DD153206A5

DD153206A5 - Verfahren zur herstellung neuer substituierter heterozyklischer phenoxyamine

Info

Publication number: DD153206A5
Application number: DD222455A
Authority: DD
Inventors: Thominet; Franceschini
Original assignee: Ile De France
Priority date: 1979-07-06
Filing date: 1980-07-07
Publication date: 1981-12-30
Also published as: JPS5649351A; CA1163273A; MX7642E; EP0024960A2; AU2526084A; ES493111A0; LU82584A1; JPH0122264B2; NO156086B; EP0024960A3; PL225473A1; JO1077B1; DK289580A; FI872955A; IT1188985B; JPS5639065A; IL60472A0; EP0094102B1; RO85323B; IL68854A0

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer substituierter heterozyklischer Phenoxyamine mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften fuer die Anwendung als Lokalanaesthetika.Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von Verbindungen mit verbesserter anaesthetischer Wirkung. Erfindungsgemaesz werden substituierte heterozyklische Phenoxyamine mit der Formel, deren pharmakologisch akzeptable Hydrogensalze, deren quaternaere Ammoniumsalze, deren N-Oxide (Aminoxide), deren links-und rechtsdrehende Isomere hergestellt. In der Formel bedeuten:m=0 oder 2;n=0 oder 2;unter der Voraussetzung, dasz m + n = 2;A entspricht Wasserstoff, einer niedrigeren Alkoxygruppe oder einer niedrigeren Alkenyloxygruppe;X ist gleich einem Halogen und R steht fuer Wasserstoff oder fuer eine gesaettigte oder ungesaettigte aliphatische und/oder zyklische Kohlenwasserstoffgruppe, wie etwa im besonderen fuer eine niedrigere Alkyl-,fuer eine niedrigere Alkenyl-,fuer eine Zykloalkyl- u.Zykloalkyl-Alkyl-,fuer eine Zykloalkenyl-u. eine Zykloalkenyl-Alkyl-Gr.

Description

. Berlin, den 3. 12. 1980 -1- C 07 D/ 222 455

57 745 18

Verfahren zur Herstellung neuer substituierter heterozyklischer Phenoxyamine

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Her- .. stellung neuer substituierter heterozyklischer Phenoxy™ amine mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften,

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen "werden ange wandt als Lokalanästhetika.

i£J^

AlsLokalanästhetika wurden bisher verwendet Xylokain, Prokain und Kokain.

Die erfindungsgemäß substituierten heterozyklischen Phenoxyamine sind neu. Angaben über Verfahren zu ihrer Herstellung sind nicht bekannt.

Ziel der Erfindung ·

Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuen Verbindungen mit verbesserter Wirkung auf das Zentralnervensystem für die Anwendung als Lokalanästhetika.

Darlegung des V/osens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Verbindungen mit den gewünschten Eigenschaften aufzufinden und Verfahren

-la -

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2 2 2 4 5 5 - ι« - .

zu ihrer Herstellung zur Verfugung zu stellen»

' Erfindungsgemäß werden Verbindungen mit der allgemeinen Formel (I), deren Additionssalze mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren, deren quaternäre Ammoniumsalze, deren N-Oxide (Aminoxide) hergestellt«

⁰ - (⁰Vm " ^CH ~^(αΐ2>η " ^N - ^R

(I)

In der obigen Formel sind: m = O oder 2

η = O oder 2,

unter der Voraussetzung, daß m + η = 2. In der Formel I bedeuten weiterhin:

A -Wasserstoff, '

Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe, wie etwa Methoxy, Äthoxy, linearem oder verzweigtem Propoxy, Butoxy, Alkenyloxygruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Alkenylgruppe, wie etwa Vinyloxy, Propenyloxy (Allyl), Butenyloxy, Pentenyloxy, Hexenyloxy;

X =s Halogen, wie etwa Fluor, Chlor, Brom;

R β Wasserstoff, niedrigerem Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie etwa Methyl, .Äthyl, linearem oder verzweigtem Pro-pyl, Butyl, Pentyl oder Hexyl; Zykloalkyl mit 3 oder mehr als 3 Kohlenstoffatomen, wie etwa Zyklopropyl, Zyklobutyl, Zyklopentyl, Zyklohexyl,

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Methylzyklobutyl, Methylzyklopentyl, Methylzyklohexyl, Äthylzyklohexyl;

Alkenyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, wie etwa Vinyl, Propenyl (2) (Allyl), Butenyl,Pentenyl, Hexenyiy Zykloalkenyl, im besonderen mit mehr als 3 Kohlenstoffatomen, wie etwa Zyklobutenyl, Zyklbpentenyl, Zyklohexenyl, Methylzyklobutenyl, Methy1Zyklopente™ nyl, Äthylzyklohexenyl;

Zykloalkyl oder Zykloalkenyl im Zusammenhang mit :;i niedrigerem Alkyl, wobei die Zykloalkyl-, die Zykloalkenyl- und die niedrigeren Alkylgruppen in der Weise definiert werden, wie weiter oben angegeben ist, wie etwa Zyklopropy!methyl, ZyklopxOpyläthyl, Zyklobuty!methyl, Zyklobutyläthyl, Zyklopenty!methyl, Zyklopentyläthyl, Zyklopentenylmethyl, Zyklopentenyläthylj Zyklohexylmethyl, Zyklohexyläthyl, Zyklohexeny!methyl und Zyklohexenyläthyl.

Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung können im Sinne einer ersten Verkörperung durch die folgenden allgemeinen Formeln (II) und (III) veranschaulicht werden, wobei die Verbindungen entsprechend der Formel (III) am meisten bevorzugt v/erden:

N-E

•(II)

(III)

ο 07 D/222 455 57 7*5 18/37

wobei R, A und X den weiter oben angegebenen Bedeutungen entsprechen.

Ganz besonders bevorzugt werden Verbindungen gemäß der folgenden Formel (IV):

0 - CH₂CH₂

(IV)

χ« "\^/^ x^f

wobei: A¹ Wasserstoff, Methoxy oder Äthoxy entspricht; X^f für Chlor oder Brom steht und R^f den weiter oben angegebenen Bedeutungen entspricht.

Auf Grund der Gegenwart eines asymmetrischen Kohlenstoffatoms in solchen Verbindungen können sie nach der Trennung in razemischer Form oder in einer optisch aktiven Form vorliegen.

Die Produkte der vorliegenden Erfindung weisen interessante pharmakologische Eigenschaften in bezug auf das Zentralnervensystem auf, im besonderen als Lokalanästhetika.

Die vorliegende Erfindung betrifft daher auch die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) als

Medikament. ' ·

Die Erfindung bezieht sich ebenfalls auf pharmazeutische Zusammensetzungen, die als wirksamen Grundbestandteil wenigstens eine der Verbindungen der allgemeinen Formel •CO in Verbindung mit einem pharmazeutisch inerten Arznei-

2 2 4 5 5

-4-

mittelsträger enthalten»

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Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gekennzeichnet dadurch, daß ein Phenol entsprechend der allgemeinen Formel (V):

OH

(V)

wobei A und X den weiter oben angegebenen Bedeutungen entsprechen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI):

Y -

(VI)

wobei E den weiter oben angegebenen Bedeutungen entspricht und Y gleich einer anionischen Gruppe ist, die in der Lage ist, eliminiert zu werden, kondensiert wird. Die Gruppe Y wird beispielsweise für ein Halogenatom stehen, im besonderen für Chlor, Brom oder «Jod, um zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) zu gelangen:

Ο' - (CH₂)_m - CH

Ή I

(D

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wobei die Definition von m, n, A, X and R ungeändert bleiben.

Diese Verbindungen können in ein Salz überführt werden, Sie können durch Umsetzung mit einer optisch aktiven Säure in ihre pharmakologisch aktiven Isomere getrennt werden.

Die Phenole der Formel (V) werden in der Form der Phenolate der Alkalimetalle verwendet, im besonderen als Natriumphenolat. Die betreffenden Phenolate werden dabei zum Beispiel durch die Umsetzung der Phenole mit den Alkoholaten der AlkaiimstyalIe gewonnen.

Die Reaktion 'zwischen den Verbindungen der Formel (V) und den Verbindungen .der Formel (VI) wird in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie etwa unter Verwendung von Toluol, Xylol,' .·.,, ausgeführt, wobei die Umsetzung bei der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches erfolgt.

Die Verbindungen werden hergestellt und anschließend nach normalen Verfahren getrennt, isoliert und gereinigt, wozu beispielsweise die Extraktion, die Bildung von Salzen, das Umkristallisieren, die Chromatographie usw. zu rechnen sind.

Die Salzbildung der Verbindungen der Formel (I) wird vorzugsweise durch die Zugabe .einer Mineralsäure, wie etwa unter Einsatz von Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Orthophosphorsäure, oder einer organischen Säure, wie etwa

224 5

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. ''S

unter Verwendung von Fumarsäure, Zitronensäure oder Oxalsäure, erreicht.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können ebenfalls beispielsweise mit Alkylsulfaten oder -halogeniden umgesetzt werden, um zu quaternären Ammoniumsalzen zu gelangen.

Die Verbindungen der Formel (I) können in einer an und für sich bekannten Art und Weise beispielsweise durch Wasserstoffperoxid' und Mangan(IV)-oxid oxydiert werden, um zu dei entsprechenden N-Oxiden zu gelangen.

Die Trennung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) · wird mit einer optisch aktiven Säure durchgeführt.

Die Ausgangsverbindungen der Formel (V), wobei X dem Chlor entspricht, können aus den Phenolen durch Azetylierung, Chlorierung, Entazetylierung und anschließende Reinigung gewonnen werden, *

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Die Ausgangsverbindungen der Formel (V), wobei X dem Brom entspricht, können aus dem o-Nitrophenol durch Bromierung, Alkylierung der. Phenolfunktion, Reduktion der Nitrogruppe, Diazotierung und Aufspaltung gewonnen werden.

Die Ausgangsverbindungen der Formel (VI) können in Übereinstimmung mit dem 4. Verfahren gemäß der Beschreibung, von XAO-ITOA-WU und J, R, CORBIGAN in der Zeitschrift J. Org. Chem. (1961), Seite 1531» hergestellt werden.

