SU1085507A3 - Способ получени производных гетероциклических феноксиаминов - Google Patents
Способ получени производных гетероциклических феноксиаминов Download PDFInfo
- Publication number
- SU1085507A3 SU1085507A3 SU802938255A SU2938255A SU1085507A3 SU 1085507 A3 SU1085507 A3 SU 1085507A3 SU 802938255 A SU802938255 A SU 802938255A SU 2938255 A SU2938255 A SU 2938255A SU 1085507 A3 SU1085507 A3 SU 1085507A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- solution
- pyrrolidine
- methoxy
- mol
- methyl
- Prior art date
Links
- -1 derivatives of heterocyclic phenoxyamines Chemical class 0.000 title claims abstract description 29
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 28
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims abstract description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims abstract 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical group [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- UOKZUTXLHRTLFH-UHFFFAOYSA-N o-phenylhydroxylamine Chemical class NOC1=CC=CC=C1 UOKZUTXLHRTLFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NESLWCLHZZISNB-UHFFFAOYSA-M sodium phenolate Chemical compound [Na+].[O-]C1=CC=CC=C1 NESLWCLHZZISNB-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 abstract description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 abstract 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 abstract 1
- PYOZTOXFQNWBIS-UHFFFAOYSA-N phenol;sodium Chemical compound [Na].OC1=CC=CC=C1 PYOZTOXFQNWBIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 82
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 76
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 57
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000002585 base Substances 0.000 description 34
- 239000000047 product Substances 0.000 description 32
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 31
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 23
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 22
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Natural products CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000006229 carbon black Substances 0.000 description 14
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 13
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 13
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 9
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 9
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- KJFMBFZCATUALV-UHFFFAOYSA-N phenolphthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2C(=O)O1 KJFMBFZCATUALV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 7
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 4
- FKCMADOPPWWGNZ-YUMQZZPRSA-N [(2r)-1-[(2s)-2-amino-3-methylbutanoyl]pyrrolidin-2-yl]boronic acid Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1B(O)O FKCMADOPPWWGNZ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 4
- ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N azepane Chemical class C1CCCNCC1 ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 125000004836 hexamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- DBARMDUSHJFUOJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(3,5-dichloro-2-methoxyphenoxy)ethyl]-1-ethylpyrrolidine Chemical compound CCN1CCCC1CCOC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1OC DBARMDUSHJFUOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTLULEZPCUMDKR-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(3,5-dichloro-2-methoxyphenoxy)ethyl]-1-methylpyrrolidine Chemical compound COC1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1OCCC1N(C)CCC1 RTLULEZPCUMDKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 3
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- KYXPXJMQAUNAHE-UHFFFAOYSA-N 1-(cyclopropylmethyl)-2-[2-(3,5-dichloro-2-methoxyphenoxy)ethyl]pyrrolidine Chemical compound COC1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1OCCC1N(CC2CC2)CCC1 KYXPXJMQAUNAHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AYGSYTYAZVTIFR-UHFFFAOYSA-N 1-(cyclopropylmethyl)-4-(3,5-dichloro-2-methoxyphenoxy)azepane Chemical compound COC1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1OC1CCN(CC2CC2)CCC1 AYGSYTYAZVTIFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUQJKBLFYYGQHY-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexyl-4-(3,5-dichloro-2-methoxyphenoxy)azepane Chemical compound COC1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1OC1CCN(C2CCCCC2)CCC1 FUQJKBLFYYGQHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMPSXRYVXUPCOS-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichlorophenol Chemical compound OC1=CC=CC(Cl)=C1Cl UMPSXRYVXUPCOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- WURBFLDFSFBTLW-UHFFFAOYSA-N benzil Chemical group C=1C=CC=CC=1C(=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 WURBFLDFSFBTLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 2
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 2
- NTBIYBAYFBNTCD-UHFFFAOYSA-N dibenzoyl 2,3-dihydroxybutanedioate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OC(=O)C(O)C(O)C(=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 NTBIYBAYFBNTCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- 229940072358 xylocaine Drugs 0.000 description 2
- PCTMTFRHKVHKIS-BMFZQQSSSA-N (1s,3r,4e,6e,8e,10e,12e,14e,16e,18s,19r,20r,21s,25r,27r,30r,31r,33s,35r,37s,38r)-3-[(2r,3s,4s,5s,6r)-4-amino-3,5-dihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-19,25,27,30,31,33,35,37-octahydroxy-18,20,21-trimethyl-23-oxo-22,39-dioxabicyclo[33.3.1]nonatriaconta-4,6,8,10 Chemical compound C1C=C2C[C@@H](OS(O)(=O)=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2.O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 PCTMTFRHKVHKIS-BMFZQQSSSA-N 0.000 description 1
- YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N (2r,3r)-2,3-dibenzoyloxybutanedioic acid Chemical compound O([C@@H](C(=O)O)[C@@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N 0.000 description 1
- YONLFQNRGZXBBF-KBPBESRZSA-N (2s,3s)-2,3-dibenzoyloxybutanedioic acid Chemical compound O([C@H](C(=O)O)[C@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 YONLFQNRGZXBBF-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- NRSCVKWUVWTXAD-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;2-[2-(3,5-dibromo-2-methoxyphenoxy)ethyl]-1-methylpyrrolidine Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.COC1=C(Br)C=C(Br)C=C1OCCC1N(C)CCC1 NRSCVKWUVWTXAD-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- CEWQXYIHVSLPDV-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1.OC(=O)\C=C\C(O)=O CEWQXYIHVSLPDV-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- BHADLFNZVZBBGT-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexyl-2-[2-(3,5-dichloro-2-methoxyphenoxy)ethyl]pyrrolidine;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.OP(O)(O)=O.COC1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1OCCC1N(C2CCCCC2)CCC1 BHADLFNZVZBBGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONQBOTKLCMXPOF-UHFFFAOYSA-N 1-ethylpyrrolidine Chemical compound CCN1CCCC1 ONQBOTKLCMXPOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEMQECHNVMLWST-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloroethyl)-1-(cyclopropylmethyl)pyrrolidine Chemical compound ClCCC1CCCN1CC1CC1 MEMQECHNVMLWST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLVNTYZKUHNUEF-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloroethyl)-1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1CCCl CLVNTYZKUHNUEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOZROWLDUUKYNG-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(3,5-dibromo-2-methoxyphenoxy)ethyl]-1-methylpyrrolidine Chemical compound COC1=C(Br)C=C(Br)C=C1OCCC1N(C)CCC1 SOZROWLDUUKYNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCWXVDIXXWCSTC-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(3,5-dichloro-2-ethoxyphenoxy)ethyl]-1-ethylpyrrolidine Chemical compound CCOC1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1OCCC1N(CC)CCC1 BCWXVDIXXWCSTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBKJZTGQDQHOCK-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-2-ethoxyphenol Chemical compound CCOC1=C(O)C=C(Cl)C=C1Cl VBKJZTGQDQHOCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVEYBKZTUVWKHW-UHFFFAOYSA-N 4-(3,5-dichloro-2-methoxyphenoxy)-1-methylazepane Chemical compound COC1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1OC1CCN(C)CCC1 LVEYBKZTUVWKHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXHSVYWKZNGKSD-UHFFFAOYSA-N 4-(3,5-dichloro-2-methoxyphenoxy)-1-methylazepane hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1OC1CCN(C)CCC1 XXHSVYWKZNGKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFJPWKSPTXZOTL-UHFFFAOYSA-N C(=O)(O)C(O)C(O)C(=O)O.C(C)N1C(CCC1)CCOC1=C(C(=CC(=C1)Cl)Cl)OC Chemical compound C(=O)(O)C(O)C(O)C(=O)O.C(C)N1C(CCC1)CCOC1=C(C(=CC(=C1)Cl)Cl)OC DFJPWKSPTXZOTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIWYFCCCAYFSKI-UHFFFAOYSA-N C1CCNC1.OC(=O)CC(O)(CC(O)=O)C(O)=O Chemical compound C1CCNC1.OC(=O)CC(O)(CC(O)=O)C(O)=O ZIWYFCCCAYFSKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMCJYXBUKVZZFM-UHFFFAOYSA-N CCN1CCCC(CC1)OC2=CC(=CC(=C2)Cl)Cl Chemical compound CCN1CCCC(CC1)OC2=CC(=CC(=C2)Cl)Cl ZMCJYXBUKVZZFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWBBJHBFVVZPDG-UHFFFAOYSA-N CN1CCCC(CC1)OC2=C(C(=CC(=C2)Br)Br)OC Chemical compound CN1CCCC(CC1)OC2=C(C(=CC(=C2)Br)Br)OC ZWBBJHBFVVZPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDCZQKUIKFJROI-UHFFFAOYSA-N COC1=C(C=C(C=C1Cl)Cl)ON2CCCCCC2 Chemical compound COC1=C(C=C(C=C1Cl)Cl)ON2CCCCCC2 DDCZQKUIKFJROI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRANMFBDCQTFDF-UHFFFAOYSA-N COC1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1OCCC1N(C)CCC1.C=1C=CC=CC=1C(=O)OC(=O)C(O)C(O)C(=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical compound COC1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1OCCC1N(C)CCC1.C=1C=CC=CC=1C(=O)OC(=O)C(O)C(O)C(=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 SRANMFBDCQTFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AKWLOLHBUORNEW-UHFFFAOYSA-N Cl.C(C)N1C(CCC1)CCOC1=CC(=CC(=C1)Cl)Cl Chemical compound Cl.C(C)N1C(CCC1)CCOC1=CC(=CC(=C1)Cl)Cl AKWLOLHBUORNEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019738 Limestone Nutrition 0.000 description 1
- VQEMPEOYTVVZKZ-UHFFFAOYSA-N OC([K])=O Chemical group OC([K])=O VQEMPEOYTVVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCLZCOCSZQNREK-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine, hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCNC1 FCLZCOCSZQNREK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 238000005273 aeration Methods 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 229960004543 anhydrous citric acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001538 azepines Chemical class 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 210000000080 chela (arthropods) Anatomy 0.000 description 1
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 1
- PIQVDUKEQYOJNR-VZXSFKIWSA-N cocaine hydrochloride Chemical compound [Cl-].O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H]([NH+]2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 PIQVDUKEQYOJNR-VZXSFKIWSA-N 0.000 description 1
- 229960003771 cocaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 229960003750 ethyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000976 ink Substances 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000006028 limestone Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- CEQFOVLGLXCDCX-WUKNDPDISA-N methyl red Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1\N=N\C1=CC=CC=C1C(O)=O CEQFOVLGLXCDCX-WUKNDPDISA-N 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 210000001640 nerve ending Anatomy 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000399 orthopedic effect Effects 0.000 description 1
- 150000008379 phenol ethers Chemical class 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- AVTYONGGKAJVTE-OLXYHTOASA-L potassium L-tartrate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O AVTYONGGKAJVTE-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000001472 potassium tartrate Substances 0.000 description 1
- 229940111695 potassium tartrate Drugs 0.000 description 1
- 235000011005 potassium tartrates Nutrition 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000005185 salting out Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 235000012976 tarts Nutrition 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D223/08—Oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ ФЕНОКСИАМИНОВ общей формулы (СН,. о-(СН2)гп-снс .А X метоксил или этокводород , сил/ X - хлор или бром, R - метил, этил, аллил, циклоге ксил, циклопропилметил или циклогексенилметил, m О при п 2, п О при m 2, или их оптически активных изомеров, или их солей, отличающийс тем, что фенол т натри общей формулы ONa где А и X имеют указанные значени , подвергают взаимодействию с соединением общей формулы .-О Y-CH. И R имеет указанные значени где I - галоген, и целевой продукт выдел ют з свободном виде или в виде соли, или раздел ют на оптические изомеры. Приоритет по признакам: 06.07.79 при А - водород, метоксил или этоксил; X - хлор или бром; К - метил, этил, аллил или циклоОО гексил. сл 01.04.8О при СП А - метоксил или этоксил X - хлор или бром, R - циклопропилметил.
Description
Изобретение относитс к способу получени новых производных гетероциклических феноксиаминов общей фор мулы ( СНо), (1 0-((1Н2)ш-СНС, ( где А - водород, метоксил или этоксил ) I . X - хлор или бром, R - метил, этил, аллил, циклогексил , циклопропилметил или циклогексенилметил; m О при п 2; п О при m 2 у или их оптически активных изомеров или их солей, обладающих- воздействи ем на центральную нервную систему, в частности обладающих местным анес тезирующим, воздействием. Известна реакци получени прост эфиров фенолов взаимодействием фено л тов щелочных металлов с галоидным алкилами ij . Целью изобретени вл етс получение новых производных гетероциклических феноксиаминов общей фор мулы (1), основанное на известной реакции фенол тов щелочных металлов с галоидными алкилами. Поставленна цель достигаетс тем, что согласно способу получени овых производных гетероциклически феноксиам-инов общей формулы (I), заключающемус во взаимодействии ф нол та натри общей формулы . А (П где X и А имеют указанные значени с соединением общей формулы (ш Y-dHj-CHf if где R имеет указанные значени , I - галоген. Реакци между соединени ми форму лы (п) и соединени ми формулы (П)ос ществл етс в инертном органическом растворителе, например в ксилол или толуоле, при температуре кипени реакционной смеси. Полученные соединени раздел ют выдел ют и очищают известньдми метод ми, например экстракцией, получение г.олей, п рекристаллизацией, хромато графией. Разделение соединений общей формулы (1) провод т с использованием оптически активной кислоты. Пример 1. 1-Метил-4-{2-мет окси-3,5-дихлорфенокси)гексаметилен мин, 1-метил-2-(2-метокси-З,5-дихлорфеноксиэтил )пирролидин. Раствор ют 13 г натри в 180 мл этанола в двухлитровой колбе, снабженной мепалкой с герметичным уплотнением , дефлегматором и термометром, и в полученный раствор добавл ют 108 г 3,5-дихлоргвайакола (0,56 моль) и 300 мл сухого толуола. Далее дефлегматор замен ют 40 см колонной Вигро и весь спирт удал ют при помощи азеотропной дистилл ции. После удалени спирта соль натри 3,3-дихлоргвайакола кристаллизуетс в плотную массу. В конце стадии дистилл ции добавл ют толуол, по объему равный удаленному толуолу, и затем производ т охлаж ,аение. Колонну Вигро снова замен ют дефлегматором и добавл ют 103 г 1-метил-2-(2-хлорэтил)пирролидина (0,56 моль + 25% избытка). Полученную смесь медленно довод т до температуры кипени реакционной среды. Смесь быстро разжижаетс при нагревании . После того.как реакци становитс менее энергичной смесь снова нагревают до температуры кипени и эту температуру поддерживают в течение 8 ч. Реакционную смесь затем охлаждают и раствор ю.т в 400 мл воды и 80 мл концентрированной сол ной кислоты . Толуол декантируют и промывают дважды подкисленной водой. Водные растворы соедин ют, .фильтруют при помощи сажи и подщелачивают добавлением 20%-ного раствора аммиака до тех пор, пока фенолфталеин не изменит окраску. Масло, которое при этом отдел етс , декантируют и экстрагируют простым эфиром . Эфирный раствор сущат над карбонатом кали . Эфир отгон ют, на заключительной стадии под вакуумом, до тех пор, пока не буд,ет получен посто нный вес. Получено 182 г продукта . При помощи тех (двуокись кремни МЕРК 5554, элюент - бензол:этанол: аммиак- 84:15:1) установлено, что полученный продукт вл етс смесью по сущеетву равных частей двух изомеров : 1-метил-4-(2-метокси-З,5-дихлорфенокси )гексаметиленимина и 1-метил-2-(2-метокси-З,5-дихлорфеноксиэтил )пирролидина. Смесь оснований раствор ют в 400 мл метилэтилкетона и добавл ют 20,5 г сухой сол ной кислоты (0,56 моль) в растворе в 40 мл метилэтилкетона . Начинают кристаллизацию. Раствор выдерживают в течение ночи. Хлоргидрат выдел ют фильтрацией, промывают метилэтилкетоном и сушат при 40с. Получают 97 г продукта с т.