CS216933B2 - Method of making the heterocyclic phenoxyemines - Google Patents

Method of making the heterocyclic phenoxyemines Download PDF

Info

Publication number
CS216933B2
CS216933B2 CS804693A CS469380A CS216933B2 CS 216933 B2 CS216933 B2 CS 216933B2 CS 804693 A CS804693 A CS 804693A CS 469380 A CS469380 A CS 469380A CS 216933 B2 CS216933 B2 CS 216933B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
pyrrolidine
methoxy
compounds
mol
dried
Prior art date
Application number
CS804693A
Other languages
English (en)
Inventor
Michel Thominet
Jacqueline Franceschini
Original Assignee
Ile De France
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR7917610A external-priority patent/FR2460935A1/fr
Priority claimed from FR8007352A external-priority patent/FR2479218A2/fr
Application filed by Ile De France filed Critical Ile De France
Priority to CS811017A priority Critical patent/CS216934B2/cs
Publication of CS216933B2 publication Critical patent/CS216933B2/cs

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/08Oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu výroby substituovaných heterocyklických aminů vzorce
(I) jejich farmakologicky přijatelných solí, jejich kvartérních amoniových solí, jejich N-oxidů, jejich levotočivých a pravotočivých isomerů, kondenzací fenolu vzorce
OH
se sloučeninou vzorce
Y-HZC-H2C-^)
R
Sloučeniny připravené způsobem podle vynálezu jsou použitelné jako lokální anestetika.
i
Vynález se týká způsobu výroby nových substituovaných heterocyklických fenoxyaminů obecného vzorce I
kde m je rovino 0 nebo 2, n je rovno 0 nebo 2, za podmínky, že m + + n 2 a
X znamená atom halogenu,
A znamená atom vodíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
R znamená С4_псук1оа1кепу1-Ср.па1ку1, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenyl se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 6 atomy uhlíku, Cj-ficykloalkyl-Cj-galkyl, nebo jejich solí nebo opticky aktivních isomerů a jejich N-oxidů a kvartérních amoniových solí.
Alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku ve významu substituentu A může být například methoxy-, ethoxy-, lineární nebo rozvětvená propoxy- nebo butoxyskupina.
Halogenem ve významu substituentu X může být fluor, chlor nebo brom.
Alkylem s 1 až 6 atomy uhlíku ve významu substituentu R může být methyl, ethyl, lineární nebo rozvětvený propyl, butyl, pentyl nebo hexyl, cykloalkylem se 3 až 6 atomy uhlíku může být cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, methylcyklobutyl, methylcyklopentyl, methylcyklohexyl, ethylcyklohexyl, alkenylem se 2 až 6 atomy uhlíku může být vinyl, allyl, butenyl, pentenyl, hexenyl, Cí-gcykloalkenyl-C^galkylem a Сз-6-cykloalkyl-Ci-ealkylem může být cyklopropylmethyl, cyklopropylethyl, cyklobutylmethyl, cyklobutylethyl, cyklopentylmethyl, cyklopentylethyl, cyklohexylmethyl, cyklohexylethyl, cyklopentenylmethyl, cyklopentenylethyl, cyklohexenylmethyl, cyklohexenylethyl.
Sloučeniny podle vynálezu odpovídající vzorci I lze vyjádřit následujícími obecnými vzorci II а III, přičemž sloučeniny odpovídající vzorci III jsou výhodnější:
kde R, А а X mají výše uvedený význam. Zvláště výhodné jsou sloučeniny odpovídající následujícímu obecnému vzorci IV
(IV) ve kterém znamená
A H, OMe, OEt,
X‘ Cl nebo Br,
R má výše uvedený význam.
Následkem přítomnosti asymetrického uhlíku v takových sloučeninách, mohou existovat v racemické formě nebo v opticky aktivní formě po rozštěpení.
Produkty podle vynálezu mají zajímavé farmakologícké účinky vzhledem к centrálnímu nervovému systému, zejména lokálně anestetické.
Způsob výroby sloučenin obecného vzorce I se vyznačuje tím, že fenol obecného vzorce V
(V) kde А а X mají výše uvedený význam, kondenzuje se sloučeninou obecného vzorce VI
X kde R má výše uvedený význam a Y je aniontový zbytek, který je odštěpitelný, zbytek Y může být například atom halogenu, zejména chloru, bromu nebo jódu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I
kde významy m, η, A, X a R jsou nezměněny.
Tyto sloučeniny mohou být převedeny na soli. Mohou být rozštěpeny reakcí s opticky aktivní kyselinou na své farmakologické aktivní isomery.
Fenoly vzorce V se používají ve formě fenolátů alkalických kovů, zejména fenolátu sodného, které se získají na příklad reakcí fenolů s alkoholáty alkalických kovů.
Reakce mezi sloučeninami vzorce V a sloučeninami vzorce VI se provádí v inertním organickém rozpouštědle jako je toluen, xylen... Reakce se provádí při teplotě refluxu reakční směsi.
Připravené sloučeniny mohou být pak odděleny, izolovány a čištěny běžnými metodami, například etxrakcí, tvorbou solí, rekrystalizací, chromatografií atd.
Tvorba solí sloučenin vzorce I se výhodně provádí přidáním minerální kyseliny jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná nebo· organických kyselin jako je kyselina fumarová, citrónová nebo šťavelová.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou také reagovat například s alkylsulfáty nebo· halogenidy za vzniku kvartérních amoniových solí.
Sloučeniny vzorce I mohou být oxidovány známými způsoby, například pomocí peroxidu vodíku a kysličníku manganičitého· za vzniku odpovídajících N-oxidů.
Rozštěpení sloučenin obecného vzorce I se provádí s opticky aktivní kyselinou.
Výchozí sloučeniny vzorce V, kde X představuje · chlor mohou být připraveny z fenolů acetylací, chlorací, deacetylací a pak čištěn ím.
Výchozí sloučeniny vzorce V, kde X představuje brom mohou být připraveny z o-nitrofenolu bromací, alkylací fenolické funkce, redukcí nitroskupiny, diazotací a rozkladem.
Výchozí sloučeniny vzorce VI mohou být připraveny v souladu se čtvrtou metodou popsanou Yao-Hua-Wuem a J. R. Corriganem, J. Org. Chem. (1961) str. 1531.
Pro doložení technického provedení vynálezu jsou uvedeny dále příklady, tyto příklady nijak neomezují způsob provedení a použití.
Příklad 1 l-Methyl-4- (2-methoxy-3,5-dichlorfenoxy) hexamethylenimin l-Methyl-2-(2-methoxy-3,5-dichlorfenoxyethyljpyrrolidin g sodíku se rozpustí ve 180 ml ethanolu ve 21itrové baňce opatřené těsnicím míchadlem, kondenzačním chladičem a teploměrem a k výslednému roztoku se přidá 108 g (0,56 mol) 3,5-dichlorguajakolu a 300 ml suchého toluenu.
Chladiče se pak nahradí 40 cm . Vigreuxovou kolonou a všechen alkohol se odstraní azeotropní destilací. Jakmile · se odstraní alkohol, krystaluje sodná sůl 3,5-dichlorguajakolu ve formě husté hmoty.
Po ukončení destilace se přidá stejný objem toluenu jak je uvedeno výše a pak se ochladí.
Vigreuxova kolona se opět nahradí kondenzačním chladičem a přidá se 103 g (0,56 mol + 25% · přebytek) l-methyl-2-(2-chlorethyl)pyrrolidinu. Výsledná směs se mírně refluxuje. Směs se rychle zkapalní za současného vývoje par a tepla.
Jakmile se reakce uklidní, zahřívá se směs opět pod refluxem a zahřívání se provádí 8 hodin.
Reakční směs se pak ochladí a rozpustí ve 400 ml vody a 80 ml koncentrované ky seliny chlorovodíkové. Toluen se dekantuje a promyje dvakrát okyselenou vodou.
Vodné roztoky se spojí, filtrují s černí a zalkalizují přidáním 20% amoniaku do změny fenolftaleinového. zbarvení. Oddělený olej se dekantuje a etxrahuje etherem. Etherový roztok se suší nad uhličitanem draselným.
Ether se pak oddestiluje, na závěr za vakua, až do dosažení konstantní hmotnosti.
Získá se 182 g produktu (teoreticky 170 gramů).
Podle T. L. C. analýzy [silikagel · Merck 5554, eluční činidlo: benzen, ethanol, amoniak (84 :15 : 1)], obsahuje produkt směs v podstatě stejných podílů dvou isomerů: 1-methyl-4- (2-methoxy-3,5-dichlorf enoxy) hexamethylenimin a l-methyl-2-( 2-methoxy-3,5-dichlorf enoxyethyl) pyrr olidin.
Směs bází se rozpustí ve 400 ml methylethylketonu a přidá se 20,5 g suchého chlorovodíku v roztoku ve 40 ml methylethylketonu.