Pharmakologisch besonders wertvoll sind die folgenden, nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen:

1-Äthyl-2-^2-methoxy-3,5-dichlorphenoxyäthyl 7p7^r£oli3inhydrochlorid,

rechtsdrehendes 1-Ithy1-2- ^-methoxy-3,5dichlorphenoxyäthyl /pyrrolidinhydrochlorid,

linksdrehendes 1-Äthyl-2- j^-methoxy-j^-dichlorphenoxyäthyl 7py^rrolidinhydrochlorid,

1-Methyl-2- f2~methoxy-3_}5-dichlorphenoxyäthyl

rechtsdrehendes 1_Methyl-2- jfp-methoxy-3,5-dichlorphenoxy äthyl /^pyrrolidin,

linksdrehendes 1-Methyl~2- £2-methoxy-3,5-dichlorphenoxyäthyl 7pyrrolidin,

1-Allyl~2- (2-methoxy-3,5-dichlorphenoxyäthyl ^yrrolidin fumarat_s , . ·

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("Z,5-dibromphenoxyäthyl^7pyrrolidinfumarat,

l-Äthyl-2-^"2-äthoxy-3₄g-dichlorphenoxyäthyl J^pyrrolidinzitrat, " -

l-Zyklohexyl-2- ^-methoxy-StS-dichlorphenoxyathyl 7-pyrrolidindihydrogenphosphat,

l-2y!<l.opropylmathyl~2-^™2>-niethoxy-3,5-dichlorphenoxy- äthyl7pyrrolidinfumarat, .

l-(l~Zyklohexenylmethyl)-2-^""2»(2-methoxy-3,5-dichlor phenoxyäthyl^7py"r°lidinhydrochlorid.

- 6b -

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2 2 4 5 5 - et - .

Ausführ υ nc; s beispiel

Die Erfindung wird nachstehend an einigen Beispielen näher erläutert»

Dabei sollen diese Verkörperungen in bezug auf die Art und Weise ihrer Leistungsfähigkeit und die Möglichkeiten ihres Einsatzes nicht beschränkt sein.

Beispiel^ I_-: l-Methyl-4-^~2-methoxy-3,5-dichlorphenoxyJ?hexamethylenimin

l-Methyl-2-_</"*2-methoxy-3,5-dichlorphenoxyäthyl7-pyrrolidin

13 g Natrium werden in 180 ml Äthanol in einem 2~1-Kurzhals-Rundkolben aufgelöst, der mit einem abgedichteten Rührwerk, mit einem Rückflußkühler und einem Thermometer ausgestattet ist. 108 g 3,5-Dichlorguajakol (0,56 Mol) und 300 ml trockenes Toluol werden der sich ergebenden Lösung zugesetzt«

Der Kühler wird anschließend durch eine 40»cm~Vigreux-Säule ersetzt und der gesamte Alkohol durch eine azeotrope Destillation entfernt. Wenn der Alkohol entfernt ist, kristallisiert das Natriumsalz das 3,5-Dichlorguajakols in einer dicken Masse aus«

Am Schluß der Destillationsstufe wird eine Menge an Toluol gleich derjenigen zugegeben, die mitgenommen würde, und im Anschluß daran abgekühlt«

Die Vigreux-Säule wird erneut durch den Rückflußkühler ersetzt und 103 g l~Methyl-2~^"2-»chloräthyl _7pyrrolidin

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(0,56 Mol + 25 % Oberschuß) werden zugegeben. Das sich ergebende Gemisch wird dann unter schonenden Rückflußbedingungen behandelt· Das Gemisch verflüssigt sich rasch, wobei ganz eindeutig Wärme abgegeben wird.

Sobald sich die Reaktion beruhigt hat, wird das Gemisch erneut am Rückflußkühler gekocht und dieser Zustand 8 Stunden lang aufrechterhalten.

Das Reaktionsgemisch wird anschließend abge~kühlt und mit 400 ml Wasser und 80 ml konzentrierter Salzsäure aufgelöst. Das Toluol wird dekantiert und zweimal mit Säurewasser gewaschen.

Die wäßrigen Lösungen werden vereinigt, mit Ruß filtriert und durch die Zugabe von 20%igem Ammoniak alkalisch gemacht, bis das Phenolphthalein seine Farbe ändert. Das öl, welches sich ausscheidet, wird dekantiert und mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird über Kaliumkarbonat getrocknet.

Der Äther wird sodann destilliert, abschließend unter Vakuumbedingungen, bis eine konstante Masse erreicht ist.

182 g des Produktes (theoretisch: 170 g) werden erhalten.

Gemäß der Analyse mit Hilfe der Dünnschichtchromatographie ?°*Siliziumdioxid, Elutionsmittel = Benzol, Äthanol, Ammoniak (84:15:1) 7 entspricht das gewonnene Produkt einem Gemisch aus im wesentlichen gleichen Teilen der beiden folgenden, isomere : l-M'ethyl~4-^"2~inethoxy«»3,5~dichlorphenoxy 7hexsmethylersimin und l»Methyl~2-*^~2-methoxy-3,5-dichlorphenox.y»äthyl 7pyr~rolidin<,

Das Gemisch der Basen wird in 400 ml Methylethylketon* .aufge-

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löst und 20,5 g trockene Salzsäure (0,56 Mol) in Lösung in 40 ml Methyläthylketon werden zugegeben.

Die Kristallisierung wird eingeleitet und nimmt über Nacht ihren

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Portgang. Das Hydrochloric! wird anschließend entwässert, mit Methyläthylketon gewaschen and bei 40 ⁰C getrocknet.

97 g des Produktes werden erhalten: Der Schmelzpunkt liegt bei 155-157 ⁰C

Gemäß der Analyse mit Hilfe der Dünnsch'ichtchromatographie enthält der größere Teil dieses Hydrochlorides das Hexamethyleniminderivat.

Die Stammlaugen werden einer weiteren Behandlung unterworfen, um zu dem Pyrrolidinderivat zu gelangen.

Das Hydrochlorid wird zweimal in 185 bzw. 15Ο ml Azetonitril umkristallisiert. 69,5 S 1-Metbyl-4-[2»methoxy-3,5-dichlorphenoxyjhexamethylenimin-hydrochlorid v/erden mit einem Schmelzpunkt von 161-162,5 ⁰C erhalten.

Die Stammlaugen des Hydrochlorides werden mit etwas V/asser aufgelöst und das Methyläthylketon destilliert. Die verbleibende Lösung wird mit 352 ml Wasser verdünnt, mit Ruß filtriert und durch die Zugabe von 20%igem Ammoniak alkalisch gemacht, b^is das Phenolphthalein seine Farbe ändert. Das öl, welches sich ausscheidet, wird dekantiert und mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird über Kaliumkarbonat getrocknet und anschließend der Äther destilliert, abschließend unter Vakuumbedingungen, bis eine konstante Masse erreicht wird _$ Erzielte Masse: 82 g.

Durch heißes Auflösen der 82 g der Base.(0,27 Mol) sowie von. 31,5 g Fumarsäure (0,27MoI) in 23Ο ml Isopropanol, gefolgt von einer Abkühlung und Filtration des gebildeten Niederschlages, werden 109,5 g Fumarat gewonnen.

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Dieses Fumarat wird aus 275 ml Methanol uinkristallisiert. Erhalten werden 78 g 1-Methyl-2-[2-methoxy-3,5~dichlorphenoxy-äthyl] pyrrolidin~fumarat mit einem Schmelzpunkt von 179-180 ⁰C.

Die Analyse mit Hilfe der Dünnschichtchromatographie weist das Vorhandensein einer kleinen Menge des Hexamethyleniminoderivates nach, das durch das magnetische Kemresonanzspektruin nicht nachgewiesen wird.

Beispiel 2: Rechtsdrehendes 1-Methyl-2-l2~methoxy~3,5-äichlor-phenoxyäthyl]pyrrolidin .

Das 3?umarat des razemischen Produktes wird in die Basenform umgewandelt, indem es mit wäßrigem Ammoniak alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert wird. 161 g dieser Base (0,53 Mol) werden in 320 ml Methanol aufgelöst und eine Lösung von 199 g L(-O-Dibenzoylweinsteinsäure (0,53 Mol) in 400 ml Methanol zugegeben. Das Dibenzoyltartrat kristallisiert sofort. Nachdem es über Nacht abgestellt worden ist, wird es entwässert, mit 300 ml Methanol gewaschen und bei 40 ⁰C getrocknet. 161 g des Produktes mit einem Schmelzpunkt von 160 C werden erhalten ]) -37 (5%ige Dimethylformamidlösung),

157 S Dibenzoyltartrat werden in 200 ml Dimethylformamid aufgelöst und anschließend 65 ml Wasser zugegeben (wobei 80%iges Dimethylformamid erhalten wird).

Nach erfolgtem Abkühlen wird das Salz, welches wieder auskristallisiert, entwässert, mit 200 ml- 80%igeiti Dimethylformamid gewaschen und anschließend mit Wasser, Das Trocknen erfolgt bei 40 C. 136 g des Produktes werden erhaltet

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Der Schmelzpunkt liegt .bei 140-141 ⁰G LX^⁰= -36,5° " " (5%ige Dimethylformamidlösung).

136 g Dibenzoyltartrat, 600 ml Wasser, 45 ml 20%iges Ammoniak und 3OO ml Äther werden in einen 3-1-Kurzhals-Rundkolben eingegeben, der mit einem Rührer ausgestattet ist«, Die Base, die zur Abscheidung gelangt, wird sofort in dem Äther aufgelöst. Dieser wird dekantiert. Die wäßrige Lösung wird mit Äther extrahiert und die sich ergebende ätherische Lösung über Kaliumkarbonat getrocknet und dann der Äther destilliert, abschließend unter Vakuumbedingungen, bis eine konstante Masse von 61,5 erreicht e£_J £ = 47»5 (5/£ige Dimethylformamidlösung).

Die 61,5 S der Base (0,202 Mol) werden in'Gegenwart von 170 ml Wasser und 23,5 S Fumarsäure (O,2f2Mol) erwärmt, bis die Auflösung erreicht ist.-Die: gewonnene siedende Lösung wird mit Ruß filtriert. Durch Abkühlen kristallisiert das Fumarat langsam aus. Es wird entwässert, mit Wasser gewaschen und bei 40 G getro-cknet. Gewonnen werden 74 g -Fumarat mit einem Schmelzpunkt von 157-157»5 °C· ts^Jn = +19,5 ° (5%ige Dimethylformamidlösung).

Beispiel 3« Linksdrehendes 1-Methyl-2-^2-methoxy~3,5~di~.. chlor-phenoxyäthylj pyrrolidin

Die alkoholischen Flüssigkeiten, die sich bei der Herstellung des rechtsdrehenden 1-Methyl~2~F2~methoxy-3,5-dichlorphenoxy-äthyljpyrrolidin-dibenzoyltartrates ergeben haben und etwa 88 g der Base enthalten, werden konzentriert» Der Rückstand wird mit 400 ml Wasser, 60 ml .20%igem Ammoniak und Äther unter kräftigem Umrühren aufgelöst. Die Base, die sich ausscheidet, wird in Äther aufgelöst. Die ätherische Lösung wird dekantiert« Die wäßrige Phase wird dreimal mit Äther extrahiert. ' '

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Die ätherischen Phasen werden vereinigt und über Kaliumkarbonat getrocknet. Der Äther wird destilliert, abschließend unter Vakuumbedingungen, bis eine konstante Masse erreicht ist. 69,5 S 3er Base werden gewonnen.