пл. 155-157с. В соответствии с ТСХ анализом бы ло установлено, что основна часть этого хлоргидрата содержит производ ное гексаметиленимина. Маточные растворы подвергают дал нейшей обработке, чтобы получить пр изЕОДные пирролидина. Хлоргидрат дважды перекристаллизовывают в 185 и ацетонитрила соответственно. Получают 69,5 г 1-метил-4-(2-метокси-З,5-дихлорфенокси )гексаметиленимин хлоргидрата с т.пл.161-162,5°С. Выход 69,5 г (36,5%), Данные элементного анализа полученного соединени приведены в табл.1. Маточные растворы хлоргидрата ра твор ют в небольшом количестве воды и метилэтилкетон отгон ют. Оставший с раствор разбавл ют при помощи 325 мл воды, фильтруют с использова нием сажи и подщелачивают добавлени ем 20%-ного раствора аммиака до тех пор, пока фенолфталеин не изменит окраску. Масло, которое отдел етс , декантируют и экстрагируют простым эфиром. Эфирный раствор сушат над карбонатом кали и затем простой эфир отгон ют на заключительной ста дии при помощи вакуума до тех пор, пока не будет получен посто нный вес Полученный вес 82 г. Раствор ют в 230 мл гор чего изо пропанола 82 г основани (0,27 моль и 31,5 г фумаровой кислоты (0,27 мол охлаждают и фильтруют образовавшийс осадок. Получают 109,5 г фумарата. Полученный фумарат перекристаллизовывают из 275 мл метанола. Получаю 78 г 1-метил-2-(2-метокси-З,5-дихлор феноксиэтил)пирролидинфумара1 с т.пл.179-180°С. Выход 78 г (33%). Анализ при помощи ТСХ обнаружил присутствие небольшого количества гексаметилениминопроизводного, который не был обнаружен при помощи спе ктра ЯМР. Пример 2. Правовращающий 1-метил-2-(2-метокси-З,5-дихлорфеноксиэтил )пирролидин. Фумарат рацемического продукта превращают в основание при помощи водного раствора аммиака и экстрагируют простым эфиром. 161 г этого основани (0,53 моль) раствор ют в 320 мл метанола и добавл ют к раствору 199 г L (+) дибензоилвинной кислоты (0,53 моль) в 400 мл метанола . Дибензоилтартрат сразу же кристаллизуетс . После выдерживани в течение ночи кристаллы отдел ют,промывают при помощи 300 мл метанола и сушат при 40 С. Получают 161 г продукта с т.пл.160°С,Ми (5%-ны раствор диметилформамида). 157 г дибензоилтартрата раствор ют в 200 мл диметилформамида и -затем к нему добавл ют 65 мл воды, котора дает 80%-ный раствор диметилформамида . При охлаждении кристаллы, соли отдел ют фильтрацией, промывают при помощи 200 мл 80%-ного раствора диметилформамида и затем водой, сушат при 40°С. Получают 136 г продукта с т.пл.140-141с, -36,5 (5%-ный раствор диметилформамида). 136 г дибенэоилтартрата, 600 мл воды, 45 мл 20%-ного раствора аммиака и 300 мл простого эфира загружают в трехлитровую колбу, снабженную мешалкой . Основание, которое выпадает в осадок, немедленно раствор ют в простом эфире и затем декантируют. Водный раствор экстрагируют простым эфиром и полученный в результате эфирный раствор сушат над карбонатом кали , а затем простой эфир отгон ют на заключительной стадии под вакуумом до тех пор, пока не будет получен посто нный вес 61,5 (1 47,5 (5%-ный раствор диметилформамида ). Нагревают 61,5 г основани (0,202 моль) в присутствии 170 мл воды и 23,5 г фумаровой кислоты (0,202 моль) до образовани раствора . Полученный кип щий, раствор фильтруют при помощи сажи. При охлаждении фумарат медленно кристаллизуетс . Кристаллы отдел ют фильтрацией, промывают водой и сушат при 40°С. Получают 74 г фумарата с т.пл.157157 ,5С. Выход 74 г ( 34% ) , 5 (5%-ный раствор диметилформамида). Пример 3. Левовращающий 1-метил-2-(2-метоксн-З,5-дихлорфеноксиэтил )пирролидин. Спиртовые растворы, полученные при образовании правовращающего 1-метил-2- (2-метокси-З,5-дихлорфеноксиэтил )пирролидиндибензоилтартрата и содержащие примерно 88 г основани , подвергают концентрированию. Остаток раствор ют в 400 мл воды, 60 мл 20%-ного раствора аммиака и простого эфира при энергичном перемешивании . Основание, которое выпадает в осадок, раствор ют в эфире. Эфирный раствор декантируют. Водную фазу экстрагируют три раза эфиром. Эфирные фазы соедин ют сушат над карбонатом кали . Эфир отгон ют на заключительной стадии под вакуумом до тех пор, пока не будет„получен посто нный вес. Получают 69,5 г основани . Раствор ют 67 г основани (0,22 моль) в 140 мл метанола и затем добавл ют раствор 8.3 г - D (- ) дибензоилвинной кислоты (0,22 моль)) в 165 мл метанола. Дибензоилтарт эат йемедленно кристаллизуетс . Его Ътдел ют фильтрацией, промывают метанолом и суитат при 40 С. Вес продук:-i 126 Г, т.пл. 1 34-1 ,,-437, 2 У-ni,(i растЕюр диметилформ-дмнда i . Раствор ют 124 г дибензоилтартра la в воле и в избыточном (соличестве 1ммнака. Основание, которое при это отдел етс , быстро экстрах ируют г фиром, раствор декантируют и водную фазу экстрагируют простым ;)фиром. Эфирные фазы соедин ют и сушат карбонатом кали . Затем эфир отгон ют на заключительной стадии под вакуумом до тех пор, пока не бу ; ет получен посто нный вес 56 г. ,8°. Загружают 54 г основани 0,178 моль), 145 мл воды и 21 г Фумаровой кислоты (0,178 моль) в оОО мл круглодонную колбу, снабженную дефлегматором, и смесь нагревают до тех пор, пока не будет получен раствор. Полученный кип щий рас гвор фильтруют с использованием сажи . При охлаждении фумарат кристалл зуетс . Его отдел ют фильтрацией, промывают водой и сушат при . Получают 68 г продукта с т.пл. 157-158°C,ot.j -17,8°(5%-ный раствор диметилформамида) . Втлход 60,5% Пример 4. 1-Р1ЛЛИЛ-4-( 2-мет окси-3,5-дихлорфенокси)гексаметилен мин, 1-аллил-2-(2-метокси 3,5-дихло феноксиэтил )пирролидин. Аналогично примеру 1, использу 246 г 3,5-дихлоргвайакола (1,275 моль) и 221 г 1-аллил-2-(2хлорэтил )пирролидина (1,275 моль.) получают 411 г смеси по существу равных частей двух изомеров: 1-аллил-4- (2-метокси-З,5-дихлорфенокси гексаметиленимина и 1-аллил-2-(2метокси-3 ,5-дихлорфеноксиэтил)пирролидина . Раствор ют 397 г смеси оснований (1,20 моль) в 1250 мл ацетонитрила и затем добавл ют 230 г сухой лимонной кислоты (1,20 моль). Суспензию нагревают до образовани раство ра, а затем раствор охлаждают в те чение, ночи. Осадок отдел ют фильтр цией, промывают 1200 мл ацетонитрила , сушат на воздухе и затем в суцшльной печи при . Получают 538 г смеси цитратов двух продуктов Оту смесь трижды перекристаллизовы вают после того, как смесь была пр пущена через сажу в 95 -ном спиртеПолучают 227 г продукта, ЯМР-спект показывает структуру гексаметилени мина, т.пл. 90-95С. Выход 37%. Ацетонитрил после промывки и спирт после перекристаллизации перегон ют на заключительном этапе под вакуумом. Остаток раствор ют в вод и фильтруют при помощи сажи. Затем основание осаждают добавлением 20% ного раствора до тех пор, пока фенолфталеин не изменит свою . окраску. Масло, которое при учим отделчотс , локаитирую и экс р- лир ют эфиром. Эфирный piiCTDOp cyuja-jнад карбонатом кали и эфир отгон ют на заключительном этапе при помощи вакуума до тех пор, пока не будет получен посто нный вес. Образуетс 184 г основани (0,56 моль), которое раствор ют в гор чем состо нии в 550 мл изопропанола и 65 г Фумаровой кислоты (0,56 моль). При охлаждении фумёрат кристаллизуют и отдел ют фильтрацией, затем промывают изопропанолом, сушат на воздухе , а затем при 40°С. Получают 141 г продукта с т.пл.135-136 С. 140 г фумарата перекристаллизовывают из 275 мл, а затем из 145 мл изопропанола и, наконец, из 190 мл воды. Образуетс 90 г 1-аллил-2-(2метокси-3 ,5-дихлорфеноксиэтил)пирролидин-фумарата с т.пл,137-138 С. Выход 16,5%. Пример 5. 1-Этил-2(3,5-дихлорфеноксиэтил )пирроли.дин. Раствор ют 19 г натри в 245 мл абсолютного спирта в двухлитровой колбе, снабженной мешалкой с уплотнением , дефлегматором и термометром. Раствор этилата охлаждают и в него добавл ют 133 г дихлорфенола (0,815 моль) и 430 мл сухого толуола . Дефлегматор замен ют колонной Вигро и спирт удал ют при помощи азеотропной дистилл ции. Соль натри дихлорфенола выпадает в осадок и среда становитс густой, хот перемешивать ее возможно. После охлаждени колонну Вигро замен ют дефлегматором, в смесь добавл ют 139 г 1-ЭТИЛ-2-(|3-хлорэтил) пирролидина (0,815 моль+ 5% избытка ) и смесь нагревают до температуры кипени , которую поддерживают в течение В ч. 1-этил-2-(-хлорэтил)пирролидин получают из его хлоргидрата непосредственно перед использованием . После того, как реакци завершена , реакционную смесь раствор ют в 1,8л воды и 85 мл концентрированной сол ной кислоты. Фазу толуола декантируют и затем промывают 100 мл воды и 10 мл концентрированной сол ной кислоты. Водные фазы соедин ют, фильтруют при помощи сажи и превращают в щелочные добавлением 20%-ного раствора аммиака до тех пор, пока фенолфталеин не изменит свою окраску.Масло , которое отдел етс , экстрагируют эфиром и эфирный раствор сушат на карбонате кали . После удалени эфира продукт дистиллируют под вакуумом . Промежуточна фракци :180-182 / /5 мм рт.ст. Вес 175 г.