Započne krystalizace a ponechá se krystalovat přes noc. Hydrochlorid se pak vysuší, promyje methylethylketonem a suší při 40 °C.
Získá se 97 g produktu, teplota tání 155 až 157 °C.
Podle T. L. C. analýzy tvoří hlavní část tohoto hydrochloridu hexamethyleniminový derivát.
Matečné louhy se podrobí dalšímu zpracování pro výrobu pyrrolidinového· derivátu.
Hydrochlorid se dvakrát rekrystaluje ze 185 ml a 150 ml acetonitrilu. Oddělí se
69,5 g l-methyl-4-(2-methxyy-3,5-dichlorfe noxy) hexamethylenimin hydrochloridu, který má teplotu tání 161 až 162,5 °C.
Hydrochloridové matečné louphy se zředí •malým množstvím vody a oddestiluje se methylethylketon. Zbylý roztok se zředí 325 ml vody, odfiltruje se s černí a zalkalizuje přídavkem 20% amoniaku do změny zbarvení na fenolftalein. Oddělený olej se dekantuje a extrahuje etherem. Etherový roztok se suší nad uhličitanem draselným a pak se ether oddestiluje, nakonec za vakua, až se dosáhne konstantní hmotnosti. Získá -se 82 g.
Rozpuštěním za horka ve 230 ml isopropanolu 82 g- (0,27 mol) báze a ' 31,5 g (0,27 mol) kyseliny fumarové, s následujícím ochlazením a filtrací vzniklé sraženiny se získá 109,5 g fumarátu.
Tento se rekrystaluje - z 275 ml methanolu. Získá se 78 g l-methyl -2-(2-methoxy -3,5-dichtorfenoxyefhyl)pyrrolidin fumarátu, který · má teplotu tání 179 až 180 °C.
T. L. C. analýza ukazuje přítomnost malého - množství hexamethylenimlnového derivátu, který není detegovatelný NMR spektrem.
Příklad 2
Pravotočivý l-methyl-2-(2-methoxy-3,5-dichlorf enoxyethyl) pyrrolidin
Fumarát racemického produktu se převede. · -na bazickou formu zalkalizováním vodným amoniakem a extrakcí etherem. 161 g (0,53 mol) této báze se rozpustí ve 320 ml methanolu a přidá se roztok - 199 g (0,53 mol) L( + )dibenzoylvinné kyseliny ve 400 ml methanolu. Ihned krystaluje dibenzoyltartrát. Ponechá se přes noc, vysuší se, promyje 300 -ml - methanolu - a suší při 40 °C. Získá se 161 gramu produktu o teplotě tání 160 °C: [wjD20' = —37° (5% roztok v dimethylformaldehydu).
157 g dibenzovltartrátu se rozpustí ve 200 ml dimethylformamidu a pak se přidá 65 ml - vody (vznikne 80% dimethylformamid).
Po ochlazení -se sUl, která rekrystaluje vysuší, promyje 200 ml 80% dimethylformamidu a pak vodou a suší při 40°. Získá se 136 g produktu -o teplotě tání 140 až 141 °C; [wjo20 = —36,5° (5% roztok v dimethylformamidu).
136 g dibenzo^^^i^^trátu, 600 ml vody, 45 ml 20'% amoniaku a 300 ml etheru se vloží do 3 1 baňky opatřené míchadlem. Vysrážená báze se ihned rozpustí v etheru. Ether se dekantuje. Vodný roztok se extrahuje etherem a výsledný etherový roztok se suší uhličitanem draselným. Pak se ether -oddestiluje, nakonec -za vakua až do dosažení konstantní hmotnosti 61,5 g.
[«jo20 = 47,5° (5% roztok v dimethylformamidu ).
61,5 g báze (0,202 mol) se zahřívá v přítomnosti 170 ml vody a 23,5 g kyseliny -fumarové (0,202 mol) dokud dochází k rozpouštění. Získaný vroucí roztok se přefiltruje s černí. Chlazením pomalu krystaluje fumarát. Vysuší se, promyje vodou a suší při 40 °C. Získá se 74 g fumarátu o teplotě tání 157 až 157,5 °C.
[w]d2° — +19,5° (5% roztok - v - dimethylformamidu).
Příklad 3
Levotočivý l-metCyl-2-[ 2-metCoxy-3,5-dichlor-f enoxyethyl j pyrrolidin
Alkoholový roztok vzniklý při přípravě pravotočivého dibenzoyltartrátu l-metryl-2-[2-methoxy-3,5-dichlorf enoxyethyl Jpyrrolldinu a obsahující asi 88 g báze se zahustí. Zbytek se rozpustí ve 400 ml vody, 6° ml 20% amoniaku a etheru za prudkého míchání. Vysrážená báze se rozpustí v etheru. Etherový roztok se dekantuje. Vodná fáze se extrahuje třikrát etherem.
Etherové fáze se spojí a suší uhličitanem draselným. Ether se oddestiluje, - nakonec za vakua do dosažení konstantní hmotnosti. Získá se 69,5 g báze.
g báze (0,22 mol) se rozpustí ve 140 ml methanolu a pak se přidá roztok 83 g D( — )kyseliny dibenzoylvinné (0,22 mol) ve 165 ml methanolu. Okamžitě krystaluje dibenzoyltartrát. Suší se, promyje metanolem a - suší při 40 °C. Hmotnost produktu 126 g. Teplota tání 133 až 134 °C.
[«]п2° = +37,2° (5% roztok v dimethylformamidu).
124 g dibenzoyltartrátu se rozpustí ve vodě a v přebytku amoniaku. Báze, která se oddělí se ihned extrahuje etherem.
Etherový roztok se dekantuje a vodná fáze se extrahuje etherem. Etherové fáze se spojí a suší uhličitanem draselným.
Ether se pak oddestiluje, nakonec za vakua, až do- dosažení konstantní hmotnosti 56 g. [ajD2° = —44,8°.
g báze (0,178 mol), 145 ml vody a 21 gramU kyseliny fumarové (0,178 mol) se umístí v 500 ml baňce opatřené -zpětným chladičem a směs se zahřívá dokud dochází k rozpouštění. Získaný vroucí roztok se přefiltruje s černí. Chlazením dojde ke krystalizaci fumarátu. Suší se, promyje vodou a suší při 40 °C.
Získá se 68 g produktu, který má teplotu tání 157 až 158 °C.
[«jD20 ~ —17,8° (5% roztok v dimetCyiformamidu).
218933
Příklad 4 l-Allyl-4-[2-methoxy-3,5-dichlorfenoxy]hexamethylenimin l-Allyl-2[ 2-methoxy-3,5-dichlorfenox'yethyl] pyrrolidin
Následujícím způsobem provedením reakce 3,5-dichlorguajakolu ' s l-methyl-2-[2-chlorethyljpyrrolidinem, za použití 246 ' g
3,5-dichlorguajakolu (1,275 mol) a 221 g (1,275 mol) l-allyl-2-[2-chlorethyl]pyrrolidinu, se získá 411 g směsi v podstatě stejných podílů dvou isomerů: l-allyl-4-[2-methoxy-3,5-dichlorf enoxy ] hexamethyleniminu a 1 -allyl-2-[ 2-methoxy-3,5-dichlorfenoxyethyl] pyrrolidinu.
397 g směsi bází (1,20 ml) se rozpustí v 1250 ml acetonitrilu a pak se přidá 230 g suché kyseliny citrónové (1,20 mol). ' Suspenze se zahřívá, až do· dosažení úplného rozpuštění, pak se roztok přes noc . vymrazí. Sraženina se suší, promyje 1200 . ml . acetonitrilu, suší na vzduchu a pak v sušárně při 40 °C. Získá se 538 g směsi citrátů dvou produktů. Směs se třikrát rekrystaluje za použití 95° alkoholu a černi. Získá se 227 g produktu, jehož NMR spektrum je v souladu s hexamethyleniminovou strukturou, . teplota tání 90 až 95 °C.
Acetonitril a alkohol z rekrystalizace se oddestiluje nakonec za vakua. Zbytek ' se rozpustí ve vodě a filtruje s černí. Báze se pak vysráží přidáním 20% amoniaku . do změny fenolftaleinového zbarvení. Olej, ' který se oddělí se dekantuje a extrahuje etherem. Etherový roztok se suší uhličitanem draselným a ether se oddestiluje, nakonec za vakua, až do dosažení konstantní hmotnosti. Získá se 184 g báze (0,56 mol), která . se za horka rozpustí v 550 ml isopropanolu a 65 g kyseliny fumarové (0,56 mol). Ochlazením dojde ke krystalizací fumarátu. Tento se suší, promyje isopropanolem, suší na vzduchu a pak při teplotě 40 °C. Získá se 141 g produktu o teplotě tání 135 až 136 °C.
