410509D1; EP0614893A1; IL108885A0; IL108885A; FR2702477B1; AU5758694A; NZ260039A; NO940788L; HU9400671D0; RU2130020C1; FI941068A0; FR2702477A1; ES2119099T3; DE69410509T2; CN1099032A; SK27494A3; ATE166648T1

Description

A6 B6 五、發明説明(1 ) 本發明是有闢苯并嗶畊衍生物，彼之製法，及彼於治療上之應用。本發明化合物相當於下通式（I)

{請先閲讀背面之注意事项再填窝本Ϊ 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印製其中 Y代表氫、氟或《原子广或甲基或甲氧基， I或代表苯基，其為氟原子或選自下列之基團所取代：甲 t ·- 基、甲氧基、三氟甲基及笨基，或代表2-_吩基， R2代表甲基· R3代表（Ci-Cd烷基*或代表笨基-(“-(：2)烷基，其視所需為 .在環上2至3個甲氧基所取代，或代表2-(2-吡啶基）乙 Λ 基' 或者" · R2及R3加上氮形成 4-苯基U-六s吡啶基）*或 4-苯基甲基（卜六氫吡啶基），或 1.2.3.4- 四氫-2-異睡啉基•或 6_甲气基-I,2,3,4-四氫_2-異喹啉基，或 5,8-二甲氧基-1,2,3,4-四氪-2-異喹啉基，或 6.7- 二甲氣基-1,2,3,4-四氫-2-異晻啉基，或 2.3.4.5- 四氫-111-3-苯氮雜箪-3-基*或 7.8- 二甲氧基-2,3,4,5-四氲-1H-3-苯氮雜箪-3-基，且本紙張尺度遑用t覼_家揉準（CNS) T4*格（210X297公釐) A6 B6 經濟部t央標準局貝工消费合作社印製五·、發明説明（2 ) X代表敢基或代表磺醮基。較佳的化合物為相當於通式（I)者，其中 I代表苯基，其在3位置上為三氟甲基所取代· 1U及R3加上氮形成6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氣-2-異喹啉基•且 X代表羰基。由於通式（I)所代表之分子具有不對稱碳原子*因此本發明化合物可里鈍對映體型或對映體之混合物。最後，本發明化合物可呈自由_型式，或與蕖學上可接受之酸形成加成鹽型式。這些各種型式均為本發明=部份。 / ·· 依據本發明，將可製備其中X代表羰基之化合物，其依下文之流程I而得。其中Y是上文般定義之式（11)2-胺基酚，在溶劑中（如醚）於驗存在下（如吡啶）與式（III)之三氟醋酐反應。可%得式（ίν)之醚胺•，其與式（V)之4-溴-丁 - 2-烯酸乙酯反應，在溶劑中（如乙酵）及鐮存在下（如甲氧化納）、溫度在80C。式（VI)之3,4-二氫-2Η-1.4-苯并啤畊- 3-W酸乙酯衍生物之_基官能基，再Μ還原劑如氬化鋰鋁遢原， Μ得到式（VII)之3,4-二氫-2Η-1·4-苯并嗶哄-3-乙酵’ 其再於>溶劑中如二氯甲烷與式（VIII)之醮基氯反應’其中 1^如上文般定義，Μ得式（IX)之酵，其與亞硫醮二氯反應 Κ得式（X)化合物。最後，後一化合物與通式（XI)反懕’ 其中R2及R 3如上文般定義，以得式（la)化合物，其相當於式（I)化合物•其中X代表羰基。裝......................訂.....................線 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本賨} 本纸張尺度逋用中囑國家樑準（CNS)甲4规格(210X297公釐) 3i)i6〇2 A6B6 五、發明説明（3 流程1 (cr3coj2〇 (Κ)

(V) (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁} C«3 r〆.

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(la) «3 本紙張尺度逋用中國國家揉準（CNS)甲4规格（210x297公釐）五、發明説明（4 ) A6B6 當X代表磺醯基•通式（I)化合物可依K下流程2製備經濟部中央樣準局貝工消费合作社印氣