Раствор ют 175 г основани (0,61 моль) в 335 мл метилэтилкетона и затем добавл ют раствор 22,5 г сухой сол ной кислоты (0,61 моль) в 260 мл метилэтилкетона до изменени окраски метилового красного. Хлоргидрат медленно кристаллизуют и отдел ют фильтрацией, промывают 130 мл метилэтилкетона и сушат в сушильном шкафу. Образуетс 151,5 г хлоргидрата.
Хроматографический анализ этого материала (двуокись кремни МЕРК 5554 - злюент-бензол:этанол:аммиак 84:15:1) показал, что он вл етс смесью хлоргидратов 1-этил-2-(3,5дихлорфеноксиэтил )пирролидина и 1-этил-4-(3,5-дихлорфенокси)гексаметиленимина . Смесь имеет более высокое содержание пирролидина,
Перекристаллизовывают 150 г смеси хлоргидратов из 150 мл, а затем из 225 МП ацетонитрила. Получают 46 г материала продукта с т.пл. 138-140°С. Далее его перекристаллизовывают из 95 мл, затем из 50 мл изопропанола, в результате чего образуетс 27 г продукта с т.пл.152153°С . В результате хроматографического анализа получено только одно п тно. Выход 10,5%.
Пример 6. 1-Метил-2-(2-метокси-3 ,5-дибромфеноксиэтил)пирролидин .
Раствор ют 15 г натри в 215 мл абсолютного этанола в двухлитровой круглодонной колбе, снабженной мешалкой , дефлегматором и термометром Добавл ют 187 г 2,5-дибромгвайакола (0,66 моль) в 365 мл сухого толуола . Спирт полностью удал ют при помощи азеотропной перегонки. В результате получают густую суспензию, в которую добавл ют 190 мл толуола. Охлаждают и затем добавл ют 102,5 г 1-метил-2-(|3-хлорэтил) пирролидина (0,66 моль + 5% избытка). Полученну смесь выдерживают при температуре кипени в течение 8 ч. Затем реакционную смесь раствор ют в 500 мл воды и 66 мл сол ной кислоты (d 1,18 Слой толуола декантируют и промывают при помощи 200 мл разбавленной (1:20) сол ной кислоты. Водные растворы соедин ют вместе и фильтруют при помощи сажи и затем превращают в щелочные при помощи 20%-ного раствора аммиака. Масло декантируют, экстрагируют эфиром.
Эфирный раствор сушат карбонатом кали и затем эфир отгон ют до тех пор, пока не стабилизируетс вес. Образуетс 165 г основани , которое как было установлено при помощи ТСХ вл етс смесью следующих изомеров: 1-метил-4-(2-метокси-3,5-дибромфенокси )гексаметиленимина и 1-метил-2 (2-метокси-3,S-дибромфеноксиэтил1пирролидина .
Раствор ют 164 г основани (0,448 моль) в этаноле и раствор 52 г фумаровой кислоты (0,448 моль) в 685 мл абсолютного спирта добавл ют в полученный раствор. При охлаждении фумарат кристаллизуют и за|тем отдел ют фильтрацией, промывают спиртом и сушат. При помощи ТСХ ана10 лиза этого материала было установлено , что он содержит больше пирролидинового производного. Фумарат подвергают очистке при помощи перекристаллизации из 320 мл метанола, затем дважды осуществл ют перекристал5 лизацию из 100 мл и 80 мл диметилформамида . соответственно. Образуетс 33 г 1-метил-2-(2-метокси-З,5-дибромфеноксиэтил )пирролидинфумарата с т.пл. 192°С. Выход 10%.
0
Пример 7. 1-Этил-2-(2-метокси-З , 5-дихлорфеноксиэтил)пирролидин .
Аналогично примеру 1 осуществл ют реакциюЗЗЗг гвайакола (1,72 моль)
5 и 292 г 1-этил-2-(/Э-хлорэтил)пирролидина (1,72 моль + 5% избытка), который готов т непосредственно перед взаимодействием из его хлоргидрата, в результате чего после перегонки
0 образуетс 414 г продукта, который подвергают перегонке при 173-180°/ 1 мм рт.ст. Полученное EfemecTBO раствор ют в 800 мл метилэтилкетона-. Добавл ют раствор 47,5 г сухой сол ной кислоты в 400 мл метилэтилке5 тона. Хлоргидрат кристаллизуют при охлаждении и затем отдел ют фильтрацией , промывают метилзтилкетоном и сушат в сушильной печи при 40°С. В результате получают 306,5 г хлор0 гидрата с т.пл.126-128°С, который Перекристаллизовывают из 613 мл ацетона .
Получают 252 г 1-этил-2-(2-метокси-З , 5-дихлорфеноксиэтил)пирроли5 дин хлоргидрата с т.пл.129-130 С, Выход 41%.
Пример 8. Правовращающий 1этил-2- (2-метокси-З,5-дихлорфеноксиэтил )пирролидин.
0
175 г 1-этил-2-(2-метокси-З,5-дихлорфеноксиэтил ) пирролидина (0,55 моль) раствор ют в 260 мл 95%-ного этанола. Добавл ют раствор 82,5 г правовращающей винной кисло5 ты (0,55 моль) в 260 мл 95%-ного этанола. После охлаждени и добавлени затравочного кристалла тартрат кристаллизуют. Его отдел ют фильтрацией, промывают 100 мл 95%ного этанола и сушат при 40°С. Об0 разуетс 104 г правовращающего тарTpaTa;t l +21 ,5° (5%-ный водный раствор).