140 g 'fumarátu rekrystaluje ze 275 ml a pak 145 ml isopropanolu a konečně ze 190 ml vody. Získá se 90 g l-allyl-2-(2-methoxy-3,5-dichlorfenoxyethyl] pyrrolidin fumarátu, teplota tání 137 až 138 °C.
P ř í k 1 a d 5 l-Ethyl-2-[ 3,5-dichlorfenoxyethyl ] pyrrolidin g sodíku se rozpustí ve 245 ml absolutního alkoholu ve 21itrové baňce opatřené těsnicím míchadlem, zpětným chladičem a teploměrem. Roztok ethylátu se ochladí a přidá se k němu 133 g dichlorfenolu (0,815 mol) a 430 ml suchého toluenu. Zpětný chladič se nahradí Vigreuxovou kolonou a alkohol se odstraní azeotropickou . destilací.
Vysráží se sodná sůl dichlorfenolu a . zahustí médium, které přesto je možno míchat.
Po ochlazení se Vigreuxova kolona nahradí zpětným chladičem, přidá se 139 g 1 -ethyl-2- [|/J-c.hlorethyl ] pyrrolidinu (0,815 mol + 5 %) a směs se zahřívá pod refluxem osm hodin. l-Ethyl-2-[0-chlorethyl ]pyrrolidin se připraví ze svého· hydrochloridu okamžitě před jeho použitím.
Když je reakce ukončena, rozpustí se reakční směs v 1,8 1 vody a 85 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Toluenová fáze se dekantuje a pak promyje 100 ml vody a 10 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové.
Vodné roztoky se spojí, filtrují s černí a zalkalizují přídavkem 20% amoniaku do změny fenolftaleinového zbarvení. O^-ej, který se oddělí se extrahuje etherem. Etherový roztok se suší uhličitanem draselným. Po odstranění etheru se produkt destiluje za· vakua.
Střední frakce 180 až 182 °C při 665 Pa. Hmotnost 175 g.
175 g báze (0,61 mol) se rozpustí ve 335 ml methylethylketonu a pak se přidá roztok 22,5 g suché kyseliny chlorovodíkové (0,61 mol) ve 260 ml methylethylketonu, až se změní zbarvení na methylčerveň. Zvolna krystaluje hydrochlorid, suší se, promyje 130 ml methylethylketonu a suší v sušárně. Získá se 151,5 g hydrochloridu.
Chromatografickou analýzou této substance (silikagel Merek 5554, eluční činidlo: benzen—ethanol—amoniak 84 : 15 : 1) bylo zjištěno, že je směsí hydrochloridů 1-ethyl-2-[3,5-dichlorfenoxyethyl]pyrrolidinu a 1-ethyl-4-[3,5-dichlorfenoxy Jhexamethyleniminu. Směs má vyšší obsah pyrrolidinu.
150 g směsi hydrochloridů rekrystaluje ze 150 ml a pak 225 ml acetonitrilu. Oddělí se 46 g substance o teplotě tání 138 až 140 °C. Tato se pak rekrystaluje z 95 ml a pak 50 ml isopropanolu, získá se 27 g produktu o teplotě tání 152 až 153 °C. Chromatografická analýza vykazuje pouze jednu skvrnu.
Příklad 6 l-Methyl-2- [ 2-methoxy-3,5-dibromfenoxyethyl] pyrrolidin
3,5-Dibromguajakol
a) Diazoaace:
725 ml koncentrované kyseliny sírové se umístí do 31itrové baňky opatřené míchadlem, teploměrem a kapačkou a postupně se přidá 177 g 3,5-dibrom-o-anisidinu (0,63 mol). Teplota stoupne na 40 °C. Výsledný roztok se ochladí a pak se přikape roztok 52,5 gramu dusitanu sodného (0,63 mol + 20% přebytek) v 80 ml vody při teplotě 0 až +5 °C.
Po ukončení diazotační operace se směs míchá další 2 . hodiny při 0 až 5 °C a pak se roztok vlije na 1200 g ledu, získá se suspenze.
b) Rozkldd
120 g síranu mědnatého se rozpustí v 1400 ml vody ve Vígreuxově baňce a zahřeje k varu. Po kapkách se přidá diazosloučenina. Rozloží se a vzniklý fenol se oddělí parní destilací. Když je ukončeno zavádění, provádí se destilace. Oddestiluje· se 12 litrů vody. Voda se dekantuje a vodný roztok . se extrahuje etherem.
Organická fáze se rozpustí ve zředěném hydroxidu sodném. Provede se dekantace s následujícím okyselením vodné fáze kyselinou chlorovodíkovou. Znovu se vysráží fenol. Extrahuje se etherem a etherový roztok se suší nad síranem sodným. Ether se pak oddestiluje, nakonec za vakua, až se dosáhne konstantní hmotnosti. Zbytek se rozpustí ve ' dvou ' objemech petroletheru. Fenol se . rozpustí a pak krystaluje za chlazení. Suší. . se, 'promyje petroletherem a sušina vzduchu. Hmotnost . 54 g, teplota tání 59 až 60 ' °C. Po' rekrystalizaci z . petroletheru je výsledným produktem 43 g 3,5-dibromguajakolu 0 teplotě . tání 63 až 64 °C.
l-Methyl-2-[ 2-methoxy-3,5-dibromf enoxy- . ethyljpyrrolidin g sodíku se rozpustí ve 215 ml absolutního ethanolu ve . 21itrové baňce opatřené míchadlem, zpětným chladičem a teploměrem. Přidá se 187 g dibromguajakolu (0,66 mol] ve 365 ml suchého toluenu. Veškerý alkohol se odstraní azeotropickou destilací. Výsledkem je velmi hustá suspenze, ke které se přidá . 190 ml toluenu. . Ochladí se . a přidá se 102,5 · g ' l-methyl-2-[^-chlc^rethyljpyrrolidinu . (0,66' mol + 5% přebytek). Zahřívá se ' 8 hodin pod refluxem.
Reakční směs se · pak rozpustí v 500 ml vody a 66 ml kyseliny chlorovodíkové (d = = 1,18).
Toluenová vrstva se dekantuje a promyje 200 ml kyseliny chlorovodíkové zředěné 1/20.
Vodné · roztoky · se spojí a . přefiltrují s černí a pak zalkalizují 20% amoniakem.
Olej, který se dekantuje, se extrahuje etherem.
Etherový roztok se suší uhličitanem draselným a pak se oddestiluje ether až do dosažení konstantní hmotnosti. Vznikne 165 gramů báze, která v souladu s chromatografií na tenké vrstvě,., je směsí následujících isomerů: l-methyl-4- [ 2-methoxy-3,5-dibromfenoxyjhexamethyleniminu a l-methyl-2-[2-methoxy-3,5-dibr omfenoxyethyl ] pyrrolidinu.
164 g báze ' (0,448 mol) se rozpustí v ethanolu a přidá se roztok 52 g kyseliny fumarové ·(0,448. mol) · v ' 685 ml ' absolutního alkoholu. Chlazením dojde ke krystalizacl fumarátu. Ten se pak suší, promyje alkoholem a suší. Analýzou chromatografií na tenké vrstvě této substance je zjištěno obohacení pokud se týče pyrrolidinového derivátu. Fumarát se čistí rekrystalizaci ' ze . 320 ml methanolu, a potom dvěma rekrystalizacemi ze 100 ml a 80 ml dimethylformamidu. Získá se 33 g fumarátu l-methyl-2-[2-methoxy -3,5 -dibr omf enoxyethyl ] py rr olidi nu o teplotě tání 192 °C.
P ř í k 1 a d 7 l-Ethyl-2- [ 2-methoxy-3,5-dichlorfenoxyethyljpyrrolidin
Použitím způsobu provedení v předchozích příkladech vede reakce 333 g guajakolu (1,72 mol] a 292 g l-ethyl-2-(/+-11101-60171)pyrrolidinu (172 mol + 5% přebytek), který se připraví ze svého hydrochloridu, 'po destilací, ' ke 414 . .g produktu, který . destiluje při 173. až 180 °C za tlaku 133 Pa. . Tato látka . ' se rozpustí v 800. ml ' methylethylketonu. Přidá . . se roztok 47,5 g ' suchého chlorovodíku ve 400 ml . methylethylketonu. Hydrochlorid, který krystaluje se ochladí a pak suší, . promyje methylethylketonem a suší v sušárně ' ' při .. 40 °C. Výsledkem je 306,5 g hydrochloridu o teplotě tání 126 až 8 °C, který je rekrystalov.án ze 613 ml acetonu.
Oddělí se' 252 g l-ethyl-2-[2-methoxy-3,5-dichlorfencxyethyljpyrrcИdm hydrochloridu .o '. teplotě tání 129 až 130 °C.