67 g der Base (0,22 Mol) werden in 140 ml Methanol aufgelöst und sodann eine Lösung von 83 g .D(-)-Dibenzoylweinsteinsäure (0,22-Mol) in 165 nil Methanol zugegeben. Das Dibenzoyltartrat kristallisiert sofort aus. Es wird entwässert, mit Biethanoi gewaschen und bei 40 C getrock net. Die erhaltene Masse: 126 g. Der Schmelzpunkt liegt bei 133-134 ⁰C Kl ^⁰= +37,2° (5%ige Dime thy If ormamidlösung).

124 g Dibenzoyltartrat werden in Wasser und einem Überschuß an Ammoniak· aufgelöst. Die Base, welche zur Ausscheidung gelangt, wird sofort mit Äther extrahiert,

Die ätherische Lösung wird dekantiert und die wäßrige Phase mit Äther extrahiert. Die ätherischen Phasen werden vereinigt und über Kaliumkarbonat getrocknet.

Der Äther wird im Anschluß daran destilliert, abschließend unter Vakuumbedingungen, bis eine konstante Masse erhalten wird: 56 g. IXlp⁰= -44,8°.

54 g der Base (0,178 Mol), 145 ml Wasser und 21 g Fumarsäure (0,178 Mol) werden in einen 500-ml-Kurzhals-Eundkolben eingegeben, der mit einem ßückflußkühler ausge- · stattet ist. Das Gemisch wird erhitzt, bis die Auflösung erfolgt. Die gewonnene siedende Lösung wird mit Ruß filtriert» Durch das Abkühlen gelangt das Fumarat zum Auskristallisieren. Is wird entwässert, mit Wasser ge-.waschen und bei 40 0 getrocknet..

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68 g des Produktes werden gewonnen, wobei der Schmelzpunkt bei 157-158 ⁰C liegt. Ml⁰= -17»8° Wige Dimethylformamidlösung).

Beispiel, 4: 1-Allyl~4-Ö^-methoxy~3,5~dichlorphenox£jhexamethylenimin

1-AlIy 1-2- |2-iaethoxy-3,5-<3iohlorphenoxyäthyl]-pyrrolidin .

Unter Einhaltung der Reaktion des 3»5-£>ichlorguag'akols •mit 1-Hethyl-2~f2-chloräthyl]pyrrolidin werden unter Verwendung von 246 g 3,5-Dichlorguajakol (1,275 Mol) und 221 g 1~Allyl-2-C2-chloräthyl]pyrrolidin 411 g eines Gemischea aus im wesentlichen gleichen Teilen von· zwei Isomeren erhalten: 1-Allyl-4-Q2-methoxy-3_i5~dlichlor-= phenoxy^hexamethylenimin und 1-Allyl~2~{/:-methoxy3,5-dichlorphenoxyäthy IJ pyrrolidin.

397 g des Gemisches der Basen (1,20 Mol) werden in 1250 ml Azetonitril aufgelöst und dann 230 g trockene"Zitronensäure (1,20 Mol) zugegeben. Die Suspension wird erhitzt, bis die Gesamtauflösung erfolgt ist, dann wird die Lösung über Nacht abgekühlt. Der Niederschlag wird entwässert, mit 1200 ml Azetonitril gewaschen,, an der Luft getrocknet und dann in einem Trockenofen bei 40 ⁰G. 538 g eines Gemisches der Zitrate der beiden Produkte werden erhalten. Dieses Gemisch wird dreimal umkristallisiert, wobei ein Überleiten über Ruß in 95°-Alkohol erfolgt. 227 g des Produktes werden gewonnen, dessen magnetisches Kernresonanzspektrum mit der Hexamethyleniiiiinstruktur verträglich ist. Der Schmelzpunkt liegt bei 90-95 ⁰C.

Die Azetonitril- und Alkohol-Eekristallisationsflüssigkeiten werden destilliert, Abschließend, unter Vakuum-

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bedingungen. Der Rückstand wird mit V/asser aufgelöst und mit Ruß filtriert. Die Base wird sodann durch die Zugabe von 2Q%igem Ammoniak.-:ausgeschieden, bis die Farbe des Phenolphthaleins umschlägt. Das Öl, welches sich ausscheidet, wird dekantiert und mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird über Kaliumkarbonat getrocknet und der Äther destilliert, abschließend unter Vakuumbedingungen, bis eine konstante Masse erhalten wird, 184 g der Base (0,56 Mol) werden gewonnen. Diese Menge wird im heißen Zustand in 550 ml Isopropanol und 65. g Fumarsäure (0,56 Mol) aufgelöst. Ein Abkühlen ruft das Auskristallisieren des Fumarates. hervor;und dieses wird dann entwässert, mit Isoproanol gewaschen, an der Luft getrocknet und sodann bei einer Temperatur von 40 ⁰C. 141 'g des Produktes mit einem Schmelzpunkt von 135-136 C werden erhalten.

140 g Fumarat werden aus 275 ml und dann aus 145 ml Isopropanol und schließlich aus 190 ml Wasser umkristallisiert, 90 g .1-Allyl-2-[|^l2-methoxy-3»5-"ClicfalorphenoxyäthyOpyrroli~ dinfumarat werden mit einem Schmelzpunkt von 137-138 ⁰C erhalten. ..

Beispiel *5: 1-Äthyl-2-[3,5-dichlorphenosyäthyi3pyrrolidin

19 g Natrium werden in 245 ml abs. Alkohol in einem 2-1-Kurzhals-Rundkolben aufgelöst, ausgestattet mit einem abgedichteten Rührwerk, mit einem Rückflußkühler und einem Thermometer. Die Äthylatlösung wird abgekühlt)und 133 S Dichlorphenol (0,815 Mol) und 430 ml trockenes Toluol werden zugegeben. Der Rückflußkühler wird durch eine Vigreirx-Säule ersetzt und der Alkohol durch eine azeotrope Destillation entfernt. Das Natriunisalz des Dichlor-

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phenols gelangt zur Ausscheidung und dickt das Medium ein, welches jedoch rührbar bleibt.

Nach erfolgtem Abkühlen wird die Vigreux-Säule durch einen Rückflußkühler ersetzt, 139 g 1-Äthyl~2-[beta-chloräthyl] pyrrolidin (0,815 Mol + 5 %) werden zugegeben und das Gemisch unter Rückflußbedingungen 8 Stunden lang gekocht. Das i-lthyl-2-ßjeta-chloräthyij pyrrolidin wurde aus seinem' Hydrochlorid unmittelbar vor dessen Verwendung hergestellt.

Wenn die Reaktion beendet ist, wird das Reaktionsgemisch mit 1,8 1 Wasser und 85 ml konzentrierter Salzsäure aufgelöst. %e Toluolphase wird dekantiert und sodann mit ml Wasser und 10 ml konzentrierter Salzsäure gewaschen,

Die wäßrigen Phasen werden vereinigt j mit RdS filtriert und durch die Zugabe von 20;$igem Ammoniak alkalisch gemacht, bis sich die Farbe des Phenolphthaleins ändert. Das Öl, welches sich ausscheidet, wird mit Äther extrahiert und die ätherische Lösung über Kaliumkarbonat getrocknet. Nach der Entfernung des Äthers wird das Produkt unter Vakuumbedingungen destilliert.

Mittlere Fraktion: 180-182 ⁰C unter einem Druck von 5 mmHg. Masse 175 g.

Die 175 δ der Base (0,61 Mol) werden in 335 ml Methyläthylketon aufgelöst und anschließend eine Lösung von 22,5 S trockener Salzsäure (0, 61 Mol) in 260 ml Methyläthylketon ,zugesetzt,- bis die Farbe des Methylrots umschlägt. Das Hydrochlorid kristallisiert langsam aus und ,/ wird entwässert, mit 13Ο ml Methyläthylketon gewaschen und.in einem Trockenofen getrocknet. 93 S Hydrochlorid werden gewonnen..' . '

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Die chromatbgraphische Analyse dieser Substanz (Siliziumdioxid MERCK 5554; Elutionsmittel: Benzol-Äthanol-Ammoniak 84:15ϊΐ) ergibt, daß es sich um ein Gemisch aus Hydrochloriden des 1-1 thy 1-2- Q^-dichlorphenoxyäthyljpyrrolidins und des 1-lthyl-4-[3,5-dichlorphenoxyJhexamethylenimins handelt. Das Gemisch weist einen höheren.Pyrrolidingehalt auf.

150 s des Gemisches der Hydrochloride werden aus 15Ο ml und dann aus 225 ml Azetonitril umkristallisiert. 46 g der Substanz mit einem Schmelzpunkt von 138-140 C werden erhalten, Diese Menge wird dann aus 95 ml u*iä anschließend aus 50 ml Isopropanol umkristallisiert, wobei 27 g des Produktes mit einem Schmelzpunkt von 152-153 C erhalten werden. Die chromatographische Analyse weist nur einen einzigen Fleck auf.

Beispiel 6; i-Methyl-2-C2-methoxy-3»5-dibromphenoxyäthyl]-pyrrolidin

3t5-diBrom.g;ua,iakol.- . " . '

a.) Diazotierung

725 ml konzentrierte Schwefelsäure werden in einen 3-1-Kurzhals-Rundkolben eingegeben, ausgestattet mit einem Rührwerk, einem Thermometer und einem Tropftrichter, und 177 g 3,5"Dibrom~o-anisidin (0,63 Mol) allmählich zugegeben. Die Temperatur steigt auf 40 C an. Die sich ergebende Lösung wird abgekühlt und sodann eine Lösung von 52,5 S Natriumnitrit (0,063 Mol + 20 % Überschuß) in 80 ml Wasser tropfenweise bei einer Temperatur von 0 bis. +5 ⁰C zugegeben. ·

Wenn die Diazotierung beendet ist, wird-das Gemisch weitere 2 Stunden lang bei 0 bis 5 °C umgerührt und dann die Lösung über 1200 g Eis gegossen. Dabei ergibt sich eine. Suspension»

222455

C 07 D/222 57 7^5 18/37

b.) Aufspaltung.

120 g Kupfersulfat werdön in 1400 ml Wasser in einem Vigreux-Kurshals-Rundkolben aufgelöst und bis zum Sieden erhitzt und die.,_: Diazoverbindung tropfenweise zugegeben. Es findet eine Aufspaltung statt;_;und das gebildete Phenol wird einer Dampfdestillation unterworfen. Wenn die Zugabe beendet ist, wird die Destillations fortgesetzt. 12 1 Wasser werden destilliert. Das Wasser wird dekantiert und die wäßrige Lösung mit Äther extrahiert.