(請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁一裝 -訂 -線. 本紙張尺度適用中國國家橒準（CNS)f4规格（210x297公釐） 3ϋ：3〇2 經濟部t央樣準局貝工消费合作社印製 Α6 Β6 五、發明説明（5 ) 通式（II)之2-胺基酚，其中Υ如上文般定義，於鐮存在下（如吡啶）與通式（III’）之氯化物反應。通式（IV·)化合物得到後與式（V)之4-溴丁 -2-烯酸乙酯反應，於驗存在下如甲氧化納…*於溶劑中如乙酵·溫度在80 C。通式 (VI·)化合物之酯官能基再Μ«原劑理原•如氫化鋰鋁， Μ得到通式（VII’）化合物，其再於溶劑中如氛仿·與亞疏醮二氛反懕Μ得通式（X·)化合物，其最後與式（XI)之胺縮合，其中R2及|{3如上文般定義。起始物可用買的或如文獻中所述，或可依此中所述方法合成，或為精藝者热知之方法。特別地，2 -胺基-4-甲氧 * 酚述於 J. AM. Chem. Soc. (1949) 71, 1265。若欲得在旋光纯的式（I)化合物*則可使用在旋光純的式（IX)或（VII’）酵，其已經由酵素方法分離之。此酵素方法之基本原則包括自相反構型之相當的醋酸鹽中'分離瀹光純的酵‘，如利用在矽膠管柱上之層析法。依撺第一變化型*式UX>或（VII’）外消旋酵接受如酗酐之化學性醢化作用，則在酵素存在下可立體特異地水解出外消旋_酸邇二個對映體之一，且分離出來水解之醋酸鹽。可得一個旋光純的酵，由於是相反構型旋光純的醋酸鹽，其必要時本身可以化學或酵素路徑水解’以得酵之第二對映體。根據第二變化型式，式（IX)或（VII·)之外消旋酵，在酵素存在下接受立體特異的醢化作用，其可利用如_酸乙烯酯來酯化對映體之一。如先文所迷，可得旋光纯的酵，由 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 裝 .訂 .線. 本紙張尺度逍用中國國家櫺準（CNS)甲4規格（210x297公釐) 五、發明説明（fi A6 B6 於是相反構型之旋光纯的醣酸》，故必要時本身可以化學或酵素路徑水解，以得酵之第二對映體。依據所使用之酵素，此二種變化型式是可行的*可得式 (IX)或（VII’）左旋或右旋的酵對映雅及其相反構型之醋酸鹽。可使用的酵素有如得自米黑毛霉（Mu cor iniehei)、圓弧青霉（Penicilliun cyclopiu·)或麥芽之脂_ 。中間化合物係新穎的且為本發明一部份。其相當於式 (XII)化合物 (XII) 經濟部t央標準局貝工消费合作社印製其中Υ细上，或R代表為甲基，甲基，且R’代 *其中1是基、三氟甲 2-羥乙基或 Μ下實例微量分析及在實例標文般定義， -C0R ，其中氧基，三氟表2-羥乙基苯基，其可基或苯基所 2-氛乙基或詳细說明依 IR及NMR光題中之括號且R代表氫原子及代表2 -羥乙基為苯基，其為氟原子所取代，或甲基或苯基所取代，或是個2-噻吩或2-氛乙基，或R代表-SOzlU基圑為氰原子所取代，或為甲基、甲氧取代，或是僩2吩基’且R’代表乙氧羰基甲基。據本發明某些化合物之製備。元素譜證實所得產物之结構。内數字相當於下表中者。 ......................................................................................裝......................訂.................Ί線 (請先閲讀背面之注*事項再填窝本頁) 本纸張尺度適用中_國家標準（CNS)T4规格(210x297公釐） 3ϋ；：3δ2 Α6 Β6 五、發明説明（7 ) 經濟部中央標準局Λ工消费合作社印«. 奮例1 (化合物N 〇 . 2 8) (土）-3-[2-(7,8-二甲氧基-2,3,4,5-四氫-111-3-苯氮雜革 -3-*)乙基]-4, {3-(三氟甲基）苄醯基]-3,4-二氫 -2H-1,4 -苯并啤哄，延胡索酸鹽 1.1. H-(2-羥苯基）三氟乙醯肢在4升有磁性攪拌器之反懕槽中* 104克（0.95莫耳）2-»! 胺基酚懸浮於1.5升乙醚中，並在其中加入77奄升Dtt啶。反應介霣以冰及乙酵之混合物冷卻。在1·小時過程中遂滴 t 加入200克（0. 95莫耳）三氟酷酐。令混合物回至室溫溫度，再繼績攪拌1小時。加冰水至反應介質中*倒去水相，且有機相相繼Ml升1H蘧酸，水，飽和碳酸氫納及飽和氯化納溶液洗滌。經洗過的有機相於硫酸鎂上乾嫌再蒸發至七。可得170克麄物•可如此用於下一步驟。 1.2. (土）-3,4-二氫-211-1,4-苯并〇?畊-3-醋酸乙酯 16 4克（0.8莫耳）得自1.1中之化合物於2升乙酵中，再置於4升有磁性攪拌器之反應槽中。相雄加入151毫升 5.3M甩氧化納及154.43克（0.8莫耳）4-溴丁 -2-烯酸乙酯之溶液，相姐加入。混合物在80C下加熱1小時。將之蒸發乾且殘留物以500 «升水及200毫升1N氫氧化納溶液吸收，再以乙醚萃取。有櫬相K飽和的氛化納溶液洗滌*於碕酸鎂上乾煉並蒸發至乾。可回收153克產物，其再於矽 {猜先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} .裝 .訂： .線. 本紙張尺度遑用t國國家棋準（CNS)甲4规格(210X297公釐) A6 _______B6_________ 五、發明説明（8 ) 膠管柱上層析纯化•以二氛甲烷溶離。可得55克產物。 1.3. (± )-3,4-二氫- 2H-1.4-苯并聘畊-3-乙酵 300毫升四氫陕喃置於2升反應槽中，並以水及邇之混合物冷卻。在氬大氣下，加入15克氫化鋰鋁再加於1.2中所得之化合物於300毫升四氫呋喃之溶液，係逐滴加入。令混合物攪拌2小時。反應槽K乾冰及丙嗣之混合物冷卻，再逐滴加入50奄升.水及20¾升1N氫氧化納溶液。混合物攪拌2小時再靜置一夜。沈溉物在矽藻土上過濾，相繼K四氫呋喃及乙酸乙声潤濕，再湄縮至乾。可分離出40克粗製產物，其在矽膠管柱上層析純化，以50: 50己烷/乙酸乙酯混合物溶離，可得35克產物。 1.4. (± )-4-[3-(三氣甲基）苄醮基]-3,4-二氳-2H-1.4 J 并晖畊-扣乙酵 «濟部中央橒準局貝工消费合作社印氣 {請先閲讀背面之注+^項再填窝本頁} .装線 25毫升二氛甲烷· 8.96克（0.08莫耳）1.3所得化合物及7.6克（0.05 5莫耳）碳酸鉀，置於100毫升圓底堍瓶中，並逐滴加入8.3毫升（ 0.055莫耳）3-(三氟甲基）苄酺籯於25毫升二氛甲烷之溶液。混合物置室溫下Μ磁性攪拌2 小時。回收有機層，並相繼Κ 1Ν氫氧化納溶液、水及飽和的氛化納溶液洗滌。置碕酸鎂上乾嫌再灌縮至乾，所得的油以矽膠管柱層析純化，以50 : 50己烷/乙酸乙酶混合物溶雛，可得11克黄色油，其經靜置一夜後會结晶。此油取 2克以矽膠管柱層析纯化* Κ3: 2己烷/乙酸乙醸混合物 -10 - 本纸張尺度遑用中國國家榣準（CNS)甲4规格（210X297公釐) 五、發明説明（9 ) 溶濉。可得1.3克產物。 1.5. (± )-3-(2 -氰乙基）-4-[3-(三鎮甲 #)-节醮# ]-3,4-二氪-2H-1,4-苯并啤畊 2.9毫升亞硫醯二氰加至3.51克（〇.01莫耳）14所得化合物於50毫升二氯甲烷之溶液中，令混合物在室溫下攪拌3小時。再加2.9毫升亞碕醯二氯’且混合物在室溫下播拌2小時。將之瀟縮至乾，殘留物以甲苯吸收’混合物电·· 再次湄縮至乾。可得3.2克產物。 t * 1.6. 3,4-二甲氧基苯基乙醢基氯 103.7毫升（1.42奠耳）亞硫醣二氯加至95克（0.48莫耳）3,4-二甲氧基苯基酺酸於200毫升二氛甲烷之溶液中。令混合物在室溫下攪拌18小時。溶劑蒸發。可分離出 1二4克《製產物呈撓色油狀。 1.7. N-(2,2-二甲氧基乙基>-3,4-二甲氧基苯基乙醣胺 104克（0.48莫耳）1.6化合物於250奄升二氯甲烷之溶經濟部中央櫟準馮Λ工消费合作社印製 {請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 液，逐滴加至52.7毫升（0.48莫耳）2,2-二甲氧基乙肢（冷都於Wt：並含67.5毫升三乙胺，於500奄升二氯甲烷之溶液。當结束添加後，混合物回至室溫，並令其攪拌1小時。加入500毫升冰水，並倒出有機相。其回收，Μ胞和的碴酸鎂洗滌再濃縮至乾。可得128並產生，呈粘稠油狀。 -11 - 本紙張尺度遒用t國·家橒準（CNS)肀4规格（210x297公釐）五、發明説明（10 ) 經濟部中央樣準局貝工消费合作社印製 1.8. 7,8-二甲氧基-1,3-二氫-21{-3-苯氮雜箪-2-酮 128克（0.45莫耳）1.7化合物，於640毫升濃鹽酸及 640毫升酗酸之混合物中，令其在室溫下攪拌8小時。混合物在室溫下攪拌3天。加入2公斤冰，可得到自介質中沈澱而出之產物，以過濾分鐮並以水1甲酵混合物澗湄，再於烘箱中乾嫌。可得42克產物。熔點：240-244。 1.9. 7,.8-二甲氧基-1,3,4.5-四氫- 2Η-3-苯氮雜革-2-酮得自1 . 8之化合物在1克10% / pd存在下於5010，0.42 Μ P a懕力下氫化f3小時。產物湄縮至乾*.在矽薄土上《濾並Μ醋酸潤濕。殘留物Μ二氯甲烷吸收，並相繼Μ梅和的碳酸氣納溶液及水洗滌。將之置硫酸鎂上乾嫌並濃縮至乾。可得13.2克產物。熔黏：186-1901。 1.10. ；7,8-二甲氧‘基-1.3,4,5-四氫-2[1-3-苯氮雜箪，鹽酸痛 20毫升1 Η二®烷於四氫呋喃之溶液，在溫度及S氣下逐滴加至2.2克（0.01莫耳）1.9化合物於25«升無水四氫呋喃中。琨合物埋流加熱2小時。將之Κ冰及乙酵混合物冷卻，並逐滴加入30*升6Ν»醴。混合物在80 下加热1小時。K 4H簏氧化納溶液使圼_性，並Μ乙酸乙酯萃取。有櫬相回收並以飽和的氛化納溶液洗滌*於碴酸鎂上乾嫌並濃縮至乾。殘留物以100毫升2-丙酵含0.1Η鹽酸吸收•所形成之沉澱再Μ遇》分離。將之乾堍可得1克產物。 {請先閲讀诤面之注达事項再填窵本頁} -12 - 本紙張尺度遑用中國_家榣準（CNS) Τ4规格（210X297公釐)

