CS216933B2 - Method of making the heterocyclic phenoxyemines - Google Patents
Method of making the heterocyclic phenoxyemines Download PDFInfo
- Publication number
- CS216933B2 CS216933B2 CS804693A CS469380A CS216933B2 CS 216933 B2 CS216933 B2 CS 216933B2 CS 804693 A CS804693 A CS 804693A CS 469380 A CS469380 A CS 469380A CS 216933 B2 CS216933 B2 CS 216933B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- pyrrolidine
- methoxy
- compounds
- mol
- dried
- Prior art date
Links
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 title 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 41
- -1 heterocyclic phenoxyamines Chemical class 0.000 claims description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 5
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-M phenolate Chemical compound [O-]C1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 229940031826 phenolate Drugs 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 106
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 51
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 239000002585 base Substances 0.000 description 34
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 31
- 239000000047 product Substances 0.000 description 31
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 28
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 26
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Natural products OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 16
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 15
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 14
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 13
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 13
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 13
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 13
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Substances OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 8
- KJFMBFZCATUALV-UHFFFAOYSA-N phenolphthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2C(=O)O1 KJFMBFZCATUALV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 8
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 7
- ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N azepane Chemical class C1CCCNCC1 ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 7
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 7
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 7
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 6
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OCQAXYHNMWVLRH-UHFFFAOYSA-N 2,3-dibenzoyl-2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(O)(C(O)=O)C(O)(C(=O)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 OCQAXYHNMWVLRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RTLULEZPCUMDKR-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(3,5-dichloro-2-methoxyphenoxy)ethyl]-1-methylpyrrolidine Chemical compound COC1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1OCCC1N(C)CCC1 RTLULEZPCUMDKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YFKQRZRAQLZDAZ-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-2-methoxyphenol Chemical compound COC1=C(O)C=C(Cl)C=C1Cl YFKQRZRAQLZDAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical group CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- DBARMDUSHJFUOJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(3,5-dichloro-2-methoxyphenoxy)ethyl]-1-ethylpyrrolidine Chemical compound CCN1CCCC1CCOC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1OC DBARMDUSHJFUOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FKCMADOPPWWGNZ-YUMQZZPRSA-N [(2r)-1-[(2s)-2-amino-3-methylbutanoyl]pyrrolidin-2-yl]boronic acid Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1B(O)O FKCMADOPPWWGNZ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- MZVIBFVRXORUIA-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(cyclopropylmethyl)pyrrolidin-2-yl]ethanol Chemical compound OCCC1CCCN1CC1CC1 MZVIBFVRXORUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MWFCGPKABKLWSH-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(3,5-dichloro-2-methoxyphenoxy)ethyl]-1-ethylpyrrolidine;hydrochloride Chemical compound Cl.CCN1CCCC1CCOC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1OC MWFCGPKABKLWSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VBKJZTGQDQHOCK-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-2-ethoxyphenol Chemical compound CCOC1=C(O)C=C(Cl)C=C1Cl VBKJZTGQDQHOCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 3
- HWMNZNJLDKPDHA-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;1-(cyclopropylmethyl)-2-[2-(3,5-dichloro-2-methoxyphenoxy)ethyl]pyrrolidine Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.COC1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1OCCC1N(CC2CC2)CCC1 HWMNZNJLDKPDHA-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 2
- NRSCVKWUVWTXAD-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;2-[2-(3,5-dibromo-2-methoxyphenoxy)ethyl]-1-methylpyrrolidine Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.COC1=C(Br)C=C(Br)C=C1OCCC1N(C)CCC1 NRSCVKWUVWTXAD-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 2
- FUQJKBLFYYGQHY-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexyl-4-(3,5-dichloro-2-methoxyphenoxy)azepane Chemical compound COC1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1OC1CCN(C2CCCCC2)CCC1 FUQJKBLFYYGQHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMPSXRYVXUPCOS-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichlorophenol Chemical compound OC1=CC=CC(Cl)=C1Cl UMPSXRYVXUPCOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LAONXLSELHLPBP-UHFFFAOYSA-N 2,4-dibromo-6-methoxyphenol Chemical compound COC1=CC(Br)=CC(Br)=C1O LAONXLSELHLPBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWVSBSBWCUGVOW-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloroethyl)-1-(cyclopropylmethyl)pyrrolidine;hydrochloride Chemical compound Cl.ClCCC1CCCN1CC1CC1 KWVSBSBWCUGVOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CLVNTYZKUHNUEF-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloroethyl)-1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1CCCl CLVNTYZKUHNUEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SOZROWLDUUKYNG-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(3,5-dibromo-2-methoxyphenoxy)ethyl]-1-methylpyrrolidine Chemical compound COC1=C(Br)C=C(Br)C=C1OCCC1N(C)CCC1 SOZROWLDUUKYNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BCWXVDIXXWCSTC-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(3,5-dichloro-2-ethoxyphenoxy)ethyl]-1-ethylpyrrolidine Chemical compound CCOC1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1OCCC1N(CC)CCC1 BCWXVDIXXWCSTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVEYBKZTUVWKHW-UHFFFAOYSA-N 4-(3,5-dichloro-2-methoxyphenoxy)-1-methylazepane Chemical compound COC1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1OC1CCN(C)CCC1 LVEYBKZTUVWKHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010024438 Lichenification Diseases 0.000 description 2
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRMCZVNQAGIMKN-UHFFFAOYSA-N P(=O)(O)(O)O.P(=O)(O)(O)O.N1CCCC1 Chemical compound P(=O)(O)(O)O.P(=O)(O)(O)O.N1CCCC1 WRMCZVNQAGIMKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- FCLZCOCSZQNREK-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine, hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCNC1 FCLZCOCSZQNREK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 2
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 2
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 2
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 2
- LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N guaiacol Chemical compound COC1=CC=CC=C1O LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 2
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 2
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- PCTMTFRHKVHKIS-BMFZQQSSSA-N (1s,3r,4e,6e,8e,10e,12e,14e,16e,18s,19r,20r,21s,25r,27r,30r,31r,33s,35r,37s,38r)-3-[(2r,3s,4s,5s,6r)-4-amino-3,5-dihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-19,25,27,30,31,33,35,37-octahydroxy-18,20,21-trimethyl-23-oxo-22,39-dioxabicyclo[33.3.1]nonatriaconta-4,6,8,10 Chemical compound C1C=C2C[C@@H](OS(O)(=O)=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2.O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 PCTMTFRHKVHKIS-BMFZQQSSSA-N 0.000 description 1
- YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N (2r,3r)-2,3-dibenzoyloxybutanedioic acid Chemical compound O([C@@H](C(=O)O)[C@@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N 0.000 description 1
- YONLFQNRGZXBBF-KBPBESRZSA-N (2s,3s)-2,3-dibenzoyloxybutanedioic acid Chemical compound O([C@H](C(=O)O)[C@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 YONLFQNRGZXBBF-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- ZDXGQBUWNMFNIU-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;2-[2-(3,5-dichloro-2-methoxyphenoxy)ethyl]-1-methylpyrrolidine Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.COC1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1OCCC1N(C)CCC1 ZDXGQBUWNMFNIU-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCSMALNYFAOCHI-UHFFFAOYSA-N 1-(cyclopropylmethyl)-4-(3,5-dichloro-2-methoxyphenoxy)azepane 2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.COC1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1OC1CCN(CC2CC2)CCC1 SCSMALNYFAOCHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LODFCSFUYRTIDP-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexyl-2-[2-(3,5-dichloro-2-methoxyphenoxy)ethyl]pyrrolidine Chemical compound COC1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1OCCC1N(C2CCCCC2)CCC1 LODFCSFUYRTIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKUOGIHTIMMCRE-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexyl-4-(3,5-dichloro-2-methoxyphenoxy)azepane hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1OC1CCN(C2CCCCC2)CCC1 SKUOGIHTIMMCRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEMQECHNVMLWST-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloroethyl)-1-(cyclopropylmethyl)pyrrolidine Chemical compound ClCCC1CCCN1CC1CC1 MEMQECHNVMLWST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTZUAGDDMDRZEJ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloroethyl)-1-cyclohexylpyrrolidine Chemical compound ClCCC1CCCN1C1CCCCC1 QTZUAGDDMDRZEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYOCTPGVPKYAGP-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(3,5-dichloro-2-methoxyphenoxy)ethyl]-1-methylpyrrolidine;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.COC1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1OCCC1N(C)CCC1 JYOCTPGVPKYAGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQUOOBUMUREJOX-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(3,5-dichlorophenoxy)ethyl]-1-ethylpyrrolidine Chemical compound CCN1CCCC1CCOC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 LQUOOBUMUREJOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOEFFSWKSMRFRQ-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyphenol Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1O MOEFFSWKSMRFRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQUPABOKLQSFBK-UHFFFAOYSA-N 2-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O IQUPABOKLQSFBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- IFVAGSWDFJJJKF-UHFFFAOYSA-N 3,5-dibromo-2-methoxyaniline Chemical compound COC1=C(N)C=C(Br)C=C1Br IFVAGSWDFJJJKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBSDLBVPAHQCRY-UHFFFAOYSA-N 