IT8049163A1 - Fenossiammine eterocicliche sostituite, procedimento per prepararle e composizioni farmaceutiche che le contengono. - Google Patents
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Description
Descrizione dell?invenzione industriale dal titolo: "FENOSSIAMMINE ETEROCICLICHE SOSTITUITE,PROCEDIMEN TO PER PREPARARLE E COMPOSIZIONI FARMACEUTICHE CHE LE CONTENGONO?
RIASSUNTO
La presente invenzione riguarda nuove fenossiammine eterocicliche sostituite,della formula:
loro sali di acidi farmacologicamente accettabili, loro sal? di ammonio quaternario, loro N-ossidi, loro isomeri levogiri e destrogiri nonch? il loro procedi mento di preparazione. v
A rappresenta idrogeno, un gruppo inf.aleossi od inf alehenilossi,
X rappresenta un alogeno.
R rappresenta idrogeno od un radicale idrocarburico alifatico e, oppure ciclico, saturo o no, cosae in particolare inf?alchile, infialchenile, cicloalchile, eicloalchil-alehile, eicloalchenile, cicloa?chenilalehile.
I composti dell?invenzione sono utili come anestetici locali.
DESCRIZIONE
La presente invenzione ha per oggetto nuove fenos sianimine eterocicliche sostituite, della formula generale (I), loro sali di addizione con acidi farmaceuticamente accettabili, loro sali di ammonio quaternario, loro N-ossidi nonch? procedimeli ti di preparazione di tali composti ed 1 medicamen ti che li contengono a guisa d? sostanze attive?.
alcossi avente 1 fino a 4-atomi di carbonio, come metossi od etossi,propossi oppure butossi, lineare o ramificato,
alchenilossi avente 2 fino a 6 atomi di carbonio, come vinilassi, propenilossi (allilossi), butenilos. si, pentenilossi, esenilossl,
X = alogeno come F, Cl, Br,
B = idrogeno,
inf.alchile avente 1-6 atomi di carbonio come metile od etile, propile, butile,pestile od esile,lineare o ramificato,
cicloalchile avente almeno 3 atomi di carbonio e che pu? essere sostituito con un gruppo inf.alchilico, come cicloprppile, ciclobutile,ciclopentile, cicl?- . esile , metilciclobutile, metilciclopentile, metticicloes?le, etilcicloesile,
alchenile avente 2-6 atomi di carbonio come vinile, propen-2-ile (allile), butenile, pentenile, esenile, cicloalchehile^ avente in particolare pi? di 3 atomi di carbonio e che pu? essere sostituito con un gruppo inf.alchilico, come ciclobutenile, cielopentenile, cicloesenile ,metilciclobutenile , metileiclopentenile, metilcicloesenile, etilc?cloesen?le,
cicloalchil- oppure cicloalchenil-alchile, dove i gruppi cicloalchile, cicloalchenile ed alchile seno definiti come sopra, come eiclopropilmetile, eiclopropiletile , ciclobutilmebile, ciclobutiletile , ciclopentil-metile, ciclopentil-etile, cielopentenil-met?le t ciclopentenil?tilen cicloes?lmet?le, cieloespletile, cicloesenilmet?le, cicloesenilet ile.
I composti dell?invenzione possono venire rappresentati dalle seguenti formule generali (II) e (III), i composti della formula (III) essendo i eom posti preferiti:
nelle quali R, A ed X sono definiti come sopra.
I composti particolarmente interessanti sono i composti della formula (IV):
nella quale:
A ' rappresenta un atomo di idrogeno, un gruppo metcs s? od ?tossi,
X* rappresenta un atomo d? cloro o di bromo,
R ? come sopra definito.
L'invenzione si estende anche alle forme ottica mente attive dei composti della formula generale (1) nonch? al loro sal? d? addizione con gli acidi farmaceuticamente accettabili, loro sali d? ammonio quater nario loro N-oss?di.
In ragione dell'esistenza in tali composti d? un carbonio asimmetrico, essi possono presentarsi set te forma racemica o sotto forma otticamente attiva, dopo scoppiamento.
I prodotti dell'invenzione propriet? farmacologiche interessasti sul sistema nervoso cen trale, in particolare come anestetici locali.
L?invenzione si estende Quindi all'applicazione come medicamento, dei composti della formula generale (I).
L'invenzione comprende anche le composizioni farmaceutiche che contengono come sostanza attiva almeno uno dei composti della formula generale (I), associato ad un eccipiente farmaceutico inerte* L'invenzione riguarda anche un procedimento per ottenere i composti della formula generale (I), caratterizzato da ci? che un fenolo corrispondente alla formula generale (V):
in cui A ed X sono definiti come sopra, viene eonden sato con un composto della formula generale (VI)
in cui E ha ? significati gi? indicati ed Y ? un resto anionico, atto a venire eliminato, il resto Y essendo per esempio un atomo di alogeno, in particolare cloro, bromo oppure iodio, per ottj? nere un composto della formula generale (I)
in cui la definizione di m, n, A, X ed R rimane inva riata.
I detti composti possono venire salificati. Essi possono venire sdoppiati mediante reazione con un acido otticamente attivo, fino ai loro isomeri ottici farmacologicamente attivi.
I fenoli della formula (V) vengono adoperati sotto forma di fendati di metalli alcalini, in par ticolare fenolato di sodio, che si ottengono ad esem pio mediante reazione dei fenoli con gli alcolati di metalli alcalini.
La reazione dei composti della formula (V) con i composti della formula (VI) viene effettuata in un solvente organico inerte, come ad esempio toluolo, xilolo, ecc. Si opera alla temperatura di riflusso della miscela di reazione.
Si ottengono composti che vengono poi separati, isolati e depurati mediante metodi usuali, ad esempio estrazione, formazione d? sali, rieristallizzazione, cromatograf?a ecc.
La salificazione dei composti della formula generale (I) viene effettuata di preferenza mediante addizione di un acido,minerale, come ad esempio acido cloridrico, acido bromidrico, acido fosforico, oppure di un acido organico come ad esempio acido fu marico, acido citrico, acido ossalico.
I composti della formula generale (I) possono parimenti reagire ad esempio con alogenuri o solfati di aleh?le per fornire sal? di ammonio quaternari, I composti della formala (I) possono venire ossidati in maniera di per s? nota, ad esempio tramite acqua ossigenata oppure biossido di manganese, per dare i corrispondenti N-ossidi.
Lo sdoppiamento dei composti della formula gene rale (I) viene effettuato con un acido otticamente attivo.
I composti di partenza della formula (V), nel, la quale X rappresenta cloro,possano venire prepara ti a partire da fenoli tramite acetilazione, clorazione, deacetilazione, poi purificazione.
I composti di partenza della formula (V), nella quale X rappresenta bromo, possano venire preparati a partire da o-nitrofenoIo mediante bramarsalone, alehilszione della funzione fenolica, riduzione
del gruppo nitro,diaaotazione e decomposizione.
I composti di partenza della formula (VI) pqs sono venire preparati secondo il quarto metodo descritto da YAO-HOA-WU e J.E. COBHIGAN, J. OBG.
OHM. (1961) ,pag. 1531-Per illustrare le propriet? tecniche della pre sente invenzione verranno descritti alcuni esempi di realizzazione , rimanendo inteso che questi non.sono limitativi riguardo al loro modo di esecuzione ed al le applicazioni che ne possono derivare.
Esempio I: l-metil-4-[2-metoasi->5-5-diclorofenossi 1-esametilenimmina
l-metil-2-C2-metossi-5 ?5-diclorof enossietil l? pirrolidina
In un pallone da 2 litri, munito di agitatore stagno, refrigeratore a riflusso e termometro, si sciol gono 13 g di sodio in 180 ml di etanolo ed alla soluzione ottenuta si aggiungono 108 g di 3?5-d?cloroguaiacolo (0,56 moli) e 300 ml di toluolo secco.