SviI：5G2 Λ濟部t央棋準局貝工消费合作社印製 A6 ____B6_ 五、發明説明（丨1 ) 熔點：2361； 1.11. ( 士）-3-[2-(7,8-二甲氧基-2,3,4,5-四氫-111-3-苯氮雜箪-3-基）乙基]-4-[3-(三氟甲基）苄醢基 ]-3,4_二氫-2H-1,4-苯并啤畊，延胡索酸鹽 3克（0.015莫耳）1.5化合物與3.56克（0.0096舆耳） 1 . 10化合物、2.66克碳酸鉀、100毫克碘化鉀及50«升二甲替甲88.胺混合。混合物在80t：下加熱4小時，再排至冰及水混合物中。將之以乙醚萃取•且有機相以飽和的氯化納溶液洗滌、於，硫酸鎂上乾煉並湄.縮至乾、。殘留的油在矽膠管柱上層析鈍化，以99:1之二氯甲烷/甲酵混合物溶離，再以98: 2之二氯甲烷/甲酵混合物溶雠。可得1.8克驗。加入1當量延胡索酸可製備延胡索酸鹽。將之分離再自 2-丙酵中再结晶。熔黏：182-184”。 • · ♦ 啻例2 (化合物Ho. 16) 22 (士）-3-[2-(6,7-二甲氧基-1.2,3,4-四氫-2-異喹啉基）乙基]-4-[(4-甲基苯基）磺醣基]-3,4-二氫- 2H-1,4-苯并嗶畊，草酸鹽 2.1. ·Η-(2-羥基笨基）-4-甲基苯磺醢胺 35克（0.18莫耳）甲笨磺醯氯及60毫升吡啶，加至20 克（0.18莫耳）2-胺基酚。混合物在室溫下攪拌一夜。加水*且混合物Μ乙醚萃取。有機相相繼Μ水、1N鹽酸及二次的水洗滌。混合的相置硫酸鎂上乾煉並濃縮至乾。可得 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本貰) 裝 •訂· .綵 -13 - 本纸張尺度a用中國鼷家揉準（CNS)T4规格（210X297公釐> 經濟部t央榣準局貝工消费合作社印製 A6 B6__ 五、發明説明（12 ) 44克產物。 2.2. (士）-4-[(4-甲基苯基）磺醯基]-3,4-二 S-2H-1,4-苯并嗶哄r3-釀酸乙酯