Příklad 8
Pravotočivý l-ethyl-2-[2-methoxy-3,5-dichlorf enoxyethyl jpyrrolidin
175 ' g . . l-ethyl-2-[.2-methoxy-3,5-(dichlorfenoxyethyljpyrrolidinu (0,55 mol) 'se . . rozpustí ve . 260 ml 95°. ethanolu: ' Přidá se ' roztok 82,5 .. g' pravotočivé kyseliny vinné ' (0,55 mol) ve '' 260 ml 95° ethanolu. Po ochlazení a ' naočkování krystaluje tartrát. Vysuší se, promyje' 100 . ml 95° . ethanolu a . suší při teplotě ' 40 . ' °C. Připraví se 104 g .pravotočivého tartrátu:
[α]ϋ1·= +21,5° (5% vodný roztok).
103,5. g' tartrátu se rekrystaluje z 207' ml 95° ethanolu. Získá se 82 g produktu. [ajD2Ó .' = +-24,3° (5% vodný roztok).
81' tartrátu se rozpustí ve 425 ml vlažné vody .a . pak se' vysráží báze přídavkem 20% amoniaku. Olej, který se dekantuje, se extrahuje. ' etherem. Po vysušení etherové fáze a . odpaření se získá 47,5 g báze.
['í^1d2° . . =' +55,8° (5%1 roztok v dimethylformamidu).
g . báze (0,145 mol) ' se rozpustí ve 140 ml ethylacetátu a přidá se' ' roztok 5,5 g . suchého chlorovodíku (0,145 mol) v 55 ml ethylacetátu.
Vykrystalovaný hydrochlorid .se' ' suší, ' pró216933 myje ethylacetátem a suší v sušárně při 40 stupních Celsia.
Připraví se 47,5 g produktu o teplotě tání 121 až 2 °C.
[te]D 20 — +18,9° (5% vodný roztok).
Příklad 9
Levotočivý l-ethyl-2-[2-methoxy-3,5-dichlorfenoxyethyl ] pyrrolidin
Alkoholové roztoky vzniklé jednak při rekrystalizaci a jednak při srážení pravotočivého tartátu l-ethyl-2-[2-methoxy-3,5-dichlorfenoxyethyljpyrrolldlnu se zředí 850 ml vody a zahustí na objem 400 ml.
Přidá se roztok 31 g chloridu draselného (0,375 mol + 10% přebytek) ve 140 ml vody. Tartrát draselný, který se vysráží se vysuší a promyje vodou.
Roztoky se zalkalizují 20% amoniakem. Olej, který se oddělí, se extrahuje etherem a etherový roztok se suší uhličitanem draselným. Ether se pak oddestiluje, nakonec za vakua, do dosažení konstantní hmotnosti. Získá se 107 g produktu, který je směsí přibližně 20 % pravotočivé báze a 80 % levotočivé báze.
Tento produkt se pak rozpustí ve 160 ml absolutního ethanolu a pak se přidá 53 g levotočivé kyseliny vinné rozpuštěné za horka ve 160 ml ethanolu. Roztok se filtruje a pak ochladí. Tartrát, který vykrystaluje se suší, promyje 95° ethanolem a suší v sušárně při 40 °C. Získá se 107,5 g.
[ajo20 = —21,6° (5%í vodný roztok).
Tartrát se rekrystaluje z 215 ml 95° ethanolu. Oddělí se 95 g látky, která má teplotu tání asi 80 až 85 °C, která po rekrystalizaci má teplotu tání 102 až 3 °C. Obsahuje 1 mol vody.
[a]D20 — —24,7° (5% vodný roztok).
g tartrátu se rozpustí ve vlažné vodě.
Báze se vysráží přídavkem 20% amoniaku a pak extrahuje etherem. Získá se 52,5 g báze . [«Jo20 = —57,5° (5% roztok v dimethylformamidu).
g báze (0,16 mol) se rozpustí ve 150 ml ethylacetátu. Přidá se roztok 5,9 g suchého chlorovodíku v 65 ml ethylacetátu. Krystaluje hydrochlorid, suší se, promyje se ethylacetátem a suší v sušárně při 40 °C. Výsledným produktem je 41,5 g látky, která má teplotu tání 117 až 119 °C, [ajD20 = —20,4° (5% vodný roztok).
Příklad 10 l-Ethyl-2-[2-ethoxy-3,5-dlchlorfenoxyethyl] pyrrolidin
2-Ethoxy-3,5-dichlorfenol
152 g 2-ethoxyfenolu (1,15 mol), 136 g acetanhydridu a 10 kapek koncentrované kyseliny sírové se umístí do baňky opatřené zpětným chladičem. Reakce je vysoce exotermní a teplota vystoupí к 80 °C. Když je reakce ukončena, zahřívá se směs na vodní lázni 15 minut. Kyselina sírová se neutralizuje přidáním octanu sodného.
Přidá se 345 ml kyseliny octové a po částech, tak aby se teplota udržovala mezi 20 až 25 °C, 271 g l,3-dichlor-5,5-dimethylhydantoinu (1,15 mol + 20% přebytek). Suspenze se zahřívá na 50 až 55 °C 97 hodin. Všechen hydantoin se velmi rychle rozpustí.
Roztok se vlije do 4 litrů vody. Chlorovaný derivát, který je kapalný, se slije a pak deacetyluje ihned zahříváním pod refluxem v přítomnosti zředěného roztoku hydroxidu sodného, až se dosáhne úplného rozpuštění. Roztok se zředí vodou a vysráží se fenol přídavkem koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Dekantuje se, vodná fáze se extrahuje etherem a etherová fáze se suší síranem sodným. Po odstranění etheru se destiluje 2-ethoxy-3,5-dichlorfenol za vakua. Shromáždí se 166 g produktu, který destiluje při teplotě 130 až 4 °C za tlaku 1,995 kPa. Produkt krystaluje, teplota tání 45 °C.
l-Ethyl-2-[2-ethoxy-3,5-dichlorfenoxyethyljpyrrolidin
Roztok ethylátu sodného se připraví z
9,2 g sodíku a 120 ml absolutního ethanolu a pak se přidá 83 g 2-ethoxy-3,5-dichlorfenolu (0,4 mol). Alkohol se oddestiluje a pak se přidá 240 ml suchého xylenu. Poslední stopy alkoholu se odstraní azeotropní destilací. Po ochlazení se přidá 71 g 1-ethyl-2-[./3-chlorethyl]pyrrolidinu (0,4 mol + 10% přebytek). Reakční směs se ponechá přes noc.
Směs se zahřívá pod refluxem čtyři hodiny a pak se ochlaí a rozpustí v 600 ml vody a 30 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové.
Vodná fáze se dekantuje a filtruje s černí a pak se vysráží báze přidáním 60 ml koncentrovaného amoniaku. Ten se pak slije. Vodný roztok se extrahuje methylenchloridem a organická fáze se Suší uhličitanem draselným. Po odstranění rozpouštědla se zbylý produkt destiluje za vakua. Získá se 101 g báze. Teplota varu 198 až 200 °C při 1,064 kPa.
Báze se rozpustí ve 300 ml absolutního ethanolu. Přidá se roztok 58,5 g bezvodé kyseliny citrónové ve 200 ml ethanolu. Vytvořený citrát se suší, promyje alkoholem a suší na vzduchu. Teplota tání 95 až 100 °С.
Rekrystaluje se s černí ze 130 ml ethanolu. Získá se 124 g l-ethyl-2-[2-ethoxy-3,5-dichlorfenoxyethyljpyrrolidinu, teplota tání 95 až 100 °C.
Příklad 11 l-Cyklohexyl-4-[2-methoxy-3,5-dichlorf enoxy ] hexamethylenimln l-Cyklohexyl-2-[ 2-methoxy-3,5-dichlorfenoxyethyl ] pyrrolidin
Použitím způsobu uvedeného v příkladu 1, se získá reakcí 116 g 3,5-dichlorguajakolu (0,6 mol) a 148 g l-cyklohexyl-2-[2-chlorethyl]pyrrolidinu (0,6 mol + 11 %) 233 g produktu (teorie 222 g), který je podle TLC analýzy směsí dvou isomerů:
l-cyklohexyl-4-[2-methoxy-3,5-dichlorfenoxyjhexamethyleniminu a l-cyklohexyl-2-[2-methoxy-3,5-dichlorfenoxyethyl ] pyrrolidinu.
233 g báze se rozpustí ve 450 cm3 vody a 55 cm3 koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Roztok se ochladí, naočkuje pro započetí krystalizace . a směs se ponechá přes noc. Získá se 163 g hydrochloridu. Hydrochlorid obsahuje vlastně pouze hexamethyleniminový derivát.
Hydrochlorid se rekrystaluje s filtrací s černí. Získá se 150 g l-cyklohexyl-4-[2-methoxy-3,5-díchlorfenoxy ] hexamethylenimin hydrochloridu o teplotě tání 174 až 176 °C.