Die organische Phase wird mit verdünntem Natriumhydroxid aufgelöst«,

Bs wird dann dekantiert, gefolgt von einer Ansäuerung der wäßrigen Phase mit Salzsäure. Das Phenol gelangt erneut zur Ausscheidung. Ss wird mit Äther extrahiertjund die ätherische Lösung wird über Na₂SO^ getrocknet. Der Ä'ther wird sodann' destilliert, abschließend unter Vakuumbedingungen, bis eine konstante Masse erreicht ist. Der Rückstand wird mit 2 Volumina Petrolather aufgelöst. Das Phenol löst sich auf und kristallisiert beim Abkühlen aus. Bs wird entwässert, mit Petrolather gewaschen und an der Luft getrocknet. Masse: 54 g. Schmelzpunkt: 5^-60 ⁰C. Nach erfolgtem Umkristallisieren aus Petrolather entspricht das sich ergebende Produkt 43 g 3j5-Dibromguajak61 mit einem Schmelzpunkt von 63-64

C.

Methyl-2-C2-methoxy-3,5-dibrompJbenoxy^äthyi] pyrrolidin.-

15 S Natrium werden in 215 ml abs. Alkohol in einem 2-1-Kurzhals-Rundkolben aufgelöst, ausgestattet mit einem Rührwerk, mit einem Rückflußkühler und einem' Thermometer« 187 g Dibromguajakol (0,66 Mol) in 365 ml trockenem Toluol werden zugegeben. Der gesamte Alkohol wird durch eine azeobrope Destillation entfernt«, Das Ergebnis stellt eine

C 07 D/ 222 455 U 57 745 18/37

2 2455

sehr dicke Suspension dar·, der 190 ml Toluol zugegeben v/erden. Es wird abgekühlt, gefolgt von einer Zugabe von 102,5 g i-Methyl-2-Cpeta-chloräthylJpyrrolidin (0,66 Mol + 5 % Überschuß. Dies wird 8 Stunden lang am Bückflußkühler gekocht.

Das Reaktionsgemisch wird dann mit 500 ml Wasser und 66 ml . Salzsäure (d = 1,18) aufgelöst.

Die Toluolschicht wird dekantiert und mit 200 ml 1/20 verdünnter Salzsäure gewaschen.

Die wäßrigen Lösungen werden vereinigt und mit Ruß filtriert und anschließend mit 20 %igem Ammonik alkalisch gemacht.

Das Öl, welches sich ausscheidet, wird mit Äther extrahiert.

Die ätherische Lösung wird über Kaliumkarbonat getrocknet und dann der Äther destilliert, bis' eine konstante Masse erreicht ist. 165 g der Base werden erhalten, wobei es sich gemäß der Dünnschichtchromatographie-Analyse um ein Gemisch der folgenden Isomere handelt: 1-Methyl-4-£2~methoxy-3»5-dibromphenoxyJ hexamethylenimin und 1~Methyl-2~C2-ittQthoxy~3 _s 5-dibromphenoxyäthyiJ pyrrolidin.

164 g der Base (0,448 Mol) werden in Äthanol aufgelöst, und eine Lösung von 52 g Fumarsäure (0,448 Mol) in 685 ml abs. Alkohol wird zugegeben« Durch Abkühlen gelangt das Pumarat zum Auskristallisieren und wird anschließend entwässert, mit Alkohol gewaschen und getrocknet. Die Analyse dieser Substanz mit Hilfe der Dünnschichtchromatographie ergibt eine Anreicherung in bezug auf das Pyrrolidinderivat. Das Fumarat wird durch Umkristallisieren aus 320 ml Methanol gereinigt, gefolgt von 2 Umkristallisationsstufen aus 100 ml bzw. 80 ml Dimethylformamid«, ' ·

22*5

C 07 D/222 455 57 745 18/37

33 S 1~Methyl-2-[2»mothoxy-3,5-<3ibromphenoxyäthyf]pyrrolidin-fumarat rait einem Schmelzpunkt von 192 ⁰G werden ge** wonnen, ...

Beispiel 7: 1-lthyl-2~ [2-methoxy-3,5-dichlorphenoxyäthyl]-pyrrolidin

Unter Verwendung der Verfahrensweise der vorhergehenden Beispiele ergibt die Reaktion von 333 g G-ua^akol (1,72 Mol) und 292 g 1-1thyl-2~Q)eta~chloräthyi]pyrrolidin (1,72

Mol -J- 5 % Überschuß), wobei diese Verbindung aus ihrem HydrQchlorid aus dem Stegreif gewonnen ist, nach erfolgter Destillation 414 g des Produktes,, das bei 173-180 ⁰C unter einem Druck von 1mm Hg destilliert. Diese Substanz wird in 800 ml Methyläthylketon aufgelöst.' Eine Lösung von 47,5 g trockener Salzsäure in 400 ml Methyläthylketon wird zugegeben. Das Hydrochlorid, welches •auskristallisiert, wird abgekühlt und dann entwässert, mit Methyläthylketon gewaschen und in einem Trockenofen bei 40 ⁰C getrocknet. Als Resultat ergeben sich'3.06,5 S Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 126-128 ⁰G, Es erfolgt eine Umkristallisation aus 613 ml Azeton.

252 g 1-Äthyl-2-£2-metho3cy-3,5"dicblorphenox3⁷äthyl3pyrrolidinhydrochlorid werden erhalten. Der Schmelzpunkt liegt bei 129-130 ⁰C, ' '

Beispiel 8; Rechtsdrehendes 1~Äthyl-2-C2-methoxy-3,5-dichlor-phenoxj'äthyl] pyrrolidin

175 g 1-Äthyl-2~|^2-methoxy-3,5-»dichlorphenoxyäthy^ pyrrolidin (0,55 Mol) werden in 260 ml 95°-Äthanol aufgelöst. Eine Lösung von 82,5 S rechtsdrehender Weinsteinsäure (0,55 Mol) in 260 ml 95°~Äthanol wird zugesetzt/Nach erfolgtem Abkühlen und Impfen kristallisiert das Tartrat

2 2 24 55

C 07 D/222 455 57 7^5 18/75

aus. Bs wird entwässert, mit 100 ml 95°-lthanol gewaschen und bei einer Temperatur von 40 C getrocknet. 104 g rechts· drehendes .Tartrat werden erhalten. - ⁺²¹»5° (5%ige wäßrige Lösung).

iO3f5 S des Tartrates werden" aus 207 ml 95 -Äthanol umkristallisiert. 82 g des Produktes werden erhalten. jjj ψ = +24,3° «ige wäßrige Lösung).'

81 g Tartrat werden in 425 ml lauwarmem Wasser aufge-30St₁ und anschließend wird die Base durch die Zugabe von 2ö/öigem Ammoniak ausgeschieden. Das öl, welches sich ausscheidet, wird mit Äther extrahiert. Nach dem Trocknen der ätherischen Phase und erfolgtem Verdampfen

M 20 ο Ρ = +55ι8 (5#ige

Dimethylformamidlösung).

46 g der Base (0,145 Mol) werden in 140 ml Äthylazetat aufgelöst und eine Lösung von 5,5 g trockener Salzsäure (0,145 Mol) in ^ ml Äthylazetat wird' zugegeben.

Das Hydrochlorid, welches auskristallisiert, wird entwässert, mit Äthylazetat gewaschen und in einem Trockenofen bei 40 ⁰C getrocknet,

47»5 S des Produktes mit einem Schmelzpunkt von 121-122 ⁰C werden erhalten. &~]p = +I8,y° (S^ige wäßrige Lösung).

Be^ispleJL^^ Linksdrehendes 1-Äthyl-2-[2~methoxy~3»5-di- chlorphenoxyäthyl]pyrrolidin

Die alkoholischen Flüssigkeiten, die sich einerseits auf Grund der Abscheidung und andererseits infolge der Umkristallisation des rechtsarehenden Tartrates des 1-Äthyl-2- |i2~m8thoxy--3_t5-⁽3ichlorphönoxyäthyljpyrrolidins ergeben,.

2 22 455 .

. C 07 D/222 455

37 745 18/37

werden mit 85Ο ml V/asser aufgelöst und dann auf ein Volumen von 400 ml eingeengt.

line Lösung von 31 g Kaliumchlorid CO,375 Mol + 10 % Überschuß) in 140 ml Y/asser wird zugesetzt. Das Kaliumtartrat, welches zur Ausscheidung gelangt, wird entwässert und mit •Wasser gewaschen.

Die Flüssigkeiten werden mit 20%igem Ammoniak alkalisch gemacht. Das öl, welches sich ausscheidet, wird mit Äther extrahiert und die ätherische Lösung über Kaliumkarbonat getrocknet. Der Äther wird anschließend destilliert, abschließend unter Yakuumbedingungen, bis eine konstante Masse erhalten wird. 107 g des Produktes werden gewonnen. Es handelt sich dabei um ein Gemisch aus ungefähr 20 % rechtsdrehender Base und 80 % linksdrehender Base.

Das Produkt wird in 160 ml- abs. Alkohol auf gelöst.^ und sodann werden 53 g der linksdrehenden Weinsteinsäure unter Auflösung im heißen Zustand in 160 ml Äthanol zugegeben. Die Lösung wird filtriert und dann abgekühlt. Das Tartrat, welches auskristallisiert, wird entwässert, mit 95°"~Äthanol gewaschen und in einem Trockenofen bei 40 ⁰C getrocknet. Erhaltene Masse: 107,5 S·

° = -21,6° (5%ige wäßrige Lösung).

Das Tartrat wird aus 215 al 95°-Äthanol umkristallisiert. 95 ο der Substanz werden erhalten, die einen Schmelzpunkt von etwa 80-85 ⁰C aufweist. Ss wird im Abschluß hieran eine erneute ümkristallisation vorgenommen,und die Substanz weist dann einen Schmelzpunkt von 102-103 ⁰C auf. Die Substanz enthält 1 Mol Wasser/

D^;= -24 7 (5%ige wäßrige Lösung).

2 2 2Λ55

.C 07 D/222 455 57 7^5 18/37

94 g Tartrat werden in lauwarmem ?/asser aufgelöst.

Die Base wird durch die Zugabe von 20%igem Ammoniak zur Ausscheidung gebracht und dann mit Äther extrahiert. 52,5 g der Base werden erhalten. M|° = -57,5° (5%ige Dimethylformamidlösung).