II refrigeratore viene allora sostituito da una colonna di Vigreux da 4*0 cm e la totalit? dello alcool viene eliminata mediante distillazione azeotro pica- Man mano che si elimina l'alcool, il sale di so dio d? 3,5~didoro-guaiacolo cristallizza sotto for ma d? una massa densa.
Alla fine della distillazione s? aggiunge un vo lume di toluolo eguale a quello che ? stato asporta to , poi s? raffredda.
La colonna di Vigreux viene sostituita di nuovo dal refrigeratore a riflusso e si aggiungono 103 g di l-metil-2-[2-cloroetil]-pirrolidina (0,56 moli 25% di eccesso). La miscela ottenuta viene portata dolcemente a riflusso. La miscela si fluidifica rapidamente con netto sviluppo di calore.
Quando la reazione si ? calmata,si riscalda di nuovo a riflusso e lo si mantiene per 8 ore.
La miscela di reazione viene allora raffreddata e ripresa in 400 ml di acqua ed 80' ml di acido dori, drico concentrato. Il toluolo viene decantato e l? -vato due volte con acqua acida.
Le soluzioni acquose vengono riunite, filtrate con nero ed alcalinizzate mediante aggiunta di ammoniaca a 20% fino a viraggio della fenol-ftaleina.
L'olio che s? separa viene decantato ed estratto con etere. La soluzione eterea viene essiccata su carbonato d? potassio.
Poi l'etere viene distillato,terminando sotto vuoto fino a peso costante.
Si ottengono 182 g di prodotto (teorico: 170 g).
Secondo l'analisi cromatografica su strato sot tile (silice MERCK 5554; eluente: benzolo/etanolo/ suamoniaca (34:15:1)), il prodotto ottenuto ? una miscela in parti sensibilmente eguali di due isomeri: l-metil-4- [2-metossi-3,5-diclorpfenoss?l-esametilenimmina ed l-metil-2-[2-metossi-3,5-diclorofenossietil 3-pirroIidina-La miscela di basi viene sciolta in 400 ml di met?letilehetone e si aggiungono 20,5 S di acido cloridrico secco (0,56 moli) in soluzione in 40 ml di metiletilchetone .
La cristallizzazione viene avviata e si lascia in riposo per una notte. Il cloridrato viene allora separato per centrifugazione, lavato con metilet?lcbetone ed essiccato a 40?C.
Si ottengono 97 g d? prodotto; p.f. = 155~157?0? Questo cloridrato ? costituito in maggioranza, secondo l'analisi cromatografica su strato sottile, da derivato esamet?lenimminico. I Le acque madri vengono trattate ulteriormente per ottenere il derivato pirrol?dinico.
Il cloridrato viene ricristallizzato due volte rispettivamente in 185 e 150ml di acetonitrile. S? raccolgono 69,5 g di cloridrato di l-metil-4-[2-metossi-3 ,5-d?clorofenossi3-esametileniiamina che fon de a 161-162,5?C.
Le acque madri del cloridrato vengono riprese in un po' d'acqua ed il metiletilchetone viene distillato? La soluzione rimanente viene diluita con 325 ml di acqua, viene filtrata con nero ed alcalinizzata mediante aggiunta di ammoniaca a 20% fino a viraggio della fenolftaleina. L'olio che si separa viene decantato ed estratto con etere. La soluzione eterea viene essiccata su carbonato di potassio?, poi l'etere viene distillato,terminando sotto vuoto fino a peso costante. Peso ottenuto = 82 g.
Mediante scioglimento a caldo in 230 ml di isopropanolo degli 82 g di base (0,27 moli) e d? 31,5 g di acido fumarico (0,27 moli) poi raffreddamento e filtrazione del precipitato formato? si ottengono 109,5 g di fumarato.
Questo viene ricristallizzato in 275 ml di metanolo. Si ottengono 78 g di fumarato di l-raetil-2-[2-metossi-3 ,5-diclorofenossieti13-pirrolidina che fonde a 179-180?C.
L'analisi cromatografica su strato sottile rivela la presenza di una p?ccola quantit? di derivato esametilenimminico non rivelato,dallo spettro RMN Esempio II: l-metil-2-[2-metossi-3,5-diclerofenossietil]-pirrolidina destrogira
Il fumarato del prodotta racesico viene trasfor mata in base mediante alcalinizzaz?one con ammoniaca acquosa ed estrazione con etere. 161 g di questa 'base (0,^3 meli) vengono sciolti in 320 ml d? metanolo e si aggiunge una soluzione di 199 g di acido dibenzoiltartarico I/(+) (0,53 moli) in 400 ml di metanolo. Il dibenzoil-tartrato cristallizza immediatamente. Dopo una notte di riposo esso viene separato per centrifugazione, lavato ? con 300 ml di metanolo ed essiccato a 40?C. Si ottengano 161 g di prodotto che fonde a
160?C; (soluzione al 5% in dimetil-
formammide).
157 g di dibenzoiltartrato vengano sciolti in
200ml di dimetilformammide, poi si aggiungono 65 mi di acqua (il che fornisce dimetilformammide ad 80%).
Dopo raffreddamento, il sale che cristallizza vie ne separato per centrifugazione, lavato con 200ml
di dimetilformammide ad 80%,poi con acqua, ed essiccato a 40?C* Si raccolgono 136 g di prodotto}
(soluzione al 5%
in dimetilformammide).
In un pallone da 3 litri, monito di agitatore
si introducono 136 g di dibenzo?l-tartr&to, 600 ml
di acqua, 4-5 ml d? ammoniaca a 20% a 500 ml di etera. La base che precipita si scioglie subito nello etere. Essa viene decantata. Laisoluzione acquosa viene estratta con etere. La soluzione eterea cosi ottenuta viene essiccata su carbonato di potassio, poi l'etere viene distillato,terminando sotto.vuoto fino a peso costante ? 61,5 g-
(soluzione a 5% in dimetilformaatmide).
I detti.61,5 g di base (0,202 moli) vengono ri scaldati in presenza di 170ml di acqua e 25,5 S di acido fumarioo (0,202 moli) fino a scioglim?nto. La soluzione bollente ottenuta viene,filtrata con nero.
Sei raffreddamento, il fumarato.cristallizza lentamente* Esso viene separato per centrifugazione, lavato con acqua ed essiccato a 40?C.
Si ottengono g di fumarato che fonde a 157-15?e5?C.
(soluzione a 5% la dimetilformam&ide)?
Esempio III:
I succhi alcolici provenienti dalla preparazione del d?benzoil-tartrato di l-metil-2-C2-metossi-5,5-diclorofenossietill-pirrolidina destrogira e contenenti circa 88 g di base vengono concentrata. Il residuo viene ripreso in 400ml di acqua, 60 ml di am .oniaca a 20% ed etere, agitando vigorosamente.
La base che precipita viene sciolta in etere.
La soluzione eterea viene decantata. La fase acquosa viene estratta per 3 volte con etere.
Le fasi eteree vengono riunite ed essiccate su K2KO3. L?etere viene distillato,terminando s?tto vuoto fino a peso costante. Si ottengono 69?5 g di base?
67 g di questa base (0,22 moli) vengono scio! ti in 140ml di metanolo, poi si aggiunge una soluzione di 83 g di acido dibenzoil-tartarlco 33 (-) (0,22 gioii) in 163 ml di metanolo. Il dibenzoiltartrato cristallizza immediatamente. Esso viene separato per centrifugazione, lavato con metanolo ed essiccato a 40?C. Peso ottenuto: 126 g;
p.f. = 133 - 134?C.
soluzione a 5% in dimetilformammide ).