307496-19-1 Chemical group C1CC=CCC1CC[Si](O1)(O2)O[Si](O3)(C4CCCC4)O[Si](O4)(C5CCCC5)O[Si]1(C1CCCC1)O[Si](O1)(C5CCCC5)O[Si]2(C2CCCC2)O[Si]3(C2CCCC2)O[Si]41C1CCCC1 KBSDLBVPAHQCRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXHSVYWKZNGKSD-UHFFFAOYSA-N 4-(3,5-dichloro-2-methoxyphenoxy)-1-methylazepane hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1OC1CCN(C)CCC1 XXHSVYWKZNGKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1h-pyrazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1NN=CC=1Br QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFJPWKSPTXZOTL-UHFFFAOYSA-N C(=O)(O)C(O)C(O)C(=O)O.C(C)N1C(CCC1)CCOC1=C(C(=CC(=C1)Cl)Cl)OC Chemical compound C(=O)(O)C(O)C(O)C(=O)O.C(C)N1C(CCC1)CCOC1=C(C(=CC(=C1)Cl)Cl)OC DFJPWKSPTXZOTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWBBJHBFVVZPDG-UHFFFAOYSA-N CN1CCCC(CC1)OC2=C(C(=CC(=C2)Br)Br)OC Chemical compound CN1CCCC(CC1)OC2=C(C(=CC(=C2)Br)Br)OC ZWBBJHBFVVZPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AKWLOLHBUORNEW-UHFFFAOYSA-N Cl.C(C)N1C(CCC1)CCOC1=CC(=CC(=C1)Cl)Cl Chemical compound Cl.C(C)N1C(CCC1)CCOC1=CC(=CC(=C1)Cl)Cl AKWLOLHBUORNEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000005230 Leg Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010042458 Suicidal ideation Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- ZEEBGORNQSEQBE-UHFFFAOYSA-N [2-(3-phenylphenoxy)-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound C1(=CC(=CC=C1)OC1=NC(=CC(=C1)CN)C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 ZEEBGORNQSEQBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000008051 alkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 229960004543 anhydrous citric acid Drugs 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- ANHCOYQSQBAJKK-UHFFFAOYSA-N azane;2-phenylethanol Chemical compound N.OCCC1=CC=CC=C1 ANHCOYQSQBAJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008199 coating composition Substances 0.000 description 1
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 1
- PIQVDUKEQYOJNR-VZXSFKIWSA-N cocaine hydrochloride Chemical compound [Cl-].O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H]([NH+]2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 PIQVDUKEQYOJNR-VZXSFKIWSA-N 0.000 description 1
- 229960003771 cocaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004850 cyclobutylmethyl group Chemical group C1(CCC1)C* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 description 1
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 150000008049 diazo compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960003887 dichlorophen Drugs 0.000 description 1
- YIDKJPKYCLMJQW-AATRIKPKSA-N diethyl (e)-hex-3-enedioate Chemical compound CCOC(=O)C\C=C\CC(=O)OCC YIDKJPKYCLMJQW-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000005530 etching Methods 0.000 description 1
- HWFPYJUTKGAQAY-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[1-(cyclopropylmethyl)-5-oxopyrrolidin-2-yl]acetate Chemical compound CCOC(=O)CC1CCC(=O)N1CC1CC1 HWFPYJUTKGAQAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 210000000245 forearm Anatomy 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 229960001867 guaiacol Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N hydantoin Chemical compound O=C1CNC(=O)N1 WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940091173 hydantoin Drugs 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRIVJOXICYMTAG-IYEMJOQQSA-L iron(ii) gluconate Chemical compound [Fe+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O VRIVJOXICYMTAG-IYEMJOQQSA-L 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 238000002690 local anesthesia Methods 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- CEQFOVLGLXCDCX-WUKNDPDISA-N methyl red Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1\N=N\C1=CC=CC=C1C(O)=O CEQFOVLGLXCDCX-WUKNDPDISA-N 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 210000001640 nerve ending Anatomy 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 208000030212 nutrition disease Diseases 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000399 orthopedic effect Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- KYKNRZGSIGMXFH-ZVGUSBNCSA-M potassium bitartrate Chemical compound [K+].OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O KYKNRZGSIGMXFH-ZVGUSBNCSA-M 0.000 description 1
- 239000001472 potassium tartrate Substances 0.000 description 1
- 229940111695 potassium tartrate Drugs 0.000 description 1
- 235000011005 potassium tartrates Nutrition 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000007790 scraping Methods 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- NESLWCLHZZISNB-UHFFFAOYSA-M sodium phenolate Chemical compound [Na+].[O-]C1=CC=CC=C1 NESLWCLHZZISNB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001256 steam distillation Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 210000002303 tibia Anatomy 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D223/08—Oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby substituovaných heterocyklických aminů vzorce
(I) jejich farmakologicky přijatelných solí, jejich kvartérních amoniových solí, jejich N-oxidů, jejich levotočivých a pravotočivých isomerů, kondenzací fenolu vzorce
OH
se sloučeninou vzorce
Y-HZC-H2C-^)
R
Sloučeniny připravené způsobem podle vynálezu jsou použitelné jako lokální anestetika.
i
Vynález se týká způsobu výroby nových substituovaných heterocyklických fenoxyaminů obecného vzorce I
kde m je rovino 0 nebo 2, n je rovno 0 nebo 2, za podmínky, že m + + n 2 a
X znamená atom halogenu,
A znamená atom vodíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
R znamená С4_псук1оа1кепу1-Ср.па1ку1, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenyl se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 6 atomy uhlíku, Cj-ficykloalkyl-Cj-galkyl, nebo jejich solí nebo opticky aktivních isomerů a jejich N-oxidů a kvartérních amoniových solí.
Alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku ve významu substituentu A může být například methoxy-, ethoxy-, lineární nebo rozvětvená propoxy- nebo butoxyskupina.
Halogenem ve významu substituentu X může být fluor, chlor nebo brom.
Alkylem s 1 až 6 atomy uhlíku ve významu substituentu R může být methyl, ethyl, lineární nebo rozvětvený propyl, butyl, pentyl nebo hexyl, cykloalkylem se 3 až 6 atomy uhlíku může být cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, methylcyklobutyl, methylcyklopentyl, methylcyklohexyl, ethylcyklohexyl, alkenylem se 2 až 6 atomy uhlíku může být vinyl, allyl, butenyl, pentenyl, hexenyl, Cí-gcykloalkenyl-C^galkylem a Сз-6-cykloalkyl-Ci-ealkylem může být cyklopropylmethyl, cyklopropylethyl, cyklobutylmethyl, cyklobutylethyl, cyklopentylmethyl, cyklopentylethyl, cyklohexylmethyl, cyklohexylethyl, cyklopentenylmethyl, cyklopentenylethyl, cyklohexenylmethyl, cyklohexenylethyl.
Sloučeniny podle vynálezu odpovídající vzorci I lze vyjádřit následujícími obecnými vzorci II а III, přičemž sloučeniny odpovídající vzorci III jsou výhodnější:
kde R, А а X mají výše uvedený význam. Zvláště výhodné jsou sloučeniny odpovídající následujícímu obecnému vzorci IV
(IV) ve kterém znamená
A H, OMe, OEt,
X‘ Cl nebo Br,
R má výše uvedený význam.
Následkem přítomnosti asymetrického uhlíku v takových sloučeninách, mohou existovat v racemické formě nebo v opticky aktivní formě po rozštěpení.
Produkty podle vynálezu mají zajímavé farmakologícké účinky vzhledem к centrálnímu nervovému systému, zejména lokálně anestetické.
Způsob výroby sloučenin obecného vzorce I se vyznačuje tím, že fenol obecného vzorce V
(V) kde А а X mají výše uvedený význam, kondenzuje se sloučeninou obecného vzorce VI
X kde R má výše uvedený význam a Y je aniontový zbytek, který je odštěpitelný, zbytek Y může být například atom halogenu, zejména chloru, bromu nebo jódu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I
kde významy m, η, A, X a R jsou nezměněny.
Tyto sloučeniny mohou být převedeny na soli. Mohou být rozštěpeny reakcí s opticky aktivní kyselinou na své farmakologické aktivní isomery.
Fenoly vzorce V se používají ve formě fenolátů alkalických kovů, zejména fenolátu sodného, které se získají na příklad reakcí fenolů s alkoholáty alkalických kovů.
Reakce mezi sloučeninami vzorce V a sloučeninami vzorce VI se provádí v inertním organickém rozpouštědle jako je toluen, xylen... Reakce se provádí při teplotě refluxu reakční směsi.
Připravené sloučeniny mohou být pak odděleny, izolovány a čištěny běžnými metodami, například etxrakcí, tvorbou solí, rekrystalizací, chromatografií atd.
Tvorba solí sloučenin vzorce I se výhodně provádí přidáním minerální kyseliny jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná nebo· organických kyselin jako je kyselina fumarová, citrónová nebo šťavelová.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou také reagovat například s alkylsulfáty nebo· halogenidy za vzniku kvartérních amoniových solí.
Sloučeniny vzorce I mohou být oxidovány známými způsoby, například pomocí peroxidu vodíku a kysličníku manganičitého· za vzniku odpovídajících N-oxidů.
Rozštěpení sloučenin obecného vzorce I se provádí s opticky aktivní kyselinou.
Výchozí sloučeniny vzorce V, kde X představuje · chlor mohou být připraveny z fenolů acetylací, chlorací, deacetylací a pak čištěn ím.
Výchozí sloučeniny vzorce V, kde X představuje brom mohou být připraveny z o-nitrofenolu bromací, alkylací fenolické funkce, redukcí nitroskupiny, diazotací a rozkladem.
Výchozí sloučeniny vzorce VI mohou být připraveny v souladu se čtvrtou metodou popsanou Yao-Hua-Wuem a J. R. Corriganem, J. Org. Chem. (1961) str. 1531.
Pro doložení technického provedení vynálezu jsou uvedeny dále příklady, tyto příklady nijak neomezují způsob provedení a použití.
Příklad 1 l-Methyl-4- (2-methoxy-3,5-dichlorfenoxy) hexamethylenimin l-Methyl-2-(2-methoxy-3,5-dichlorfenoxyethyljpyrrolidin g sodíku se rozpustí ve 180 ml ethanolu ve 21itrové baňce opatřené těsnicím míchadlem, kondenzačním chladičem a teploměrem a k výslednému roztoku se přidá 108 g (0,56 mol) 3,5-dichlorguajakolu a 300 ml suchého toluenu.
Chladiče se pak nahradí 40 cm . Vigreuxovou kolonou a všechen alkohol se odstraní azeotropní destilací. Jakmile · se odstraní alkohol, krystaluje sodná sůl 3,5-dichlorguajakolu ve formě husté hmoty.
Po ukončení destilace se přidá stejný objem toluenu jak je uvedeno výše a pak se ochladí.
Vigreuxova kolona se opět nahradí kondenzačním chladičem a přidá se 103 g (0,56 mol + 25% · přebytek) l-methyl-2-(2-chlorethyl)pyrrolidinu. Výsledná směs se mírně refluxuje. Směs se rychle zkapalní za současného vývoje par a tepla.
Jakmile se reakce uklidní, zahřívá se směs opět pod refluxem a zahřívání se provádí 8 hodin.
Reakční směs se pak ochladí a rozpustí ve 400 ml vody a 80 ml koncentrované ky seliny chlorovodíkové. Toluen se dekantuje a promyje dvakrát okyselenou vodou.
Vodné roztoky se spojí, filtrují s černí a zalkalizují přidáním 20% amoniaku do změny fenolftaleinového. zbarvení. Oddělený olej se dekantuje a etxrahuje etherem. Etherový roztok se suší nad uhličitanem draselným.
Ether se pak oddestiluje, na závěr za vakua, až do dosažení konstantní hmotnosti.
Získá se 182 g produktu (teoreticky 170 gramů).
Podle T. L. C. analýzy [silikagel · Merck 5554, eluční činidlo: benzen, ethanol, amoniak (84 :15 : 1)], obsahuje produkt směs v podstatě stejných podílů dvou isomerů: 1-methyl-4- (2-methoxy-3,5-dichlorf enoxy) hexamethylenimin a l-methyl-2-( 2-methoxy-3,5-dichlorf enoxyethyl) pyrr olidin.