51 g der Base (0,16 Mol) werden in 150 ml Athylazetat aufgelöst. Eine Lösung von 5»9 g trockener Salzsäure in 65 &1 Athylazetat wird zugesetzt. Das Hydrochlorid kristallisiert aus und wird entwässert, mit Äthylazetat gewaschen und in einem Trockenofen bei 40 C getrocknet. Das sich ergebende Produkt entspricht 41,5 S einer Substanz mit einem Schmelzpunkt von 117-119 C. [jcCd-Q ~ -20,4° (5%ige wäßrige Lösung),

Beispiel 10: 1-Äthyl-2-J2~äthoxy-3,5-dichlorphenoxyäthyl]-pyrrolidin

2-Äthöxy-3,5~dichlorT)henol

152 g 2-Äthoxy~phenol (1,15 Mol) 136 g Essigsäureanhydrid und 10 Tropfen konzentrierte Schwefelsäure werden in einen Kurzhals-Rundkolben eingegeben, der mit einem Rückflußkühler ausgestattet ist. Die Umsetzung erfolgt in hohem Grade exotherm^ und die Temperatur steigt dabei auf etwa 80 ⁰C an. Wenn sich die Reaktion beruhigt hat, wird das Gemisch auf einem Wasserbad 15 Minuten lang erhitzt. Die Schwefelsäure wird durch die Zugabe von Natriumazetat neutralisiert.

345 ml Essigsäure und portionsweise unter Konstanthaltung der Temperatur zwischen 20 ⁰C und 25 ⁰C 271 g 1,3-Dichlor-5,5-diinethylhydantoin (1/15 Mol + 20 % Überschuß) werden zugegeben. Die Suspension wird 97 Stunden lang auf 50 ⁰G bis 55 G erwärmt. Das gesamte Hydantoin wird sehr rasch

2 2 2 AS 5 ..

C 07 D/222 455 57 745 18/37

aufgelöst.

Die Lösung wird in 4 1 Wasser eingegossen. Das chlorier-

te Derivat, welches flüssig ist, wird dekantiert und anschließend sofort durch Kochen am Rückflußkühler in Gegen-, wart einer verdünnten Natronlauge entazetyliert, bis die gesamte Auflösung erfolgt ist. Die Lösung wird mit Wasser verdünnt und das Phenol durch die Zugabe von konzentrierter Salzsäure zum Ausscheiden gebracht. Es wird dekantiert. Die wäßrige Phase wird mit Äther extrahiert und die ätherische Phase über Natriumsulfat getrocknet. Nach der erfolgten Beseitigung des Äthers wird das 2-Äthoxy-3,5-3ichiorphenol unter Vakuumbedingungen destilliert, dabei werden 166 g des Produktes erhalten, wobei eine Destillation bei einer Temperatur von 130-134 C unter einem Druck von 15 mm Hg vorgenommen wird· Das Produkt kristallisiert aus. Schmelzpunkt: 45 ⁰C.

,3r£-^%3v^ibi^^ pyrrolid in. -

Eine Lösung von Nätriumäthylat wird aus 9,2 g Natrium und 120 ml abs. Alkohol angesetzt«, Dieser Lösung werden sodann 83 g 2-Äthoxy-3,5-dichlorphenol (0,4 Mol) zugesetzt. Der Alkohol wird destilliert^und im Anschluß daran werden 240 ml trockenes Xylol zugegeben. Die letzten Alkoholspuren werden durch eine azeotrope Destillation beseitigt. Nach erfolgtem Abkühlen werden 71 S 1-Äthyl-2~[beta~chloräthyl"]pyrrolidin (0,4 Mol + 10 % Überschuß) zugegeben _; und das Reaktionsgemisch bleibt über Nacht stehen.

Das Gemisch wird 4 Stunden lang am Rückflußkühler gekocht und' dann abgekühlt und mit 600 ml Wasser und J>0 ml konzentrierter Salzsäure aufgelöst.

2 2 24 55

C 07 D/222 455 57 7*5 18/37

Die wäßrige Phase wird dekantiert und mit Ruß filtriert und dann die Base durch die Zugabe von 60 ml konzentriertem Ammoniak zur Ausscheidung gebracht. Es erfolgt anschließend ein Dekantieren. Die wäßrige Lösung wird mit Methylenchlorid extrahiert und die organische Phase über Kaliumkarbonat getrocknet. Nach erfolgter Beseitigung des Lösungsmittels wird der Rückstand unter Vakuumbedingungen destilliert. 101 g der Base werden erhalten. Der Siedepunkt: 198-200 ⁰C bei 8 mm Hg.

Die Base wird in 300 ml abs. Alkohol aufgelöst. Eine Lösung von 58,5 S wasserfreier Zitronensäure in 200 ml Äthanol wird zugegeben. Das gebildete Zitrat wird entwässert, mit Alkohol gewaschen und an der Luft getrocknet. Der Schmelzpunkt liegt bei 95-100 ⁰C.

Es erfolgt dann ein Umkristallisieren'aus 130 ml Äthanol unter Überleitung über Ruß. 124 g 1-Äthyl-2-[2-äthozy-3_i5-dichlorphenoxyäthyi^pyrrolidinzitrat werden erhalten. Der Schmelzpunkt liegt bei 95-100 ⁰G.

Beispiel 11: 1-Zyklohexyl-4-£2-methoxy-3,5~dichlorphenoxy]-hexamethylenimin

1-Zyklohexyl~2~£2~methoxy-3,5-dichlorphenoxyäthyl]-pyrrolidin

Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 1 ergibt die Umsetzung von 116 g 3,5~Dichlorgua,jakol (0,6 Mol) und 148 g 1-Zyklohexyl-2-[2-chloräthyl]pyrrolidin <0,6 Mol + 11 %) 233 S des Produktes (nach der Theorie: 222 g), Es handelt' sich dabei gemäß der Analyse mit Hilfe der Dünnschichtchromatographie um ein Gemisch aus zwei Isomeren:

a«) 1~Zyklohexyl-4~j^2~methoxy--3,5~dichlorphenoxy3hexy-· methylenimin und

C 07 D/222 57 745 18/37

b.) i-Zyklohexyl-2-[2-mefhoxy-3i5-dichlorphenoxyäthylJ-pyrrolidin, ·

•3 -x

233 S der Base werden mit 450 cnr Wasser und 50 cur konzentrierter Salzsäure aufgelöst. Die Lösung wird dann abgekühlt, geimpft zur Ingangsetzung der Kristallisation und das Gemisch über Facht abgestellt. 163 g Hydrochlorid v/erden erhalten. Das Hydrochlorid enthält im wesentlichen nur das Hexamethyleniminoderivat. ·

Das Hydrochlorid wird unter Filtration über Ruß umkristallisiert. Dabei werden 150 g 1-Zyklohexyl-4-[2-methoxy-3,5-dichlorphenoxy3hexamethylimin~hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 174-176 ⁰C erhalten.

Die wäßrigen Flüssigkeiten werden anschließend mit Ruß filtriert und durch die Zugabe von 20/Sigem Ammoniak alkalisch gemacht. Das Öl, welches sich ausscheidet, wird mit Äther extrahiert. Die gewonnene ätherische lösung wird über Kaliumkarbonat getrocknet und sodann der Äther destilliert, abschließend unter Vakuumbedingungen, bis eine konstante Masse erreicht ist

Erhaltene Masse.j 92 g. ·

86 g der Base (0,23 Mol) werden in 260 ml Azetonitril und 53 g Orthophosphorsäure (2 χ 0,23 Mol) aufgelöst. Das •Phosphat, was sich gebildet hat, scheidet sich in der Form eines Öles aus, welches auskristallisiert zu sein scheint, nachdem es über Nacht abgestellt worden ist« Dieses Phosphat wird entwässert, mit Azetonitril gewaschen, an der Luft getrocknet und dann unter Vakuumbedingungen unter Verwendung von Schwefelsäure. Das erhaltene Produkt ist aber halb auskristallisiert_o Ss wird in 150 ml abs.- Alkohol aufgelöst und über Nacht abgestellt.

C 07 D/ 222 455

222455 _^_

Es ist äann vollkommen auskristallisiert. Es wird entwässert , mit Äthanol gewaschen und "bei einer Temperatur von 40 ⁰C getrocknet. 55 S 1-Zyklohexyl~2- t2-methoxy-3,5-dichlorphenoxy-äthyrj pyrrolidin~bis~Phosphat mit einem Schmelzpunkt von 138 - 138,5 ⁰C werden erhalten.

Beispiel 12: i-Zyklopropylmethyl-4- (f2-methoxy-3,5-dichlor-phenoxyj hexamethylenimin ·

i-Zyklopropylmethyl-2- t2-methoxy-3,5-dichlorphenoxyäthyl*) pyrrolidin

a) i-Zyklopropy.lmethyl-2- (2-chloräthyl)pyrrolidin-hydroch'lorid

1. 1~Zyklopropylmethyl-2-karbäthoxymethyl-5-pyrrQlJdJn_1--

?8 g Zyklopropylmethylamin (1,1 Mol) und 220 g 3-Hexendisäure-diäthylester werden in einen 1-1-Autoklaven eingegeben. Das Gemisch wird auf 165 ⁰C erhitzt und dann 8 Stunden auf der Temperatur gehalten. Nach erfolgtem Abkühlen wird das Produkt unter Vakuumbedingungen-destilliert, wobei zunächst der Alkohol eliminiert wird, dann werden 155 g einer Verbindung erhalten, die bei -157 - 160 ⁰C unter einem Druck von 3 mm Hg destilliert.

2. 1-Zyklopropylmethyl-2-(2-hydroxyäthyl)pyrrolidin.-

52,5 6 Lithiumäluminiurahydsid (2 χ 0,69 Mol) und 390 ml trockenes Tetrahydrofuren werden in einen 3~1-Kurzhals-Rundkolben eingegeben, ausgestattet mit einem Eührwerk, mit einem'Rückflußkühler und einem Tropftrichter. 155 g . einer Lösung von i-Zyklopropylmethyl-2-karbäthoxymethyl-5-pyrrolidin werden dann tropfenweise in 2 Stunden der Suspension zugegeben. 3¹/2 Stunden lang erfolgt das Kochen am Rückflußkühler.

C 07 D/222 455

57-745 18/37.

Nach erfolgtem Abkühlen wird das Lithiumaluminiumhydrid " im Überschaß durch langsame Zugabe von 75 ml V/asser eliminiert, während von Außen gekühlt wird.

Die Suspension wird mit 1050 ml 6N-SaIzsäure und anschließend mit 580 g Kaliumnatriuintartrat und 58Ο ml Wasser behandelt. Nach Zugabe von 470 ml einer 30/5 ig en Natronlauge wird die organische Phase dekantiert und über Kaliumkarbonat getrocknet. Das tetrahydrofuran wird verdampft und anschließend das 1-Zyklopropylmethyl~2~(2-hydroxyäthyl)pyrrolidin unter Vakuumbedingungen destilliert.

iO2 g (Ausbeute = 87,5 %) einer Verbindung werden erhalten, die bei 125-127 ⁰C unter einem Druck von 10 mmHg destilliert.