Перекристаллизовываю 103,5 г тартрата из 207 мл 95%-ного этано5 ла. Получают 82 г продукта,ti 24,3 (5%-ный водный раствор). 81 г тартрата раствор ют в 425 мл слегка теплой воды и затем основание осаждают добавлением 20%-ного раствора аммиака. Масло, которое декантируетс , экстрагируют эфиром. После сушки эфирной фазы и выпаривани получают 47,5 г основани ,ci +55 , 8 (5%-ный раствор диметилформамида), Раствор ют 46 г основани (0,145 моль) в 140 мл этилацетата и добавл ют раствор 5,5 г сухой сол ной кислоты (0,145 моль) в 55 мл этиладетата, Хлоргидрат кристаллизуют , отдел ют фильтрацией, промывают этилацетатом и сушат в сушильной печи при 40°С, Образуетс 47,5 г це левого продукта с т,пл,121-122 С, ,9° (5%-ный водный раствор) Выход 25%, Пример 9, Левовращающий 1-этил-2-(2-метокси-3,5-дихлорфеноксиэтил )пирролидин. Спиртовые жидкости, образовавшие с при осаждении и перекристаллизации правовращающего тартрата 1-этил-2 (2-метокси-3,5-дихлорфеноксиэтил)пирролидина , раствор ют в 850 мл воды и концентрируют до объема 400 мл. Зётем добавл ют раствор 31 г хло рида кали (0,375 моль + 10% избытка ) в 140 мл воды. Тартрат кали , который выпадает в осадок, отдел ют фильтрацией и промывают водой. Вышеупом нутую жидкость подщелач вают при помощи 20%-ного раствора аммиака. Масло декантируют, экстрагируют эфиром и эфирный раствор сушат на карбонате кали . Эфир затем отгон ют на завершак цей стадии под, вакуумом до тех пор, пока не стабилизируетс вес. Образуетс 107 г продукта, который вл етс смесью приблизительно 20% правовращающего основани и 80% левовращающего осно вани . Этот продукт раствор ют в 160 мл абсолютного этанола и затем добавл ют 53 г левовращающей винной кислоты , растворенной в гор чем состо нии в 160 мл этанола. Раствор фильтруют и затем охлаждают. Тартрат кристаллизуют, отдел ют филь трацией промывают 95%-ным этанолом и сушат в сушильной печи при 40 С. Получе. 107,5 r.tatDj° -21, (5%-ный водный раствор), Тартрат перекристаллизовавают из 215 мл 95%-ного этанола. Получают 95 г продукта с т.пл, eO-eS C. Посл перекристаллизации температура плав лени продукта 102-103 С. Он содержит 1 моль воды.,7 (5%-ный водный раствор). 94 г тартрата раствор ют в слегк теплой воде. Основание осаждают добавлением 20%-ного раствора аммиака и затем экстрагируют эфиром. Образуетс 52,5 г основани .с -57, 5° (5%-ный раствор диметилформамида). Раствор ют 51 г основани (0,16 моль) в 150 мл этилацетата. Добавл ют раствор 5,9 г сухой сол ной кислоты в 65 мл этилацетата,Хлоргидрат кристаллизуют и отдел ют фильтрацией , промывают этилацетатом и сушат в сушильной печи при 40 с. В результате получают 41,5 г ц ;левого продукта с т.пл.117-119 С,,4 (5%-ный водный раствор). Выход 22%. /Пример 10, , 1-Этил-2-(2этокси-3 ,5-дихлорфеноксиэтил)пирролидин . Приготавливают раствор этилата натри из 9,2 г натри и 120 мл абсолютного этанола и затем добавл ют 83 г 2-этокси-З,5-дихлорфенола (0,4 моль). Спирт отгон ют и затем добавл ют 240 мл сухого ксилола.Последние следы спирта удал ют путем азеотропной дистилл ции. После охлаждени добавл ют 71 г 1-этил-2-(5-хлорэтил )пирролидина (0,4 моль + 10% избытка ) и реакционную смесь выдерживают в течение ночи. Смесь нагревают до температуры кипени , которую поддерживают в течение 4 ч, а затем охлаждают и раствор ют в 600 мл воды и 30 мл концентрированной сол ной кислоты. Водную фазу декантируют и фильтруют при помощи сажи, а затем основание осаждают добавлением 60 мл концентрированного раствора аммиака . Его декантируют. Водный раствор экстрагируют метиленхлоридом и органическую фазу сушат карбо атом кали . После удалени растворител остаточный продукт подвергают перегонке под вакуумом. Получают 101 г основани с т.кип,198-200°/8 мм рт.ст. Основание раствор ют в 300 мл абсолютного этанола. Раствор 58,5 г безводной лимонной кислоты в 200 мл этанола добавл ют в полученный раствор . Образовавшийс цитрат выдел ют фильтрацией, промывают спиртом и сушат на воздухе, Т,пл.95-100с. После фильтрации с использованием сажи продукт перекристаллизовывают из 130 мл этанола. Получают 124 г1-этил-2- (2-этокси-З,5-дихлорфеноксиэтил ).пирролидинцитрата с т.пл, 95-100 С. Выход 59%. Пример 11. 1-1,иклогексил-4 (2-метокси-З,5-дихлорфенокси)-гексаметиленимин , 1-циклогексил-2-(2метоксигЗ ,5-дихлорфеноксиэтил)пирролидин . Аналогично примеру 1 осуществл ют реакцию 116 г 3,5-дихлоргвайакола (0,6 моль) и 148 г 1-циклогексил-2i 2.-ХЛПРЭТИЛ )пирролидина (0,6 моль + +11% избытка), в результате которой образуетс 233 г продукта, который вл етс , как было установлено при помощи тех анализа, смесью двух изо меров: 1-циклогексил-4-(2-метокси3 ,5-дихлорфенокси)гексаметиленимина и 1-циклогексил-2-(2-метокси-3,5-ди хлорфеносиэтил)пирролидина. 233 г основани раствор ют в 450 мл воды и 53 мл концентрированной сол ной кислоты. Раствор охлаждают и ввод т затравочный кристалл с целью инициировани кристаллизации затем смесь выдерживают в течение ночи. Образуетс 163 г хлоргидрата. Хлоргидрат содержит фактически толь ко гексаметилениминопроизводное. Хлоргидрат перекристаллизовывают с фильтрацией при помощи сажи, в результате чего получают 150 г хлор гидрата 1-циклогексил-4-(2-метокси3 ,5-дихлорфенокси)гексаметиленимина с т.пл.174-17бс. Выход 61%, Водные растворы затем фильтруют с использованием сажи и превращают щелочные добавлением 20%-ного раствора аммиака. Масло декантируют и экстрагируют эфиром. Полученный эфи ный раствор сушат карбонатом кали и затем эфир отгон ют на заключител ной стадии под вакуумом до тех пор, пока не будет получен посто нный ве Полученный вес 92 г. 86 г основани (О ,23 моль ) раство р ют в 260 мл ацетонитрила и 53 г фосфорной кислоты (,23 моль). Об разовавшийс фосфат выпадает в осадок в виде масла, которое кристалли зуют после вьщерживани в течение ночи. Этот фосфат отдел ют фильтрацией , промывают ацетонитрилом, суша на воздухе и затем под вакуумом над серной кислотой, но полученный продукт вл етс полукристаллическим. Его раствор ют в 150 мл абсолютного этанола и вьщерживают в течение ночи . Затем его кристаллизуют, отдел ю фильтрацией, промывают этанолом и су шат при 40°С. Образуетс 55 г 1-циклогексил-2- (2-метокси-З,5-дихлорфеноксиэтил )пирролидинбисфосфата с т.пл.138-138,5°С. Выход 17%. Пример 12. 1-Циклопропилметил-4- (2-метокси-З,5-дихлорфенокси)гексаметиленимин , 1-циклопропилметил 2(2-метокси-З,5-дихлорфеноксиэтил)пирролидин . Аналогично.примеру 1 осуществл ют реакцию 174 г 3,5-дихлоргвайакола (0,90 моль) и i86 г 1-циклопропилметил-2- (2-хлорэтил)-пирролидина ( моль + 10% избытка), в результате которой образуетс 329 г продукта {теор.310 г), который, как было установлено при помощи ТСХ анализа, вл етс смесью двух изоме ,ров: 1-циклопропилметил-4-(2-мет1окси-3 ,5-дихлорфенокси)гексиметилемимика и 1-циклопропилметил-2-(2метокси-3 , 5-дихлорфеноксиэтил )пирролидина . Раствор ют 328,5 г основани в 500 мл этанола и в полученный раствор добавл ют 173 г лимонной кислоты (0,8 моль), растворенной в 1000 мл этанола. Цитрат медленно кристаллизуют . Его выдел ют фильтрацией,промывают 300 мл этанола и сушат при . Образуетс 389 г цитрата с т.пл. 60-65 С, который, как было установлено при помощи ТСХ анализа, вл етс смесью, содержащей большее количество гексаметилениминопроизводного , чем пирролидинопроизводного. Этот цитрат перекристаллизовывают с фильтрацией на саже последовательно из 780 мл ацетонитрила, 510 МП а затем 646 мл метилэтилкетона . Образуетс 189 г 1-циклопропилметил-4- (2-метокси-З,5-дихлорфенокси)гексаметиленимина с т.пл. 71-73 С. Спиртовые жидкости после кристаллизации цитрата концентрируют до объема 280 мл. Их разбавл ют 1 л воды и раствор превращают в щелочной добавлением 20%-ного раствора аммиака. Масло декантируют и экстрагируют м гтиленхлоридом . Органическую фазу сушат карбонатом кали и затем метилхлоридом отгон ют на заключительной стадии под вакуумом до тех пор, пока не будет получен посто нный вес. Полученный вес 76 г. Раствор ют 69 г основани (0,2 моль) в 275 мл абсолютного этанола . Добавл ют 23 г фумаровой кисло-, ты (0,2 моль) и смесь нагревают до образовани раствора. Затем полученHfcjft раствор охлаждают. Фумарат кристаллизуют , отдел ют фильтрацией, промывают 60 мл этанола и сушат в сушильной печи. Полученный вес 65 г. Этот продукт вл етс смесью, содержащей преимущественно пирролидинопрюизводное . Его перекристаллизовывают с фильтрацией при помощи сажи из 130 мл 95°-ного этанола. В резулотйте образуетс 54 г 1-цикло1Пропилметил-2- ( 2-метокси-З, 5дихлорфеноксиэтил )пирролидинфумарата с т.пл.162-163 С. В результате ТСХ нализа присутствие гексаметилениинопроизводного не было обнаружено. Пример 13. Получение 1-(1иклогексенилметил )-2-(2-ме±окси ,5-дихлорфенокси-этил)пирролидина, -(1-циклогексенилметил)-4-(2-меткси-З , 5-дихлорфенокси )азефина. 60 мл этанола заливают в 250 мл олбу-баллон, снабженную мешалкой, ермометром, холодильником и капельой воронкой, затем порци ми добав ют 1,4 г натри . После полного астворени добавл ют 11,6 г 3,5 ихлоргвайакола и затем растворитель ыпаривают под вакуумом.