Směs bází se rozpustí ve 400 ml methylethylketonu a přidá se 20,5 g suchého chlorovodíku v roztoku ve 40 ml methylethylketonu.
Započne krystalizace a ponechá se krystalovat přes noc. Hydrochlorid se pak vysuší, promyje methylethylketonem a suší při 40 °C.
Získá se 97 g produktu, teplota tání 155 až 157 °C.
Podle T. L. C. analýzy tvoří hlavní část tohoto hydrochloridu hexamethyleniminový derivát.
Matečné louhy se podrobí dalšímu zpracování pro výrobu pyrrolidinového· derivátu.
Hydrochlorid se dvakrát rekrystaluje ze 185 ml a 150 ml acetonitrilu. Oddělí se
69,5 g l-methyl-4-(2-methxyy-3,5-dichlorfe noxy) hexamethylenimin hydrochloridu, který má teplotu tání 161 až 162,5 °C.
Hydrochloridové matečné louphy se zředí •malým množstvím vody a oddestiluje se methylethylketon. Zbylý roztok se zředí 325 ml vody, odfiltruje se s černí a zalkalizuje přídavkem 20% amoniaku do změny zbarvení na fenolftalein. Oddělený olej se dekantuje a extrahuje etherem. Etherový roztok se suší nad uhličitanem draselným a pak se ether oddestiluje, nakonec za vakua, až se dosáhne konstantní hmotnosti. Získá -se 82 g.
Rozpuštěním za horka ve 230 ml isopropanolu 82 g- (0,27 mol) báze a ' 31,5 g (0,27 mol) kyseliny fumarové, s následujícím ochlazením a filtrací vzniklé sraženiny se získá 109,5 g fumarátu.
Tento se rekrystaluje - z 275 ml methanolu. Získá se 78 g l-methyl -2-(2-methoxy -3,5-dichtorfenoxyefhyl)pyrrolidin fumarátu, který · má teplotu tání 179 až 180 °C.
T. L. C. analýza ukazuje přítomnost malého - množství hexamethylenimlnového derivátu, který není detegovatelný NMR spektrem.
Příklad 2
Pravotočivý l-methyl-2-(2-methoxy-3,5-dichlorf enoxyethyl) pyrrolidin
Fumarát racemického produktu se převede. · -na bazickou formu zalkalizováním vodným amoniakem a extrakcí etherem. 161 g (0,53 mol) této báze se rozpustí ve 320 ml methanolu a přidá se roztok - 199 g (0,53 mol) L( + )dibenzoylvinné kyseliny ve 400 ml methanolu. Ihned krystaluje dibenzoyltartrát. Ponechá se přes noc, vysuší se, promyje 300 -ml - methanolu - a suší při 40 °C. Získá se 161 gramu produktu o teplotě tání 160 °C: [wjD20' = —37° (5% roztok v dimethylformaldehydu).
157 g dibenzovltartrátu se rozpustí ve 200 ml dimethylformamidu a pak se přidá 65 ml - vody (vznikne 80% dimethylformamid).
Po ochlazení -se sUl, která rekrystaluje vysuší, promyje 200 ml 80% dimethylformamidu a pak vodou a suší při 40°. Získá se 136 g produktu -o teplotě tání 140 až 141 °C; [wjo20 = —36,5° (5% roztok v dimethylformamidu).
136 g dibenzo^^^i^^trátu, 600 ml vody, 45 ml 20'% amoniaku a 300 ml etheru se vloží do 3 1 baňky opatřené míchadlem. Vysrážená báze se ihned rozpustí v etheru. Ether se dekantuje. Vodný roztok se extrahuje etherem a výsledný etherový roztok se suší uhličitanem draselným. Pak se ether -oddestiluje, nakonec -za vakua až do dosažení konstantní hmotnosti 61,5 g.
[«jo20 = 47,5° (5% roztok v dimethylformamidu ).
61,5 g báze (0,202 mol) se zahřívá v přítomnosti 170 ml vody a 23,5 g kyseliny -fumarové (0,202 mol) dokud dochází k rozpouštění. Získaný vroucí roztok se přefiltruje s černí. Chlazením pomalu krystaluje fumarát. Vysuší se, promyje vodou a suší při 40 °C. Získá se 74 g fumarátu o teplotě tání 157 až 157,5 °C.
[w]d2° — +19,5° (5% roztok - v - dimethylformamidu).
Příklad 3
Levotočivý l-metCyl-2-[ 2-metCoxy-3,5-dichlor-f enoxyethyl j pyrrolidin
Alkoholový roztok vzniklý při přípravě pravotočivého dibenzoyltartrátu l-metryl-2-[2-methoxy-3,5-dichlorf enoxyethyl Jpyrrolldinu a obsahující asi 88 g báze se zahustí. Zbytek se rozpustí ve 400 ml vody, 6° ml 20% amoniaku a etheru za prudkého míchání. Vysrážená báze se rozpustí v etheru. Etherový roztok se dekantuje. Vodná fáze se extrahuje třikrát etherem.
Etherové fáze se spojí a suší uhličitanem draselným. Ether se oddestiluje, - nakonec za vakua do dosažení konstantní hmotnosti. Získá se 69,5 g báze.
g báze (0,22 mol) se rozpustí ve 140 ml methanolu a pak se přidá roztok 83 g D( — )kyseliny dibenzoylvinné (0,22 mol) ve 165 ml methanolu. Okamžitě krystaluje dibenzoyltartrát. Suší se, promyje metanolem a - suší při 40 °C. Hmotnost produktu 126 g. Teplota tání 133 až 134 °C.
[«]п2° = +37,2° (5% roztok v dimethylformamidu).
124 g dibenzoyltartrátu se rozpustí ve vodě a v přebytku amoniaku. Báze, která se oddělí se ihned extrahuje etherem.
Etherový roztok se dekantuje a vodná fáze se extrahuje etherem. Etherové fáze se spojí a suší uhličitanem draselným.
Ether se pak oddestiluje, nakonec za vakua, až do- dosažení konstantní hmotnosti 56 g. [ajD2° = —44,8°.
g báze (0,178 mol), 145 ml vody a 21 gramU kyseliny fumarové (0,178 mol) se umístí v 500 ml baňce opatřené -zpětným chladičem a směs se zahřívá dokud dochází k rozpouštění. Získaný vroucí roztok se přefiltruje s černí. Chlazením dojde ke krystalizaci fumarátu. Suší se, promyje vodou a suší při 40 °C.
Získá se 68 g produktu, který má teplotu tání 157 až 158 °C.
[«jD20 ~ —17,8° (5% roztok v dimetCyiformamidu).
218933
Příklad 4 l-Allyl-4-[2-methoxy-3,5-dichlorfenoxy]hexamethylenimin l-Allyl-2[ 2-methoxy-3,5-dichlorfenox'yethyl] pyrrolidin
Následujícím způsobem provedením reakce 3,5-dichlorguajakolu ' s l-methyl-2-[2-chlorethyljpyrrolidinem, za použití 246 ' g
3,5-dichlorguajakolu (1,275 mol) a 221 g (1,275 mol) l-allyl-2-[2-chlorethyl]pyrrolidinu, se získá 411 g směsi v podstatě stejných podílů dvou isomerů: l-allyl-4-[2-methoxy-3,5-dichlorf enoxy ] hexamethyleniminu a 1 -allyl-2-[ 2-methoxy-3,5-dichlorfenoxyethyl] pyrrolidinu.
397 g směsi bází (1,20 ml) se rozpustí v 1250 ml acetonitrilu a pak se přidá 230 g suché kyseliny citrónové (1,20 mol). ' Suspenze se zahřívá, až do· dosažení úplného rozpuštění, pak se roztok přes noc . vymrazí. Sraženina se suší, promyje 1200 . ml . acetonitrilu, suší na vzduchu a pak v sušárně při 40 °C. Získá se 538 g směsi citrátů dvou produktů. Směs se třikrát rekrystaluje za použití 95° alkoholu a černi. Získá se 227 g produktu, jehož NMR spektrum je v souladu s hexamethyleniminovou strukturou, . teplota tání 90 až 95 °C.
Acetonitril a alkohol z rekrystalizace se oddestiluje nakonec za vakua. Zbytek ' se rozpustí ve vodě a filtruje s černí. Báze se pak vysráží přidáním 20% amoniaku . do změny fenolftaleinového zbarvení. Olej, ' který se oddělí se dekantuje a extrahuje etherem. Etherový roztok se suší uhličitanem draselným a ether se oddestiluje, nakonec za vakua, až do dosažení konstantní hmotnosti. Získá se 184 g báze (0,56 mol), která . se za horka rozpustí v 550 ml isopropanolu a 65 g kyseliny fumarové (0,56 mol). Ochlazením dojde ke krystalizací fumarátu. Tento se suší, promyje isopropanolem, suší na vzduchu a pak při teplotě 40 °C. Získá se 141 g produktu o teplotě tání 135 až 136 °C.
140 g 'fumarátu rekrystaluje ze 275 ml a pak 145 ml isopropanolu a konečně ze 190 ml vody. Získá se 90 g l-allyl-2-(2-methoxy-3,5-dichlorfenoxyethyl] pyrrolidin fumarátu, teplota tání 137 až 138 °C.
P ř í k 1 a d 5 l-Ethyl-2-[ 3,5-dichlorfenoxyethyl ] pyrrolidin g sodíku se rozpustí ve 245 ml absolutního alkoholu ve 21itrové baňce opatřené těsnicím míchadlem, zpětným chladičem a teploměrem. Roztok ethylátu se ochladí a přidá se k němu 133 g dichlorfenolu (0,815 mol) a 430 ml suchého toluenu. Zpětný chladič se nahradí Vigreuxovou kolonou a alkohol se odstraní azeotropickou . destilací.
Vysráží se sodná sůl dichlorfenolu a . zahustí médium, které přesto je možno míchat.
Po ochlazení se Vigreuxova kolona nahradí zpětným chladičem, přidá se 139 g 1 -ethyl-2- [|/J-c.hlorethyl ] pyrrolidinu (0,815 mol + 5 %) a směs se zahřívá pod refluxem osm hodin. l-Ethyl-2-[0-chlorethyl ]pyrrolidin se připraví ze svého· hydrochloridu okamžitě před jeho použitím.
Když je reakce ukončena, rozpustí se reakční směs v 1,8 1 vody a 85 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Toluenová fáze se dekantuje a pak promyje 100 ml vody a 10 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové.