124 g di dibensoil-tartrato vengono ripresi in acqua ed in un eccesso di ammoniaca. La base che si separa viene poi estratta con etere.
La soluzione eterea viene decantata. La fase acquosa viene estratta con etere. Le fasi eteree vengo no riunite ed essiccate su carbonato di potassio.
L'etere viene poi distillato,terminando sotto vuoto fino a peso costante: 56 g.
In un pallone da 500 mi,munito di refrigeratore a riflusso 9 si introducono 54 g di base (G,178 moli), 145ml di aequa e 21 g di acido fumarico (0,173 moli) e si riscalda fino a scioglimento. La soluzione bollente ottenuta viene filtrata con nero. Eel raffreddamento, il fumarato cristallizza. Esso viene separa to per centrifugazione, lavato con acqua ed essiccato a 40?C.
Si ottengono 68 g di prodotto che fonde a 157-158?C.
(soluzione a 5% in dimetilformammide). Esempio IV:
Seguendo il modo di procedere della reazione di 3,5-dicloro-guaiacolo con l-metil-2-[2~cloroetil]~pirrolidina , a partire da 246 g di 5,5-dicloroguaiacolo (1,275 moli) e 221 g di l-allil-2-C2-cloroetil]-pirrolidina (1,275 moli), si, ottengono 411 g di una miscela in parti sensibilmente eguali dei due isomeri : 1-al1i1-4-[2~metossi-3,5-diclorofenossi3-esametilenimmina e l-allil-2-C2-metossi-3,5-diclorofenossietil3-pirrolidina.
397 g della miscela di.basi (1,20 moli) vengono sciolti in 1250ml di acetonitrile, poi si aggiungono 230 g di acido citrico secco ( 1,20 moli). Si riscal da la sospensione fino a scioglimento totale?poi si ghiaccia la soluzione per una notte. Si separa per centrifugazione il precipitato, lo si lava con 1200ml di acetonitrile? lo si essicca allearla e poi in stufa a 40?C. Si ottengono 338 g di una misce la di citrati dei due prodotti. Questa miscela viene ricristallizzata tre volte con passaggio attraverso nero in alcool a 95?. Si ottengono 227 g di prodotto il cui spettro RMN ? compatibile con.la struttura di esametilentramina; p.f. = 90-95?C.
L 'acetonitrile ed i succhi alcolici di ricr?stal lizzazione vengono distillati terminando sotto vuoto. Il residuo viene ripreso in acqua e filtrato con nero. La base viene poi precipitata mediante aggiunta di ammoniaca a 20% fino a viraggio della fenol-ftaleina. L'olio che si separa viene decanta to ed estratto con etere. La soluzione eterea viene essiccata su carbonato d? potassio e l?etere viene distillato,terminando sotto vuoto fino a peso costante. Si ottengono 184 g di base (0,56 moli) che vengono sciolti a caldo in 330ml di isopropanol? e 65 g di acido fumarico (0,36 moli). Mei raffreddamento il fumarato cristallizza, esso viene separato per centrifugazione, lavato con isopropano?o, essiccato all'aria,poi a 40?C. Si ottengono 141 g di prodotto che fonde a 155-136?C.
140 g di fumarato vengono ricristallizzati in 275ml poi 145 ml di propanolo ed infine in 190 mi di acqua. Si ottengono 90 g di fumarato di 1-allil-2-[2-aetossi-3 ,5-dieIorofenossietil3-pirrolidina; p.f. 157-138?C.
Esempio 7:
In un pallone da 2 litri, munito di agitatore ,. stagno, refrigeratore a riflusso e termometro, si sciolgono 19 g di sodio in 245 mi di alcool assola to. Si raffredda la soluzione di etilato e vi s? aggiungono 133 g di dielorofenolo (0,815 moli) a 450 al di toluolo secco. Il refrigeratore a riflusso viene sostituito da una colonna di Yigreux e 1*alcool viene eliminato mediante distillazione ?geotropica. Il sale di sodio del dielorofenolo precipita e fa addensare l'ambiente che rimane tuttavia agitabile. Dopo raffreddamento, si sostituisce la colonna di V?greux con un refrigeratore a riflusso, si aggiun gono 159 g di 1-etil-2-[?-cloroetil]-pirrolidina (G,815 moli 5% di eccesso) e si riscalda a riflusso per 8 ore. La 1-eti1-2-[?-eloroetil]-p?rrolidina ? stata preparata a partire dal suo cloridrato ims?ad?a temente prima della sua utilizzazione.
Terminata la reazione, la miscela di reazione viene ripresa in 1,8 litri di acqua 185 ml di acido cloridrico concentrato. La fase toluolica viene decantata poi lavata con 100 ml di acqua e 10 mi di acido cloridrico concentrato.
Le fasi acquose vengono riunite, filtrate con nero ed alcalinizzate mediante aggiunta d? ammon?aca a 20% fino a viraggio della fenei-ftaleina. L'olio che s? separa viene estratto con etere. La soluzione eterea viene essiccata su carbonato di pc tassio. Dopo eliminazione dell'etere, il prodotto viene distillato Sotto vu?to. Cuore 180-132?C a
5 msa di Eg. Peso = 1758?
Questi 175 g di base (0,61 moli) vengono sciolti in 535ml di met?letilchetone, poi si aggiunge m a soluzione d? 22,5 g di acido clor?drico secco (0,61 moli) in 260 ml di metiletilehetone, fino a viraggio del rosso di metile. Il cloxddrato cristallizza lentamente. Esso viene separato per centrifugazione, lavato con 130 ml di raetiletllchetone ed essiccato nella stufa. Si ottengono 151,5 g di clor?drato.
-L?analisi cromatografica di questo prodotto (silice MERCK 5554; eluente: benzolo/etanolo/ ammoniaca 84-;15:1) indica che trattasi di una miscela di cloridrati di 1-etil-2-[3,5-diclorofenossietil ]-pirrolidina e di l-etil-4-[3,5~diclorofenossi]-esametileniiamina. La miscela ? pi? ricca in pirrolidina.
150 S della miscela dei cloridrati vengono ricristallizzati in 150 mi poi in 225 di acetonitri le. Si raccolgono 46 g di prodotto che fonde a 138-140?C. Essi vengono ricristall?zzati in 95 mi poi 50 mi di isopropanolo. Si ottengono 27 g di prodot to che fonde a 152-153?C. L?analisi cromatografica presenta una sola macchia.
Esempio VX: I-met ?l-2? [ 2-metossi- 3 ,5-dibromofenossietil ]-pirrolidina
- 3 ,5-dibromo-guaiacolo
a) Diazotazione:
In un pallone da 3 litri, munito di agitatore, termometro ed ampolla a bromo, si introducono 725 ml di acido solforico concentrato e si aggiungono poco alla volta 177 gdi 3,5-dibromo-o.anisidiina (0,63 moli). La temperatura sale fino a 40?C. Si raffredda la soluzione ottenuta poi vi si introduce a gocce fra 0 e 5?0 una soluzione di 52,5 & di nitrito di sodio (0,63 soli 20% di eccesso) in 80 al di acqua.
Terminata la diazotazione si agita ancora per 2 ore fra 0 e 5?C e s? versa la soluzione su 1200 g di ghiaccio: si ottiene una sospensione,
b) Decomposizione:
In un pallone di Vigreux da 2 litri, 120 g di solfato di rame vengono sciolti in 1400 ml di acqua, si porta ad ebollizione e si aggiunge a gocce il composto diazoico. Esso si decompone ed il fenolo formato viene distillato in corrente di vapore. Ter minata l'introduzione si continua la distillazione. Vengono distillati 12 litri di acqua. Il fenolo vie ne decantato e la soluzione acquosa viene estratta con etere.