3. _lrⁱZ_Jykl.ppro_ipylmethyl-2-(2-chloräthyl)pyrrolid _iin-hydrp_ichlorid.-

172 g 1-Zyklopropylmethyl-2-(2-hydroxyäthy1pyrrolidin (1,02 Mol) und 51Ο ml Chloroform werden in einen 3-1-Kurzhals-Rundkolben eingegeben, ausgestattet mit einem Rührwerk, mit einem Eückflußkühler, einem Thermometer und einem Tropftrichter. Die Lösung wird auf 10 ⁰C abgekühlt und anschließend 151,5 g Thionylchlorid (1,02 Mol + 25 %) tropfenweise zugegeben, während die Temperatür zwischen 10 ⁰G und 15 ⁰C gehalten wird. Das Gemisch wird sodann 7 Stunden lang am Rückflußkühler gekocht. Das Chloroform wird unter Vakuumbedingungen destilliert, . bis eine konstante Masse in Form von 254 g Hydrochlorid in einem flüssigen Zustand erhalten werden. ' ·

Nach erfolgtem Auflösen.in,-Wasser und einer Behandlung mit

SV

C 07 D/222 455 18/37

Soda und Extraktion mit Äther werden 175 S Amin erhalten (Ausbeute = 92 %).

b.) 1-Zyklopropylmethyl-4~|_2-methoxy-3,5-dichlorphenoxy]"" hexamethylenimin

1-Zyklopropylmethyl-2-[2-methoxy-3 »5-dichlorphonoxyäthyl^pyrrolidin _«__««.

Unter Verwendung des weiter oben beschriebenen Verfahrens von Beispiel 1 ergibt die Umsetzung von 174 g 3»5-Dichlorgua^akol (0,90 Mol) und von 186 g 1~Zyklopropylmethyl-2-[2-chloräthyf]-pyrrol'idin (0,90 Mol + 10 %) 329 g des Produktes (nach der Theorie: 310 g). Dabei handelt es sich gemäß der Analyse mit der Dünnschichtchromatographie um ein Gemisch aus 2 Isomeren:

1~ZyklopropyImethy1-4-]2-m6thoxy-3t5-dichlorphenoxyJ-hexamethylenimin und

i-Zyklopropylmethyl-2-jj2~methoxy-3,5-dichlorphenoxyäthyfJ pyrrolidin. . ·

328,5 g der Base werden in 500 ml Äthanol aufgelöst und 173 g Zitronensäure (0,9 Mol) in einer Auflösung in 1000 ml Äthanol der sich ergebenden Lösung zugegeben. Das Zitrat kristallisiert langsam aus. Es wird entwässert, mit 300 ml Äthanol gewascben und bei 40 ⁰C getrocknet. 389 g Zitrat werden mit einem Schmelzpunkt von 60-65 C gewonnen. Bs handelt sich dabei gemäß einer Analyse mit Hilfe der Dünnschichtchromatographie um ein Gemisch,welches einen größeren Anteil an dem Hexamethyleniiiiinoderivat als an dem Pyrrolidinoderivat aufweist.

Dieses Zitrat wird unter Filtration über Ruß sukzessiv aus 780 ml Azetonitril, ^:aus 510 ml und dann aus 545 ml

2 2 2 A 5 5 ,

C 07 D/222 455 57 745 18/37

Methylethylketon umkristallisiert. 189 g 1-Zyklopropylmethyl-4-^2-methoxy-3 > 5~dichlorphenoxy^)hexamethyleniinin mit einem Schmelzpunkt von 71-73 °C v/erden gewonnen. Im Rahmen der Analyse mit Hilfe der Dünnschichtchromatographie ergibt sich nicht mehr.als 1 Fleck. Die alkoholi schen Flüssigkeiten vom Auskristallisieren des Zitrates. werden auf ein Volumen' von 280 ml eingeengt. Sie werden mit 1 1 Wasser verdünnt und die Lösung durch die Zugabe von 2C%igem Ammoniak alkalisch gemacht. Das ÖL, welches sich ausscheidet, wird mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird über Kaliumkarbonat getrocknet und im Anschluß daran das Methylenchlorid destilliert, abschließend unter Vakuumbedingungen, bis eine konstante Masse erreicht ist. Die erhaltene Masse: 76 g.

69 g der Base (0,2 Mol) werden in 275 ml abs. Äthanol aufgelöst. 23 g Fumarsäure (0,2 Mol)werden zugegeben und das Gemisch solange erwärmt, bis die Auflösung erfolgt ist. Ss schließt sich hieran eine Abkühlung an. Das Fumarat, das auskristallisiert, wird entwässert, mit 60 ml Äthanol gewaschen und in einem Trockenofen getrocknet. Erhaltene Masse: 65 g.

Bei diesem Produkt handelt es sich um ein Gemisch mit einem größeren Anteil an dem Pyrrolidinoderivat. Es erfolgt eine Umkristallisation unter Filtration -mit Ruß aus 130 ml 95°-Ä'thanol.

Das sich ergebende Produkt entspricht 45 g 1~Zyklopropylmethyl-2-f2™methoxy-3,5-dichiorphenoxyäthyl]pyrrolidinfumarat mit einem Schmelspunkt von 162-163 C. Die Analyse mit Hilfe der Dünnschichtchromatographie ergab keinen Nachweis des Hexamethyleniminoderivates.

2 2 2^55 -29-

C 07 D/222 455 _? 5V'745 18/37.

Beispiel 13: 1-(i~Zyklohexehylmethyl)-2-r2-(2-methoxy-3,5~dichlorphenoxy)äthyljpyrrolidin

1-(i-Zyklohexenylmethyl)-4-(2-methoxy~3,5-dichlorphenoxy)azepin

1. 2-li-(i-2iyklohexenylmethyl)--2--pyrrolidinylJäthanol

16,4 s 2~(2-Pyrrolidinyl)äthanol (0,143 Mol) und 84,3 ml 1,78 N alkoholisches Kaiiumhydroxid (0,150 Mol) werden in einen 500-ml-Kurzhals~Rundkolben eingegeben, ausgestattet mit einem Rührwerk, einem Thermometer, einem Rückflußkühler und einem Tropftrichter. Im Anschluß daran werden-28 g 1-BrommethyIzyklohexen (Reinheit 90 %) tropfenweise zugesetzt.

Die Temperatur steigt von 20 ⁰C auf ^3 ⁰C an₇und es bildet sich ein Niederschlag. Nach Ablauf einer einstündigen Reaktion werden die Salze abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft.

Das Eückstandsöl wird mit 15O ml Wasser und sodann mit Salzsäure behandelt, bis der pH-Wert = 1 ist. Nach 2 Extraktionen mit 100 ml Äthyläther auf ein^mal wird die wäßrige Phase mit Soda alkalisch gemacht. Hieran anschließend erfolgt eine dreimalige Extraktion mit 100 ml Äther. Die jeweiligen Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Das Rückstandsöl wird unter Vakuumbedingungen destilliert. Dabei werden 20,7 g der Verbindung erhalten (Siedepunkt unter einem Druck von 2 mm Hg IOO-IO7 ⁰C; n|°" = 1,506).

.?.· 2-Γ1-(1-Zykl·ohexenylmethyl)-2-pyrrolidl·ny.ll..ch.lOΓathan 17,8 g 2-[i-(i»-Zyklohexenylmethyl)-2-pyrrolidinylJäthanol (0,085 Mol) und 50 ml Chloroform werden in einen 250-ml-

Kurshals-Rundkolben eingegeben, der mit einem Rührwerk,

C 07 D/222 455 18/37.

einem Thermometer, einem Rückflußkühler und einem Tropf-" trichter ausgestattet-ist. Anschließend werden I5_t3 ml Thionylchlorid tropfenweise zugegeben. Die Temperatur wird dabei durch Abkühlung zwischen etwa 20 C und 25 C gehalten.

Das Gemisch wird sodann am Rückflußkühler 3 Stunden lang gekocht. Die Lösung wird zur Trockne, eingedampft, dann der Rückstand mit 20 ml Toluol behandelt. Nach Eindampfen zur Trockne unter Vakuumbedingungen wird der Rückstand in 100 ml Äthylazetat suspendiert.. Die Kristalle werden filtriert und in-einem Trockenofen bei 50 ⁰C getrocknet.

19,4 g der Verbindung werden erhalten (Schmelzpunkt = 122 ⁰C).

3« 1-(i-Zyklohexenylmethyl)-2-[2-(2-methoxy-3,5-dichlorphenoxy)äthyljpyrrolidin

1-(i-Zyklohexenylmethyl)-4-(2-methoxy-3,5~dichlorphenoxy)-~az;epin · ^

60 ml Äthanol werden in .einen 250-ml-Kurzhals-Rundkolben eingegeben, ausgestattet mit einem Rührwerk, einem Thermometer, einem Rückflußkühler .und einem Tropftrichter. Anschließend werden 1,4 g Natrium allmählich zugegeben.

Nach erfolgter vollständiger Auflösung werden 11,6 g 3,5~Dichlor-guajakol zugegeben, dann wird das Lösungsmittel unter Vakuumbedingungen verdampft.

Der feste Rückstand wird in 50 ml Dimethylformamid auf- . gelöst, die Lösung auf etwa 100 ⁰C erwärmt, sodann eine Lösung von 8 g 2-[j~(i~Zyklohexenylmethyl)~2~pyrrolidinyl] chloräthan (0,030 Mol) in 40 'ml Dimethylformamid tropfenweise zugesetzt. ·

C 07 D/222 455 . 57 745 18/37

Das Erwärmen wird 2 weitere Stunden lang beibehalten, dann wird das Lösungsmittel unter Vakuumbedingungen zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit 300 ml Wasser behandelt, dann wird das Gemisch'mit Ammoniak alkalisch gemacht. Die Suspension wird dreimal mit 100 ml Äther extrahiert und die organische Phase mit 100 ml Wasser ge- ' waschen. Die ätherische Lösung wird über .Magnesiumsulfat getrocknet, dann wird das Lösungsmittel unter Vakuumbedingungen zur Trockne eingedampft. 12 g des Produktes werden erhalten.

Das magnetische Kernresonanzspektrum entspricht demjenigen eines Gemisches mit einem Gehalt von etwa 30 % an dem Pyrrolidinderivat und von etwa 70 % seines Azepinisomers.

Das Gemisch wird in 40 ml Methyläthylketon aufgelöst und mit einer konzentrierten Lösung von Salzsäure in Isopropanol auf einen pH-Wert = 1 angesäuert. Die Kristallisation wird durch Impfen eingeleitet, dann wird das Gemisch über Nacht abgestellt»

Die Kristalle werden filtriert, mit Isopropanol gewaschen und in einem Trockenofen bei 60 C getrocknet. 7»3 S eines Produktes mit einem Schmelzpunkt von etwa 172 C werden gewonnen. Das magnetische Kernresonanzspektrum entspricht demjenigen eines Gemisches mit einem Gehalt an dem Azepinderivat von 80-85 %. .

Das -Piltrat wird zur Trockne eingedampft, dann der Rückstand mit 55 ^l Isopropanol behandelt. Die unlöslichen Kristalle werden filtriert, mit Isopropanol- gewaschen, dann in einem Trockenofen bei 50 ⁰C getrocknet.