Тпердьлй остаток раствор ют в 60 мл ДМф, раствор нагревают примерно до 100°С, затем по капл м добавл ют раствор 8 г (1-циклогексенилметил}2-пиppoлидинилJ хлорэтана (0,030 моль) в 40 мл ДМФ.
Нагревание продолжают 2 ч, затем растворитель выпаривают досуха под вакуумом. Остаток нагревают с 300 мл воды, затем смесь превращают в щелочную при помощи аммиака. Суспензию три раза экстрагируют 100 мл простого эфира и органический слой промывают 100 мл воды. Эфирный раствор сушат на сульфате магни , затем растворитель выпаривают досуха под вакуумом . Образуетс 12 г продукта. . При помощи ЯМР-спектра установлено, что он вл етс смесью, содержащей примерно 30% пирролидинпроизводного и 70% его азефинового изомера.
Смесь раствор ют в 40 мл метилэтилкетона и подкисл ют до рН 1 концентрированным раствором сол ной кислоты в изопропаноле. Кристаллизацию осуществл ют путем добавлени затравочного кристалла, затем смесь .выдерживают в течение ночи. Кристаллы отдел ют фильтрацией, промывают изопропанолом и сушат в сушильной печи при 60°С. Получают 7,3 г продукта с т.пл. примерно 172 С. При помощи ЯМРспектра установлено, что он вл етс смесью, содержащей 80-85% производного азефина. Фильтрат выпаривают досуха , затем остаток нагревают с 65 мл изопропанола. Нерастворимые кристаллы отдел ют фильтрацией изопропанолом , затем сушат в сушильной печи при .
Образуетс 1 г продукта с т.пл. примерно . Выход 8%. При помощи ЯМР-спектра установлено, что он вл етс 1-(1-циклогексенилметил) (2 гметокси-3 , 5-дихлорфенокси ) этил пирролидином.
Данные элементного анализа полученных соединении приведены в табл.1
Соединени по изобретению имеют следующие номера: 1-метил-2- 2метокси-3 ,З-дихлорФеноксиэтил пирролидин фумарат (рацемический) (1), 1-метил-2- 2-метокси-З,5-дихлорфеноксиэтил пирролидин {правовращающий) (2) 1-метил-2- 2-метокси-3,5-дихлорфеноксиэтил}пирролидин (левовращающий ) (3); 1-ЭТИЛ-2- 2-метокси3 ,5-дихлорфеноксиэтил пирролидин хлоргидрат (1)ацемический ) {4 ) / 1-этил2- 2-метокси-3,5-дихлорфеноксиэтил | пирролидин хлоргидрат(правовращающий ) (5); 1-ЭТИЛ-2- 2-метокси-З,5дихлорфеноксиэтил пирролидин хлоргидрат (левовращающий) ( 6), 1-аллил-2- 2-метокси-З,5-дихлорфеноксиэтил1пирролидин фумарат (рацемический)(7) 1-ЭТИЛ-2- 2-этокси-З, 5.-дихлорфеноксиэтил}пирролидин цитрат (рацемический ) (8) 1-ЭТИЛ-2- 3,5-дихлорфеноксиэтил пирролидин {рацемический ) ( 9 ) j 1-метил 2- 2-метокси-З, 5дибромфеноксиэтил пирролидин фумарат (рацемический)(10 ) J 1-метил-4- 2метокси-3 ,5-дихлорфенокси гексаметиленимин;хлоргидрат (11), 1-аллил4- 2- метокси-3 , 5-дихлорфенокси гексам€;тиленимин цитрат (12); 1-циклогексил-4- 2-метокси-З,5-дихлорфенокси гексаметиленимин хлоргидрат (13); 1-циклогексил-2-1 2-метокси 3 ,5-дихлорфеноксиэтил пирролидин бисфосфат (14), 1-циклопр 6пилметйл-4 2-метокси-З ,5-дихлорфенокси гексаметиленимин цитрат (15); 1-циклопропилметил-2- 2-метокси-З ,5-дихлорфеноксиэтил пирролидин фумарат (16).
Токсичность DLjfj мыши, мг/кг (основание), приведена в табл.2.
Местные анестезирующие свойства соединений по изобретению доказываютс испытани ми, которые описаны ниже.
Местные поверхностные анестезирующиеГ свойства устанавливаютс методом Реньера, исследованием подавлени окулопальпебрального рефлекса на роговой оболочке глаза кролика.
Беретс группа из дес ти кроликов Глубина анестезирующего воздействи на роговую оболочку глаза после вливани в глаз двух капель водного раствора продукта исследуетс при помощи сравнени с глубиной анестезирующего воздействи на роговую оболочку глаза водного раствора хлоргидрата кокаина при различных уровн х концентрации . Испытание осуществл етс методом перекрешивающегос эксперимента . Среднее число в час ударов волоском по роговой оболочке глаза, которое на вызывает никакой реакции, указывает на интенсивность анестезирующего воздействи . Следовательно, имеетс возможность оценить глубину анестезирующего воздействи в процентах в зависимости от концентрации и определить графическим способом показатель СЕ 50. Показатель СЕ 50 используетс дл обозначени концентрации раствора, который после введени в заданном объеме снижает у животных чувствительность на 50%. Показатели активности определ ютс по формуле
СЕ 50 дл известного анастезиЕУ 2Щ Е2 Р§551Ё5 .
сёТо дл исследуемого продукта
Показатель активности в качестве поверхностного анестезирующего средства на кроликах следующий: дл соединений 1-7 соответственно 1,36, 1,72; 1,92; 4,65; 3,52; 2,12; 1,84, дл соединени 11 - 1,56, дл соединени 16-5,68.
Активность rio передаче ;)носте зйрующег-о воздействи исследуетс следдуюишм обра:зом.
Местное анестезирующее средство, введенное в переднюю лапу крысы вдоль сидалищного нерва в дозе 1 мл, оказывает анестезирующее воздействие на нервные окончани , которое характеризуетс и измер етс щипком среднего пальца ступни задней лапы крысы .
Соединени по изобретению или контрольное анестезирующее средство ( ксилокаин) ввод т в объеме 1 мл в заданных концентраци х группе из дес ти кроликов-самцов.
Спуст 30 мин, 1ч, 2 ч и 3 ч после введени ущипывают три средних пальца задней лапы и наблюдаетс положительна реакци животного на каждый шипок за пальцы. Суммиру положительные реакции у дес ти животных, можно получить анестезирующее воздействие в процентах. Показатель СЕ 50 затем определ етс графическими методами .
Показатель активности передачи анестезирующего воздействи дл крыс следующий: дл соединений 1-6 соответственно 3,31, 4; 2,1; 2,4; 4,14; 3,4, дл соединени 8 - 2,44, дл соединений 11 и 12 соответственно 2,4 и 2,8.
Распространение анестезии у гвинейских свиней изучалось в соответствии с процедурой, основанной на исчезновении кожного рефлекса, который про вл етс у гвинейской свиньи при механическом воздействии (.Т .Pharmacol. Exp.Ther., т.85, 1945, с.78-84).
Снова в эксперименте используютс группы из дес ти взрослых самцов гвинейской свиньи и за день до эксперимента на спине аккуратно удал етс щетина с поверхности площадью 16 см. Чернила используютс дл определени четырех областей ABCD: А - лева передн область, В - права передн область, С - лева задн область, D - права задн область .