Vodné roztoky se spojí, filtrují s černí a zalkalizují přídavkem 20% amoniaku do změny fenolftaleinového zbarvení. O^-ej, který se oddělí se extrahuje etherem. Etherový roztok se suší uhličitanem draselným. Po odstranění etheru se produkt destiluje za· vakua.
Střední frakce 180 až 182 °C při 665 Pa. Hmotnost 175 g.
175 g báze (0,61 mol) se rozpustí ve 335 ml methylethylketonu a pak se přidá roztok 22,5 g suché kyseliny chlorovodíkové (0,61 mol) ve 260 ml methylethylketonu, až se změní zbarvení na methylčerveň. Zvolna krystaluje hydrochlorid, suší se, promyje 130 ml methylethylketonu a suší v sušárně. Získá se 151,5 g hydrochloridu.
Chromatografickou analýzou této substance (silikagel Merek 5554, eluční činidlo: benzen—ethanol—amoniak 84 : 15 : 1) bylo zjištěno, že je směsí hydrochloridů 1-ethyl-2-[3,5-dichlorfenoxyethyl]pyrrolidinu a 1-ethyl-4-[3,5-dichlorfenoxy Jhexamethyleniminu. Směs má vyšší obsah pyrrolidinu.
150 g směsi hydrochloridů rekrystaluje ze 150 ml a pak 225 ml acetonitrilu. Oddělí se 46 g substance o teplotě tání 138 až 140 °C. Tato se pak rekrystaluje z 95 ml a pak 50 ml isopropanolu, získá se 27 g produktu o teplotě tání 152 až 153 °C. Chromatografická analýza vykazuje pouze jednu skvrnu.
Příklad 6 l-Methyl-2- [ 2-methoxy-3,5-dibromfenoxyethyl] pyrrolidin
3,5-Dibromguajakol
a) Diazoaace:
725 ml koncentrované kyseliny sírové se umístí do 31itrové baňky opatřené míchadlem, teploměrem a kapačkou a postupně se přidá 177 g 3,5-dibrom-o-anisidinu (0,63 mol). Teplota stoupne na 40 °C. Výsledný roztok se ochladí a pak se přikape roztok 52,5 gramu dusitanu sodného (0,63 mol + 20% přebytek) v 80 ml vody při teplotě 0 až +5 °C.
Po ukončení diazotační operace se směs míchá další 2 . hodiny při 0 až 5 °C a pak se roztok vlije na 1200 g ledu, získá se suspenze.
b) Rozkldd
120 g síranu mědnatého se rozpustí v 1400 ml vody ve Vígreuxově baňce a zahřeje k varu. Po kapkách se přidá diazosloučenina. Rozloží se a vzniklý fenol se oddělí parní destilací. Když je ukončeno zavádění, provádí se destilace. Oddestiluje· se 12 litrů vody. Voda se dekantuje a vodný roztok . se extrahuje etherem.
Organická fáze se rozpustí ve zředěném hydroxidu sodném. Provede se dekantace s následujícím okyselením vodné fáze kyselinou chlorovodíkovou. Znovu se vysráží fenol. Extrahuje se etherem a etherový roztok se suší nad síranem sodným. Ether se pak oddestiluje, nakonec za vakua, až se dosáhne konstantní hmotnosti. Zbytek se rozpustí ve ' dvou ' objemech petroletheru. Fenol se . rozpustí a pak krystaluje za chlazení. Suší. . se, 'promyje petroletherem a sušina vzduchu. Hmotnost . 54 g, teplota tání 59 až 60 ' °C. Po' rekrystalizaci z . petroletheru je výsledným produktem 43 g 3,5-dibromguajakolu 0 teplotě . tání 63 až 64 °C.
l-Methyl-2-[ 2-methoxy-3,5-dibromf enoxy- . ethyljpyrrolidin g sodíku se rozpustí ve 215 ml absolutního ethanolu ve . 21itrové baňce opatřené míchadlem, zpětným chladičem a teploměrem. Přidá se 187 g dibromguajakolu (0,66 mol] ve 365 ml suchého toluenu. Veškerý alkohol se odstraní azeotropickou destilací. Výsledkem je velmi hustá suspenze, ke které se přidá . 190 ml toluenu. . Ochladí se . a přidá se 102,5 · g ' l-methyl-2-[^-chlc^rethyljpyrrolidinu . (0,66' mol + 5% přebytek). Zahřívá se ' 8 hodin pod refluxem.
Reakční směs se · pak rozpustí v 500 ml vody a 66 ml kyseliny chlorovodíkové (d = = 1,18).
Toluenová vrstva se dekantuje a promyje 200 ml kyseliny chlorovodíkové zředěné 1/20.
Vodné · roztoky · se spojí a . přefiltrují s černí a pak zalkalizují 20% amoniakem.
Olej, který se dekantuje, se extrahuje etherem.
Etherový roztok se suší uhličitanem draselným a pak se oddestiluje ether až do dosažení konstantní hmotnosti. Vznikne 165 gramů báze, která v souladu s chromatografií na tenké vrstvě,., je směsí následujících isomerů: l-methyl-4- [ 2-methoxy-3,5-dibromfenoxyjhexamethyleniminu a l-methyl-2-[2-methoxy-3,5-dibr omfenoxyethyl ] pyrrolidinu.
164 g báze ' (0,448 mol) se rozpustí v ethanolu a přidá se roztok 52 g kyseliny fumarové ·(0,448. mol) · v ' 685 ml ' absolutního alkoholu. Chlazením dojde ke krystalizacl fumarátu. Ten se pak suší, promyje alkoholem a suší. Analýzou chromatografií na tenké vrstvě této substance je zjištěno obohacení pokud se týče pyrrolidinového derivátu. Fumarát se čistí rekrystalizaci ' ze . 320 ml methanolu, a potom dvěma rekrystalizacemi ze 100 ml a 80 ml dimethylformamidu. Získá se 33 g fumarátu l-methyl-2-[2-methoxy -3,5 -dibr omf enoxyethyl ] py rr olidi nu o teplotě tání 192 °C.
P ř í k 1 a d 7 l-Ethyl-2- [ 2-methoxy-3,5-dichlorfenoxyethyljpyrrolidin
Použitím způsobu provedení v předchozích příkladech vede reakce 333 g guajakolu (1,72 mol] a 292 g l-ethyl-2-(/+-11101-60171)pyrrolidinu (172 mol + 5% přebytek), který se připraví ze svého hydrochloridu, 'po destilací, ' ke 414 . .g produktu, který . destiluje při 173. až 180 °C za tlaku 133 Pa. . Tato látka . ' se rozpustí v 800. ml ' methylethylketonu. Přidá . . se roztok 47,5 g ' suchého chlorovodíku ve 400 ml . methylethylketonu. Hydrochlorid, který krystaluje se ochladí a pak suší, . promyje methylethylketonem a suší v sušárně ' ' při .. 40 °C. Výsledkem je 306,5 g hydrochloridu o teplotě tání 126 až 8 °C, který je rekrystalov.án ze 613 ml acetonu.
Oddělí se' 252 g l-ethyl-2-[2-methoxy-3,5-dichlorfencxyethyljpyrrcИdm hydrochloridu .o '. teplotě tání 129 až 130 °C.
Příklad 8
Pravotočivý l-ethyl-2-[2-methoxy-3,5-dichlorf enoxyethyl jpyrrolidin
175 ' g . . l-ethyl-2-[.2-methoxy-3,5-(dichlorfenoxyethyljpyrrolidinu (0,55 mol) 'se . . rozpustí ve . 260 ml 95°. ethanolu: ' Přidá se ' roztok 82,5 .. g' pravotočivé kyseliny vinné ' (0,55 mol) ve '' 260 ml 95° ethanolu. Po ochlazení a ' naočkování krystaluje tartrát. Vysuší se, promyje' 100 . ml 95° . ethanolu a . suší při teplotě ' 40 . ' °C. Připraví se 104 g .pravotočivého tartrátu:
[α]ϋ1·= +21,5° (5% vodný roztok).
103,5. g' tartrátu se rekrystaluje z 207' ml 95° ethanolu. Získá se 82 g produktu. [ajD2Ó .' = +-24,3° (5% vodný roztok).
81' tartrátu se rozpustí ve 425 ml vlažné vody .a . pak se' vysráží báze přídavkem 20% amoniaku. Olej, který se dekantuje, se extrahuje. ' etherem. Po vysušení etherové fáze a . odpaření se získá 47,5 g báze.
['í^1d2° . . =' +55,8° (5%1 roztok v dimethylformamidu).
g . báze (0,145 mol) ' se rozpustí ve 140 ml ethylacetátu a přidá se' ' roztok 5,5 g . suchého chlorovodíku (0,145 mol) v 55 ml ethylacetátu.
Vykrystalovaný hydrochlorid .se' ' suší, ' pró216933 myje ethylacetátem a suší v sušárně při 40 stupních Celsia.
Připraví se 47,5 g produktu o teplotě tání 121 až 2 °C.
[te]D 20 — +18,9° (5% vodný roztok).
Příklad 9
Levotočivý l-ethyl-2-[2-methoxy-3,5-dichlorfenoxyethyl ] pyrrolidin
Alkoholové roztoky vzniklé jednak při rekrystalizaci a jednak při srážení pravotočivého tartátu l-ethyl-2-[2-methoxy-3,5-dichlorfenoxyethyljpyrrolldlnu se zředí 850 ml vody a zahustí na objem 400 ml.
Přidá se roztok 31 g chloridu draselného (0,375 mol + 10% přebytek) ve 140 ml vody. Tartrát draselný, který se vysráží se vysuší a promyje vodou.
Roztoky se zalkalizují 20% amoniakem. Olej, který se oddělí, se extrahuje etherem a etherový roztok se suší uhličitanem draselným. Ether se pak oddestiluje, nakonec za vakua, do dosažení konstantní hmotnosti. Získá se 107 g produktu, který je směsí přibližně 20 % pravotočivé báze a 80 % levotočivé báze.
Tento produkt se pak rozpustí ve 160 ml absolutního ethanolu a pak se přidá 53 g levotočivé kyseliny vinné rozpuštěné za horka ve 160 ml ethanolu. Roztok se filtruje a pak ochladí. Tartrát, který vykrystaluje se suší, promyje 95° ethanolem a suší v sušárně při 40 °C. Získá se 107,5 g.
[ajo20 = —21,6° (5%í vodný roztok).
Tartrát se rekrystaluje z 215 ml 95° ethanolu. Oddělí se 95 g látky, která má teplotu tání asi 80 až 85 °C, která po rekrystalizaci má teplotu tání 102 až 3 °C. Obsahuje 1 mol vody.