1 g eines Produktes mit einem Schmelzpunkt von etwa 160 ° wird erhalten. Das zugehörige magnetische Kernresonanz-

24 5-

G 07 D/222 455 57 7^5 18/37

Spektrum entspricht demjenigen, des 1-(1-Zyklohexenylmethyl) -2-f2-(2-methoxy-3,5-clichlorphenoxy)äthyi1pyrroliäins·

Die Produkte gemäß der vorliegenden Erfindung werden in der Form einer injizierbaren Lösung, eines Augenwassers oder einer Lotion verwendet, deren Herstellung an und für sich bekannt ist.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können für die lokale Injektion in der Form von Ampullen mit einer Dosis von 10 mg/5 ml verwendet werden. Is besteht ebenfalls die Möglichkeit, die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung lokal in der Form von Zusammensetzungen, als Schminke in Anwendung zu bringen.

Die folgenden Beispiele betreffen pharmazeutische Präparate, die in bekannter Art aus den erfindungsgemäßen Verbindungen hergestellt werden.

BeJy3]DieJL_Aj_ Injizierbare Lösung

1~lthyl-2-»r2--methosy~3,5-<3ichlorphenoxyäthylj-

pyrrolidin-hydrochlorid 10 mg

Kaliumchlorid 44 mg

Wasser für injizierbare Präparate ....... q.s. 2 ml

B^ Augentropfen

1-Methyl-2-Γ2-methoxy-3,5~<3ichlorpheno2ς$^^räthyy-

pyrrolidinzitra.t 1,60 g

Methyl-p-hydroxybenzoat .....,....*........·.... 1»30 S

Propyl~p-hydroxybenzoat ., 0,20 g

Wasser für injizierbare Präparate q.s. 1000 ml

22A55 .-»

C.07 D/222 4-55 57 7*5 18/37

Beij3gi_iel_Ci, Lotion

1-lthyl~2~ [2»methoxy-3,5-äichlorphenoxyäthylJ-

pyrrolidin-hydrochlorid .* 0,334 S

95°-Äthylalkohol 52 g

Wasser für injizierbare Präparate q.s. 100 ml

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung weisen interessante pharmakologische Eigenschaften in bezug auf das Zentralnervensystem auf, im besonderen als Lokalanästhetika.

Die Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde an Mäusen parenteral (intravenös, intraperitoneal und subkutan) und oral bestimmt. In Tabelle 1 weiter unten sind die LD₁-Q (Tödlich-keitdosis) an Hand von Beispielen wiedergegeben. In Tabelle 1 und den folgenden Tabellen werden die Verbindungen der vorliegenden Erfindung wie folgt numeriert:

Verbindungen Numerierung

i-Methyl-2- j_2-methoxy-3,5-äichlorphenoxy-

äthyljpyrrolidinfumarat (razemisch) Verbindung 1

1~Methyl~2--r*2-me thoxy-3»5"äichlorphenoxy~

äthyljpyrrolidin'(rechtsdrehend) Verbindung 2

1-Methyl~2-r2-methoxy~3>5~öichlorphenoxy~ äthyllpyrrolidin (linksdrehend).^. Verbindung 3

äthyllpyrrolidin-hydrochlorid (razemisch). Verbindung 4 1-lthyl~2- [*2-methoxy-3,5-äichlorphenoxyäthyljpyrrolidin-hydrochlorid (rechtsdrehend) _e..., Verbindung 5

3)

2 2 24 55 ;/-*-

C 07 D/222 455

57 745 18/37

Verbindungen Numerierung

1-Äthyl~2~ [2-inethoxy-3 »^-di

äthyllpyrrolidin-hydrochlorid (linksdrehend) .....*.*.·. Verbindung 6 .

1-Allyl~2»C2-methoxy-3,5-dichlorphenoxy-

.äthyl]pyrrolidinfumarat (razemisch) Verbindung 7

1-Ithyl-2-[2~äthoxy-3,5-dichlorphenoxy-.äthyl]pyrrolidinzitrat (razemisch) . * Verbindung 8

i-Äthyl-2-(3,5~dichlorphenoxyäthyl]-

pyrrolidin (razemisch) Verbindung 9

1-Methyl-2~|[2-metho2<y-3,5-dibromphenoxy~

äthyljpyrrolidinfumarat (razemisch) « , Verbindung 10

1~Methyl-4-^2-iaethoxy-3 ₅ 5~

hexamethylenimin-hydrochlorid Verbindung 11

1~Allyl-4-£"2-ine thoxy-3,5~dichlorpheno3cyjhezamethyleniminzitrat *......<,.' Verbindung 12

yyf^j^^ phenoxyjhexamethyleniinin-hydrochlorid ..e. Verbindung 13 1-Zyklohexyl-2-{2-methoxy-3,5-dichlorphenoxyäthyljpyrrolidin-bis-phosphat ,.... Verbindung 14 1-Zyklopropylmethyl-4~[2~methox5^r-3,5-di- .

chlorphenoxyjhexamethyleniininzitrat Verbindung 15

1-Zyklopropylmethy1-2-[2-methoxy-3,5-d ichlorphenoxyäthyllpyrrolidinfumarat Verbindung 16

HO

C 07 D/222 455 57 745 18/37

Tabelle 1; Toxizität

	LD₁-Q - an	Mäusen - mg/kg (Base)	SC	•
Ver			597-651
bin dung gen	IV	IP	702-800	PO
1	34,7-36,5	160-192	543	521-561
2	27,5-28,2	161-168	365-377	543-561
3	44,9-45,2	182-192	464-487	434_486 ·
4	35 -32,3	137-141	377-331	574-597
:5	29,6-30,9	149-156	777-821	565-574
6	32,7-35,5	151-157	469-488	484-518
7	28,9-32,2	186-189	248-257	479-518
8	25,3-25,7	152-160	382-431	684-689
9	36,4-37,3	117-119	248-271	244-253
10	43,2-45,7	149-154	60 % Sterblich keit bei 1400 mg/kg	340-371
11	34,3-36,3	168-169	5 10 % Sterblich keit bei 180 mg/kg	643-679
12	31,6-36	182-195	550-591	480-531
13	15,3-14,8.	91,1-86,	411-404 ·	~ 455-464
14	19,7-19,3	88,4-88	479-512	206-216
15	18,5-19,1	122-116	270-254
16	22,9-26,9	142-136	293-303

Die Eigenschaften der erfindungsgemaßen Verbindungen als Lokalanästhetika wurden durch die weiter unten beschriebenen verschiedenen "Untersuchungen veranschaulicht.

Die lokale Oberflächenanästhesie wurde durch die Regnier-Methode bestimmt, die in den 'These- Doc Med Paris 1929^!

2 2 2 4 5 5

C O? D/222 ' 57 745 1S/37

näher beschrieben ist. Dieses Verfahren besteht darin, die Unterdrückung des okulopalpebralen Reflexes an der Hornhaut eines Kaninchens zu untersuchen.

Zur Durchführung dieser Untersuchung werden jeweils 10 Kaninchen benutzt. Die Tiefe der Hornhautanästhesie nach der erfolgten Eintröpfelung von 2 Tropfen der wäßrigen Lösung des zu untersuchenden Produktes in das Auge wird durch einen Vergleich mit der Tiefe der Hornhautanästhesie gemessen, hervorgerufen durch wäßrige Lösungen des Kokainhydrochlorides bei verschiedenen Konzentrationen. Das Experiment wird nach dem Verfahren einer Kreuzuntersuchung ausgeführt. Die durchschnittliche Anzahl von Schlägen mit einem Haar auf die Hornhaut pro Stunde, wobei es zu keinerlei !Reaktionen kommt, gibt die Intensität der Anästhesie in Abhängigkeit von der Konzentration abzuschätzen und graphisch den Wert GS₁-Q zu bestimmen,

Die Bezeichnung CB₁-Q wird verwendet, um die Konzentration einer Lösung zu bezeichnen, die bei einer Injizierung mit einem vorgegebenen Volumen die Ansprechempfindlichkeit bei 50% der Tiere aufhebt.

Die Aktivitätsindizes, die durch das folgende Verhältnis definiert werden;

des Vergleichs- bzw. Bezugsanästhetikums

Verhältnis = '^₁₁₁ ___

CE₁-Q des zu untersuchenden Produktes

können der folgenden Tabelle 2 entnommen werden.

'.£ Aktivitatsindis.es der Oberflächenanästhesie bei Kaninchen

455 -»-

C Ρ7 D/222 455 57 745 18/37

Verbindungen 1. 2 3 4 5 5 7 11 Aktivitätsindex 1,36 1,72 1,92 4,65 3_S52 2,12 1,84 1,56 5,68

Die Ermittlung der Leitfähigkeitsaktivität des Anästhetikums wurde in der folgenden Art und Weise vorgenommen:

Ein Lokalanästhetikum, welches tief in den Oberschenkel einer Ratte längs der Bahn des Hüftnerves mit einem Volu_ men-von 1 ml injiziert wurde, ruft eine Anästhesie der Nervenendigungen hervor, die charakteristisch ist und in der Weise gemessen werden kann, indem die Mittelzehen des Fußes des hinteren Schenkels der Ratte gekniffen werden.

Die erfindungsgemäJSen Verbindungen oder die Bezugs- bzw. Vergleichsanästhetika (jiylokain) "werden mit einem Volumen von 1 ml bei einer vorgegebenen Konzentration den jeweils 10 männlichen Ratten injiziert.

Nach erfolgter Verabreichung werden nach Ablauf von 30 Minuten, 1 Stunde, 2 Stunden und 3 Stunden die drei Mittelzehen des hinteren Schenkels gekniffen und die positiven Ansprechempfindlichkeiten der jeweiligen Tiere auf jedes Kneifen der Zehen aufgezeichnet.

Die Summierung der positiven Reaktionen der 10 Tiere bietet die Möglichkeit, den prozentualen Anteil der Anästhesie zu ermitteln. Auf graphischem.Wege v/ird dann, der CS[-Q-Wert bestimmt. ·

Die 'Aktivitätsindizes können der folgenden Tabelle 3 entnommen werden. · ' '

Hi

-36-

C 07 D/222 455 57 7^5.18/37

Tabelle__Ji. Aktivitätsindizes der Leitfähigkeitsanästhesie bei Ratten

Verbindungen 1 ' 2 3 4 5 6 8

Aktivitätsindex 3,31 4 2,1 -2,4 4,14 3,4 2,44

Verbindungen 12

Aktivitätsindex 2,8

Die Infiltrationsanästhesie wurde an Meerschweinchen gemäß der von Bulbring und Wajda in J. Pharmacol. Ξχρ. Ther, (194-5) 8£ 78-84 beschriebenen Methode untersucht.