La fase organica viene ripresa, con ?drossido di sodio diluito.
S? decanta,poi si acidifica la fase acquosa mediante acido cloridrico. Il fenolo riprecipita.
Esso viene estratto con etere, la soluzione eterea viene essiccata su Na2SO4, poi l'etere viene distilla to,terminando sotto vuoto fino a peso costante. Il residuo viene ripreso in 2 volumi di etere di petrolio. Il fenolo si scioglie poi cristallizza nel raffreddamento. Esso viene separato per centrifugazione, lavato con etere di petrolio ed essiccato all'aria.
Peso: 54 g;p.f. 59-60?C. Dopo ricristallizzazione in etere d? petr?lio si ottengono 43 g di 3,5-dibromo-guaiacolo che fonde a 63-64?C.
- l-metil-2-[2-metossi-353-dibromofenossietil]-pirrolidina.
In un pallone da 2 litri,,munito di agitatore, refrigeratore a riflusso e termometro, si sciolgono 15 g di sodio in 215 ml di etanolo assoluto,. S? aggiungono 187 g d? dibromoguaiacolo (0,66 moli) in 365ml di toluolo secco. Si elimina la totalit? dell1alcool mediante distillazione azeotropica. Si ottiene una sospensione molto densa alla quale si aggiungono di nuovo 190 ml di toluolo? Si raffedda, poi si aggiungono 102,5 g di l-metil-2-[?-cloroetil]-pirrol?dina (0,66 moli 5% di eccesso). Si riscal da per 8 ore a riflusso. Poi si riprende la miscela di reazione in 300ml di acqua e 66 ml di acido ci? r?dr?co (d = 1,18)?
Si decanta lo strato toluolico e lo si lava con 200ml di acido cloridrico diluito 1/20.
Si riuniscono le soluzioni acquose? si filtra no con nero poi s? alcalinizzano con ammoniaca a 20%, L'olio che decanta viene estratto con etere.
La soluzione eterea viene essiccata su K2CO3, poi l'etere viene distillato fino a peso costante.
Si ottengono 165 g di base che, secondo l'analisi cromatografica su strato sottile, ? una miscela di isomeri:
164-g di base (0,44-8 moli) vengono sciolti in etanolo e si aggiunge una soluzione di 52 g di acido fumarico (0,448 moli) in 685 ni di etanolo assoluto* Nel raffreddamento il fumarato cristallizza.
Esso viene separato per centrifugazione, lavato -con alcool ed essiccato. L'analisi di questo prodotto mediante cromatografia su strato sottile indica un arricchimento in derivato p?rrolid?nieo.
Il fumarato viene depurato mediante ricristallizzazione in 320 ml di metanolo, seguita da due ricristallizzazioni rispettivamente in 100 ml ed 80 mi di dimetil-formammide. Si ottengono 33 g di fumarato d? l-metil-2-[2-metossi-3,5-dibromofenossietil ]-pirrolidina che fonde a 192?C.
Esempio VII:
Seguendo il modo di lavorazione degli esempi precedenti e facendo reagire 333 g di guaiacolo
(1,72 moli) e 292 g di l-etil-2-[?-cloroetil]-pirro lidina (1,72 moli 3% di eccesso), preparata estemporaneamente a partire 4al suo cloridrato, si ottengono dopo distillazione 414 g di prodotto che passano a 173-180?C ad 1 mm di Hg. Questo:.prodotto vie ne sciolto in 800ml di metiletilchetone. Si aggina ge una soluzione di 47,5 g di acido cloridrico secco in 400ml di metiletilchetone. Il cloridrato che cristallizza viene raffreddato, poi separato per centrifugazione, lavato con metiletilchetone ed essiccato in stufa a 40?C. Si ottengono 306,5 g d? cloridrato che fende a 126-128?C e che viene ricristallizzato in 613 ml di acetone?
Si raccolgono 252 g di cloridrato di l-etil-2-[2-metossi-3 ,5-diclorofenossietil)-pirrolidina; p.f. - 129-130?G.
Esempio VIII:
175 g di l-etil-2-[2-metossi-3,5-diclorofenossiet?l3-pirrolidiha (0,55 moli) vengono sciolti in
260ml di etanolo a 95?? Si aggiunge una soluzione di 82,5 g di acido tartarico destrogiro (0,55 moli) in 260 ml di etanolo a 95?% Dopo raffreddamento
ed innesco, il tartrato cristallizza. Esso viene se.
parato per centrifugazione, lavato con 100ml
di etanolo a 95? ed essiccato a 40?C. Si otten
gono 104 g di tartrato destrogiro?
(soluzione acquosa a 596).
105,5 g di tartrato vengono ricristallizzati in 207 ml di etanolo a 95?? Si ricavano 82 g di prodotto .
(soluzione acquosa a 5%)?
81 g di tartrato vengono sciolti in 425ml di acqua tiepida, poi la base viene precipitata median te aggiunta di ammoniaca a 2096? L'olio che decanta viene estratto con etere. Dopo essiccamento della fase, eterea ed evaporazione si ottengono 47,5 g di base.
(soluzione a 5% in dimetilformammide).
46 g d? base (0,145 moli) vengono sciolti in 140ml di acetato di etile e si aggiunge una soluzione di 5,5 g di acido cloridrico secco (0,145 m?li) in 55 ad di acetato di etile ?
Il clor?drato che cristallizza viene separato per centrifugazione, lavato con acetato di etile ed essiccato in stufa a 40?C.
Si ottengono 47,5 g di prodotto che fonde a 121-122?C.
(soluzione acquosa al 5%).
Esempio IX:
I succhi alcolici provenienti, da un canto, dalla precipitazione e, d'altro canto, dalla rieri -stallizzazione del tartrato destrogiro di 1-etil-2-[2~metossi-3,5-diclorofenossietil]-pirrolidina, vengono ripresi in 850ml di acqua e concentrati fino ad un volume di 4-00 mi.
Si aggiunge una soluzione di 31 g di cloruro di potassio (0,375 moli 10% di eccesso) in
140ml di acqua. Il tartrato d? potassio che precipita viene separato per centrifugazione e lavato con acqua.
1 succhi vengono alcalinizzati con ammoniaca a 20%. L'olio che si separa viene estratto con etere. La soluzione eterea viene essiccata su carbonato di potassio. L'etere viene poi distillato terminando sotto vuoto fino a peso costante. S? ottengono
107 R di prodotto che ? una miscela di circa 20% di base destrogira ed 80% di base levogira.
Si scioglie questo prodotto in 160 ml di etano 10 assoluto, poi si aggiungo 53 g di acido tar-ta rico levogiro.,sciolti a caldo in 160 ml di etanolo. Si filtra la soluzione e poi la si raffredda.
Il tartrato che cristallizza viene separato per
centrifugazione, lavato con etanolo a 95? ed essiccato in stufa a 40oC* Peso ottenuto: 107,5 g;
(soluzione acquosa a 5%)?
Il tartrato viene ricristallizzato in 215 ml di etanolo a 95? ? Si raccolgono 95 g di prodotto che fonde a circa 80-85?C, poi ricristallizza e fonde a 102-103?C. Esso contiene 1 mole d' acqua,
(soluzione acquosa a 5%).
94 g di tartrato vengono sciolti in acqua tie pida.
La base viene precipitata mediante aggiunta di ammoniaca a 20%, poi estratta con etere.
Si ottengono 52,5 g di base.
(soluzione a 5% in dimetilformammide) .
51 g di base (0,16 moli) vengono sciolti in 150ml di acetato di etile. Si aggiunge una soluzione di 5,9 g di scido cloridrico secco in 65 al di acetato di etile. Il cloridrato cristallizza.
Esso viene separato per centrifugazione, lavato con acetato di etile ed essiccato in stufa a 40?C. Si ottengono 41,5 g di prodotto che fonde a 117-119?C.