Vodné roztoky se pak filtrují s černí a zalkalizují přídavkem 20% amoniaku. Olej, který se dekantuje, se extrahuje etherem. Získaný etherový roztok se . suší uhličitanem draselným' a pak se oddestiluje ether, nakonec za vakua, až do dosažení konstantní hmotnosti. Získá se 92 g.
g báze (0,23 mol) se rozpustí ve 260 ml acetonitrilu a 53 g kyseliny fosforečné (2 x 0,23 mol). Fosfát, který se vysráží ve formě oleje, krystaluje po naočkování ponecháním v ' klidu přes noc. ' Tento fosfát se vysuší, promyje acetonitrilem, suší na vzduchu a pak. za vakua kyselinou sírovou, ale získaný ' produkt je ' napůl krystalický. Rozpustí se ve 150 ml absolutního ethanolu a ponechá přes noc. Pak je dobře 'krystalický. Suší se, ' promyje .ethanolem a suší při teplotě 40 °C. Získá se 55 g 1-cyklohexyl-2- '[ 2-methoxy-3,5-dichlorf enoxyethyl ] pyrrolidin' ' bis-fosfátu o· teplotě tání 138 až 138,5 °C.
Příklad 12 l-Cyklopropylmethyl-4-[2-methoxy-3,5-díchlorf enoxy ] hexamethylenimin l-Cyklopropylmethyl-2- [ 2-methoxy-3,5-dichlorf enoxyethyl ] pyrrolidin
a) ' 1-cyklopropylmethyl-2- (2-chlorethyl) pyrrolidin, hydrochlorid
1) l-yyklopoopylmethyl-2-ethoxykarbony-methyl-5-pyrrolidon g cyklopropylmethy laminu (1,1 mol) ' a
220 g diethylesteru 3-hexendiové kyseliny se umístí do llltrového autoklávu. Směs -se zahřeje na 165 °C a pak udržuje na této teplotě 8 hodin. Po ochlazení se produkt destiluje ' za vakua, nejprve se odstraní alkohol, pak se získá 155 g sloučeniny, která destiluje při -157 až 160 °C za tlaku 399
Pa.
2) l-cyklopropylmethyl-2-(2-hydr oxyethyl) - pyrrolidin
52,5 g lithiumaluminiumhydridu . (2 x 0,69 mol) a 390 ml suchého tetrahydrofuranu se umístí do 31itrové baňky opatřené míchadlem, zpětným chladičem a kapačkou. Pak se k suspenzi přikape během 2 hodin 155 g roztoku l-cyklopropylmethyl-2-ethoxykarbonylmethyl-5-pyrrolidonu. Refluxuje ' se pak tři a půl hodiny.
Po ochlazení se odstraní přebytek lithiumaluminiumhydridu pomalým přidáním 75 ml vody, přičemž se provádí vnější chlazení.
Na suspenzi se působí 1050 ml 6N kyseliny chlorovodíkové, pak 580 g Segnettovy soli a 580 ' ml vody. Po přidání 470 ml 30% hydroxidu sodného se organická fáze dekantuje a suší uhličitanem draselným. Tetrahydrofuran se odpaří, pak sé destiluje 1-cyklopropy1methy1l2- (2-hydroxyethyl)- pyrrolidin za vakua. Získá se 102 ' g (výtěžek 87,5 %) sloučeniny, která destiluje při 125 až 127 °C za tlaku 1,33 kPa.
3) l-cyklopropylmethyl-2-(2-chlorethyl)pyrrolidin hydrochlorid
172 g l-cyklopropyImethyI-2-( 2-hydrox'yethyl] pyrrolidinu ' (1,02 mol) a 51Ó ml chloroformu se umístí ve 31itrové baňce ' opatřené míchadlem, zpětným chladičem, teploměrem ' a kapačkou. Roztok se ochladí na 10 stupňů Celsia, pak 'se přikape 151,5 g' thlonylchloridu (1,02 mol + 25 %), přičemž se udržuje ' teplota mezi 10 a 15 °C. ' Sm<ěs' sé pak zahřívá pod 'refluxem 7 hodin. Chloroform -se oddestiluje za vakua do dosažení konstantní hmotnosti —254 g hydrochloridu v kapalném stavu.
Po rozpuštění ve vodě, působení' sodou a extrakcí etherem, se získá 175 g ' aminu (92% výtěžek).
b) --СуМоргору^ету-^- [ 2-methoxy-3,5 -díchlorf enoxy ] hexamethylenimin l-CykIopropylmethyl-2-['2-methoxy-3,5-dichlorfenoxyethyl] pyrrolidin
Způsobem podle výše popsaného příkladu 1 vznikne reakcí 174 ' g 3,5-dlchlorguajakolu (0,90 mol) a 186 g 1-cyklopropylmethyl-2-[ 2-chlorethyl Jpyrrolidinu (0,90 mol + + 10 %) 329 g produktu (teorie 310 g), který je podle TLC- analýzy směsí dvou isomerů:
l-cyklopropylmethyl-4-[2-methoxy-3,5-dichlorfenoxyjhemethylenímlnu a l-cyklopropylmethyl-2-[2-methoxy-3,5-díchlorf enoxyethyl. ] pyrrolidinu,
328,5 g báze se rozpustí v 500 ml ethanolu a ks vzniklému roztoku ss přidá 173 g kyseliny citrónové (0,9 mol) rozpuštěné v 1000 ml ethanolu. Pomalu krystaluje citrát. Sušt se, promyjs 300 ml ethanolu a sušt při 40 °C. Vznikne 389 g citrátu, který má teplotu tánt 60 až 65 °C, a který je podle TLC analýzy směst, která má vyšší obsah hexamethyleniminového derivátu než pyrrolidinového derivátu.
Tento· citrát se rekrystaluje s filtrací s černí postupně ze 780 mf acetonitrilu, 510 ml a pak 645 ml methylethylketonu. Vznikne 189 g l-cyklopr opy lmethyl-d-^-methoxy-3,5-dichlorfenoxy ]hexamethyleniminu, který má teplotu tánt 71 až 73 °C a který nevykazuje více než jednu skvrnu při TLC analýze. Alkoholové roztoky z krystalizace citrátu se koncentrují na objem 280 ml. Zředí se litrem vody a roztok se zalkalizuje přidáním 20·% amoniaku. Olej, který se dekantuje, se extrahuje methylenchloridem. Organická fáze se suší uhličitanem draselným a pak se oddestiluje methylenchloridu, nakonec za vakua, až se dosáhne konstantní hmotnosti. Získá se 76 g.
g báze (0,2 mol) se rozpustí ve 275 ml absolutního ethanolu. Přidá se 23 g kyseliny fumarové (0,2 mol) a směs se zahřívá dokud dochází k rozpouštění. Pak se ochladí. Vykrystalovaný fumarát se suší, promyje 60 ml ethanolu a suší v sušárně. Získá se 65 g produktu.
Tento produkt je směsí obsahující jako hlavní podíl pyrrolidinový derivát. Rekrystaluje se s filtrací s černí ze 130 ml 95° ethanolu.
Výsledným produktem je 45 g 1-cyklopropylmethyi-2- [ 2-methoxy-3,5-dichlorf enoxyethyl] pyrrolidin fumarátu, který má teplotu tání 162 až 163 °C. TLC analýza nevykazuje hexamethyleniminový derivát.
Sloučeniny podle vynálezu se používají ve formě injekčních roztoků, kolýrií nebo lotionů, jejichž příprava je známá.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být použity pro lokální injekce ve formě ampulí s dávkou 10 mg/5 ml. Je také možné aplikovat sloučeniny podle vynálezu lokálně ve formě nátěrových prostředků.
Následující příklady zahrnují farmaceutické přípravky, které se připraví běžnými způsoby ze sloučenin podle vynálezu.
Příklad A : Injekční roztok l-Ethyl-2-[2-methoxy-3,5-dichlorfenoxyethyljipyrrolidin hydrochlorid 10 mg
Chlorid draselný 44 mg voda pro injekce q. s. 2 ml
Příklad C : Lotion l-Ethyl-2- [ 2-methoxy-3,5-dichlorfenoxyethyl] pyrrolidin hydrochlorid 0,334 g
95° Ethylalkohol 52 g voda pro injekce q. s. 100 ml
Sloučeniny podle vynálezu mají zajímavé farmakologické účinky vzhledem k centrálnímu nervovému systému, zejména lokálně anestetické.