5.1克（〇.〇3莫耳> 4-溴丁 -2-烯酸乙K，3.8奄升5.3N 甲氧化納溶液及25«升乙酵，加至5.3克（0.0 2莫耳） 2.1化合物中。混合物在迴流溫度下加熱一夜。蒸發至乾，&殘留物相繼Μ乙酸乙酯*水及最後的1Η氫氧化納溶液吸收。回收有機相並萃取，萃取物Μ水及飽和的氯化納溶液洗滌。將之於硫酸鎂上乾埭再蒸發至乾。可得8克產物， *- ，其如此可利用於下一步嫌中。 2.3. (士）-4-[(4-甲基苯基）磺醯基]-3,4-二氫- 2Η-1.4-苯并晖畊-3 -乙酵 \.23竞（0.006其•耳）氫化鋰鋁在氬氣下溶於20毫升四氫呋喃。再將1.5克（0.04莫耳）2. 2化合物於5奄升四氫呋喃之溶液逐滴加入。當反懕完成，相》加入0.7克水、 0.3克1Ν氫氧化納溶液及0.7克水。混合物以矽薄土過濾、過濾之殘留物以四氫呋喃洗滌、再蒸發液雅。殘留物Μ 乙_乙_吸收*有機相Μ水洗滌。將之乾嫌再蒸發至乾。可得1.4克產物。 -14 - 本以張尺度iC用ta a家標準（CNS)T4规格(210X297公*) {請先閲讀背面之注$項再填寫本頁} .装 •訂. -緯. 經濟部中央搮準局貝工消费合作社印製 A6 _____B6_ 五、發明説明（13 ) 2-4. (±)-3-(2-氯乙基）-4-[(4-甲基苯基）磺醣基]-3,4 -二氫-2H-1 , 4-笨并晖畊 2克（ 0.006莫耳）2.3的酵溶於15毫升氱仿中。再逐滴加入2.2克（0.018莫耳）亞碲醣二氣及一滴二甲替甲醣胺。混合物在迴流溫度下加热5小時。將之蒸發至乾，殘留物以少最甲苯吸收，且溶液再次蒸發至乾。可得2.1克產物0 2.5. (士）-3-[2-(6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氫-2-異晻咐基）乙基]-4-[(4-甲基苯基）磺醢基]-3,4-二氳 t \ -2H-1,4-苯并啤畊，草酸鹽 0 . 65克（0 . 0034莫耳）6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉及6毫升3-甲基丁酵加至1.2克（ 0.0034莫耳）2.4 化合物中。混合物在80"C下加熱一夜並蒸發至乾。殘留物稀#吸收再Μ ‘乙醚萃取二次。醚層以水洗· Μ硫酸鎂乾爍再蒸發至乾。所得產物在矽膠管柱上行層析純化，Μ 1 %甲酵/二氯甲烷溶液溶鼸。可得0.8克產物。加入1當量草酸可得草酸鹽。再自乙酸乙酯/乙酵混合物中再结晶。可得0.6克草酸蘧。熔點：190-192TC。讀啻捆3 (化合物Ν ο , 1 8 ) (±)-3-[2-(6.7-二甲氧基-1.2,3,4-四氫異-2-喹啉基）乙基]-4-[3-(三氟甲基）苄藏基]-3,4-二氫-2Η-1,4-苯并嗶哄 •草酸鹽 (請先閲讀背面之注$項再填窝本買) 装 .訂. d -15 - 本紙張尺度遑用t困Η家棋準（CNS)甲4规格（210X297公釐) 3υίόό2 經濟部t央搮準局貝工消费合作杜印製 Α6 Β6_ 五、發明説明（14 ) 3.1. (±)-3-[2-(6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氫異_2-喹啉基）乙基]-4-[3-(三氟甲基）苄醢]-3,4-二氪 -2H-1,4-苯并嗶畊·草酸鹽 1.24克（ 0.005莫耳）6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四fi異唼啉之鹽酸鹽、4克碳酸鉀及0.9克碘化鉀在氬大氣及室溫下加至2.0克（0.005莫耳Γ1.5化合物於10¾升二甲替甲釀胺之溶液中。混合物在80C下加熱4小時。將之冷卻* 再加40¾升水及100毫升乙醚。分相且水相Μ 1〇〇奄升乙 _萃取二次。有機相混合，Μ100奄升飽和的氯化納溶液洗滌，於碲酸鎂上乾埔、《濾並蒸發至乾。可得3克產物 t ，呈棕色油，再於矽膠管柱上躕析純化，並之甲酵 /二氛甲烷混合物溶離。可得1.89克呈黃色油狀之驗。草酸薷之製備則是加入1當量草酸。將之分離再自異丙酵/ 異丙醚之混合物中呈白色晶體型式再结晶。熔點： 12’6-128亡。 ♦ 窗锎4 (化合物No. 18a) ( + )-3-[2-(6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氫異-2-睹啉基）乙基]-(4-[3-(三氟甲基）苄醣]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并時11 并，草耗馥 4.1. ( + )- 4-[3-(三氟甲基）苄醯基]-3,4-二氫-2H-1.4-笨并嗶畊-3 -乙酵 2.7克（0.025莫耳）於1.4中所得的外消旋酵’懸浮於 1.09升己烷中。加入7.6毫升（0.082莫耳）乙酸己稀基酿 {請先閲讀脊面之注¾事項再填寫本買) .装 .訂 .線 -16 - 本紙張尺度遑用中B 家樣準（CNS)甲4规格(210X297公釐) 嫿濟部中央椹準局貝工消费合作社印製 A6 ____B6_ 五、發明説明（丨5 ) 及4.3 5克來自米黑毛霉之脂梅。混合物在室溫下置15小時，再於真空下過濾。可得10.7克黃色油，其中含有右旋的酵及左旋的_酸Μ混合物。將之在矽膠管柱上層析分離，以1:1乙_乙酯/環己烷之混合物溶離。可得3.62克化學上纯的右旋酵。旋光性：[ct]D2° = + 62° (c = 0.99;二氛甲烷）對映體上遇鼉的：ee = 99.7% (對掌性HPLC)。 4.2. ( + )-3-[2-(氯乙基）-4-[3-(三氟甲基）苄醮基]_ 3,4-二氫-2H-1，4-苯并啤畊 / 、- 3毫升（0.041莫耳）亞硫醯二氯在攪拌下•加至室溫及氛大氣下之4克（0.011莫耳）4.1酵於20毫升二氛甲烷之溶液中。繼續在室溫下攪拌18小時。混合物蒸發至乾且所得之產物可如此利用於下一步驟。可得4.46克產物。 • · _ 4.3. ( + >-3-[2-(6,7-二甲氧基-1,2,3.4-四氫-2-異唼啉基）乙基]-4-[3-(三氟甲基）苄醣基]_3,4-二氫 -2H-1,4-苯并嗶畊*草酸》 2.31克（0.012莫耳）6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氫異HE 啉之薄酸鹽及3.31克（ 0.024莫耳）碳酸鉀，在室溫下及氬大氣下於攪拌方式加至4.46克（0.012莫耳）4.2化合物於 40毫升二甲替甲醣胺之溶液中。混合物在80 =下加熱4小時再冷卻。相繼加入40毫升水及1〇〇毫升乙醚，分相，水相Μ 100毫升乙链洗二次。有機相混合再以100毫升飽和氛 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} .装 .訂. .線. -17 - 本紙張尺度逋用t國國家榣準.(CNS) Τ4规格（210x297公釐） a濟部t央櫺準局Λ工消费合作社印製 A6 B6 五、發明説明（16 ) 化納溶液洗滌。將之於硫酸鎂上乾煉、過濾蒸發至乾。可得7克產物，以矽膠管柱層析純化，並Μ 1:9甲酵/二氣甲烷之混合物溶離。可得1.17克呈油型之鐮。草酸黷之製備係由加入1當量草酸而製成。將之分離再自乙酸乙釀、異丙基醚及丙綱混合物中再结晶、呈白色晶體。熔點：1 29-129^ 旋光性：[a]D2O=+69C(c=0.976;甲酵）奮例5 (化合物N 〇 . 1 8 b ) (-)-3-[2-(6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氫.-2-異峰啉基）乙基卜4-[3-(三氟甲基）苄醮基]-3,4-二氫-2Η-1,4-苯并啤畊，草酸鹽 5.1. 卜）-4-[3-(三氟甲基）苄醯基]-3,4-二氫-2Η-1,4-笨并啤畊-3 -乙酵、.7竞於1.4所得之外消旋酵，懸浮於1.09升己烷中。加入7,6奄升（0.0 82奠耳）醱酸乙烯基醱，及4.35克來自米黑毛霉之脂_。令混合物在室溫下置15小時，再於真空下遇濾。可得10.7克黃色油，其含有右旋酵及左旋麵酸《之混合物。再於矽膠管柱上Μ曆析分離，並Kl:l乙酸乙酯 /環己烷混合物溶離。可得6.14克左旋的_酸鹽（ee =70%)·圼油狀’再研® 於200毫升己烷中。可得沈澱物相當於外濟旋之醋酸邇，其再濂出。濾液蒸發至乾。可得3.9 4克化學上纯的’左旋的釀酸薷。 -18 - 本紙張尺度逋用中國釅家標準（CNS)T4规格(210x297公釐）装......................訂.....................線 (請先《讀背面之注«事項再瑱寫本頁) 經濟部中央橒準局貝工消费合作社印製 A6 B6_ 五、發明説明（17 ) 旋光性：[c(]n20=-43tMc = 1.2;二氛甲烷）對映髑«最：ee = 99.5% (對掌性HPLC) 3.9 4克左旋的_酸鹽溶於40毫升甲苯中。再加入200牽升 0.01MB?酸鹽鑀街溶液（KH2P〇4/Na2P〇4) ，PH7.2 及 1.2克來自米黑毛霉之脂梅。混合物在室溫下攪拌一夜，加入 0.5M氫氧化納水溶液維持固定pH，利用pH-法則。加入 10 0毫升乙基S ·有機贗分出且水曆Μ 100毫升乙SS萃取二酸碲置之將 ο 滌洗液溶納化氛的乾和至梅發以蒸 Ay 合a 混1 層.' 機嫌有乾〇上次鎂酵旋左的純上學化克 8 2 得可旋光性：[cx]n20=-59.8t： (c = 1.32;二氛甲烷）對映賻適最：ee = 96.5% (對掌性HPLC) 5.2. (-)-3-(2-(氯乙基）-4-[3-(三氟甲基）苄醣基]-3,4 J 氳-2H-1 ,·4-笨并啤畊 1 λ 3毫升（0.041莫耳）亞硫醯二氛在室溫下及想Λ氣下* W攪拌方式加至2.8克（0.080鼉升）5.1所得之酵於20¾ 升二氛甲烷之溶液中。在室溫下纒績攪拌18小時。混合物蒸發至乾且所得的產物如此用於下一步驟。可得3.0 4克產物0 „ 5.3. (-)-3-[2-(6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氫_2-異喹啉基）乙基]-4-[3-(三氟甲基）苄釀基]-3·4-二氫 -2Η-1,4-苯并嗶哄·草酸鹽 -19 - 本紙張尺度遒用___家椹準（CNS> T4规格<210x297公釐） .....................................................................................裝.......................玎.....................線. {請先閱讀背面之注意事項再場寫本頁} B6 五、發明説明（18 ) 經濟部中央樣準局貝工消费合作社印製 3. 17克（0.016莫耳）6,7 -二甲氧基-1,2,3,4 -四氫異喹啉基之鹽酸醴及2. 26克（0.016莫耳）碳酸钾在室·溫及氬大氣下，Μ播拌方式加至3.〇4克（0.008莫耳）5.2化合物於 40毫升二甲替甲醢之溶液中。混合物在80C下加熱4小時再冷卻。相繼加入40奄升水及100毫升乙醚。分相*水相Μ 100毫升乙醚萃取二次。有機層混合並Ml 〇〇亳升飽和的氯化納溶液洗滌。將之於碕酸鎂上乾嫌、過濾再蒸發至乾° 可得5克.產物、於矽除管柱上層析纯化，以1:9甲酵/二氣甲烷混合物溶離。可得1. 30克呈油型之鹺。草酸邇之製備則是加人1當，最草酸而成。將之分離並.自2-丙酵、二異丙基醚及丙酮混合物中再结晶，呈白色晶體型式。熔點·· 129-1301。旋光性：[a]D20=-7lC (c = l.〇3;甲酵）窗’例6 Γ化合物N 〇 . S 8 ) (±卜3-[2-(6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氫-2-異唼啉基）乙 *]-6 -甲基-4-[3-(三氟甲基）苄醢基]-3,4-二氫- 2H-1,4-苯并啤畊，箪酸鹽 6.1. N-(2 -徑基-5_甲基笨基）二第乙缠胺自3*5 0毫升二乙醚及25克（0.2莫耳）2-胺基-4-甲基酚於加有磁性攪拌子之1升反應榷中製成懸液，加入20.5奄升吡啶，反應介質Μ冰及乙酵之混合物冷卻，並在1時«程中逐滴加入28亳升（0.2莫耳）三親醋軒。