(soluzione acquosa a 5%)?
Esempio X:
- 2-etossi-5,5-diclorofeholo
In un pallone, aunito di refrigeratore a riflus so, si introducono 152 g di 2-etossifenolo (1,15 mo li), 136 g d? anidride acetica ? 10 gocce di acido solforico concentrato? La reazione ? m?lto esotermi ca e la temperatura sale a circa 80?C, Calmata la reazione, si riscalda a bagno maria per 15 minuti? Si neutralizza l'acido solforico mediante aggiunta d? acetato di sodio.
Si aggiungono 54-5 ml d? acido acetico e, a por? zioni, mantenendo la temperatura fra 20 e 25?C, 271 g di l,3-dicloro-5,5-d?metitidantoina (1,15 moli 20 % di eccesso). Si riscalda la sospensione a 50-55?C per 97 ore. Tutta l'idantoina viene disciolta molto rapidamente.
Si versa la soluzione in 4 litri d? acqua? Il derivato clorurato, liquido, viene decantato poi deacetil?tp immediatamente mediante riscaldamento a riflusso, in presenza di soluzione dilu? ta d? idrossido di sodio, fino ? scioglimento to. tale. La soluzione viene diluita con acqua ed il fenolo viene precipitato mediante aggiunta di aci do cloridrico concentrato. Esso viene decantato.
La fase acquosa viene estratta con ?tere?.La fase eterea viene essiccata su solfato di sodio. Dopo eliminazione dell*etere, il 2-otossi-3,5-diclorofenolo viene distillato sotto vuoto. Si raccolgono 166 g di prodotto che distilla a 130-134?C a 15 mm di Hg. Il prodotto cristallizza; p.f ? = 45?C.
- 1-etil-2-[2-etossi-3,5-diclorofenossietil]-pirrolidina.
Si prepara una soluzione di etilato -di sodio a partire da 9,2 g di sodio e 120ml di etanolo assoluto, poi si aggiungono 83 g di 2-etossi-3,5-diclorofenolo (0,4 moli)? Si distilla l?alcool poi si aggiungono 240 ml di xilolo secco. Si eliminano le ultime tracce di alcool mediante distillazione azeotropica. Dopo raffreddamento si aggiungono 71 g di l-etil-2-[?-clordetil]-pirrolidina (0,4 mo li 10% di eccesso) e si lascia in riposo per una notte la miscela di reazione?
Si riscalda a riflusso per 4 ore poi si raf fredda e si riprende la miscela in 600 ml di acqua e 30ml di acido cloridrico concentrato? Si decanta la fase acquosa, la si filtra con nero poi si precipita la bas? mediante aggiunta di 60 ml di am moniaca concentrata. Essa viene decantata? La soluzione acquosa viene estratta con cloruro di metilene. La fase organica viene essiccata su carbonato di potassio. Dopo eliminazione del solvente, il prodotto residuo viene distillato sotto vuoto.
Si ottengono 101 g di base.
= 198-200?C ad 8 mm di Hg.
La base viene sciolta in 500 ml di etanolo assoluto. Si aggiunge una soluzione di 58,5 g di acido citrico anidro in 200 ml di etanolo. Il ci trato formato viene separato per centrifugazione, lavato con alcool ed essiccato all'aria; p.f. ~ 95-100?C.
?sso viene ricristaIlizzato con passaggio attraverso nero in 150ml di etanolo. Si ottengo no 124 g di citrato di l-etil-2-[2-etossi-3,5-diclorofenossietill-pirrolidina; p.f?,* 95-100*0, Esempio XI:
Secondo la tecnica dell'esempio !, mediante .reazione di 116 g di 5,5-dicloro-guaiacolo (0,6 moli) e 148 g di 1-cicloesil-2-[2-cloroetil]-pirrolidina (0,6 moli 11% di eccesso)., si ottengono 233 g di prodotto (teorico 222 g) che, secondo l'analisi cromatografica su strato sottile, ? una miscela,di due isomeri:
- l-cicloesil-4-[2-metossi-3, 5-diclorof?nossi]-esametilen-immina,
- l-cicloesil-2-[2-metossi-3,5-diclorofenossiet?l]-pirrolidina.
233 e di base vengono sciolti in 450 cm3 di acqua e .53 cm3 di acido cloridrico concentrato.
Si raffredda innescando l? cristallizzazione e si lascia in riposo il tutto per una notte. Si otten gono 163 S di cloridrato. Questo cloridrato non contiene praticamente derivatoesametilen-imminico.
Il detto cloridrato viene ricristallizzato con filtrazione su nero e si ottengono 150 g di cloridrja to di l-cicloesil-4-[2-metossi-3,5-diclorofenossi3~ esametilenimmina che fonde a 174-176?C.
I s?cchi acquosi vengono poi filtrati con nero ed alcalinizzati mediante aggiunta di ammoniaca a 20%. L?oliodie decanta viene estratto con etere. La soluzione eterea ottenuta viene essiccata su carbonato di potassio, poi l'etere viene distillato,ter minando sotto vuoto fino a peso costante.
Peso ottenuto: 92 g.
86 g di base (0,23 moli) vengonosciolti in 260ml di acetonitrile e 53 g di acidofosforico (2 x 0,23 moli). Il fosfato che si forma precipita sotto forma di un olio che sembra essere cristallizzato dopo una notte di riposo. Questo fosfato vie ne separato per centrifugazione, lavato con acetoni ? trile, essiccato all'aria, poi sotto vuoto su acido solforico, ma il prodotto ottenuto ? per met? cristallizzato. Esso viene ripreso in 150 ml di etanolo assoluto e lasciato in riposo per una notte. Es so ? allora ben cristallizzato. Esso viene separato per centrifugazione, lavato con etanolo ed essic. cato a 4-0?C. Si ottengono 55 g di bis-fosfato di
l-cicloesil-2-[2-metossi-3,5-diclorofenossietil]-pirrolidina cbe f?nde a 138-138,5?C.
Esempio XII
1?? l-ciclopropilmetil.-2-carbetossim?til-5-pirrolidone.
In un'autoclave da 1 litro s'introducono 78 g di ciclopropilammina (1,1 moli) e 220 g di 3-esendioato di etile (1,1 moli),si riscalda dolcem?nte a 165?C e si mantiene questa temperatura per 8 ore. Dopo raffreddamento, il prodotto viene distillato sotto vuoto. Si elimina dappri ma Isalcool formato poi si raccolgono 155 g di prod?tto che distillano a 157-160?C a 3 mm di Hg.
2? - l-ciclopropilmetil-2-(2-idrossietil)-pirrolidina.
In un pallone a 3 colli da 3 litri, munito di
agitatore stagno, refrigeratore a riflusso ed ampol la a bromo, si introducono 52,5 g di idruro di litio e di alluminio (2 x 0,69 moli) e 590 ml di tetraidrofurano secco. Alla sospensione ottenuta si aggiun ge a gocce ed in maniera da mantenere un leggero riflusso ima soluzione di 155 g di 1-ciclopropilmetil-2-carbetossimetil-5-pirrolidone (0,69 moli). L*introduzione ha la durata di circa 2 ore. Si mantiene poi il riflusso per 5 ore e mezza.
Dopo raffreddamento, si distrugge 1*eccesso di idruro di litio e di alluminio mediante aggiunta lenta (circa 1 ora) di 75ml di acqua. La reazione molto esotermica necessita di un raffreddamento esterno. Alla sospensione si aggiungono 1050 ml di acido cloridrico 6-n, poi 580 g di sale di Seignette e 580ml di acqua.