Toxicita sloučenin podle vynálezu byla stanovena na myších parenterálně (intravenózně, intraperitoneálně a subkutánně) a orálně. Lethální dávky 50 jsou znázorněny pomocí příkladů v tabulce I. V tabulce I a v následujících tabulkách jsou číslovány dále uvedeným způsobem:
Sloučeniny Číslo l-Methyl-2-[2-methoxy-3,5-dichlorfenrxyethyljpyrrrlidin fumarát (racemický)1 l-Methyl-2-[2-methoxy-3,5-dichlorfenoxyethyl] pyrrolidin (pravotočivý)2 l-Methyl-2-[2-methoxy-3,5-dichlorfenoxyethyl] pyrrolidin (levotočivý)3 l-Ethyl-2-[ 2-methoxy-3,5-dichlorfenoxyethyi jpyrrolidin hydrochlorid (racemický)4 l-Ethyl-2-(2-methoxy-3,5-dichlorfenoxyethyi ] pyrrolidin hydrochlorid (pravotočivý)5 l-Ethyl-2- (2-methoxy-3,5-dichlorfeno.xyethyl] pyrrolidin hydrochlorid (levotočivý)6 l-Allyl-2-[ 2-methoxy-3,5-dichlorfenox^t^t^t^^^ljipyrrolidin fumarát (racemický)7 l-Ethyl-2-(2-ethoxy-3,5-dichlorfenoxyethyl] pyrrolidin citrát (racemický)8 l-Ethyl-2- (3,5-dic hlorfenoxyethyl ] pyrrolidin (racemický)9 l-Methyl-2-(2-methoxy-3,5-dibromfenoxyethyl] pyrrolidin fumarát (racemický)10 l-Methyl-4- [ 2-methoxy-3,5-dichlorfenoxyjhexamethylenimin hydrochlorid11
1-Allyl-4- [ 2-methoxy-3,5-dichlorfenoxyjhexamethylenimin citrát12 l-Cyklohexyl-4-[2-methoxy-3,5-dichlorfenoxyjhexamethylenimin hydrochlorid13 l-Cyklohexyl-2-[ 2-methoxy-3,5-dichlorf enoxyethyi ] pyrrolidin bis-fosfát14 l-Cyklopropylmethyl-4-[ 2-methoxy-3,5-dichIorf enoxy ] hexamethylenimin citrát 15 l-Cyklopropylmethyl-2- [ 2-methoxy-3,5-dichlorf enoxyethyi ] pyrrolidin fumarát 16
Příklad B: Kolýrium l-Methyl-2-[2-methoxy-3,5-dichlorfenoxyethyljpyrrolidm citrát Methyl-parahydroxybenzoát Propyl-parahydroxybenzoát voda pro injekce
1,60 g
1,30 g
0,20 g q. s. 1000 ml
18 216933 10 Tabulka I — 'toxicita DL 50 — myši — mg/kg (báze)
slouče- IV IP SC PO
niny
1 34,7—36,5 160—192 597—651 521—561
2 27,5—28,2 161—168 702—800 543—561
3 44,9—45,2 182—192 543 434—486
4 35 —32,3 137—141 365—377 574—597
5 29,6—30,9 149—156 464—487 565—574
6 32,7—35,5 151—157 377—381 484—518
7 28,9—32,2 186—189 777—821 479—518
8 25,3—25,7 152—160 469—488 684—689
9 36,4—37,3 117—119 248—257 244—253
10 43,2—45,7 149—154 382—431 340—371
11 34,3—36,3 168—169 248—271 643—679
12 31,6—36 182—195 60% mortalita při 1400 mg/kg 480—531
13 15,3—14,8 91,1—86,5 10% mortalita při 180 mg/kg 455—464
14 19,7—19,3 88,4—88 550—591 206—216
15 18,5—19,1 122—116 411—404 270—254
16 22,9—26,9 142—136 479—512 293—303
Lokálně anestetické vlastnosti sloučenin podle vynálezu byly demonstrovány pomocí různých dále uvedených testů.
Povrchová lokální anestezie byla stanovena metodou podle Regniera popsanou v „These Doc. Med. Paris 1929“. Tato metoda zahrnuje zhodnocení potlačení okulopalpebrálního reflexu na rohovce králíka.
Hloubka korneální anestezie se stanoví na skupině deseti králíků zavedením dvou kapek vodného roztoku látky, jejíž účinnost má být stanovena, do oka, srovnáním s hloubkou korneální anestezie hydrochloridu kokainu při různých hodnotách koncentrace. Pokus se provede křížovým způsobem. Průměrný počet doteků pomocí vlasu na rohovku, který neposkytuje žádnou odezvu, za hodinu, indikuje intenzitu anestezie. Je proto možné hodnotit procento anestezie v závislosti na koncentraci a graficky stanovit CE 50.
Výraz CE 50 je použit k označení koncentrace roztoku, který po podání v daném objemu, vyvolá odstranění odezvy na dráždění u 50 procent zvířat.
Indexy účinnosti definované pomocí poměru:
CE 50 referenčního anestetika___________
CE 50 zkoušené látky jsou uvedeny v tabulce II.
Tabulka II
Index aktivity povrchové anestezie u králíků
Sloučeniny 1 23 45 6 7 11 16
Index aktivity 1,36 1,72 1,92 4,65 3,52 2,12 1,84 1,56 5,68
Účinnost svodné anestezie byla zkoušena následujícím způsobem:
Injekčním podáním lokálního anestetika hluboko do přední tlapky krysy podél sedacího nervu v dávce 1 ml způsobí anestezii nervových zakončení, které je charakterizováno a měřeno štípáním do bříška prostředních prstů zadní tlapky krysy.
Látky podle vynálezu nebo referenční anestetikum (xylocain) se podají v objemu 1 ml a dané koncentraci injekčním způsobem skupině 10 krysích samců.
Po' 30 minutách, 1 hodině, 2 hodinách a 3 hodinách po podání se štípne do třech prostředních prstů zadní tlapky a zaznamenají se pozitivní odezvy zvířete na každé štípnutí prstu.
Shrnutí pozitivních reakcí 10 zvířat umožňuje zjistit procento anestezie. CE 50 se pak stanoví grafickým způsobem.
Indexy účinnosti jsou uvedeny v tabulce III.
Tabu-lka III
16 Ji3 3
index aktivity . svodné anestezie u krys
Sloučenina 1 2 3 1 5 6 8 11 12
index aktivity 3,31 1 2,1 2,1 1,11 3,1 2,11 2,1 2,8
Účinky infiltrační anestezie byly studovány na morčatech . podle metody popsané Bulbringem a Wajdou v J. Pharmacol. Exp. Ther. (1945), 85, 78—84.
Tato metoda je založena na zmizení kožních reflexů způsobených u morčat mechanickým způsobem.
Byla použita skupina deseti samců morčat, u kterých byla den předem pečlivě odstraněna srst ze hřbetu z plochy 16 cm2. Pomocí inkoustu byly vyznačeny čtyři oblasti ABCD tak, aby bylo: A ' = levá přední oblast; ' B = pravá přední oblast; C = levá zadní oblast; D ' — pravá zadní oblast.
V centru každé oblasti se provede kontrola vzhledu kožního reflexu vyvolaného jednoduchým podrážděním jehlou. Pak se vstříkne 0,2 ml roztoku anestetika v injekčním isotonickém roztoku chloridu sodného. Pět minut potom se střed vzniklého intradermálního pupence pravidelně dráždí rychlostí 1 podráždění každé tři sekundy, dokud se neobjeví reflex, a nebo jestliže je anestezie · úplná až do 6tlnásobného. počtu podráždění. Zkoumání účinků anestetika probíhá každých 5 minut po celkovou dobu 30 minut.
Referenční substancí je prokain.
K pokusu se použije 10 morčat pro danou koncentraci prokainu a látky podle vynálezu, přičemž se 5 zvířat testuje v oblastech A a C sloučeninou podle vynálezu a zbývající se testují v oblastech B a D prokainem. Příští den se provede křížový pokus obrácením injektovaných oblastí.
Použitím dalších dvou skupin zvířat se provede stejný pokus s dalšími dvěma hodnotami koncentrace vzhledem k látce podle vynálezu a prokainu a vypočte . se . . průměr počtu podráždění získaných u 10 morčat pro každou hodnotu koncentrace.
Procento anestezie v závislosti na koncentraci tak umožňuje stanovení CE 50 . grafickým způsobem.
indexy účinnosti jsou uvedeny v tabulce iV.
Tabulka iV index účinnosti infiltrační anestezie u morčat
Sloučeniny 1 2 3 5
Aktivitní index 3,58 3,1 4,2 1,65
Výsledky těchto testů dokazují anestetickou účinnost látek podle vynálezu, . která je v průměru 2 až 4krát vyšší než účinnost referenčních anestetik (xylocain, prokain, kokain).
Zájem vyvolaný výsledky zkoušek na zvířatech se odrazil v širokém ověření těchto látek v klinických zkouškách. Formou příkladů lze zaznamenat následující:
681etý pacient trpící postflebitickou chorobou s vážnými susmaleolárními poruchami výživy.