Dieses Verfahren beruht auf dem.Verschwinden des Kutanreflexes, hervorgerufen durch einen mechanischen Eeiz an einem Meerschweinchen.

Zu den Untersuchungen wurden jeweils 10 männliche erwachsene Meerschweinchen herangezogen. Einen Tag vorher wurde das Haar vom Kückenteil der Meerschweinchen sehr

2 sorgfältig auf einer Fläche von 16 cm entfernt. Tinte wurde benutzt, um 4 Bereiche ABCD in der Weise zu definieren, wobei: A = linker vorderer Bereich; B= rechter vorderer Bereich j C = linker hinterer Bereich; D = rechter vorderer Bereich« . _ .

In der Mitte jedes Bereiches wurde das Vorhandensein des Kutanreflexes als Antwort auf eine einzelne Reizung mit einem Stift kontrolliert» Dann wurden 0,2 ml der Lösung· des Anästhetikums in der injizierbaren isotonischen Beimengung mit Natriumchlorid injiziert. Nach Ablauf von 5 Minuten wird die Mitte des in'der Haut hervorgerufenen

2 2 2 4 5 5

• C Ο? D/222 455 57 745 18/37

Pickels regelmäßig in einem Abstand von 1 Reizung alle 3 Sekunden gereizt, bis der Reflex wieder in Erscheinung tritt oder, wenn die Anastesie total ist, werd^en < statt 1 Reizung 6 Reizungen vorgenommen. Die Untersuchung der Wirkung des Anasthetikums wird alle 5 Minuten während einer Zeitdauer von 30 Minuten fortgesetzt.

Bei der Bezugs- bzw. Vergleichssubstanz handelt es sich um das Prokain.

Zu den Untersuchungen wurden jeweils 10 Meerschweinchen herangezogen. Bei einer vorgegebenen Konzentration an Prokain und der erfindungsgemäßen Verbindung werden 5 Tiere in den Bereichen A und G mit der Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung und der Rest der Tiefe in den Bereichen B und D mit dem Prokain untersucht. Am nächsten Tag wird eine Kreuzuntersuchung durch Umkehrung der In-' jektionsbereiche ausgeführt.

Dasselbe Experiment wurde an jeweils 2 χ 10 Meerschweinchen mit zwei anderen Konzentrationen in bezug auf die erfindungsgemäße Verbindung und das Prokain wiederholt> und der Durchschnitt der Reizungseffekte an jeweils 10 Meerschweinchen wird unter Zugrundelegung der jeweiligen Konzentration berechnet.

Der prozentuale Anteil der Anästhesie in Abhängigkeit von der Konzentration bietet uns die Möglichkeit, den auf graphischem ?/ege zu bestimmen.

Die Aktivitätsindizes können der folgenden Tabelle 4 entnommen werden.

Aktivitätsindises der Infiltrationsanästhesie bei .Meerschweinchen

HS

C Ο? D/222 455 57 745 18/37-

Verbindungen 12 3 5 6 8 9 10 14 Aktivitätsindez 3,58 3,1 4,2 1,65 2,69 5 1,8 3,17 4,07 2,55

Die Ergebnisse dieser Untersuchungen beweisen die Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen als Anästhetika« Diese Wirksamkeit ist im Durchschnitt 2-^A-^mal größer als die .Wirksamkeit der Bezugs- bzw. Vergleichsanästhetika (Xylokain, Procain und Kokain»)·

Dae sich durch die an Labortieren ausgeführten Experimente ergebende Interesse ist in klinischen Untersuchungen am Menschen in bezug auf die erfind ungs gemäß en Verbindungen. in sehr hohem Maße gerechtfertigt worden« Zu diesem Zweck können die folgenden Beispiele erwähnt werden:

a.) Der Fall eines 68 Jahre alten Patienten, der an einer Nachphlebitiserkrankung mit ersthaften zweiseitigen internen susmalleolaren trophischen Störungen litt.

Diese Störungen reizten alte Schenkelgeschwüre, die zum gegenwärtigen Zeitpunkt vernarbt sind, die aber als Ursprung des intensiven Juckens mit nächtlichem Wiederaufleben unter Lichenifikation anzusehen sind. Die Lokalverabreichung einer 0,3%igen Lotion mit dem 1-Athyl-2-[2-methoxy-3,5-dichlor-phenoxyäthyΪ]pyrrolidin brachte eine Linderung des Juckreizes mit sich, wobei die Linderung in zunehmendem ii'laße anhielt und im besonderen nach jeder Verabreichung in einem solchen Umfang andauerte, daß die Verletzungen durch Kratzen verschwanden, was zu einem Verschwinden des Lichens führte.

%

2 2 2 4 55 -^- .

C 07 D/222 455 57 745 18/37

b») Ein 38 Jahre alter Patient mußte eine Osteosynthese des linken Schienbeins ha Anschloß an einen Ski-Unfall durchmachen. Die orthopädische Ausheilung ist perfekt und die Genesung ausgezeichnet. Der Patient leidet jedoch in hohem Maße an einer 'Pruritus ferox'* (Hautjucken) sine Materia an der Stelle der Narbe.

Die Verabreichung einer Obigen Lotion mit dem 1-Methyl-2-[_2«Diethoxy»3j5~⁽äichlorphenoxyäthyi]pyrrolidin trug zu einer erheblichen Linderung des Hautjuckens bei, und zwar vom ersten Tag an, und das Hautjucken verschwand in einer Woche vollständig.

c«) Ein 67 Jahre alter Patient hat seit einigen Monaten an starkem Afterhautjucken zu leiden gehabt, was zu einer Anorexie und Insomnia führte, wobei Selbstmordtendenzen su verzeichnen waren.

Alle proktologischen und dermatologischen Behandlungen haben sich als unwirksam erwiesen.

In 3 Tagen trug die kontinuierliche Verabreichung von Kompressen unter Tränkung mit einer 0,3%iS^en Lotion mit dem 1-Äthyl-2-{^2~äthoxy-3,5™dichlorphenoxyäthyll pyrrolidin dazu bei, daß das Hautjucken vollständig und definitiv verschwand. Diese Verbesserung verursachte eine erhebliche Wiederherstellung des Appetits in einem solchen Umfang, daß der Patient in einem bisher unbekannten Ausmaß an Gewicht zunahm.

d.) Ein junger,17 Jahre alter Mann litt an einer Hodgkin-Krankheit der Stufe IV, wobei wir es mit einer Stufe dieser Krankheit zn tun haben mit Anzeichen für ein intensives Hautjucken vorherrschend an der vorderen-

2 2 4 5 5 · - -4s-

C O? D/222 455 57 745 18/37

Oberfläche der beiden Vorderarme. Parallel zu der chemotherapeutischen Behandlung wurde dem Patienten geraten, die Lösung des 1-Methyl-2-[2-methoxy-3,5-dibromphenoxy^ äthyljpyrrolidins mit dem Pinsel aufzutragen.

Obgleich die Linderung unvollständig ist, kann sie als zufriedenstellend angesehen werden undversetzt den Patienten in die Lage, wieder zu schlafen.

e.) Bei einem 47 Jahre alten Patienten ermöglichte es das Eintröpfeln von 2 Tropfen einer 1~Äthyl-2--j3,5"-dichlorphenoxyäthylTj-pyrrolidin-Lösung, einen metallischen Fremdkörper, der in der Bindehaut inkrustiert war, ohne Schwierigkeiten zu entfernen.

Claims

AP C 07 D /222 455 57 745 18 Erf indungsanSpruch

1· Verfahren zur Herstellung neuer substituierter heterozyklischer Phenoxyamine der allgemeinen Formel (I):

0 - (CK₂)_m - CH τ (CHg)_n- N-R

(D

worin m = 0 oder 2;

η = 0 oder 2, unter der Voraussetzung, daß m + η = 2 und
worin

A « Wasserstoff, Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe, wie etwa Methoxy, A'thoxy, linearem oder verzweigtem Propoxy, Butoxy, Alkenyloxygruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Alkenylgruppe, wie etwa Vinyloxy, Propenyloxy (Allyl), Butenyloxy, Pentenyloxy, Hexenyloxy;
X - Halogen, wie etwa Fluor, Chlor, Brom;

E a Y/asserstoff, niedrigerem Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie etwa Methyl, Äthyl, linearem oder verzweigtem Propyl, Butyl, Pentyl oder Hexyl; Zykloalkyl mit 3 oder mehr als 3 Kohlenstoffatomen, λ YiIe etwa Zyklopropyl, Zyklobutyl, Zyklopentyl, Zyklohexyl, Methylayklobutyl, Methylzyklopentyl, Methy1-zyklohexyl, Äthylzyklohexyl;

Alkenyl mit 2 bis'.6 Kohlenstoffatomen, wie etwa Vinyl, Propenyl (2)-(Allyl), Butenyl, Pentenyl, Hexenyl;

AP C Ö7 K /222 455 57 745 18

'.2 2 24 55 _ 49 -

Zykloalkenyl, im besonderen mit mehr als 3 Kohlenstoff at omen, wie etwa Zyklobutenyl, Zyklopentenyl, Zyklohexenyl, Methylzyklobutenyl, Methylzyklopentenyl, Methylzyklohexenyl, Ä'thylzyklohexenyX; Zykloalkyl oder Zykloalkenyl im Zusammenhang mit niedrigerem Alkyl, wobei die Zykloalkyl-, die Zykloalkenyl- bedeuten und die niedrigeren Alkylgruppen in der Weise definiert werden, wie weiter oben angegeben ist, wie etwa Zyklopropylmethyl, Zyklopropyläthyl, Zyklobuty!methyl, Zyklobutyläthyl, Zyklopentylmethyl, Zyklopentyläthyl, Zyklopentenylmethyl, Zyklpentenyläthyl, Zyklohexylmethyl, Zyklohexyläthyl, Zyklohexenylmethyl und Zyklohexenyläthyl^

ihrer Additionssalze mit einer organischen oder anorganischen Säure, ihrer quaternären Ammoniumsalze oder ihrex* N-Oxide (Aminoxide), die in razemischer Porm oder in der Form eine dbptisch aktiven Isomers vorliegen, gekennzeichnet durch die Behandlung eines 3,5-Dihalogenphenols der Formel (V)

OH

(V) X

wobei A und X den oben angegebenen Definitionen entsprechen, in der Form des alkalischen Phenolats, mit einem Amin der Formel (Yl)

Y-H₉C- H₀C

(VI)

AI¹ C 07 D /222 455 57 745 18

wobei Y einem and «mischen Eest entspricht, der in*der Lage ist, eliminiert zn werden, und E die oben angegebenen Bedeutungen aufweist.

2, Verfahren zur Herstellung der optisch aktiven Formen der Verbindungen der Formel (I), geke-rmzeichnet dadurch, daß die Verbindungen einer optisch aktiven Säure kombiniert werden·