Si alcalinizza con 470ml di soluzione a 30% di idrossido di sodio. La fase organica viene decantata ed essiccata su K2CO3? Si evapora il tetraidrofurano, poi si distilla sotto vuoto la 1-ciclopropilmetil-2-(2-idrossietil)-pirrolidina.
Si raccolgono 102 g (87,5%) di prodotto che passa a 125~127?C a 10 ram d? Hg.
5? - Cloridrato di l-ciclopropilmetil-2-(2-cloroetil)-pirrolidina .
In un pallone da 3 litri, munito di agitatore.
refrigeratore a riflusso, termometro ed ampolla a bromo, si introducono 172 g di 1-ciclopropilmetil-2-(2-idrossietil)-pirrolidina (1,02 moli) e 510ml di cloroformio. Si raffredda la soluzione a 10?C, poi si aggiungono a gocce, mantenendo la temperatura fra 10 e 15?C, 15115.g di cloruro di tionile (1,02 moli 25% d? eccesso)? Si riscalda poi a riflusso per 7 ore?
Si distilla il cloroformio sotto vuoto fine a peso costante. Si ottengono 254 g d? cloridrato sot to forma liquida.
La base-viene liberata, nel momento dell'impiego, mediante scioglimento del cloridrato in acqua, alcalinizzazione con soluzione di idrossido di sodio ed estrazione con etere.
S? raccolgono cos? 175 g di ammina (92%).
b) 1-ciclopropilmetil-4-[2-rmetossi-3.5~diclorofenossi] -esametilen-immina
l~ciclopropilmetil-2~[2-metossi~5.5-diclorofenossietil]-pirrolidina
Seguendo la tecnica del precedente esempio 1 , mediante reazione di 174 g d? 3,5-diclorogua?acolo (0,90 moli) e 186 g di l-ciclopropilmetil-2-[2? cloroetil]-pirrolidina (0,99 moli 10% di eccesso), si ottengono 329 g di prodotto (teorico 310 g) il; quale, secondo l'analisi cromatografica su strato sottile, ? una miscela di due isomeri:
l-ciclopropilmetil-4- C2-metossi-3 ,5-diclorofenossi]-esametllen-immina e
l-ciclopropilmetil-2-[2-metossi-3,5-*diclorofenossietil]-pirrolidina,
328,3 g di base vengono sciolti in 500 ml di et? nolo ed alla soluzione ottenuta si aggiungono 173 g di acido citrico (0,9 moli) sciolti in 1000 ml di et? nolo. Il citrato cristallizza lentamente. Esso viene separato per centrifugazione, lavato con 300 ml di etanolo ?d essiccato a 40?C. Si ottengono 389 g dicitrato che fonde a 60-65?C il quale, secondo l'ana lisi cromatografica su strato sottile, ? una misce la pi? ricca in derivato esametilen-imminico che' in derivato pirrolidinico.
Il detto citrato viene ricristallizzato con filtrazione su nero consecutivamente in 780 ml di acetonitrile , 510 ml poi 645ml di metiletilchetone. Si ottengono I89 g di l-ciclopropilmetil-4-[2-metossi-3 ,5-diclorofenossi]-esametilen-immina che fonde a 71-73?C e presenta una sola macchia nel cromatogramma a strato sottile. 1 succhi alcolici di cristallizzazione del citrato vengono concentrati fino ad un volume di 280 mi. Si diluisce con .1 litro d? acqua e si alcalinizza la soluzione mediante aggiunta di ammoniaca a 20%. L'olio che decanta vie. ne estratto con cloruro di metilene. La fase organica viene essiccata su carbonato di.potassio, poi il cloruro di metilene viene distillato,terminando sotto vuoto fino a peso costante. Peso ottenuto = 76 g.
69 g di base (0,2 moli) vengono sciolti in 275 ml di etanolo assoluto. S? aggiungono 23 g di acido fumarico (0,2 moli) e si riscalda fino a scioglimento. S? raffredda, il fumarato che cristallizza viene separato per centrifugazione, lavato con 60ml di etanolo ed essiccato in stufa. Peso ottenuto = 65 g?
Questo prodotto e una miscela contenente in mag gioranza derivato pirrolidinico? Esso viene r?cristallizzato con filtrazione attraverso nero in 130 ml di etanolo a 95?.
Si ottengono 45 g di fumarato di 1-cie?opropilmetil-2-[2-metossi-3,5-diclorofenossietil]-pirrolidina che fonde a 162-163?0. L'analisi cromatografica su strato sottile non permette d? rivelare derivato esametilenimminico.
Esempio XIII
1-(1-ciclo esenilmetil)-2-C2-(2-metossi -3.5-diclorofenossi)-etil]-pirrolidina
1? - 2-[l-(l-cicloes?nilmetil)-2-pirrolidil]-etanolo.
In un pallone da 500 mi, munito diggitatore, termometro, refrigeratore ed ampolla a bromo, si introducono: 16,4 g di 2-(2-pirrolidil)-etanolo (0,143 moli), 84,3 g di soluzione alcolica di idrossido di potassio 3,78-n (0,150 m?li),ed a gocce 28 g di 1-bromometil-cicloesene (purezza circa 90%) (0,160 moli).
La temperatura passa da 20 a 55?C e si forma un precipitato. Si lascia reagire per.1 ora poi si filtrano i sali e si evapora a secco il filtrato.
L'olio residuo viene ripreso in 150 ml di acqua. Si acidifica con acido cloridrico fino a pH=l e si estrae con due volte 100 mi.di etere etilico? La fase acquosa viene alcalinizzata con idrossido di sodio, poi estratta con tre volte 100 mi di etere. Questi estratti vengono essiccati su solfa to di magnesio, filtrati poi evaporati,a secco. L'olio res?duo viene distillato sotto vuoto: P?E. a 2 mm di
resa: 20,7 g.
2? - cloridrato-di 2-[l-(l-cieloesenilmetil)-2-pirrolidinil]-cloroetano ?
In un pallone da 250 ml, munito di agitatore, termometro, refrigeratore ed ampolla/bromo, si introducono 17,8 g di 2-[l-(l-cicloeseniI:metil)-2-pirrolidil] -etanolo (0,085 moli), 50 ml di clorofor mio e, a gocce mantenendo la temperatura intorno a 20-25?C mediante raffreddamento, 15,3 mi (25 g) di cloruro di tionile. Poi s? riscalda a riflusso per 3 ore.
Si evapora la soluzione a secco poi s? ripren de il residuo in 20 ml di toluolo e si evapora di nuovo a secco sotto vuoto.
Il solido residuo viene sospeso in 100 ml di acetato di etile, I cristalli vengono filtrati ed essiccati in stufa a 50?C.
Si ottengono 19,4?g (87%) di prodotto che fonde a 122?0.
3? - l-(l1-cicloesenilmetil)-2-[2-(2-metossi-3,5-dicloro fenossi)-etti]-pirrolidina
1- (cicloeSenilmetil)-4-(2-metos si-3,5-diclorofenossi)-azepina,
In un pallone da 250 mi, munito di agitatore, termometro, refrigeratore ed ampolla/bromo, si introducono 60ml di etanolo e, a porzioni, 1,4 g di sodio (0,060 grammoatomi). Dopo scioglimento totale si aggiungono 11,6 g di 3,5-dicloro-guaiacolo (0,060 moli), poi si evapora il solvente sotto vuo to. Il res?duo solido viene sciolto in 60 mi.di dimetilformammide, si riscalda la soluzione intorno a 100?C poi vi si aggiunge a gocce una soluzione di 8 g di cloridrato di 2-[l~(l-cicloesenilmetil)-2-pirrol?d?l ]-cloroetano (0,030 moli) in 40 ml di dimetilformamm?de.
Si mantiene il riscaldamento per 2 ore, poi si evapora il solvente a secco sotto vuoto.