Tyto. poruchy vyvolávaly podráždění starých vředů na nohách, v současné době již zahojených, které tak byly příčinou intenzivního svědění s nočním propuknutím a s lichenifikací. Lokální aplikace 0,3 % 1-ethyl-2-[2-methoxy-3,5-dichiorf enoxy ethylj.pyrrolidinu ve formě lotia působila úlevu od svědění a to značnou, která se významně prodlužovala po každé aplikaci až k takovému rozsahu, že zmizely léze působené škrabáním a byla odstraněna lichenifikace.
381etý pacient se musel podrobit osteosyntéze levé holenní kosti po lyžařském úrazu. Ortopedické zhojení a uzdravení bylo do-
8 9 10 14 16
2,69 5 1,8 3,77 4,07 2,55 konalé. Nicméně tento pacient byl zřejmě znepokojen svěděním („pruritu ferox“) běz hnisání v místě jizvy.
Aplikace 0,3 % l-methyL2--[2-methoxy-3,5-dichlorfenoxyethyljpyrrolidinu ve formě lotia způsobila značnou úlevu od svědění a to od prvního dne .. a svědění zcela zmizelo během týdne.
671etý pacient trpící řadu měsíců krutým análním svěděním vedoucím k anorexii a nespavosti a dále k suicidálním sklonům.
Veškerá proktologická a dermatologická léčení zůstávala bez účinku.
Po třech dnech nepřetržitých obkladů namočených v lotiu 0,3% l-ethyl-2-[2-ethoxy-3,5-diehlorf enoxyethyl]pyrrolidinu došlo k celkovému a úplnému zmizení svědění; to způsobilo značné obnovení chuti a to v takové míře, že pacient přibíral na váze v dosud nepoznané míře.
Mladý 171etý muž trpící iV. stadiem Hodgkinovy choroby, mezi jejímiž příznaky bylo také zahrnuto intenzívní svědění převládající na předních stranách obou předloktí. Současně s chemoterapeutickým léčením mu bylo doporučeno potření roztokem 1chlorf enoxyethyl ] pyrrolidinového roztoku umožnilo u 471etého pacienta snadné odstranění organismu cizího kovu potahujícího spojivku.
-methyl-2-[2-methoxy-3,5-dibromfenoxyethyl] pyrrolidinu.
Ačkoliv úleva nebyla úplná, byla uspokojivá a umožnila pacientovi opět spánek.
Nakapání dvou kapek l-ethyl-2-[3,5-di-

Claims (3)

PŘEDMĚT VYNALEZU
1---ÍCHj/j—|
Q-(CHz)n - CH-ÍCH^trN-R (I) kde m je rovno 0 nebo 2, n je rovno 0 nebo 2 za podmínky, že m + + n — 2 a
X znamená atom halogenu.
A znamená atom vodíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
R znamená C4_ccykloalkenyl-C) _6alkyl, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenyl s 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 6 atomy uhlíku, Ca-ecykloalkyl-Cj-ealkyl, nebo jejich solí nebo opticky aktivních isomerů, N-oxidů nebo kvartérních amoniových solí, vyznačující se tím, že se na 3,5-dihalogenfenol obecného vzorce V (V) kde X a A mají výše uvedený význam, ve formě alkalického fenolátu, působí aminem obecného vzorce VI kde
Y je snadno odštěpitelný aniontový zbytek a
R má výše uvedený význam a získané sloučeniny se popřípadě převedou na soli a/nebo se popřípadě převedou na jednotlivé opticky aktivní isomery, N-oxidy nebo kvartérní amoniové soli.
1. Způsob výroby heterocyklických fenoxyaminů obecného vzorce I
2. Způsob podle bodu 1, pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde m, n а X má význam uvedený v bodě 1 a A znamená atom vodíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, R znamená alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenyl se 2 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkyl se 3 až 6 atomy uhlíku, jejich solí nebo opticky aktivních isomerů, vyznačující se tím, že se jako výchozí sloučeniny použijí sloučeniny obecného vzorce V а VI, kde Y má význam uvedený v bodě 1 a ostatní obecné symboly mají v tomto bodě uvedený význam, a získané sloučeniny se popřípadě převedou na své soli a/nebo opticky aktivní isomery.
3. Způsob podle bodu 1, pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde m, n а X má význam uvedený v bodě 1 a A znamená alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a R znamená Cs-ecykloalkyl-Cj-ealkyl, jejich solí nebo opticky aktivních isomerů, vyznačující se tím, že se jako výchozí sloučeniny použijí sloučeniny obecného vzorce V а VI, kde Y má význam uvedený v bodě 1 a ostatní obecné symboly mají v tomto bodě uvedený význam a získané sloučeniny se popřípadě převedou na své soli a/nebo opticky aktivní isomery.
sevarografia, n. p., závod 7 Most
CS804693A 1979-07-06 1980-07-01 Method of making the heterocyclic phenoxyemines CS216933B2 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS811017A CS216934B2 (cs) 1980-07-01 1981-02-12 Způsob výroby l-cyklohexenylmethyl-2-chIorethylpyrrolidinu

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR7917610A FR2460935A1 (fr) 1979-07-06 1979-07-06 Nouvelles phenoxyamines heterocycliques substituees, leur methode de preparation et leur application comme anesthetiques locaux
FR8007352A FR2479218A2 (fr) 1980-04-01 1980-04-01 Nouvelles phenoxyamines heterocycliques substituees, leur methode de preparation et leur application comme anesthesiques locaux

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS216933B2 true CS216933B2 (en) 1982-12-31

Family

ID=26221244

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS804693A CS216933B2 (en) 1979-07-06 1980-07-01 Method of making the heterocyclic phenoxyemines

Country Status (37)

Country Link
US (1) US4379161A (cs)
EP (2) EP0024960B1 (cs)
JP (2) JPS5639065A (cs)
AR (1) AR224012A1 (cs)
AT (2) ATE10739T1 (cs)
AU (2) AU536482B2 (cs)
BE (1) BE884124A (cs)
BG (2) BG35746A3 (cs)
CA (1) CA1163273A (cs)
CH (2) CH648827A5 (cs)
CS (1) CS216933B2 (cs)
DD (2) DD153206A5 (cs)
DE (2) DE3071314D1 (cs)
DK (1) DK157538C (cs)
ES (1) ES493111A0 (cs)
FI (2) FI74274C (cs)
GR (1) GR69638B (cs)
HK (2) HK55689A (cs)
HU (2) HU186539B (cs)
IE (2) IE50061B1 (cs)
IL (2) IL60472A (cs)
IN (2) IN153037B (cs)
IT (1) IT1188985B (cs)
JO (1) JO1077B1 (cs)
LU (1) LU82584A1 (cs)
MA (1) MA18893A1 (cs)
MX (2) MX6366E (cs)
NO (2) NO156086C (cs)
NZ (1) NZ194230A (cs)
OA (1) OA06561A (cs)
PH (1) PH16449A (cs)
PL (1) PL127393B1 (cs)
PT (1) PT71482A (cs)
RO (2) RO85323B (cs)
SU (1) SU1085507A3 (cs)
YU (2) YU42344B (cs)
ZW (1) ZW15280A1 (cs)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2586018B1 (fr) * 1985-08-12 1988-03-25 Ile De France Nouveau benzodioxepanne, son procede de synthese et ses applications en therapeutique
WO1990012004A1 (en) * 1989-04-07 1990-10-18 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New naphthalene compounds and method of producing the same
EP0471941A3 (en) * 1990-08-16 1992-10-14 American Cyanamid Company An improved process for the preparation of 5-bromo-2-methoxyresorcinol
US5472958A (en) * 1994-08-29 1995-12-05 Abbott Laboratories 2-((nitro)phenoxymethyl) heterocyclic compounds that enhance cognitive function
US7799337B2 (en) 1997-07-21 2010-09-21 Levin Bruce H Method for directed intranasal administration of a composition
EP1034174B1 (en) * 1997-11-05 2003-08-13 Neurosearch A/S Azaring-ether derivatives and their use as nicotinic ach receptor modulators
US8473062B2 (en) * 2008-05-01 2013-06-25 Autonomic Technologies, Inc. Method and device for the treatment of headache
US8412336B2 (en) * 2008-12-29 2013-04-02 Autonomic Technologies, Inc. Integrated delivery and visualization tool for a neuromodulation system