令混合物回至室潙並維持攪拌2小時。加入冰水’有機相分出•相繼Μ1Ν鹽 -20 - 本紙張尺度遴用中國Β家標準（CNS)规格（2ΐσχ297公釐) {請先閲讀背面之注焉事項再填寫本霣} A6 B6 3 ϋ 〇 2 五、發明説明（19 ) (請先閱讀背面之注意#*項再填寫本頁} 酸*水、胞和的碳酸氫納溶液及飽和的氯化納溶液洗滌’ 並置硫酸鎂上乾堍•溶爾蒸發。可得37. 07克產物，可如此用於下一步驟。 6.2 (土）-6-甲基- 3,4-二氫-2H-1,4-苯并吗畊-3-醱酸乙酯於有磁性攫拌器之3升反應榷中（冷卻至0*C)加入760 毫升乙酵"及以小部份地鑀緩加入5.79克（0.252舆耳）納，再逐滴加入37.45克（0.17奠耳）N-(2-羥基-5-甲基苯荖）三氟乙釀胺，及43.7克（0.17莫耳、）75%纯的4 -溴丁 t ·. -2 -烯酸乙酯，巨琨合物在11〇υ下加熱2小時。溶謂蒸發*殘留物以100毫升水及40毫升，10氫氧化納溶液吸收，再Μ二乙醚萃取。有機相Μ飽和的氯化納溶液洗滌、於硫酸_上乾嫌，並蒸發溶劑。可得28.58克•以矽、管柱'曆析純化、以50:50環己烷/異丙醚混合物溶雛。可得23.48克。嫿濟部t央楳筚局貝工消费合作社印製 6.3. (士）-6-甲基-3,4-二氫-2Η-1,4-笨并啤畊-3-乙酵 150奄升四氫呋喃置1升反應器中，再Μ冰及鹽之混合物冷卻，並於S大氣下加入6克（0.158莫耳）氫化鋰鋁 ,之後逐滴加入23.48克（ 0.099莫耳）（±>-6-甲基 _3,4-二舊- 2Η-1,4-苯并晖畊-3-酺酸乙酯於150毫升四氩呋哺之溶液，且纖續攪拌1 . 5小時。反應槽以乾冰及丙酮之混合物冷卻，再逐滴加入40毫升 ^纸張尺度逋州t 讀家«準（CI)S) Τ4规格（210X 公*, A6 B6 經濟部t央櫺準局貝工消费合作社印製五、發明説明（20 ) 水及20奄升1N氬氧化納溶液.且混合物令其播拌0.5小時〇沈激物在矽藻土上過濾，並以四氫呋喃潤濕，再以乙酸乙酷潤濕，且蒸發溶劑。可分離出20. 29克粗製產物，其在矽膠管柱上層析鈍化，以50: 50瓌己烷/乙酸乙酯混合物溶離，可得22.94克產物。 6.4. (士）-6-甲基-4-[3-(三氟甲基）苄醃基]-3,4-二氫 -2H-1,4 -笨并晖畊-3-乙酵 200毫升二氛甲烷、22.87克（0.118莫耳）6 -甲基 τ · -3,4-二氣- 2H-1,4-笨并啤哄-3-乙酵及17.53克（0.125莫耳）碳酸鉀置於1升圓底堍瓶中，再逐滴加入26.19克（ 0.125箅耳）3-(三氟甲基}苄醯基氣於200毫升二氛甲烷之溶液，並繼鑕在室溫下攪拌3小時。加入120毫升1N氫氧化、溶豳，有機相分出並Μ水及飽和的氛化納溶液先後洗滌，再於硫酸鎂上乾嫌，之後可得46.25克油，於矽膠管柱上層析鈍化，Κ6:4環己烷/乙酸乙酯溶離，可得 1 9 . 66克產物。 6.5. Λ (土）-3-(2-氛乙基）-6-甲基-4-[3-(三氟甲基）苄鼸基]-3,4-二氫-2卜1,4-苯并嗶畊 19.6毫升（0.27莫耳）亞疏醢二氯加至19.66克（0.054 莫耳）（±)-6-甲基-4-[3-(三篥甲基）节藤基]-3,4-二氣 -2H-1,4 -苯并晖畊-3-乙酵於230奄升二氯甲烷之溶液，且 -22 - 本纸張尺度逍用t國困家橒準（CNS)f4规格(210X297公») .......................玎.....................^ (請先閲讀#面之注意事項再填窝本頁} 經濟部t央樣準局貝工消费合作社印製 A6 _______B6_ 五、發明説明（21 ) 混合物在室溫下攪拌4小時。分出溶劑及遇量的亞硫皤二氛，殘留物以甲苯吸收，其再蒸發且殘留物K矽膠管柱靥析纯化，M2:l環己烷/異丙链绲合物溶離，可得13.83 克產物。 " 6.6. (±)-3-[2-(6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氫-2-異晻啉基）乙基]-6-甲基-4-[3-(三氟甲基）苄醢基]-3,4-二氫苯并啤畊，草酸鹽 1.19克（ 0.005莫耳）6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氳·異睡啉、1.78克（0.013莫耳）碳酸钾及〇.δ2克（ 0.005莫耳） t ·. 碘化鉀，在室溫及氬大氣下· Μ播拌方式加至2克（ 0.005莫耳）（±)-3-(2-氯乙基）-6-甲基-4-[3-(三氟甲基 )苄醣基]-3,4-二氫-2H-1.4-苯并嗶畊於20毫升H,N-二甲替甲醸胺之溶液中，且混合物再於150t：下加熱1小時。 '將之冷卻，加入55毫升水及50奄升二乙醚，分相且水相 Μ 50毫升二乙醚萃取二次，有櫬相混合，K 100奄升飽和的氛化納溶液洗滌，於硫酸鎂上乾埭並過濾•且溶劑蒸發。可得3.75克產物呈油型式‘，其於矽謬管柱上層析純化， Κ 95:5之二氯甲烷/甲酵混合物溶離。可得0.450克純鹼，皂荑色油狀。草酸鹽則是加1當量草酸而製成。將之分離，再自2-丙酵中再结晶*呈白色晶體型式。得0.180克草酸鹽（酸：鐮比率= 0.8:1)。熔點：16 4 -1 6 6 t：。 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本荑} .裝 *訂. -線· -23 - 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS)T4规格（210x297公釐） A6 B6 五、發明説明（22 ) 置」0JL (化合物No. 35) (±)-6-氛- 3-[2-(2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮雜草-3-基）乙基]-4-[3-(三氟甲基）苄醢基]-3,4-二氫- 2H-1,4-苯并嗶畊，箄酸鹽 7.1. N -(5 -氯-2 -羥基笨基）三氟乙醢胺自25克（0.174窠耳）2-胺基-4-氛酚懸浮於320奄升二乙醚中，再置1升有磁性攪伴器之反應槽内•加入18毫升吡啶，且.介霣Μ冰及乙酵之琨合物冷卻，並於1小時過程中逐滴加入24.6毫升（0.174莫耳）三氟釀酐’混合物回至室溫，再繼績播拌1小時。加入冰水•.分相且有櫬相相 r 嫌Μ 320毫升IN鹽酸、水、胞和的碳酸氫納溶液及胞和的氛化納溶液洗滌，再置硫酸鎂上乾燦’且溶劑蒸發。可得 40.3克產物，其可如此用於下一步驟。 7.2. Γ 土）-6-Si-3,4-二氫-2H-1,4-苯并啤畊-3-醋酸乙酯經濟部t央樣準局貝工消费合作社印製 (請先閲讀势面之注意事項再填寫本頁) 420毫升乙酵引入3升有磁性攪拌器之反應槽中*冷卻至Ot：，K小部份緩慢加至3.8克（0.166莫耳）納，再相曲地且逐滴地加入40克（0.166莫耳）N-(5-氯-2-羥苯基）三氟乙醻胺及40克（0.155奠耳）75%純的4-溴丁 -2-烯酸乙酯》且涓合物在85P下加熱2小時、溶劑蒸發且殘留物M100毫升水及40毫升1H氫氧化納溶液吸收，並以二乙醉萃取。有機層分出，以飽和的氛化納水溶液洗滌*於硫酸鎂上乾煉並蒸發。可得28. 58克產物*其在矽膠管柱上 -24- 本紙張尺度逍用中國躧家揲準（CNS) T4規格（210x297公*) 經濟部t央櫟準局貝工消#合作杜印製 A6 B6_ 五、發明説明（23 ) 脣析纯化，以50:50環己烷/異丙基醚混合物溶離。可得 23.72克產物。 7.3. (± )-6-氛- 3,4-二氬- 2H-1,4-苯并嗶畊-3-乙酵 150毫升四氫呋喃置於1升反應器中，其再以冰及鹽之混合物冷卻，在氬大氣下加入5.92克（0.156莫耳）氫化鋰鋁，之後逐滴加人23.52克（0.0973莫耳）（土）-6 -氯 -3,4-二氡-2H-1,4-苯并嗶畊-3-酗酸乙酯於150毫升四氳呋喃之溶液，且混合物攪拌1 . 5小時。反應槽以乾冰及丙嗣混合物冷卻，並逐滴加入4 0毫升水及2.0鼍升1N氫氧化納 f «· 溶液•混合物攪拌0.5小時，沈澱物在矽薄土上濾去並Μ 四氣呋喃潤濕•再Μ乙酸乙_潤湄，且蒸發溶劑。可分離出27 . 5克粗製產物，其於矽膠管柱上曆析純化，Μ 50 : 50 環己烷/乙酸乙酯之混合物溶離。可得19.67克產物。 7.4. (士）-6-氛-4-[3-(三氯甲基）苄醸基]_3,4-二氫 -2H-1,4-苯并嗶畊-3-乙酵 100毫升二氱甲烷、19.17克（0.09莫耳）（± )-6-氛 -3,4-二氫-2H-1,4-笨并嗶畊-3-乙酵及13.3克（ 0.096莫耳）礞酸鉀引入1升圚底堍餌中•並逐滴加入20克（ 0.096奠耳> 3-(三氟甲基）苄醣基氱於100毫升二氛甲烷之溶液，&混合物在室溫下攪拌3小時。加入9〇毫升1N氫氧化钠溶液，有機相分出，Μ水及飽和的氯化納溶液先後洗滌，再於硫酸鎂上乾煉，且溶爾蒸發。可得36克油狀產 {請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) .裝 •訂· 線. -25 - *·纸張尺度逋用争•國家榣準（CNS)_Τ4規格（210x297公^ 經濟部中央榣準局Λ工消费合作社印製 A6 _____B6_ 五、發明説明（24 ) 物*將之置矽瞎管柱上曆析纯化，M2:l環己垸/乙酸乙酯混合物溶離，可得24.21克產物。 7.5· (± )-6-氛- 3-(2-氛乙基）-4-[3-(三«甲基 > 苄醯基 ]-3 , 4-二氫- 2H-1,4-苯并嗶畊 18¾升（0.25荑耳）亞疏酺二氱加至24.21克（土）-6-氯 -4-〔3-(三氟甲基）苄醯基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并晖畊 -3-乙酵碎260毫升二氯甲烷之溶液，且混合物在室溫下攪务- 拌6小時。溶劑蒸發，殘留物K甲笨吸收並蒸發。可得營 25.21克油，於矽膠上行A柱層析純化，.並以50 : 50瑁己 t 八烷/異丙醚混合物溶離，可得2 3.73克產物。 7.6. (士）-6-氛- 3-[2-(2,3,4,5-四氫-1H-3-笨并氮雜草 -3-基）乙基]-4-[3-(三氟甲基）苄醢]-3,4-二氫 * -〗H-1，4-笨并嗶畊，草酸鹽 0.9克（ 0.005莫耳> 2,3,4,5-四氫-1,11-3-苯并氮雜草之_酸鹽、1.7克（0.012 4莫耳）碳酸鉀及0.82克（ 0.005萁耳）碘化鉀在氬大氣下於攪拌下加至2克（0.005 奠耳）（土）-6-氯- 3-(2-«乙基）-4-[3-(三氟甲基）苄醣基 ]-3,4Γ二氧-2H-苯并嗶畊於20毫升Ν,Η-二甲替甲釀胺之溶液中，且混合物在1101C下加热1小時。將之冷卻，加入 55毫升水及50鼉升二乙_，分相*且水相以50鼍升二乙醚萃取二次。有櫬相混合· Κ100毫升飽和的氛化納溶液洗滌*於碕酸鎂上乾煉並遇滹*且溶爾蒸發。可得2.5克產 (請先閲讀斧面之注意事項再填寫本頁} •裝訂 .線. 本纸張尺度逋用中國國家«準（CNS)甲4规格(210X297公釐) A6 B6 五、發明説明（25 ) 物呈油型，其在矽膠管柱上曆析纯化，以98: 2之二氛甲烷 /甲酵混合物溶離。可得1.84克纯驗，呈黃色油型’由此加入1當鼍草酸製成草酸鼸，並自乙酵中再结晶產物。熔點：192-194t：。- 下文之表說明依據本發明某些化合物之化學结構及特理特性。务. 表之註解於” R，"檷中· ”n,-A-CeH4”代表苯基，為#基團取代在環之 η位置上；於“ ”檷中· “ 表示圼驗型式之化合物，”οχ· ”表示箪酸醴，” fum.” 為延胡索酸鹽；當酸之莫耳濃度比率異於1:1時，其檷示於括號中；於"m , p . ~( Ό )_之欄中·.. · “dec”表示伴有分解作用之熔化。 {請先閲讀«-面之注意.事項再填寫本頁} :裝訂經濟部中央橒準局Λ工消费合作社印製 -27 - 本紙張尺度適用中國國家搮準（CNS)甲4规格（210x297公釐）五、發明説明（2β ) - Ξ