Ilxesiduo viene ripreso in 300 mldi acqua e la miscela viene alcalinizzata con ammoniaca. S? estrae la sospensione con tre volte 100 mldi etere, poi si lava la fase organica con 100 mldi acqua. S? essicca la soluzione eterea su solfato di magne sio, poi si evapora il solvente a secco sotto vuoto. Peso: 12 g.
Lo spettro RMN corrisponde a quello di una miscela contenente circa 30% di composto p?rr?lidinico e 70% del suo isomero azepinico.
La miscela viene sciolta in 40 mldi met??etilchetone. Si acidifica a pH = 1 con una soluzione con centrata di acido cloridrico in isopropanelo, poi si innesca la cristallizzazione e si lascia in riposo:,per una notte.
I cristalli vengono filtrati, lavati con isopropendo ed essiccati in stufa a 60?C. Si ottengo no 7,3 g di prodotto che fonde a circa 172?C. Lo spettro RMN corrisponde a quello di una miscela contenente 80 fino ad 85% di composto azepinico.
Il filtrato viene evaporato a secco ed il residuo viene ripreso in 65ml di isopropanolo. I cristalli bianchi insolubili vengono filtrati, lavati con isopropanolo, poi essiccati in stufa a 50?C. Si raccoglie 1 g di prodotto che fonde a circa 160?C ed il cui.spettro RMN corrisponde al cloridrato di l-(l-cicloesenilmetil)-2-[2-(2-metossi-5,5?diclorofenossi)-etil3-pirrolidina.
I prodotti secondo l'invenzione vengono utilizzati sotto forma di soluzione iniettabile, collirio, lozione, la cui preparazione ? di per s? nota.
I composti dell'invenzione possono venire usati nella iniezione locale sotto forma di fia le dosate con IO mg/5 mi. Si possono parimenti applicare i composti dell'invenzione localmente sotto forma di spennellature.
Gli esempi che seguono riguardano preparazio ni farmaceutiche realizzate in modo convenzionale a partire da composti dell'invenzione.
Esempio A: Soluto iniettabile
Esempio B: Collirio
Esempio C: Lozione
I composti dell'invenzione esercitano interessasi ti propriet? farmacologiche sul sistema nervoso centra le, in particolare come anestetici locali.
La tossicit? dei composti dell'invenzione ? stata determinata sul topo per via parenterale (en dovenosa, intraperitoneale, sottocutanea) e per via orale. Le dosi letali 30 sono raccolte a titolo di esempio nella tabella I.
I composti dell'invenzione, nella tabella I e in quelle che seguono, sono numerati come segue:
TABELLA I - TOSSICIT?'
DL 50 - TOPO - mg/kg (base)
Le propiet? anestetiche locali dei composti dell'invenzione sono state mosse in evidenza secondo le differenti prove descritte in appresso.
L'anestesia locale di superficie ? stata determinata mediante il metodo di Regnier, descritto in "Th?se Doc Med Paris 1929"?
Questo metodo consiste nello studiare la soppressione del riflesso oculopalpebrale sulla cornea del coniglio.
Su un lotto di 10 conigli si misura la profon dit? dell'anestesia cornea, ottenuta dopo inst?lla. zione nell'occhio di due gocce della soluzione acquosa del prodotto da studiare, in confronto a quel la prodotta da soluzioni acquose di cloridrato di cocaina a concentrazioni differenti? L'esperimento viene .realizzato in saggio incrociato? Il numero medio orario di colpi di crine sulla cornea che non producono alcuna reazione indica l'intensit? della anestesia? Si pu? quindi valutare la percentuale di anestesia in funzione della concentrazione e determinare graficamente la CE 50?
Si chiama CE 50 la concentrazione di una soluzione la quale, iniettata in un volume dato, abol?, scela risposta sensitiva in 50% degli animali.
Gli indici di attivit? che sono definiti da
sono menzionati nella tabella II?
TABELLA II
L'attivit? anestetica di conduzione ? stata rea lizzata nella maniera seguente:
un anestetico locale, iniettato in profondit? nella coscia del ratto lungo il percorso del nervo sciati co, in ragione d? 1 mi, provoca una anestesia delle terminazioni nervose che viene caratterizzata e misurata pizzicando le dita mediane della zampa poste riore del ratto.
I composti dell'invenzione o l'anestetico di riferimento (xilocaina) vengono iniettati con un vo lume d? 1 ml per una data concentrazione ad un lotto di 10 ratti maschi.
50 minuti, 1 ora, 2 ore, 5 ore dopo la somministrazione si pizzicano le tre dita mediane della zampa posteriore e si annotano le risposte positive dell'animale a ciascun pizzico di dito.
La somma delle risposte positive dei dieci animali permette d? ottenere la percentuale di anestesia? La CE 50 viene poi determinata graficamente?
Gli indici di attivit? sono dati nella tabella III.
TABELLA III
; L'anestesia di infiltrazione ? stata studiata nella cavia conformemente al metodo descr?tto da Bulbring e Wajda in J. Fharmacol. Exp? Ther. (194-5), 85, 78-84.
Questo metodo si basa sulla scomparsa del rifles so dermatologico provocato nella cavia da uno stimolo meccanico.
Si ? operato su lotti di dieci cavie adulte maschie di cui il giorno prima ? stato depilato accuratament-e;':!il dorso su una superficie di 16 cm2. Se delimitano con inchiostro quattro zone A-, B, C, D,tali che: A - zona anteriore sinistra; B = zona anteriore destra; C = zona posteriore sinistra; D = zona posteriore destra.
Al centro di ciascuna zona si verifica la comparsa del riflesso dermatologico in risposta ad una sola eccitazione provocata da uno spillo? Si iniettano poi 0,2 ml della soluzione di anestetico nel soluto isotonico iniettabile di cloruro di sodio? Dopo 5 minuti si eccita regolarmente il centro della pustola intradermica ottenuta, a ritmo di una eccitazione ogni 5 secondi fino,alla comparsa del riflesso oppure, se l'anestesia ? totale, un numero di volte eguale a 6. Si continua l'esplorazip ne della anestesia ogni.5 minuti per 30 minuti.
Il prodotto di riferimento ? la procaina.
In un lotto di dieci cavie, per una data concentrazione di procaina e di Composto dell'.invenzio ne, si saggiano cinque animali "in A e C con il composto dell'invenzione,,e nelle zone..residue B e D conia procaina; il giorno successivo si pratica una prova incrociata invertendo le zone di iniezione.
In due altri lotti,si ripete il medesimo esperimento con due altre concentrazioni sia del composto dell'invenzione sia.della procaina, e si cal cola per ciascuna concentrazione la media delle ec_ citazioni ottenute su dieci cavie?
La percentuale di anestesia in funzione delia concentrazione consente di determinare graficamente la CE 50-Gli indici di attivit? sono indicati nella tabella IV.
TABELLA IV
I risultati di queste prove dimostrano una at tivit? anestetica dei composti deli'invenzione 2 fino a 4 volte superi?re in media a quella degli anestetici di riferimento (xilocaina, procaina,co caina).
L'interesse suscitato dagli esperimenti prati cati sugli animali da laboratorio ? statovi.sto molto largamente giustificato durante le prove in clinica umana dei composti dell?invenzione. A tito. lo di esempio si possono citare:
- il caso di un a?Lato di 63 anni, affetto da maIat tia post-flebitica con importanti disturbi trofici bilaterali sovra-malleolari interni.
Questi disturbi hanno provocato ulceri di gamba antiche, attualmente cicatrizzate, ma sede di un prurito intenso a recrudescenza notturna con liche nificazione. L'applicazione locale di lozione di l-etil-2-t2-metoss?-3,5-diclorofenossiet?l]-pirroli dina a 0,3% provoca una scomparsa sempre maggiore del prurito ed anzitutto maggiormente prolungata do po ciascuna applicazione, al punto tale che le lesioni da grattamento;.scompaiono, ci? che provoca la scomparsa del lichene?