US9320908B2 (en) * 2009-01-15 2016-04-26 Autonomic Technologies, Inc. Approval per use implanted neurostimulator
US8494641B2 (en) 2009-04-22 2013-07-23 Autonomic Technologies, Inc. Implantable neurostimulator with integral hermetic electronic enclosure, circuit substrate, monolithic feed-through, lead assembly and anchoring mechanism
US20100185249A1 (en) * 2009-01-22 2010-07-22 Wingeier Brett M Method and Devices for Adrenal Stimulation
CN111205015B (zh) * 2020-01-20 2021-11-26 东南大学 一种高稳定泡沫混凝土发泡剂的制备方法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE543876C (de) * 1928-04-25 1932-02-11 C H Boehringer Sohn Akt Ges Verfahren zur Darstellung von Piperidinalkinen
US3117976A (en) * 1958-11-12 1964-01-14 Beecham Res Lab Nu-alkyl-pyrrolidine-2-methanol, alpha cyclohexyl mandelates
FR1342756A (fr) * 1958-11-21 1963-11-15 Beecham Res Lab Esters basiques et leur procédé de préparation, notamment le phényl-cyclohexyl-glycolate de (1-méthyl-2-pyrrolidyl) méthyle et ses sels d'addition
GB1096441A (en) * 1964-01-15 1967-12-29 Bristol Myers Co Ethers of benzyl phenols and a process for the preparation thereof
US3904622A (en) * 1968-02-16 1975-09-09 Ile De France Dialkylaminoalkyl ethers of 2-alkoxy-3,5-dihalobenzene
GB1268951A (en) * 1969-06-12 1972-03-29 Pfizer Ltd Phenoxy-amines
FR2155927A1 (en) * 1971-10-15 1973-05-25 Synthelabo 1-phenylcyclo hexane carboxylic acid esters - with antispasmodic and anticholinergic activity
JPS5139661A (en) * 1974-09-27 1976-04-02 Nippon Kayaku Kk Kogakukatsusei 11 mechiru 22 * beetaaa hidorokishechiru * pirorijin oyobisono chukantaino seizoho
JPS5251362A (en) * 1975-10-20 1977-04-25 Teijin Ltd Preparation of optically active pyrrolidine derivatives
LU78625A1 (de) * 1977-12-02 1979-06-13 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Substituierte 1-phenyl-2-pyrrolidin-2-yl-ethanole,verfahren zu ihrer herstellung,ihre verwendung und sie enthaltende arzneimittel
DE2811952A1 (de) * 1978-03-18 1979-10-31 Merck Patent Gmbh Phenoxyalkylamine und verfahren zu ihrer herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
IE50061B1 (en) 1986-02-05
DK157538C (da) 1990-06-11
IE50060B1 (en) 1986-02-05
HK55889A (en) 1989-07-21
ATE17119T1 (de) 1986-01-15
LU82584A1 (fr) 1981-02-02
DK289580A (da) 1981-01-07
FI74274B (fi) 1987-09-30
MA18893A1 (fr) 1981-04-01
JPS5639065A (en) 1981-04-14
EP0094102A2 (fr) 1983-11-16
IE801392L (en) 1981-01-06
PT71482A (fr) 1980-08-01
EP0094102B1 (fr) 1985-12-27
NZ194230A (en) 1983-02-15
YU171080A (en) 1983-06-30
FI74274C (fi) 1988-01-11
HU181147B (en) 1983-06-28
IE801390L (en) 1981-01-04
OA06561A (fr) 1981-07-31
IN153037B (cs) 1984-05-26
PL127393B1 (en) 1983-10-31
AU536482B2 (en) 1984-05-10
IL60472A (en) 1983-09-30
AU563009B2 (en) 1987-06-25
HU186539B (en) 1985-08-28
EP0094102A3 (en) 1984-04-11
NO802027L (no) 1981-01-07
RO81532B (ro) 1983-04-30
ZW15280A1 (en) 1980-10-01
NO861988L (no) 1981-01-07
HK55689A (en) 1989-07-21
RO81532A (ro) 1983-04-29
ATE10739T1 (de) 1984-12-15
RO85323A (ro) 1984-09-29
JPH0149704B2 (cs) 1989-10-25
GR69638B (cs) 1982-07-06
DE3071314D1 (en) 1986-02-06
FI872955A0 (fi) 1987-07-03
IL60472A0 (en) 1980-09-16
IT8049163A0 (it) 1980-07-04
DK157538B (da) 1990-01-22
YU42824B (en) 1988-12-31
DE3069789D1 (en) 1985-01-24
JO1077B1 (en) 1982-07-10
AU6002880A (en) 1981-01-15
IL68854A0 (en) 1983-10-31
IT8049163A1 (it) 1982-01-04
FI872955A (fi) 1987-07-03
IT1188985B (it) 1988-01-28
DD201141A5 (de) 1983-07-06
YU42344B (en) 1988-08-31
RO85323B (ro) 1984-10-30
NO156086B (no) 1987-04-13
BG35746A3 (en) 1984-06-15
BG35039A3 (en) 1984-01-16
MX7642E (es) 1990-05-16
AU2526084A (en) 1984-07-26
JPS5649351A (en) 1981-05-02
ES8103049A1 (es) 1981-02-16
CH655100A5 (fr) 1986-03-27
EP0024960B1 (fr) 1984-12-12
PL225473A1 (cs) 1981-10-16
EP0024960A2 (fr) 1981-03-11
EP0024960A3 (en) 1981-06-17
ES493111A0 (es) 1981-02-16
MX6366E (es) 1985-05-21
PH16449A (en) 1983-10-12
NO156086C (no) 1987-07-22
FI802156A (fi) 1981-01-07
BE884124A (fr) 1981-01-05
JPH0122264B2 (cs) 1989-04-25
DD153206A5 (de) 1981-12-30
US4379161A (en) 1983-04-05
SU1085507A3 (ru) 1984-04-07
AR224012A1 (es) 1981-10-15
YU280182A (en) 1983-06-30
CH648827A5 (fr) 1985-04-15
IN158706B (cs) 1987-01-10
CA1163273A (fr) 1984-03-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS216933B2 (en) Method of making the heterocyclic phenoxyemines
NL8003601A (nl) Amino-etheroxyden, werkwijze voor de bereiding hiervan en de toepassing als geneesmiddel.
DE3402060A1 (de) Substituierte 5,11-dihydro-6h-dibenz(b,e)azepin-6-one, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
PT87854B (pt) Processo para a preparacao de derivados de tio-ureia
DE2711981A1 (de) Phenaethylaminderivate und diese verbindungen enthaltende bronchodilatorisch wirksame arzneimittel
CA1139763A (fr) Procede d&#39;obtention de nouveaux aryltrifluoroethanols
DD283602A5 (de) Verfahren zur herstellung von verbindungen und deren verwendung
DE2348973B2 (de) 1 -(m-Trifluormethylphenyl)-4-propylpiperazin-derivate, Verfahren zur ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
PT100216B (pt) N-{{4,5-di-hidroxi- e 4,5,8-tri-hidroxi-9,10-di-hidro-9,10-dioxo-2-antracentil} carbonil}-aminoacidos uteis na terapia de afeccoes osteoarticulares, processo para a sua preparacao e composicoes farmaceuticas que os contem
DE2909742A1 (de) Neue derivate des phenyl-alanins, deren herstellung, sowie deren therapeutische verwendung
DE2026080B2 (de) 5-Methyl-10-( ß -alkylaminoäthyl)- dibenzothiazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie pharmazeutische Zusammensetzungen
US4594428A (en) Novel substituted heterocyclic amines and methods of preparation thereof
US4333930A (en) Orthoarylideneaminophenethylamines and pharmaceutical compositions
DE2618936B2 (de) N-Acyl-glutamine, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
KR840001238B1 (ko) 신규 치환 헤테로사이클 페녹시아민의 제조방법
DE1593392C3 (de) Neue vom 9,10-Äthano-9,10-dihydroanthracen abgeleitete Aminoäther und deren Salze sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
DE1595870A1 (de) Verfahren zur Herstellung von 3-(o-Methoxyphenoxy)-1,2-propandiolnicotinaten und deren Salzen
CA1161435A (fr) Phenoxyamines heterocycliques substituees, leur methode de preparation et leur application comme anesthesiques locaux
Gardner et al. Some New Local Anesthetics Containing the Morpholine Ring. II1
US3950531A (en) Medicine comprising the benzilic ester of (dimethyl-2&#39;,5&#39; pyrrolidino)-2-ethanol
DE2854341A1 (de) Neue derivate der 2- eckige klammer auf (4-chinolinyl)-amino eckige klammer zu -5-fluorbenzoesaeure, verfahren zu deren herstellung, deren verwendung als arzneimittel und die sie enthaltenden pharmazeutischen zusammensetzungen
CH635584A5 (en) Process for preparing novel benzoylpiperidylalkyl indoles and related compounds
Cohen et al. 840. Synthetical experiments in the B group of vitamins. Part VI. Synthesis of the pyridoxine analogue, 2-benzyl-3-hydroxy-4: 5-bis-hydroxymethylpyridine
CH500975A (de) Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Phenylalkansäuren
PT86422B (pt) Processo para a preparacao de derivados do acido dibenzeno{be}oxepina-acetico e de composicoes farmaceuticas que os contem