[a]D20 — —24,7° (5% vodný roztok).
g tartrátu se rozpustí ve vlažné vodě.
Báze se vysráží přídavkem 20% amoniaku a pak extrahuje etherem. Získá se 52,5 g báze . [«Jo20 = —57,5° (5% roztok v dimethylformamidu).
g báze (0,16 mol) se rozpustí ve 150 ml ethylacetátu. Přidá se roztok 5,9 g suchého chlorovodíku v 65 ml ethylacetátu. Krystaluje hydrochlorid, suší se, promyje se ethylacetátem a suší v sušárně při 40 °C. Výsledným produktem je 41,5 g látky, která má teplotu tání 117 až 119 °C, [ajD20 = —20,4° (5% vodný roztok).
Příklad 10 l-Ethyl-2-[2-ethoxy-3,5-dlchlorfenoxyethyl] pyrrolidin
2-Ethoxy-3,5-dichlorfenol
152 g 2-ethoxyfenolu (1,15 mol), 136 g acetanhydridu a 10 kapek koncentrované kyseliny sírové se umístí do baňky opatřené zpětným chladičem. Reakce je vysoce exotermní a teplota vystoupí к 80 °C. Když je reakce ukončena, zahřívá se směs na vodní lázni 15 minut. Kyselina sírová se neutralizuje přidáním octanu sodného.
Přidá se 345 ml kyseliny octové a po částech, tak aby se teplota udržovala mezi 20 až 25 °C, 271 g l,3-dichlor-5,5-dimethylhydantoinu (1,15 mol + 20% přebytek). Suspenze se zahřívá na 50 až 55 °C 97 hodin. Všechen hydantoin se velmi rychle rozpustí.
Roztok se vlije do 4 litrů vody. Chlorovaný derivát, který je kapalný, se slije a pak deacetyluje ihned zahříváním pod refluxem v přítomnosti zředěného roztoku hydroxidu sodného, až se dosáhne úplného rozpuštění. Roztok se zředí vodou a vysráží se fenol přídavkem koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Dekantuje se, vodná fáze se extrahuje etherem a etherová fáze se suší síranem sodným. Po odstranění etheru se destiluje 2-ethoxy-3,5-dichlorfenol za vakua. Shromáždí se 166 g produktu, který destiluje při teplotě 130 až 4 °C za tlaku 1,995 kPa. Produkt krystaluje, teplota tání 45 °C.
l-Ethyl-2-[2-ethoxy-3,5-dichlorfenoxyethyljpyrrolidin
Roztok ethylátu sodného se připraví z
9,2 g sodíku a 120 ml absolutního ethanolu a pak se přidá 83 g 2-ethoxy-3,5-dichlorfenolu (0,4 mol). Alkohol se oddestiluje a pak se přidá 240 ml suchého xylenu. Poslední stopy alkoholu se odstraní azeotropní destilací. Po ochlazení se přidá 71 g 1-ethyl-2-[./3-chlorethyl]pyrrolidinu (0,4 mol + 10% přebytek). Reakční směs se ponechá přes noc.
Směs se zahřívá pod refluxem čtyři hodiny a pak se ochlaí a rozpustí v 600 ml vody a 30 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové.
Vodná fáze se dekantuje a filtruje s černí a pak se vysráží báze přidáním 60 ml koncentrovaného amoniaku. Ten se pak slije. Vodný roztok se extrahuje methylenchloridem a organická fáze se Suší uhličitanem draselným. Po odstranění rozpouštědla se zbylý produkt destiluje za vakua. Získá se 101 g báze. Teplota varu 198 až 200 °C při 1,064 kPa.
Báze se rozpustí ve 300 ml absolutního ethanolu. Přidá se roztok 58,5 g bezvodé kyseliny citrónové ve 200 ml ethanolu. Vytvořený citrát se suší, promyje alkoholem a suší na vzduchu. Teplota tání 95 až 100 °С.
Rekrystaluje se s černí ze 130 ml ethanolu. Získá se 124 g l-ethyl-2-[2-ethoxy-3,5-dichlorfenoxyethyljpyrrolidinu, teplota tání 95 až 100 °C.
Příklad 11 l-Cyklohexyl-4-[2-methoxy-3,5-dichlorf enoxy ] hexamethylenimln l-Cyklohexyl-2-[ 2-methoxy-3,5-dichlorfenoxyethyl ] pyrrolidin
Použitím způsobu uvedeného v příkladu 1, se získá reakcí 116 g 3,5-dichlorguajakolu (0,6 mol) a 148 g l-cyklohexyl-2-[2-chlorethyl]pyrrolidinu (0,6 mol + 11 %) 233 g produktu (teorie 222 g), který je podle TLC analýzy směsí dvou isomerů:
l-cyklohexyl-4-[2-methoxy-3,5-dichlorfenoxyjhexamethyleniminu a l-cyklohexyl-2-[2-methoxy-3,5-dichlorfenoxyethyl ] pyrrolidinu.
233 g báze se rozpustí ve 450 cm3 vody a 55 cm3 koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Roztok se ochladí, naočkuje pro započetí krystalizace . a směs se ponechá přes noc. Získá se 163 g hydrochloridu. Hydrochlorid obsahuje vlastně pouze hexamethyleniminový derivát.
Hydrochlorid se rekrystaluje s filtrací s černí. Získá se 150 g l-cyklohexyl-4-[2-methoxy-3,5-díchlorfenoxy ] hexamethylenimin hydrochloridu o teplotě tání 174 až 176 °C.
Vodné roztoky se pak filtrují s černí a zalkalizují přídavkem 20% amoniaku. Olej, který se dekantuje, se extrahuje etherem. Získaný etherový roztok se . suší uhličitanem draselným' a pak se oddestiluje ether, nakonec za vakua, až do dosažení konstantní hmotnosti. Získá se 92 g.
g báze (0,23 mol) se rozpustí ve 260 ml acetonitrilu a 53 g kyseliny fosforečné (2 x 0,23 mol). Fosfát, který se vysráží ve formě oleje, krystaluje po naočkování ponecháním v ' klidu přes noc. ' Tento fosfát se vysuší, promyje acetonitrilem, suší na vzduchu a pak. za vakua kyselinou sírovou, ale získaný ' produkt je ' napůl krystalický. Rozpustí se ve 150 ml absolutního ethanolu a ponechá přes noc. Pak je dobře 'krystalický. Suší se, ' promyje .ethanolem a suší při teplotě 40 °C. Získá se 55 g 1-cyklohexyl-2- '[ 2-methoxy-3,5-dichlorf enoxyethyl ] pyrrolidin' ' bis-fosfátu o· teplotě tání 138 až 138,5 °C.
Příklad 12 l-Cyklopropylmethyl-4-[2-methoxy-3,5-díchlorf enoxy ] hexamethylenimin l-Cyklopropylmethyl-2- [ 2-methoxy-3,5-dichlorf enoxyethyl ] pyrrolidin
a) ' 1-cyklopropylmethyl-2- (2-chlorethyl) pyrrolidin, hydrochlorid
1) l-yyklopoopylmethyl-2-ethoxykarbony-methyl-5-pyrrolidon g cyklopropylmethy laminu (1,1 mol) ' a
220 g diethylesteru 3-hexendiové kyseliny se umístí do llltrového autoklávu. Směs -se zahřeje na 165 °C a pak udržuje na této teplotě 8 hodin. Po ochlazení se produkt destiluje ' za vakua, nejprve se odstraní alkohol, pak se získá 155 g sloučeniny, která destiluje při -157 až 160 °C za tlaku 399
Pa.
2) l-cyklopropylmethyl-2-(2-hydr oxyethyl) - pyrrolidin
52,5 g lithiumaluminiumhydridu . (2 x 0,69 mol) a 390 ml suchého tetrahydrofuranu se umístí do 31itrové baňky opatřené míchadlem, zpětným chladičem a kapačkou. Pak se k suspenzi přikape během 2 hodin 155 g roztoku l-cyklopropylmethyl-2-ethoxykarbonylmethyl-5-pyrrolidonu. Refluxuje ' se pak tři a půl hodiny.
Po ochlazení se odstraní přebytek lithiumaluminiumhydridu pomalým přidáním 75 ml vody, přičemž se provádí vnější chlazení.
Na suspenzi se působí 1050 ml 6N kyseliny chlorovodíkové, pak 580 g Segnettovy soli a 580 ' ml vody. Po přidání 470 ml 30% hydroxidu sodného se organická fáze dekantuje a suší uhličitanem draselným. Tetrahydrofuran se odpaří, pak sé destiluje 1-cyklopropy1methy1l2- (2-hydroxyethyl)- pyrrolidin za vakua. Získá se 102 ' g (výtěžek 87,5 %) sloučeniny, která destiluje při 125 až 127 °C za tlaku 1,33 kPa.
3) l-cyklopropylmethyl-2-(2-chlorethyl)pyrrolidin hydrochlorid
172 g l-cyklopropyImethyI-2-( 2-hydrox'yethyl] pyrrolidinu ' (1,02 mol) a 51Ó ml chloroformu se umístí ve 31itrové baňce ' opatřené míchadlem, zpětným chladičem, teploměrem ' a kapačkou. Roztok se ochladí na 10 stupňů Celsia, pak 'se přikape 151,5 g' thlonylchloridu (1,02 mol + 25 %), přičemž se udržuje ' teplota mezi 10 a 15 °C. ' Sm<ěs' sé pak zahřívá pod 'refluxem 7 hodin. Chloroform -se oddestiluje za vakua do dosažení konstantní hmotnosti —254 g hydrochloridu v kapalném stavu.
Po rozpuštění ve vodě, působení' sodou a extrakcí etherem, se získá 175 g ' aminu (92% výtěžek).
b) --СуМоргору^ету-^- [ 2-methoxy-3,5 -díchlorf enoxy ] hexamethylenimin l-CykIopropylmethyl-2-['2-methoxy-3,5-dichlorfenoxyethyl] pyrrolidin
Způsobem podle výše popsaného příkladu 1 vznikne reakcí 174 ' g 3,5-dlchlorguajakolu (0,90 mol) a 186 g 1-cyklopropylmethyl-2-[ 2-chlorethyl Jpyrrolidinu (0,90 mol + + 10 %) 329 g produktu (teorie 310 g), který je podle TLC- analýzy směsí dvou isomerů:
l-cyklopropylmethyl-4-[2-methoxy-3,5-dichlorfenoxyjhemethylenímlnu a l-cyklopropylmethyl-2-[2-methoxy-3,5-díchlorf enoxyethyl. ] pyrrolidinu,
328,5 g báze se rozpustí v 500 ml ethanolu a ks vzniklému roztoku ss přidá 173 g kyseliny citrónové (0,9 mol) rozpuštěné v 1000 ml ethanolu. Pomalu krystaluje citrát. Sušt se, promyjs 300 ml ethanolu a sušt při 40 °C. Vznikne 389 g citrátu, který má teplotu tánt 60 až 65 °C, a který je podle TLC analýzy směst, která má vyšší obsah hexamethyleniminového derivátu než pyrrolidinového derivátu.