В центре каждой области выполн етс проверка на наличие кожного рефлсм«;гз пучем нанесени одного укола булавкой . Затем в виде инъекции вводитс 0,2 NUi раствора анестезирующего средства в изотоническс i растворе дл инъекций хлорида натри . Через 5 мин центр внутрикожного отверсти начинают регул рно возбуждать с частотой: 1 возбуждение каждые 3 с до тех пор, пока рефлекс не восстановитс , или, если анестези вл етс
0 общей, число возбуждений составл ет 6. Проверка анестезирующего воздействи продолжаетс через каждые п ть минут в течение 30 мин.
Контрольным соединением вл етс прокаин.
5
Берутс группы, состо щие из 10 гвинейских свиней, дл каждой заданной концентрации прокаина и соединени по изобретению, 5 животным вводитс соединение по изобретению
0 в области Л и С, а оставшимс вводитс прокаин в области. В и В. На следующий день проводитс перекрестный эксперимент, когда области дл введени препаратов мен ютс .
5
Берутс еще две группы и повтор етс тот же самый эксперимент с двум другими концентраци ми соеди,нени по изобретению и прокаина. При этом средний эффект возбуждени ,
0 полученный дл 10 гвинейских свиней, вычисл етс дл каждого уровн концентрации .
i Определение анестезирующего воздействи в процентах в зависимости
5 от концентрации дает возможность определ ть показатель СЕ 50 графическим способом.
Показатель активности передачи анестезирующего воздействи у гвинейских свиней следующий: дл соедине0 ний 1-3 соответственно 3,58, 3,1, 4,2, дл соединений 5 и 6 1,65 и 2,69; дл соединений 8-10 соответственно 5; 1,8; 3,17 и дл соединений 14 и 16 4,07 и 2,55.
5
Результаты проведенных испытаний доказывают анестезирующую активность соединений, по изобретению, котора , в 2-4 раза выше средней активности
0 известных анестезирующих средств (ксилокаин, прокаин и кокаин).
Таблиц а 1
Продолжение табл. 1 Номер со динени 12 13 14 15 16 19108550720 , . . Продолжение табл. 2 Т- --- - --- - ---..«-.- .----«- - - - - «..., - IIj IV Р SC . ро t-Jл)1( 31,6-36182-195. 60%-на сь ертность480-531 15,3-14,8 91,1-86,5 10%-на смертность 455-464 19,7-19,388,4-88550-591206-216 18,5-19,1122-116411-404270-254 22,9-26,9142-136479-512293-303 при дозе 1400 мг/кг при дозе 180 мг/кг
Claims (1)
- СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ ФЕНОКСИАМИНОВ общей формулы где А - водород, метоксил или этоксил;X - хлор или бром,'R - метил, этил, аллил, циклогексил, циклопропилметил или циклогексенилметил, m - 0 при η = 2;η - 0 при ш = 2, или их оптически активных изомеров, или их солей, отличающийс я тем, что фенолят натрия общей формулы п где А й X имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы ΐ в где R имеет указанные значенияI - галоген, и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли, или разделяют на оптические изомеры.Приоритет по признакам:06.07.79 приА - водород, метоксил или этоксил; X - хлор или бром;R - метил, этил, аллил или циклогексил.01.104.80 приА - метоксил или этоксилX - хлор или бром,R - циклопропилметил.>
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7917610A FR2460935A1 (fr) | 1979-07-06 | 1979-07-06 | Nouvelles phenoxyamines heterocycliques substituees, leur methode de preparation et leur application comme anesthetiques locaux |
| FR8007352A FR2479218A2 (fr) | 1980-04-01 | 1980-04-01 | Nouvelles phenoxyamines heterocycliques substituees, leur methode de preparation et leur application comme anesthesiques locaux |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SU1085507A3 true SU1085507A3 (ru) | 1984-04-07 |
Family
ID=26221244
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU802938255A SU1085507A3 (ru) | 1979-07-06 | 1980-07-01 | Способ получени производных гетероциклических феноксиаминов |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4379161A (ru) |
| EP (2) | EP0024960B1 (ru) |
| JP (2) | JPS5639065A (ru) |
| AR (1) | AR224012A1 (ru) |
| AT (2) | ATE10739T1 (ru) |
| AU (2) | AU536482B2 (ru) |
| BE (1) | BE884124A (ru) |
| BG (2) | BG35039A3 (ru) |
| CA (1) | CA1163273A (ru) |
| CH (2) | CH655100A5 (ru) |
| CS (1) | CS216933B2 (ru) |
| DD (2) | DD201141A5 (ru) |
| DE (2) | DE3069789D1 (ru) |
| DK (1) | DK157538C (ru) |
| ES (1) | ES493111A0 (ru) |
| FI (2) | FI74274C (ru) |
| GR (1) | GR69638B (ru) |
| HK (2) | HK55689A (ru) |
| HU (2) | HU181147B (ru) |
| IE (2) | IE50061B1 (ru) |
| IL (2) | IL60472A (ru) |
| IN (2) | IN153037B (ru) |
| IT (1) | IT1188985B (ru) |
| JO (1) | JO1077B1 (ru) |
| LU (1) | LU82584A1 (ru) |
| MA (1) | MA18893A1 (ru) |
| MX (2) | MX6366E (ru) |
| NO (2) | NO156086C (ru) |
| NZ (1) | NZ194230A (ru) |
| OA (1) | OA06561A (ru) |
| PH (1) | PH16449A (ru) |
| PL (1) | PL127393B1 (ru) |
| PT (1) | PT71482A (ru) |
| RO (2) | RO81532B (ru) |
| SU (1) | SU1085507A3 (ru) |
| YU (2) | YU42344B (ru) |
| ZW (1) | ZW15280A1 (ru) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2586018B1 (fr) * | 1985-08-12 | 1988-03-25 | Ile De France | Nouveau benzodioxepanne, son procede de synthese et ses applications en therapeutique |
| WO1990012004A1 (en) * | 1989-04-07 | 1990-10-18 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | New naphthalene compounds and method of producing the same |
| EP0471941A3 (en) * | 1990-08-16 | 1992-10-14 | American Cyanamid Company | An improved process for the preparation of 5-bromo-2-methoxyresorcinol |
| US5472958A (en) * | 1994-08-29 | 1995-12-05 | Abbott Laboratories | 2-((nitro)phenoxymethyl) heterocyclic compounds that enhance cognitive function |
| US7799337B2 (en) * | 1997-07-21 | 2010-09-21 | Levin Bruce H | Method for directed intranasal administration of a composition |
| WO1999024422A1 (en) * | 1997-11-05 | 1999-05-20 | Neurosearch A/S | Azaring-ether derivatives and their use as nicotinic ach receptor modulators |
| US8473062B2 (en) * | 2008-05-01 | 2013-06-25 | Autonomic Technologies, Inc. | Method and device for the treatment of headache |
| US8412336B2 (en) | 2008-12-29 | 2013-04-02 | Autonomic Technologies, Inc. | Integrated delivery and visualization tool for a neuromodulation system |
| US8494641B2 (en) | 2009-04-22 | 2013-07-23 | Autonomic Technologies, Inc. | Implantable neurostimulator with integral hermetic electronic enclosure, circuit substrate, monolithic feed-through, lead assembly and anchoring mechanism |
| US9320908B2 (en) * | 2009-01-15 | 2016-04-26 | Autonomic Technologies, Inc. | Approval per use implanted neurostimulator |
| US20100185249A1 (en) * | 2009-01-22 | 2010-07-22 | Wingeier Brett M | Method and Devices for Adrenal Stimulation |
| CN111205015B (zh) * | 2020-01-20 | 2021-11-26 | 东南大学 | 一种高稳定泡沫混凝土发泡剂的制备方法 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE543876C (de) * | 1928-04-25 | 1932-02-11 | C H Boehringer Sohn Akt Ges | Verfahren zur Darstellung von Piperidinalkinen |
| US3117976A (en) * | 1958-11-12 | 1964-01-14 | Beecham Res Lab | Nu-alkyl-pyrrolidine-2-methanol, alpha cyclohexyl mandelates |
| FR1342756A (fr) * | 1958-11-21 | 1963-11-15 | Beecham Res Lab | Esters basiques et leur procédé de préparation, notamment le phényl-cyclohexyl-glycolate de (1-méthyl-2-pyrrolidyl) méthyle et ses sels d'addition |
| GB1096441A (en) * | 1964-01-15 | 1967-12-29 | Bristol Myers Co | Ethers of benzyl phenols and a process for the preparation thereof |