A6B6 經濟部中央橒準局貝工消费合作社印製〇 0 〇4 ε vo vo H 1 彳 \〇 tH GO 1 a\ eg m tH 1 rH m r-4 a O rH H 1 CD 〇 rH VD 卜 r-l l m r- »—♦ U rH (Q CO X· 0 >< 0 >< 0 >< 0 cn ci D? 2： ο pi s s 4 \ \ / n X a I·» £ CJ I <n X 0 S 1 n X u X 〇 1 u 'Z 1 8 / \ *—〇 / X X- K X X X o u CO o o 8 o u 〇T 1 K i Cti l 守 1 X cJ* 1 m K 0 1 守 c^* 1 Ou a i n K cj° 1 Cl4 U 1 n 1 1*) Du a 1 Γ0 d H CN m in 8 2 (請先閱讀沁面之注意*事項再填窝本頁) .裝 -線- 格規 4 f Ns c 櫟家國國中用逋度張紙本

* 公 7 9 2 X 五、發明説明（27 ) A6 B6 經濟部t央揉準局貝工消费合作社印製

α 0 〇4 ύ VO cs γ-Ί 1 邙 CN Η 1 η rH \ο η Η I 却 η Η ο 1-4 i 却 Ο r-ί υ aj Ό in α\ 4J rH (¾ CO >< 0 X 0 X 0 X 0 X 0 VC οΓ 2： ¥ / υ G J \ \ / \*· υ υ J \ \ r—ο / υ u / 、。 \ / η η c S η / Ν〇 '\ * 一U / > X X 5： X X ca Ο a 〇 Ο U3 〇 Ο Μ πΓ cJ* 1 re a 1 邙 X U» υ 1 Λ C£4 υ 1 η κ cJ* I λ 'Cm a 1 寸 s’ 1 η X ο I = ζ^* I /·> Ο I η 0 2 U3 Γ- CO σ\ ο rH 裝......................訂.....................線 (請先閲讀背面之注袁事項再填窝本頁> 本紙張尺度適用中國國家橒準（CNS) f 4规格（210X297公釐）五、發明説明（28 ) A6 B6 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製〇 0 ά Ε U3 〇 «Η 1 lo o H 0 IT) H 1 CO 呀 H 〇 ID H r> r-4 t τΛ m φ iH l rH CO rH 4J γ·4 m CQ • H X ·· 0 CN x ^ 0 CN >< 0 X 0 1 2： * \ z—o / ，Γ\ Λ, z—υ / ji U / =n °\ *—u / η n 5. S J' \ \ *—υ / η n (J C / \ O o 8 / > X SC X o u cn o u o u 〇 U 讀 aT cJ* 咖 Cl4 〇 \ m X cJ* 1 nT 0 1 兮 a 1 U1 3： cJ* 1 寸 rH c (U •H Λ jj 1 cs X cJ* 1 m X a 1 邙 0· 2 T—( CN H n H rH Lf) r~l ο 3 本紙張尺度適用t國國家棋準（CNS)甲4規格（210x297公釐） (請先閲讀势面之注惠事項再填窝本頁) .裝 .訂 .線. A6 B6 經濟部中央櫟準局貝工消费合作社印製五、發明説明（29 〇〇〇4 ε CN σ\ < 〇 CJ> rH CO UJ rH \ U) ν·〇 rH GO CN rS \ VO CN rH σ\ CN rH 1 00 CN H 〇 n r-f 1 cn CN r-i in o CM 1 CN 〇 CS 4J rH Π3 CO X* 0 g U-4 >< 0 >< 0 x" 0 ^»«· . ·"* | 4 vu ^ H IN cc 2： 0 条-. r> rt 5 S 。/ 、。 8 / t aT \ δ / r> u G 〇/ \。 s / r—I 0 C n3 二 4J 0) e co σ» o n 0, C '· Π3 Λ XJ 0) E •« ro 〇 H 11 ϋ η n s s / \ o o 8 ./ > X κ X X X O u o u o a 〇T X » K u 1 X cJ3 1 Cl4 0 1 m X cJ° 1 m U 1 ΓΟ 0 vo + tf So 0 C^ I II o <N 〇 a X \Λ u 1 r*t iu U 1 邙 6 'Z \£> 卜 rH S3 (¾ *»~«S • CO + H 一 λ — ω t H 一 iH 本紙張尺度遑用_國國家標準（CNS)甲4规格（210X297公釐） ....................................................................................裝：…訂.....................線 {«·先《讀背面之注*事項再墣窝本頁) 五、發明説明（30 A6 B6 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製