Tento· citrát se rekrystaluje s filtrací s černí postupně ze 780 mf acetonitrilu, 510 ml a pak 645 ml methylethylketonu. Vznikne 189 g l-cyklopr opy lmethyl-d-^-methoxy-3,5-dichlorfenoxy ]hexamethyleniminu, který má teplotu tánt 71 až 73 °C a který nevykazuje více než jednu skvrnu při TLC analýze. Alkoholové roztoky z krystalizace citrátu se koncentrují na objem 280 ml. Zředí se litrem vody a roztok se zalkalizuje přidáním 20·% amoniaku. Olej, který se dekantuje, se extrahuje methylenchloridem. Organická fáze se suší uhličitanem draselným a pak se oddestiluje methylenchloridu, nakonec za vakua, až se dosáhne konstantní hmotnosti. Získá se 76 g.
g báze (0,2 mol) se rozpustí ve 275 ml absolutního ethanolu. Přidá se 23 g kyseliny fumarové (0,2 mol) a směs se zahřívá dokud dochází k rozpouštění. Pak se ochladí. Vykrystalovaný fumarát se suší, promyje 60 ml ethanolu a suší v sušárně. Získá se 65 g produktu.
Tento produkt je směsí obsahující jako hlavní podíl pyrrolidinový derivát. Rekrystaluje se s filtrací s černí ze 130 ml 95° ethanolu.
Výsledným produktem je 45 g 1-cyklopropylmethyi-2- [ 2-methoxy-3,5-dichlorf enoxyethyl] pyrrolidin fumarátu, který má teplotu tání 162 až 163 °C. TLC analýza nevykazuje hexamethyleniminový derivát.
Sloučeniny podle vynálezu se používají ve formě injekčních roztoků, kolýrií nebo lotionů, jejichž příprava je známá.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být použity pro lokální injekce ve formě ampulí s dávkou 10 mg/5 ml. Je také možné aplikovat sloučeniny podle vynálezu lokálně ve formě nátěrových prostředků.
Následující příklady zahrnují farmaceutické přípravky, které se připraví běžnými způsoby ze sloučenin podle vynálezu.
Příklad A : Injekční roztok l-Ethyl-2-[2-methoxy-3,5-dichlorfenoxyethyljipyrrolidin hydrochlorid 10 mg
Chlorid draselný 44 mg voda pro injekce q. s. 2 ml
Příklad C : Lotion l-Ethyl-2- [ 2-methoxy-3,5-dichlorfenoxyethyl] pyrrolidin hydrochlorid 0,334 g
95° Ethylalkohol 52 g voda pro injekce q. s. 100 ml
Sloučeniny podle vynálezu mají zajímavé farmakologické účinky vzhledem k centrálnímu nervovému systému, zejména lokálně anestetické.
Toxicita sloučenin podle vynálezu byla stanovena na myších parenterálně (intravenózně, intraperitoneálně a subkutánně) a orálně. Lethální dávky 50 jsou znázorněny pomocí příkladů v tabulce I. V tabulce I a v následujících tabulkách jsou číslovány dále uvedeným způsobem:
Sloučeniny Číslo l-Methyl-2-[2-methoxy-3,5-dichlorfenrxyethyljpyrrrlidin fumarát (racemický)1 l-Methyl-2-[2-methoxy-3,5-dichlorfenoxyethyl] pyrrolidin (pravotočivý)2 l-Methyl-2-[2-methoxy-3,5-dichlorfenoxyethyl] pyrrolidin (levotočivý)3 l-Ethyl-2-[ 2-methoxy-3,5-dichlorfenoxyethyi jpyrrolidin hydrochlorid (racemický)4 l-Ethyl-2-(2-methoxy-3,5-dichlorfenoxyethyi ] pyrrolidin hydrochlorid (pravotočivý)5 l-Ethyl-2- (2-methoxy-3,5-dichlorfeno.xyethyl] pyrrolidin hydrochlorid (levotočivý)6 l-Allyl-2-[ 2-methoxy-3,5-dichlorfenox^t^t^t^^^ljipyrrolidin fumarát (racemický)7 l-Ethyl-2-(2-ethoxy-3,5-dichlorfenoxyethyl] pyrrolidin citrát (racemický)8 l-Ethyl-2- (3,5-dic hlorfenoxyethyl ] pyrrolidin (racemický)9 l-Methyl-2-(2-methoxy-3,5-dibromfenoxyethyl] pyrrolidin fumarát (racemický)10 l-Methyl-4- [ 2-methoxy-3,5-dichlorfenoxyjhexamethylenimin hydrochlorid11
1-Allyl-4- [ 2-methoxy-3,5-dichlorfenoxyjhexamethylenimin citrát12 l-Cyklohexyl-4-[2-methoxy-3,5-dichlorfenoxyjhexamethylenimin hydrochlorid13 l-Cyklohexyl-2-[ 2-methoxy-3,5-dichlorf enoxyethyi ] pyrrolidin bis-fosfát14 l-Cyklopropylmethyl-4-[ 2-methoxy-3,5-dichIorf enoxy ] hexamethylenimin citrát 15 l-Cyklopropylmethyl-2- [ 2-methoxy-3,5-dichlorf enoxyethyi ] pyrrolidin fumarát 16
Příklad B: Kolýrium l-Methyl-2-[2-methoxy-3,5-dichlorfenoxyethyljpyrrolidm citrát Methyl-parahydroxybenzoát Propyl-parahydroxybenzoát voda pro injekce
1,60 g
1,30 g
0,20 g q. s. 1000 ml
| 18 | 216933 10 Tabulka I — 'toxicita DL 50 — myši — mg/kg (báze) | |||
| slouče- | IV | IP | SC | PO |
| niny |
| 1 | 34,7—36,5 | 160—192 | 597—651 | 521—561 |
| 2 | 27,5—28,2 | 161—168 | 702—800 | 543—561 |
| 3 | 44,9—45,2 | 182—192 | 543 | 434—486 |
| 4 | 35 —32,3 | 137—141 | 365—377 | 574—597 |
| 5 | 29,6—30,9 | 149—156 | 464—487 | 565—574 |
| 6 | 32,7—35,5 | 151—157 | 377—381 | 484—518 |
| 7 | 28,9—32,2 | 186—189 | 777—821 | 479—518 |
| 8 | 25,3—25,7 | 152—160 | 469—488 | 684—689 |
| 9 | 36,4—37,3 | 117—119 | 248—257 | 244—253 |
| 10 | 43,2—45,7 | 149—154 | 382—431 | 340—371 |
| 11 | 34,3—36,3 | 168—169 | 248—271 | 643—679 |
| 12 | 31,6—36 | 182—195 | 60% mortalita při 1400 mg/kg | 480—531 |
| 13 | 15,3—14,8 | 91,1—86,5 | 10% mortalita při 180 mg/kg | 455—464 |
| 14 | 19,7—19,3 | 88,4—88 | 550—591 | 206—216 |
| 15 | 18,5—19,1 | 122—116 | 411—404 | 270—254 |
| 16 | 22,9—26,9 | 142—136 | 479—512 | 293—303 |
Lokálně anestetické vlastnosti sloučenin podle vynálezu byly demonstrovány pomocí různých dále uvedených testů.
Povrchová lokální anestezie byla stanovena metodou podle Regniera popsanou v „These Doc. Med. Paris 1929“. Tato metoda zahrnuje zhodnocení potlačení okulopalpebrálního reflexu na rohovce králíka.
Hloubka korneální anestezie se stanoví na skupině deseti králíků zavedením dvou kapek vodného roztoku látky, jejíž účinnost má být stanovena, do oka, srovnáním s hloubkou korneální anestezie hydrochloridu kokainu při různých hodnotách koncentrace. Pokus se provede křížovým způsobem. Průměrný počet doteků pomocí vlasu na rohovku, který neposkytuje žádnou odezvu, za hodinu, indikuje intenzitu anestezie. Je proto možné hodnotit procento anestezie v závislosti na koncentraci a graficky stanovit CE 50.
Výraz CE 50 je použit k označení koncentrace roztoku, který po podání v daném objemu, vyvolá odstranění odezvy na dráždění u 50 procent zvířat.
Indexy účinnosti definované pomocí poměru:
CE 50 referenčního anestetika___________
CE 50 zkoušené látky jsou uvedeny v tabulce II.
Tabulka II
Index aktivity povrchové anestezie u králíků
Sloučeniny 1 23 45 6 7 11 16
Index aktivity 1,36 1,72 1,92 4,65 3,52 2,12 1,84 1,56 5,68
Účinnost svodné anestezie byla zkoušena následujícím způsobem:
Injekčním podáním lokálního anestetika hluboko do přední tlapky krysy podél sedacího nervu v dávce 1 ml způsobí anestezii nervových zakončení, které je charakterizováno a měřeno štípáním do bříška prostředních prstů zadní tlapky krysy.
Látky podle vynálezu nebo referenční anestetikum (xylocain) se podají v objemu 1 ml a dané koncentraci injekčním způsobem skupině 10 krysích samců.
Po' 30 minutách, 1 hodině, 2 hodinách a 3 hodinách po podání se štípne do třech prostředních prstů zadní tlapky a zaznamenají se pozitivní odezvy zvířete na každé štípnutí prstu.
Shrnutí pozitivních reakcí 10 zvířat umožňuje zjistit procento anestezie. CE 50 se pak stanoví grafickým způsobem.
Indexy účinnosti jsou uvedeny v tabulce III.
Tabu-lka III
16 Ji3 3
| index aktivity . svodné anestezie u krys | ||||||||
| Sloučenina | 1 | 2 3 | 1 | 5 | 6 | 8 | 11 | 12 |
| index aktivity | 3,31 | 1 2,1 | 2,1 | 1,11 | 3,1 | 2,11 | 2,1 | 2,8 |
Účinky infiltrační anestezie byly studovány na morčatech . podle metody popsané Bulbringem a Wajdou v J. Pharmacol. Exp. Ther. (1945), 85, 78—84.
Tato metoda je založena na zmizení kožních reflexů způsobených u morčat mechanickým způsobem.