| US3904622A (en) * | 1968-02-16 | 1975-09-09 | Ile De France | Dialkylaminoalkyl ethers of 2-alkoxy-3,5-dihalobenzene |
| GB1268951A (en) * | 1969-06-12 | 1972-03-29 | Pfizer Ltd | Phenoxy-amines |
| FR2155927A1 (en) * | 1971-10-15 | 1973-05-25 | Synthelabo | 1-phenylcyclo hexane carboxylic acid esters - with antispasmodic and anticholinergic activity |
| JPS5139661A (en) * | 1974-09-27 | 1976-04-02 | Nippon Kayaku Kk | Kogakukatsusei 11 mechiru 22 * beetaaa hidorokishechiru * pirorijin oyobisono chukantaino seizoho |
| JPS5251362A (en) * | 1975-10-20 | 1977-04-25 | Teijin Ltd | Preparation of optically active pyrrolidine derivatives |
| LU78625A1 (de) * | 1977-12-02 | 1979-06-13 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Substituierte 1-phenyl-2-pyrrolidin-2-yl-ethanole,verfahren zu ihrer herstellung,ihre verwendung und sie enthaltende arzneimittel |
| DE2811952A1 (de) * | 1978-03-18 | 1979-10-31 | Merck Patent Gmbh | Phenoxyalkylamine und verfahren zu ihrer herstellung |
-
1980
- 1980-06-25 US US06/162,796 patent/US4379161A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-07-01 BG BG048341A patent/BG35039A3/xx unknown
- 1980-07-01 SU SU802938255A patent/SU1085507A3/ru active
- 1980-07-01 EP EP80400999A patent/EP0024960B1/fr not_active Expired
- 1980-07-01 YU YU1710/80A patent/YU42344B/xx unknown
- 1980-07-01 EP EP83105420A patent/EP0094102B1/fr not_active Expired
- 1980-07-01 AT AT80400999T patent/ATE10739T1/de not_active IP Right Cessation
- 1980-07-01 OA OA57149A patent/OA06561A/xx unknown
- 1980-07-01 CS CS804693A patent/CS216933B2/cs unknown
- 1980-07-01 AT AT83105420T patent/ATE17119T1/de not_active IP Right Cessation
- 1980-07-01 BG BG062115A patent/BG35746A3/xx unknown
- 1980-07-01 DE DE8080400999T patent/DE3069789D1/de not_active Expired
- 1980-07-01 DE DE8383105420T patent/DE3071314D1/de not_active Expired
- 1980-07-02 IL IL60472A patent/IL60472A/xx unknown
- 1980-07-02 BE BE1/9873A patent/BE884124A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-07-02 PT PT71482A patent/PT71482A/pt unknown
- 1980-07-02 AU AU60028/80A patent/AU536482B2/en not_active Ceased
- 1980-07-03 RO RO101590A patent/RO81532B/ro unknown
- 1980-07-03 HU HU80801658A patent/HU181147B/hu not_active IP Right Cessation
- 1980-07-03 NZ NZ194230A patent/NZ194230A/xx unknown
- 1980-07-03 RO RO110029A patent/RO85323B/ro unknown
- 1980-07-03 HU HU822217A patent/HU186539B/hu not_active IP Right Cessation
- 1980-07-03 AR AR281635A patent/AR224012A1/es active
- 1980-07-04 MA MA19091A patent/MA18893A1/fr unknown
- 1980-07-04 IE IE1653/85A patent/IE50061B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-07-04 PL PL1980225473A patent/PL127393B1/pl unknown
- 1980-07-04 MX MX80100439U patent/MX6366E/es unknown
- 1980-07-04 IE IE1392/80A patent/IE50060B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-07-04 ZW ZW152/80A patent/ZW15280A1/xx unknown
- 1980-07-04 DK DK289580A patent/DK157538C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-07-04 GR GR62381A patent/GR69638B/el unknown
- 1980-07-04 CH CH5684/84A patent/CH655100A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-07-04 CH CH5169/80A patent/CH648827A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-07-04 IT IT49163/80A patent/IT1188985B/it active
- 1980-07-04 ES ES493111A patent/ES493111A0/es active Granted
- 1980-07-04 NO NO802027A patent/NO156086C/no unknown
- 1980-07-04 MX MX8011334U patent/MX7642E/es unknown
- 1980-07-04 LU LU82584A patent/LU82584A1/fr unknown
- 1980-07-04 FI FI802156A patent/FI74274C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-07-05 IN IN779/CAL/80A patent/IN153037B/en unknown
- 1980-07-05 JO JO19801077A patent/JO1077B1/en active
- 1980-07-07 DD DD80234984A patent/DD201141A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-07-07 DD DD222455A patent/DD153206A5/de unknown
- 1980-07-07 JP JP9321680A patent/JPS5639065A/ja active Granted
- 1980-07-07 PH PH24248A patent/PH16449A/en unknown
- 1980-09-30 JP JP13751280A patent/JPS5649351A/ja active Granted
-
1982
- 1982-12-16 CA CA000417963A patent/CA1163273A/fr not_active Expired
- 1982-12-17 YU YU2801/82A patent/YU42824B/xx unknown
-
1983
- 1983-06-01 IL IL68854A patent/IL68854A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-10-10 IN IN1246/CAL/83A patent/IN158706B/en unknown
-
1984
- 1984-03-02 AU AU25260/84A patent/AU563009B2/en not_active Ceased
-
1986
- 1986-05-20 NO NO861988A patent/NO861988L/no unknown
-
1987
- 1987-07-03 FI FI872955A patent/FI872955A0/fi not_active Application Discontinuation
-
1989
- 1989-07-13 HK HK556/89A patent/HK55689A/xx unknown
- 1989-07-13 HK HK558/89A patent/HK55889A/xx unknown
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 1. Несме нов А.Н., Несме нов Н.А, Начала органической химии. М., 1970, с.115. * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU1085507A3 (ru) | Способ получени производных гетероциклических феноксиаминов | |
| Burke | 3, 4-Dihydro-1, 3, 2H-Benzoxazines. Reaction of p-substituted phenols with N, N-dimethylolamines | |
| DE69006502T2 (de) | Verbessertes verfahren zur darstellung substituierter isoflavonderivate. | |
| NO154554B (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av armeringsfibre for mineralske byggematerialer. | |
| DE2363052C2 (ru) | ||
| CN109651321B (zh) | 一种芹菜素-o-烷基胺类化合物、制备方法和应用 | |
| DD201903A5 (de) | Verfahren zur herstellung von derivaten des thienopyridonons | |
| DE69014930T2 (de) | Aralkylamin-Verbindungen. | |
| DE2656088A1 (de) | Neues benzylalkoholderivat und verfahren zu seiner herstellung | |
| DE3424586A1 (de) | 3-aminocarbonylmethoxy-5-phenyl-pyrazol-verbindungen sowie verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| DE2026080C3 (de) | 5-Methyl-10-( ß -alkylaminoäthyl)- dibenzothiazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie pharmazeutische Zusammensetzungen | |
| DE2618936C3 (de) | N-Acyl-glutamine, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
| DE1643198B2 (de) | Diary Icy clopropanderivate und Verfahren zu deren Herstellung | |
| DE2008332C3 (de) | 2-Methyl-S-methoxy-3-indolylacetohydroxamsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| SU1447283A3 (ru) | Способ получени конденсированных производных @ S-триазина | |
| EP0000013A1 (de) | 4-Phenyl-8-amino-tetrahydroisochinoline, diese enthaltende pharmazeutische Präparate und Verfahren zur Herstellung dieser Präparate | |
| US4594428A (en) | Novel substituted heterocyclic amines and methods of preparation thereof | |
| US3767802A (en) | Substituted esters of phenyl acetic acids in treating pain and inflammation | |
| CA1161435A (fr) | Phenoxyamines heterocycliques substituees, leur methode de preparation et leur application comme anesthesiques locaux | |
| DE648062C (de) | Verfahren zur Herstellung von Barbitursaeureabkoemmlingen | |
| JPS6259684B2 (ru) | ||
| Barnes | Piperdine Alkyl Para Amino Benzoates and Derivatives; Synthesis of Compounds Homologous to Eccaine and Cocaine | |
| KR840001238B1 (ko) | 신규 치환 헤테로사이클 페녹시아민의 제조방법 | |
| SU1089089A1 (ru) | Хлоргидраты 5-( @ -аминоацил)-3-карбалкоксиаминоиминодибензила,обладающие антиаритмической активностью | |
| DE1039061B (de) | Verfahren zur Herstellung N-substituierter 3-Aminoisocamphanverbindungen, deren Salzen, quaternaeren Ammoniumverbindungen und optisch aktiven Isomeren |