- Una paziente di 38 ann-? ha dovuto subire una osteosintesi della tibia sinistra in seguito ad un incidente di sci. La guarigione ortopedica S per fetta ed il ricupero ? eccellente? Tuttavia la malata ? molto infastidita da un "prurito feroce", senza materia al livello della cicatrice.
L'applicazione di lozione di l-metil-2-[2-metossi-3 ,5-diclorofenossietil]-pirrolid?na a 0,3%, a partire dal primo giorno provoca una atte nuazione considerevole del prurito il quale spa risce ..totalmente in una settimana.
- Un soggetto di 67 anni soffre da parecchi mesi di un prurito anale atroce che comporta: anoressia, insonnia, il che fa evocare il suicidio.
Tutti i trattamenti proctologici e dannatolo gici sono rimasti inefficaci?
In tre giorni, l'applicazione continua di con presse imbibite di lozione di l-etil-2-[2-etossi-3,5-didorofenossietil3-pirrolidina a 0,3% fa sparire totalmente e definitivamente il prurito; questo miglioramento provoca una ripresa considerevole dell'appetito, al punto tale che la malata acquista una floridezza sconosciuta fino a tale giorno?
- Un giovanotto di 17 anni presenta una malattia di Hodgskin stadio IV, di cui uno dei segni rivela tori ? stato un prurito intenso, predominante sul la faccia anteriore dei due avambracci.Parallelamente al trattamento chemioterapico, gli si consi, gliano spennellature con la soluzione di l-metil-2-[2-metossi-3 ,5-dibromofenossietil]-pirrolidina.
Il sollievo, sebbene incompleto, ? soddisfacente e permette il ritorno del sonno?
- In una paziente di 47 anni, l'instillazione di due gocee di soluzione d? l-etil-2-[3,5-diclorofenossietil]-pirrolidina permette la estra zione facile di un corpo metallico estraneo, incrostato nella congiuntiva.
Claims (24)
1. Fenossi-animine eterocicliche sostituite, della formula generale (I)
alcossi avente 1-4 atomi di carbonio, come metossi od etossi, propossi oppure butossi>lineare o ramificato,
alchenilossi avente 2-6 atomi di carbonio, come vinilossi, propenilossi (allilossi), butenilossi, pentenilossi , esenilossi,
X = alogeno come F, Cl, Br,
R = idrogeno,
inf.alchile avente 1-6 atomi di carbonio,come metile od etile, propile, butile, pentile oppure esile,lineare o ramificato,
cicloalchile avente almeno 3 atomi di carbonio e che pu? essere sostituito con un gruppo inf.alchi lico, come ciclopropile, ciclobutile, cielopentile, cicloesile, metilciclobutile, metilciclopentile, metilcicloes?le, etilcicloesile,
alchenile avente 2 fino a 6 atomi di carbonio, come vinile, propen-2-ile (allile), butenile, pentenile, esenlle,
cicloalchenile avente in particolare pi? di 3 atomi di carbonio e che\ pu? essere sostituito con un gruppo inf.alchilico, come ciclobutenile, ciclopentenile, cieloesenile, metilciclobutenile, metilcielopentenile, metilcicloesenile, etilcicloesenile,
c?cloalchil- oppure cicloalchenil-alchile, dove i gruppi cicloalchile, cicloalchenile ed alchile sono definiti come in precedenza, come ciclopropilmetile, c?clopropil-etile, ciclobutil-metile, cielobutil-etile , ciclopentil-metile, ciclopentiletile, ciclopentenil-metile, ciclopentenil-etile, cicloesilmetile, cicloesil-etile , cicloesenilmetile, cidoesenil-etile.
2 Composti secondo la rivendicazione 1, caratterizzati da ci? che essi sono sotto forma di sali di addizione con un acido minerale od organico, sa li di ammonio quaternario oppure N-ossid?.
3. Composto secondo la rivendicazione 1 oppure 2, caratterizzato da ci? che esso ? sotto forma di un isomero otticamente attivo.
4. Composto secondo qualsiasi delle rivendica, zioni da 1 a 5, caratterizzato dalla formula generale
nella quale R, A ed X sono come definiti nella riven dicazione 1.
5 Composto secondo qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 3, caratterizzato dalla formula generale:
nella quale A' rappresenta H, OCH3, ?C2H5,
X' rappresenta CI oppure Br, e
R ? come definito nella rivendicazione 1.
6. Gloriavate di l-etiI-2-[2-metossi-3i5?diclorofenossietili-pirrolidina.
7. Cloridrato d? l-etil~2~[2-*aietossi-3^?diciorofenossietill-pirrolidina destrogira,,
8. Cloridrato di l-etil-2-[2-metossi-5,5~diclorofenossietili-pirrolidina levogira.
9. Pumarato di l-metil-2-[2-metossi-3*5-d?eloro~ fenossietill-pirrolidina.
10. l-metil~2-[2-metossi-3,5-d?clorofenossietili-pirrolidina destrogira.
11. 1-metii~2-[2-metossi-3,5-diclorofenossietill-pirrolidina*levogira.
12.Fumaratodil-allil-2-C2-metossi-3,5-diclorofenoss?etill-pirrolidina.
13.l-etil-2--- [3,5~d?clorofenossietil]-pirrolidina.
14.Furamatodil-metil-2~[2-nietossi~3,5-dibrcmofenossietill-pirrolidina.
15?Citratodil-etil~2-[2-etossi-3,5-dicloro~ fenossietil]-pirrolidina.
16.Bis-fosfatodi1-cicio?si1-2-C2~metossi-3,5?d?clorofeoossietil]-pirrolidina.
17.Pumaratodil-ciclopropilmetil-2-[2-metossi-3,5-diclorofenossietil]-pirrolidina.
18.Cloridratodil-(l-cicioesenilmetil)
2-[2- (2-metossi-3,5-d.iclorofenoss?)-etil]-pirroli dina.
19 . A titolo di intermedi nuovi nella sinte si del composto della rivendicazione 18, la 1-cicloesenil-metil-2-idrossietil-pirrolidina e la l-cicloesenil-metil-2-cloroetilpirrolidina.
20. Fenossiammina liberata dal suo sale secon do qualsiasi delle rivendicazioni 6, 7, 8, 9, 12, 14, 15, 16, 17, 18.
21. A titolo di medicamenti nuovi con attivi t? anestetica locale, i composti secondo le riven dicasioni da 1 a 18.e 20.
22. Composizioni farmaceutiche, caratterizzate da ci? che esse contengono come sostanza attiva uno dei composti di qualsiasi?delle^rivendicazioni da 1 a 18 e 20, insieme ad eccipienti farmaceuticamente accettabili.
23. Procedimento per preparare composti di qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 18, il qu?i le consiste nel trattare un fenolo 3,5-dialogenato della formula (V)
in cui A ed X sono come definiti.nella rivendicazione 1, sotto forma di fenolato alcalino,con una ammina della formula (VI):
in cui T ? un resto anionico atto a venire elimina to, ed E ? definito come nella rivendicazione 1.,
24. Procedimento per preparare intermedi della rivendicazione 19? caratterizzato da ci? che si fa reagire 2-(2-pirrolidil)-etanolo con l-bromometilcicloesene? poi la 1-cicloesenilmetil-2-idrossietilpirrolidina ottenuta viene fatta reagire con cloruro tionile in modo -da ottenere 1-cicl?esen?lmet?l-2-cloroetil-pirrol?dina.
25- Procedimento per ottenere forme oti??amen te attive dei composti della formula (I),mediante combinazione chimica con un acido otticamente attivo.?
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