Byla použita skupina deseti samců morčat, u kterých byla den předem pečlivě odstraněna srst ze hřbetu z plochy 16 cm2. Pomocí inkoustu byly vyznačeny čtyři oblasti ABCD tak, aby bylo: A ' = levá přední oblast; ' B = pravá přední oblast; C = levá zadní oblast; D ' — pravá zadní oblast.
V centru každé oblasti se provede kontrola vzhledu kožního reflexu vyvolaného jednoduchým podrážděním jehlou. Pak se vstříkne 0,2 ml roztoku anestetika v injekčním isotonickém roztoku chloridu sodného. Pět minut potom se střed vzniklého intradermálního pupence pravidelně dráždí rychlostí 1 podráždění každé tři sekundy, dokud se neobjeví reflex, a nebo jestliže je anestezie · úplná až do 6tlnásobného. počtu podráždění. Zkoumání účinků anestetika probíhá každých 5 minut po celkovou dobu 30 minut.
Referenční substancí je prokain.
K pokusu se použije 10 morčat pro danou koncentraci prokainu a látky podle vynálezu, přičemž se 5 zvířat testuje v oblastech A a C sloučeninou podle vynálezu a zbývající se testují v oblastech B a D prokainem. Příští den se provede křížový pokus obrácením injektovaných oblastí.
Použitím dalších dvou skupin zvířat se provede stejný pokus s dalšími dvěma hodnotami koncentrace vzhledem k látce podle vynálezu a prokainu a vypočte . se . . průměr počtu podráždění získaných u 10 morčat pro každou hodnotu koncentrace.
Procento anestezie v závislosti na koncentraci tak umožňuje stanovení CE 50 . grafickým způsobem.
indexy účinnosti jsou uvedeny v tabulce iV.
Tabulka iV index účinnosti infiltrační anestezie u morčat
Sloučeniny 1 2 3 5
Aktivitní index 3,58 3,1 4,2 1,65
Výsledky těchto testů dokazují anestetickou účinnost látek podle vynálezu, . která je v průměru 2 až 4krát vyšší než účinnost referenčních anestetik (xylocain, prokain, kokain).
Zájem vyvolaný výsledky zkoušek na zvířatech se odrazil v širokém ověření těchto látek v klinických zkouškách. Formou příkladů lze zaznamenat následující:
681etý pacient trpící postflebitickou chorobou s vážnými susmaleolárními poruchami výživy.
Tyto. poruchy vyvolávaly podráždění starých vředů na nohách, v současné době již zahojených, které tak byly příčinou intenzivního svědění s nočním propuknutím a s lichenifikací. Lokální aplikace 0,3 % 1-ethyl-2-[2-methoxy-3,5-dichiorf enoxy ethylj.pyrrolidinu ve formě lotia působila úlevu od svědění a to značnou, která se významně prodlužovala po každé aplikaci až k takovému rozsahu, že zmizely léze působené škrabáním a byla odstraněna lichenifikace.
381etý pacient se musel podrobit osteosyntéze levé holenní kosti po lyžařském úrazu. Ortopedické zhojení a uzdravení bylo do-
8 9 10 14 16
2,69 5 1,8 3,77 4,07 2,55 konalé. Nicméně tento pacient byl zřejmě znepokojen svěděním („pruritu ferox“) běz hnisání v místě jizvy.
Aplikace 0,3 % l-methyL2--[2-methoxy-3,5-dichlorfenoxyethyljpyrrolidinu ve formě lotia způsobila značnou úlevu od svědění a to od prvního dne .. a svědění zcela zmizelo během týdne.
671etý pacient trpící řadu měsíců krutým análním svěděním vedoucím k anorexii a nespavosti a dále k suicidálním sklonům.
Veškerá proktologická a dermatologická léčení zůstávala bez účinku.
Po třech dnech nepřetržitých obkladů namočených v lotiu 0,3% l-ethyl-2-[2-ethoxy-3,5-diehlorf enoxyethyl]pyrrolidinu došlo k celkovému a úplnému zmizení svědění; to způsobilo značné obnovení chuti a to v takové míře, že pacient přibíral na váze v dosud nepoznané míře.
Mladý 171etý muž trpící iV. stadiem Hodgkinovy choroby, mezi jejímiž příznaky bylo také zahrnuto intenzívní svědění převládající na předních stranách obou předloktí. Současně s chemoterapeutickým léčením mu bylo doporučeno potření roztokem 1chlorf enoxyethyl ] pyrrolidinového roztoku umožnilo u 471etého pacienta snadné odstranění organismu cizího kovu potahujícího spojivku.
-methyl-2-[2-methoxy-3,5-dibromfenoxyethyl] pyrrolidinu.
Ačkoliv úleva nebyla úplná, byla uspokojivá a umožnila pacientovi opět spánek.
Nakapání dvou kapek l-ethyl-2-[3,5-di-
Claims (3)
1---ÍCHj/j—|
Q-(CHz)n - CH-ÍCH^trN-R (I) kde m je rovno 0 nebo 2, n je rovno 0 nebo 2 za podmínky, že m + + n — 2 a
X znamená atom halogenu.
A znamená atom vodíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
R znamená C4_ccykloalkenyl-C) _6alkyl, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenyl s 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 6 atomy uhlíku, Ca-ecykloalkyl-Cj-ealkyl, nebo jejich solí nebo opticky aktivních isomerů, N-oxidů nebo kvartérních amoniových solí, vyznačující se tím, že se na 3,5-dihalogenfenol obecného vzorce V (V) kde X a A mají výše uvedený význam, ve formě alkalického fenolátu, působí aminem obecného vzorce VI kde
Y je snadno odštěpitelný aniontový zbytek a
R má výše uvedený význam a získané sloučeniny se popřípadě převedou na soli a/nebo se popřípadě převedou na jednotlivé opticky aktivní isomery, N-oxidy nebo kvartérní amoniové soli.
1. Způsob výroby heterocyklických fenoxyaminů obecného vzorce I
2. Způsob podle bodu 1, pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde m, n а X má význam uvedený v bodě 1 a A znamená atom vodíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, R znamená alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenyl se 2 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkyl se 3 až 6 atomy uhlíku, jejich solí nebo opticky aktivních isomerů, vyznačující se tím, že se jako výchozí sloučeniny použijí sloučeniny obecného vzorce V а VI, kde Y má význam uvedený v bodě 1 a ostatní obecné symboly mají v tomto bodě uvedený význam, a získané sloučeniny se popřípadě převedou na své soli a/nebo opticky aktivní isomery.
3. Způsob podle bodu 1, pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde m, n а X má význam uvedený v bodě 1 a A znamená alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a R znamená Cs-ecykloalkyl-Cj-ealkyl, jejich solí nebo opticky aktivních isomerů, vyznačující se tím, že se jako výchozí sloučeniny použijí sloučeniny obecného vzorce V а VI, kde Y má význam uvedený v bodě 1 a ostatní obecné symboly mají v tomto bodě uvedený význam a získané sloučeniny se popřípadě převedou na své soli a/nebo opticky aktivní isomery.
sevarografia, n. p., závod 7 Most
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS811017A CS216934B2 (cs) | 1980-07-01 | 1981-02-12 | Způsob výroby l-cyklohexenylmethyl-2-chIorethylpyrrolidinu |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7917610A FR2460935A1 (fr) | 1979-07-06 | 1979-07-06 | Nouvelles phenoxyamines heterocycliques substituees, leur methode de preparation et leur application comme anesthetiques locaux |
| FR8007352A FR2479218A2 (fr) | 1980-04-01 | 1980-04-01 | Nouvelles phenoxyamines heterocycliques substituees, leur methode de preparation et leur application comme anesthesiques locaux |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS216933B2 true CS216933B2 (en) | 1982-12-31 |
Family
ID=26221244
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS804693A CS216933B2 (en) | 1979-07-06 | 1980-07-01 | Method of making the heterocyclic phenoxyemines |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4379161A (cs) |
| EP (2) | EP0094102B1 (cs) |
| JP (2) | JPS5639065A (cs) |
| AR (1) | AR224012A1 (cs) |
| AT (2) | ATE10739T1 (cs) |
| AU (2) | AU536482B2 (cs) |
| BE (1) | BE884124A (cs) |
| BG (2) | BG35746A3 (cs) |
| CA (1) | CA1163273A (cs) |
| CH (2) | CH655100A5 (cs) |
| CS (1) | CS216933B2 (cs) |
| DD (2) | DD153206A5 (cs) |
| DE (2) | DE3071314D1 (cs) |
| DK (1) | DK157538C (cs) |
| ES (1) | ES8103049A1 (cs) |
| FI (2) | FI74274C (cs) |
| GR (1) | GR69638B (cs) |
| HK (2) | HK55689A (cs) |
| HU (2) | HU186539B (cs) |
| IE (2) | IE50061B1 (cs) |
| IL (2) | IL60472A (cs) |
| IN (2) | IN153037B (cs) |
| IT (1) | IT1188985B (cs) |
| JO (1) | JO1077B1 (cs) |
| LU (1) | LU82584A1 (cs) |
| MA (1) | MA18893A1 (cs) |
| MX (2) | MX7642E (cs) |
| NO (2) | NO156086C (cs) |
| NZ (1) | NZ194230A (cs) |
| OA (1) | OA06561A (cs) |
| PH (1) | PH16449A (cs) |
| PL (1) | PL127393B1 (cs) |
| PT (1) | PT71482A (cs) |
| RO (2) | RO81532B (cs) |
| SU (1) | SU1085507A3 (cs) |
| YU (2) | YU42344B (cs) |
| ZW (1) | ZW15280A1 (cs) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2586018B1 (fr) * | 1985-08-12 | 1988-03-25 | Ile De France | Nouveau benzodioxepanne, son procede de synthese et ses applications en therapeutique |
| AU5358490A (en) * | 1989-04-07 | 1990-11-05 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | New naphthalene compounds and method of producing the same |
| EP0471941A3 (en) * | 1990-08-16 | 1992-10-14 | American Cyanamid Company | An improved process for the preparation of 5-bromo-2-methoxyresorcinol |
| US5472958A (en) * | 1994-08-29 | 1995-12-05 | Abbott Laboratories | 2-((nitro)phenoxymethyl) heterocyclic compounds that enhance cognitive function |
| US7799337B2 (en) | 1997-07-21 | 2010-09-21 | Levin Bruce H | Method for directed intranasal administration of a composition |
| DE69817214T2 (de) * | 1997-11-05 | 2004-06-09 | Neurosearch A/S | Azaring-ether-derivate und ihre verwendung als nicotinic-ach-rezeptormodulatoren |
| US8473062B2 (en) * | 2008-05-01 | 2013-06-25 | Autonomic Technologies, Inc. | Method and device for the treatment of headache |