«I* U 〇〇4 ε (N iH CN 1 UD rH o CO H 1 CO H n CN 1 in rn CN CO 00 rH 1 U) CO r4 H «Η CN ! m o CN ij ιΗ cn 1 1 B 3 . >< 0 g X 0 fn DC <N 0 η o s s 〇/ \。 g / n r> 7 U U / \ o o 8 / .•，r . n en s s 。/ \。 8 / s / 3 / § / η: X X X X 〇 U 〇 a ο υ cn 8 CO CeT aT cJT 1 X o 0 1 — cJ* t u> X cJ* 1 寸 c 0) •Η 4J \ CN ffi C«X 1 X u 1 X \ tn s 1 3Γ c3* t m K 0 1 寸 0· 2：〇 (M rH CN Oi CN ro CN CN LD CN <請先閲讀帒面之注兔事項再填寫本頁) 本紙張尺度遑用中鼷鼷家標準（CNS)甲4规格（210X297公釐） A6B6

本紙張尺度遑用中國國家樣準（CNS)甲4规格（210X297公釐）

五、發明説明（32 A6B6 經濟部中央標準局貝工消费合作杜印製 0 〇4 ε m 切 rH l CN 切 iH o CN H 1 iH rW in OJ 1 n CN H a\ H 1 CN <T\ t—♦ ω σ> rH I σ\ rH 寸 rH Η I r-4 ιΗ ι-Ι jj r-4 OJ CO 1 i U.4 ^ o r-l X VO 0 · t-H >< 0 0 «Η • ·· X αο 0 · ο m a: fN OS 2： 0 rt — r* / rt to ^ s s / \ Q 〇 8 / =° =n υ υ / \ o o 8 / 〇 0 1 Ο Ο η —— η / ΪΗ . &4 rH u H u £ U η κ U X o o <Λ o a o u o u ο U ο U cT 'X l Cl4 〇 1 m X cJ* 1 n Cl4 a 1 n X cX 1 Λ Ϊ14 Ο i m X C·^ J Cl4 0 1 n C·^* \ Pu ο I ΓΟ X I /·» a 1 m d s: CN ro m m 邙 m in n . VO η Γ η ......................................................................................裝.......................玎…— ::…線 {請先閲讀斧面之注*事項再填寫本頁} 本紙張尺度逋用中國國家搮準（CNS)〒4规格（210x297公釐) 五、發明説明（33 ) A6 B6 經濟部t央樣準局員工消费合作社印製

〇〇〇4 ε VO KD t—1 1 令 ΚΌ i-l - 1-4 γΉ 1 σ\ m H r-i tn r-l 1 a\ r*4 σ» H 1 H Γ Η 幽 (N r- iH 4J rH (TS CO r-t X co 0 · o 1 X’ 0 Χί 0 X 0 cti S 0 =T u u / \ o o 8 / t n 0 I *气》· 8 / Xn /,~1 s" 、Λ_^ / '\n jo G u 。/ \〇 8 / > X U X a n tc o o · X u o X u o X o o 41 o a 〇 CJ o o o o •4 X 1 n tl4 U 1 ro X C·^ 1 m CZ4 u 1 m K c3° 1 i·» a* u 1 rn 5Γ cJ9 1 Cl4 u 1 n X cJT 1 <·> Ϊ14 a 1 m d z CO m m . o r-i CN .........................................................^...........................裝.......................玎...................'i {請先閲讀背面之注悉事項再填窝本頁} 本紙張尺度逋用t國國家橒準（CNS)甲4规格（210X297公釐） Α6 Β6 五、發明説明（34 ) 本發明化合物已接受藥理試驗，其中證明其在充作治療活性物質之鼷聃。扛去成轨老鼠崁gtJlH中湘制由KC1所嫌牛夕鈣之欏λ 使用8天大之公或母的Spraguo-Dawley老菌《。经斷頸後切下腦，再製成顔頂皮霣切片。依據述於J. Pharn. Exp.

Ther. (1992) 261 324-330中之技術，澜出细胞内钙離子澜度（[C_a2·],)。取得之切片在241C之克勃氏Ucebs)埋 »» 衝溶液中培育75分•其係飽和K〇2/C〇2 (95%/5%)並含有7ί/Μ濃度之Fura-2 AMTM 。培甭後，切片K相同緩衝溶 * 液潤濕数次，再置此緩衝溶液中直到被使用為止。為測出 [Ca21 ,，切片置於301之分光螢光計中，其中經由泵灌注有克勃氏緩衢溶液。切片由灌注含50 «Μ KC1之克勃氏緩衡溶液歷3分鐘而去極化。受試化合物在此第一次去極化> 7分鐘引入灌注液中•而第二次去極化在'引入受試化合物後7分鐘時進行。Μ二個激光波長求得螢光：3 40毫微米（與鈣相連型式）及380毫微米（自由型式），發射光波長為 510 奄微米。依 J. Biol. Chen. (1985) 260, 3440-3450中所述之方法估計出[Ca2*]i 。受試化合物之經濟部中央檫準局貝工消费合作社印製 {請先閲讀背面之注意事項再琪寫本頁) 抑制作用由配合由50 inM KC1誘生之[Ca2*：U之》加（將之當作100% )而計算。為本發明化合物所誘使之Ca 〃攝入之抑制百分率是和劑量有鼷的，且於濃度由10至30/i Μ時介於10及65%之間。 -36 - 本紙張尺度遴用1»困國家揉準（CNS)甲4规格(210X297公釐) 苐3 3 1 Ο 1 9 5 1號專利申請荼中V說明喜修7F W ( 84年8月）Α7 Β7 五、發明説明（）老鼠中宗伞之腦部綱血本發明化合物接受在老鼠中之完全腦部絕血試驗。絕血始自快速靜脈内注射氯化鎂所誘使之心動停止：在此試驗中求出“存活時間”，即注入氯化鎂至各老鼠最後一次可察覺之呼吸動作。最後一次動作可作為中樞神經糸统功能的基本指數。呼吸之停止約發生在注入氯化鎂後1 9秒時。公老鼠（ SWISS OFi IFFA CREDO) Μ每姐10隻進行研究。在試驗前其自由供應食物及歆水。於腹膜内投予本發明化合物後 1 0分鐘偵測出存活時間。結果Μ接受化合物之1 0隻老鼠一姐中所測得之存活時間及接受液體溶媒之1 0隻老鼠一组中所得的二者間之差異來表示。存活時間差異及化合物劑量間之相互關係，依據半對數曲線繪圖記錄。此曲線可估算出‘‘ 3秒有效劑量” （D Ε 3 .·)，即和1 0隻未處理老鼠之對照组相關聯下，可產生在存活時間上增加3秒之劑量（Μ毫克/公斤計）。存活時間中3秒之增加是統計學上有意義的且可再琨的。本發明化合物之D Ε 3 ..若Μ腹膜内路徑而言，在由0 . 2至6 0毫克/公斤之範圍内。 -------.--裝------1Τ------# (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消资合作社印策 -37 - 83. 3. 10,000 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4^格（210X 297公釐） Λ U 3 1 Ο 1 9 5 1號專利申請察明喜條苜（84年8月.产7 B7 五、發明説明（）去鼠芸令腦部絕命之结果數據 D E 3 ..，腹膜投予路徑

No. DE3" No. j DEr No. DE3.. 2 13.6 16 ! 12.7 1 25 28.6 3 18.4 : 17丨 19.6 26 40.1 4 54.1 18 ； 15.5 27 30.7 ! 6 33.6 18a i 8.51 28 22.4 | 7 36.4 18b ： 0.23 29 10.9 8 20.2 1 20 17.4 31 6.9 9 13.1 2i | 10.8 34 2.6 10 10.2 丨 22 ! 17.0 35 3.0 12 1.3 23 ! 14.1 38 0.45 15 37.4 ?4 i 28.2 39 >30 的“锪補-枣柱，，技術 δ共究雷塾有 ΙΪ ( “和雷有gf的”鋇流在新生大鼠（S p r a g u 〇 - D a w 1 e y )皮質所得之培養細胞上（· (3至1 0天之培養）偵測通過和電勢有關之钙道之鋇流°偵測室，其具8 0 0激升體積且含有大鼠皮質细胞，置於倒立 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ~装- 訂線經濟部中央標牵局貝工消費合作杜印策 -3 7a - 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83. 3. 10,000 Α6 Β6 經濟部中央樣準局貝工消费合作杜印製五、發明説明（36 ) Olympus IMT-2TM顬微鏡平台上•並Μ 400x觀察。小空鑕 Μ溶液一分佈裝置灌注（4至5¾升/分），其係可接受9 個输入（死空間<50微升）且其中唯一的出口（由有500 微米開口之聚乙烯管姐成）距欲研究细胞不到3«米處。此裝置具有令受研究细胞所用之溶液可被快速地更迭之好處。所使用乏修補-夾住方法述於Pfluegers Archives (1981 ) 391, 85-100 中。Axopatch-lDTM 擴大器加上 AT 3 8 6 - 3 3 Μ Η z 霉 88，並使用 A X ο η I n s t r u e n t s τ M 之 »»· PC LAMPTM软體*可應用於细胞剌激、數據之獲得及结果之分析。為記錄鋇，流，將矽酸硼玻璃吸量f利用NarUhige WR 60TM水力微最搡作器接近细胞。吸量管尖充滿细胞内參考用溶液·其具有K下姐成（按nM計）：CaCl (140), CaCU (1), Na2ATP (4), EGTA (11； PCa = 8), HEPES (10), Tris-OH (PH = 7.2)。一旦完整细胞之構造得到，细胞4入蟥諝的TEA-‘銀溶液，其具有Μ下姐成（按η Μ計）： TEA-C1 (144), BaCU(5), MgCU(2), CsCl(3),葡萄耱 (10), HEPES(IO), Tris-0H(pH = 7.4)。此溶液可偵測鈣流 (與通過與霣勢有闞之鈣道之鋇流互相有W)，和納及鉀流之作用無W。利用在電勢持纘250 ms中施用去極化可得與霣勢有闞之完整之鋇流，並將膜罨勢由-80mV取至 -16mV 。刺激頻率為0.25Hz。本發明化合物溶於TEA-鋇介霣中，且於一旦鋇流之振偏 @定時施用。一旦得到潘定的抑制作用後，细胞再次灌注 K TEA-鋇溶液Μ觀察作用之顔倒。 -38 - 本紙張尺度遑用肀國Β家櫺準（CNS)T4規格（210x297公釐} (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本買} ，裝訂 -線. Α6 Β6 五、發明説明（37 ) 所得之作用與100 u Μ溶液的比較。在與霣勢有鼷之鈣道上之瞄斷作用依受研究化合物劑量之函數闞係變化，且對大部份活性化合物而言，在lu Μ湄度時其為66%，且在10 « Μ 時為 1 〇〇 % a 在本發明化合物上所進行之試驗结果顧示，於試管内其具有神經元鈣-拮抗劑特性，且於活體内，其具有神經保護及抗絕血特性。结果逮議•化合物可用於治療及預防腦部失調症*如下染. 列：絕血發作、心動或呼吸停止、或腦插塞或血栓形成，可治療腦衮老•多發性硬化後之癡呆、老人癡呆如阿滋海默爾氏病或畢克氏病，可治療橄檷體橋腦小腦萎液及神經退化性疾病，如亨丁頓氏舞蹈病•肌萎縮性側索硬化，可治療頭側或奇索外傷、預防痙孿後之神經之傷害，預防某些癌症、治療由於AIDS所致之神經學上之改變*及可治療糖^病裎1Γ病變。· 在本文中其可全Μ藥學型式呈現•而適合供腸或腸外投予，並配合迪合的賦形劑，如圼單纯的或包衣錠，硬明膠及其他膠囊劑、栓劑，或可飲用或可注射之溶液劑或懸液劑，劑量為可每天投予由0.1至1000¾克活性物質。 ^.......................玎.....................線 {請先《讀脊面之注意事項再填寫本頁一 Λ濟部t央檁準局Λ工消费合作杜印製 -39 - 本紙張尺度遑用中國國家楳準（CNS) Τ4规格（210x297公釐)

Claims

A8 Bi G8 Ί58* ιΝώδ⑽1號專利申請η 中文申請專利範圍修正本（六、申請專利範圍 —種下列ι§式（I i之化合物，其係呈鈍旋光異構物或旋光異搆物之琨合物型式，

Λ (I) (诗先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製莫中 - . 代表氫if子、氣原子、氡原，子、甲基或田氧基； R，代表茏基（其為一個氟原子、甲基、甲氧基、三氟曰 «或笼基取代）、或2 -嗶吩基； R 2代表串基； “代表（C- C 4 1烷基、荣基-i C i - C 2 )烷基ί其裨所需地在環上為2至3阔Φ氯基取代）、或2 - ( 2 -吡哫基）乙基 :戎者 R 2及R 3加ϋ氣形成 4 -笼基-U -六氫吡啶基1、4 -茏基电基U -六氫吡啶基丨、1，2 . 3，4 -四氫-2 -異晬啉基、6 -甲氧《-1，2.3,4-四氫-2^異哼啉基、5,8-二甲氧基 -1.2.3, 4-四氫-2-異3賽瞅基、β，7-二串氧基 -1，2,3,4-四氫-2-異垮啉5'、2,3,4,5-四氫-1卜3-茏并氣雜Μ - 3 -基、或 7 . 8 -二甲氧基-2 , 3 , 4 , 5 -四Μ -ΙΗ-3-笼井氡雜Μ-3-基；且訂从！本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) Α4说格（210Χ297公釐） ABCD 302362 六、申請專利範圍 -- X代表羰基或磺_基；及其與藥學上可接受之酸形成之加成鹽 2. 根據申請專利範圍第丨項之化合物，其特m在於其中 R t代表3 -(三氣甲基）茏基，R 2及R 3加上氮形成β , 7 -二甲氯基-1 . 2，3，4 -四氫-2 -異喹啉基，且X代表羰基。 3 . 一種兩作神經元钙桔抗_之醫藥姐成物，其特遨在於其由含有裉撺由請專利範圍第1項之化合物K及任何逋合的陚形劑。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部中央標牟局員工消費合作社印裝本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4见格（210X297公釐）中華民國專利公報〔19〕Π2〕 (11〕公& 镅猇：3 0 2 3 6 4 〔44〕中華民國(3 6卬（1 9 9 7 ) 0 4月1 1曰發【VJ (51) I n t · C 1 6 ： C07F17/02 A61K33/24 〔54〕名稱：鉑祓合物以及含叔該鉑祓合物之惡性Μ瘤治痈费物〔21〕Ψ 誚案猇：84 I 138(50 C 22〕ΦΜΕΙΜ :屮萆尻國8 4年（1 9 9 5 ) 1 2/J 2 3 13 〔72〕發明人： EJ木 U本曰木 Η本 □本 LI本 □本 mm- 茂木錦一神谷英彦大塚真理水野博之佐菔迆倉石忠幸 c 71) φ $n 人： SS製藥股份将阪公司 u本 (λ〕代理人：w铁群先生imB 先生 2

[57】申請專利範圍： 1. 一種以下列化學式（1)所表示之鉑複合物：其中X表示一鹵素原子或一硝酸根離子；以及R1及R2可爲相同或不相同，且各自表示一氫原子、一鹵素原子、一羥基基團或一具有1至6個碳原子之直鏈或分支的烷基基團，或此二者與鄰接的碳原子一起形成一個3-至7-員環烷基基團。 2. 如申請專利範圍第1項之鉑複合物，其中R1及R2所表示之該鹵素原子係爲氟、氯、溴或碘》 3. 如申請專利範圍第1項之鉑複合物，其中X所表示之該鹵素原子係爲氟、氣、溴或姚。 4. 一種用於治療惡性腫瘤之藥學組成物，其包含有如申請專利範圍第1項之 10. 鉑複合物以及一藥學上可接受的載劑 —1 —