| US8412336B2 (en) | 2008-12-29 | 2013-04-02 | Autonomic Technologies, Inc. | Integrated delivery and visualization tool for a neuromodulation system |
| US9320908B2 (en) * | 2009-01-15 | 2016-04-26 | Autonomic Technologies, Inc. | Approval per use implanted neurostimulator |
| US8494641B2 (en) | 2009-04-22 | 2013-07-23 | Autonomic Technologies, Inc. | Implantable neurostimulator with integral hermetic electronic enclosure, circuit substrate, monolithic feed-through, lead assembly and anchoring mechanism |
| US20100185249A1 (en) * | 2009-01-22 | 2010-07-22 | Wingeier Brett M | Method and Devices for Adrenal Stimulation |
| CN111205015B (zh) * | 2020-01-20 | 2021-11-26 | 东南大学 | 一种高稳定泡沫混凝土发泡剂的制备方法 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE543876C (de) * | 1928-04-25 | 1932-02-11 | C H Boehringer Sohn Akt Ges | Verfahren zur Darstellung von Piperidinalkinen |
| US3117976A (en) * | 1958-11-12 | 1964-01-14 | Beecham Res Lab | Nu-alkyl-pyrrolidine-2-methanol, alpha cyclohexyl mandelates |
| FR1342756A (fr) * | 1958-11-21 | 1963-11-15 | Beecham Res Lab | Esters basiques et leur procédé de préparation, notamment le phényl-cyclohexyl-glycolate de (1-méthyl-2-pyrrolidyl) méthyle et ses sels d'addition |
| GB1096441A (en) * | 1964-01-15 | 1967-12-29 | Bristol Myers Co | Ethers of benzyl phenols and a process for the preparation thereof |
| US3904622A (en) * | 1968-02-16 | 1975-09-09 | Ile De France | Dialkylaminoalkyl ethers of 2-alkoxy-3,5-dihalobenzene |
| GB1268951A (en) * | 1969-06-12 | 1972-03-29 | Pfizer Ltd | Phenoxy-amines |
| FR2155927A1 (en) * | 1971-10-15 | 1973-05-25 | Synthelabo | 1-phenylcyclo hexane carboxylic acid esters - with antispasmodic and anticholinergic activity |
| JPS5139661A (en) * | 1974-09-27 | 1976-04-02 | Nippon Kayaku Kk | Kogakukatsusei 11 mechiru 22 * beetaaa hidorokishechiru * pirorijin oyobisono chukantaino seizoho |
| JPS5251362A (en) * | 1975-10-20 | 1977-04-25 | Teijin Ltd | Preparation of optically active pyrrolidine derivatives |
| LU78625A1 (de) * | 1977-12-02 | 1979-06-13 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Substituierte 1-phenyl-2-pyrrolidin-2-yl-ethanole,verfahren zu ihrer herstellung,ihre verwendung und sie enthaltende arzneimittel |
| DE2811952A1 (de) * | 1978-03-18 | 1979-10-31 | Merck Patent Gmbh | Phenoxyalkylamine und verfahren zu ihrer herstellung |
-
1980
- 1980-06-25 US US06/162,796 patent/US4379161A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-07-01 DE DE8383105420T patent/DE3071314D1/de not_active Expired
- 1980-07-01 EP EP83105420A patent/EP0094102B1/fr not_active Expired
- 1980-07-01 EP EP80400999A patent/EP0024960B1/fr not_active Expired
- 1980-07-01 AT AT80400999T patent/ATE10739T1/de not_active IP Right Cessation
- 1980-07-01 DE DE8080400999T patent/DE3069789D1/de not_active Expired
- 1980-07-01 BG BG8362115A patent/BG35746A3/xx unknown
- 1980-07-01 OA OA57149A patent/OA06561A/xx unknown
- 1980-07-01 CS CS804693A patent/CS216933B2/cs unknown
- 1980-07-01 YU YU1710/80A patent/YU42344B/xx unknown
- 1980-07-01 BG BG8048341A patent/BG35039A3/xx unknown
- 1980-07-01 AT AT83105420T patent/ATE17119T1/de not_active IP Right Cessation
- 1980-07-01 SU SU802938255A patent/SU1085507A3/ru active
- 1980-07-02 PT PT71482A patent/PT71482A/pt unknown
- 1980-07-02 AU AU60028/80A patent/AU536482B2/en not_active Ceased
- 1980-07-02 IL IL60472A patent/IL60472A/xx unknown
- 1980-07-02 BE BE1/9873A patent/BE884124A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-07-03 HU HU822217A patent/HU186539B/hu not_active IP Right Cessation
- 1980-07-03 HU HU80801658A patent/HU181147B/hu not_active IP Right Cessation
- 1980-07-03 RO RO101590A patent/RO81532B/ro unknown
- 1980-07-03 AR AR281635A patent/AR224012A1/es active
- 1980-07-03 RO RO110029A patent/RO85323B/ro unknown
- 1980-07-03 NZ NZ194230A patent/NZ194230A/xx unknown
- 1980-07-04 MX MX8011334U patent/MX7642E/es unknown
- 1980-07-04 MX MX80100439U patent/MX6366E/es unknown
- 1980-07-04 ZW ZW152/80A patent/ZW15280A1/xx unknown
- 1980-07-04 FI FI802156A patent/FI74274C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-07-04 PL PL1980225473A patent/PL127393B1/pl unknown
- 1980-07-04 NO NO802027A patent/NO156086C/no unknown
- 1980-07-04 GR GR62381A patent/GR69638B/el unknown
- 1980-07-04 CH CH5684/84A patent/CH655100A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-07-04 LU LU82584A patent/LU82584A1/fr unknown
- 1980-07-04 MA MA19091A patent/MA18893A1/fr unknown
- 1980-07-04 DK DK289580A patent/DK157538C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-07-04 CH CH5169/80A patent/CH648827A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-07-04 ES ES493111A patent/ES8103049A1/es not_active Expired
- 1980-07-04 IE IE1653/85A patent/IE50061B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-07-04 IT IT49163/80A patent/IT1188985B/it active
- 1980-07-04 IE IE1392/80A patent/IE50060B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-07-05 JO JO19801077A patent/JO1077B1/en active
- 1980-07-05 IN IN779/CAL/80A patent/IN153037B/en unknown
- 1980-07-07 DD DD222455A patent/DD153206A5/de unknown
- 1980-07-07 DD DD80234984A patent/DD201141A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-07-07 PH PH24248A patent/PH16449A/en unknown
- 1980-07-07 JP JP9321680A patent/JPS5639065A/ja active Granted
- 1980-09-30 JP JP13751280A patent/JPS5649351A/ja active Granted
-
1982
- 1982-12-16 CA CA000417963A patent/CA1163273A/fr not_active Expired
- 1982-12-17 YU YU2801/82A patent/YU42824B/xx unknown
-
1983
- 1983-06-01 IL IL68854A patent/IL68854A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-10-10 IN IN1246/CAL/83A patent/IN158706B/en unknown
-
1984
- 1984-03-02 AU AU25260/84A patent/AU563009B2/en not_active Ceased
-
1986
- 1986-05-20 NO NO861988A patent/NO861988L/no unknown
-
1987
- 1987-07-03 FI FI872955A patent/FI872955A0/fi not_active Application Discontinuation
-
1989
- 1989-07-13 HK HK556/89A patent/HK55689A/xx unknown
- 1989-07-13 HK HK558/89A patent/HK55889A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS216933B2 (en) | Method of making the heterocyclic phenoxyemines | |
| NL8003601A (nl) | Amino-etheroxyden, werkwijze voor de bereiding hiervan en de toepassing als geneesmiddel. | |
| DE3402060A1 (de) | Substituierte 5,11-dihydro-6h-dibenz(b,e)azepin-6-one, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| PT87854B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de tio-ureia | |
| DE2711981A1 (de) | Phenaethylaminderivate und diese verbindungen enthaltende bronchodilatorisch wirksame arzneimittel | |
| CA1139763A (fr) | Procede d'obtention de nouveaux aryltrifluoroethanols | |
| DD283602A5 (de) | Verfahren zur herstellung von verbindungen und deren verwendung | |
| DE2348973B2 (de) | 1 -(m-Trifluormethylphenyl)-4-propylpiperazin-derivate, Verfahren zur ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| PT100216B (pt) | N-{{4,5-di-hidroxi- e 4,5,8-tri-hidroxi-9,10-di-hidro-9,10-dioxo-2-antracentil} carbonil}-aminoacidos uteis na terapia de afeccoes osteoarticulares, processo para a sua preparacao e composicoes farmaceuticas que os contem | |
| DE2026080C3 (de) | 5-Methyl-10-( ß -alkylaminoäthyl)- dibenzothiazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie pharmazeutische Zusammensetzungen | |
| DE2909742A1 (de) | Neue derivate des phenyl-alanins, deren herstellung, sowie deren therapeutische verwendung | |
| US4594428A (en) | Novel substituted heterocyclic amines and methods of preparation thereof | |
| US4333930A (en) | Orthoarylideneaminophenethylamines and pharmaceutical compositions | |
| DE2618936B2 (de) | N-Acyl-glutamine, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
| KR840001238B1 (ko) | 신규 치환 헤테로사이클 페녹시아민의 제조방법 | |
| DE1593392C3 (de) | Neue vom 9,10-Äthano-9,10-dihydroanthracen abgeleitete Aminoäther und deren Salze sowie Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| CA1161435A (fr) | Phenoxyamines heterocycliques substituees, leur methode de preparation et leur application comme anesthesiques locaux | |
| DE1901167C3 (de) | Substituierte Indole, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen | |
| Gardner et al. | Some New Local Anesthetics Containing the Morpholine Ring. II1 | |
| DE2854341A1 (de) | Neue derivate der 2- eckige klammer auf (4-chinolinyl)-amino eckige klammer zu -5-fluorbenzoesaeure, verfahren zu deren herstellung, deren verwendung als arzneimittel und die sie enthaltenden pharmazeutischen zusammensetzungen | |
| CH635584A5 (en) | Process for preparing novel benzoylpiperidylalkyl indoles and related compounds | |
| Cohen et al. | 840. Synthetical experiments in the B group of vitamins. Part VI. Synthesis of the pyridoxine analogue, 2-benzyl-3-hydroxy-4: 5-bis-hydroxymethylpyridine | |
| CH500975A (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Phenylalkansäuren | |
| PT86422B (pt) | Processo para a preparacao de derivados do acido dibenzeno{be}oxepina-acetico e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| DE2557517A1 (de) | Phenylessigsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |