NO156086B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av substituerte heterocykliske fenoksyaminer. - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling

av terapeutisk aktive substituerte heterocykliske fenoksaminer med den generelle formel I, deres syreaddisjonssalter og farmasøytiske akseptable syrer samt deres kvaternære ammoniumsalter eller optiske isomerer derav.

I formel I:

er

m = 0 eller 2

n = 0 eller 2

forutsatt at m + n = 2,

og hvor:

A = - hydrogen, eller Cj_4 alkoksy;

X = - F, Cl eller Br; og

R = - Ci_Dalkyl, <C>3_Dcykloalkyl, <C>2_0alkenyl eller C3_D<cy>kloalkyl alkyl.

Foretrukne forbindelser som oppnås ifølge oppfinnelsen kan angis ved de

følgende generelle formler II og III, og av disse er forbindelser med formel III de mest foretrukne:

hvor R, A og X er som definert ovenfor.

Spesielt foretrukket er forbindelser med følgende formel:

hvor:

A' representerer H, OMe, OEt

X' representerer Cl eller Br

R er som definert ovenfor.

På grunn av et asymmetrisk karbonatom i slike forbindelser, så kan de -også opptre i racemiske former eller i en optisk aktiv form etter oppløsning.

Forbindelser som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse har interessante farmakologiske egenskaper idet de virker på sentralnervesystemet, og kan mer spesielt brukes som lokale bedøvelsesmidler.

Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen for fremstilling av oppfinnelsene med formel I karakteriseres ved at man behandler et 3,5-dihalogenfenol med formel V: hvori A og X er som angitt ovenfor, i form av et alkalisk fenolat, med et amin med formel IV: hvor Y er en fjenbar anionisk rest og R som angitt ovenfor, og, hvis ønskelig, omdanner de oppnådde forbindelser til syreaddisjonssaltet med farmasøytisk godtagbare organiske eller uorganiske syrer, eller til kvaternære ammoniumsalter, eller, hvis ønskelig, omsetter forbindelsene med en optisk aktiv syre for å oppnå en optisk aktiv isomer.

Disse forbindelser kan også danne salter, og de kan oppløses ved hjelp av en optisk aktiv syre, i sine farmakologisk aktive, optiske isomerer.

Fenolene med formel V kan brukes i form av fenolater av alkalimetaller, da spesielt natriumfenolat, som kan fremstilles f. eks. ved å omsette fenolene med alkoholatene av alkalimetaller.

Reaksjonen mellom forbindelser med formel V og forbindelser med formel VI utføres i et inert organisk oppløsningsmiddel som toluen, xylen etc. Dette gjøres ved at reaksjonsblandingen kokes under tilbakeløp.

Forbindelsene kan så utskilles, isoleres og renses ved hjelp av vanlige kjente fremgangsmåter, f. eks. ekstraksjon, dannelse av salter, omkrystallisering, kromatografi etc.

Saltdannelse av forbindelsene med formel I utføres fortrinnsvis ved å tilsette en mineralsyre som saltsyre, hydrobromsyre, fosforsyre eller organisk syre som fumarsyre, sitronsyre eller oksalsyre.

Forbindelser med formel I kan også omsettes f. eks. med alkylsulfater eller halogenider til kvaternære ammoniumsalter.

Separering av forbindelsene med formel I utføres ved hjelp av en optisk aktiv syre.

Utgangsforbindelsene med formel V, hvor X betyr klor, kan fremstilles fra fenoler ved acetylerng, klorering, deacetylering og rensning.

Utgangsforbindelsene med formel V hvor X representerer brom kan f. eks. fremstilles fra o-nitrofenol ved bromering, alkylering av fenolfunk-sjonen, reduksjon av nitrogruppen, diazotering og dekomponering.

Utgangsforbindelsene med formel VI kan fremstilles ved hjelp av den fjerde fremgangsmåte som er beskrevet av YAO-HUA-WU og J.R. Corrigan, "J. Org. Chem." (1961) side 1531.

De følgende eksempler illusterer oppfinnelsen.

Eksempel I; l-metyl.4. [2-metoksy-3,5-diklorfenoksy]

heksametylen-imin

l-metyl-2-[2-metoksy-3,5-diklorfenoksyetyl]pyrrolidin.

13 g natrium ble oppløst i 180 ml etanol i en 2-liters rundkolbe utstyrt med en lukket rører, en kjøler og et termometer, hvoretter man tilsatte 108 g 3,5-diklorguaiakol (0,56 mol) og 300 ml tørr toluen til oppløsningen.

Kjøleren ble så erstattet med en 40 cm Vigreux-kolonne, og all alkohol ble fjernet ved azeotrop destillasjon. Etterhvert som alkoholen ble fjernet, fikk man utkrystallisert en tykk masse av natriumsaltet av 3,5-diklorguaiakol.

Ved slutten av destillasjonen tilsatte man et volum toluen som tilsvarte det som var ført over, hvoretter man utførte en avkjøling.

Vigreux-kolonnen ble igjen erstattet med en vanlig tilbakeløpskjøler, og man til satte 103 g l-metyl-2- [2-klor-etyl]pyrrolidin (0,56 mol + 25% overskudd). Den resulterende blanding ble forsiktig kokt under tilbake-løp. Blandingen ble raskt flytende og varme ble avgitt.

Etterhvert som reaksjonen stoppet opp, ble blandingen igjen oppvarmet under tilbakeløp, og dette ble opprettholdt i 8 timer.

Reaksjonsblandingen ble så avkjølt og oppløst ved hjelp av 400 ml vann og 80 ml konsentrert saltsyre. Toluenet ble helt av og vasket to ganger med surt vann.

De vandige oppløsningene ble slått sammen, filtrert med trekull og gjort alkalisk ved å tilsette 20% ammoniakk inntil fenoftalein forandret farge. Den olje som skilte seg ut, ble avhelt og ekstrahert med eter. Eteropp-løsningen ble tørket over kaliumkarbonat.

Eteren ble så avdestillert i vakuum inntil man fikk konstant vekt.

Man opnådde 182 g produkt (teoretisk: 170 g).

Ved hjelp av tynnsjiktskromatografi-analyse [silisiumdioksyd "MERCK 5554", elueringsmiddel = benzen: etanol: ammoniakk (84:15:1)], kunne man påvise at produktet var en blanding av det i alt vesentlige like deler av to isomerer: 1-metyl-4-[2-metoksy-3,5-diklorfenoksy]heksametylen imin og l-metyl-2- [2-metoksy-3,5-diklorfenoksyetyl]pyrrolidin.

Blandingen av basene ble oppløst i 400 ml metyletylketon, og man tilsatte så 20,5 g tørr saltsyre (0,56 mol) i en oppløsning av 40 ml metyletylketon.

Utkrystalliseringen begynte relativt raskt, og blandingen ble hensatt over natten. Hydrokloridet ble så frafiltrert, vasket med metyletylketon og tørket ved 40 *C.

Man fikk 97 g produkt, smeltepunkt 155-157° c.

Ifølge tynnsjiktskromatografianalyse viste det seg at hovedmengden av dette hydrokloridet besto av heksametylen-imin-derivatet.

Moderlutene ble underkastet ytterligere behandling for å gi pyrolidinderivatet.

Hydrokloridet ble omkrystallisert to ganger i 185 og 150 ml acetonitril h.h.v., og man fikk 69,5 g l-metyl-4-[2-metoksy-3,5-diklorfenoksy]heksa-metyleniminhydroklorid, og dette hadde et smeltepunkt på mellom 161 og 162,5 -C.

Moderlutene av hydrokloridet ble oppløst ved hjelp av litt vann, og metyleterketon ble avdestillert. Den gjenværnde oppløsningen ble fortynnet med 325 ml vann, filtrert med trekull og gjort alkalisk ved å tilsette 20% ammoniakk inntil fenolfenoftalein skiftet farge. Den oljen som skilte seg ut ble helt av og ekstrahert med eter. Eteroppløsningen ble tørket over kaliumkarbonat og hvoretter eteren ble avdestillert i vakuum inntil man fikk en konstant vekt. Oppnådd vekt: 82 g.

Ved varm oppløsning i 230 ml isopropanol av nevnte 82 g base (0,27 mol) og 31,5 g fumarsyre (0,27 mol), fulgt av avkjøling og frafiltrering av bunnfallet, fikk man 109,5 g fumarat.

Denne forbindelsen ble omkrystallisert fra 275 ml metanol, og man fikk 78 g l-metyl-2-[2-metoksy-3,5-diklorfenoksyetyl]pyrrolidinfumarat med et smeltepunkt på 179 - 180 °C.

Tynnsjiktskromatografianalysen viste et nærvær av en minde mengde heksametyleniminoderivat som ikke kunne påvises ved et NMR-spektrum.

Eksempel II: Høyredreiende l-metyl-2-[2-metoksy-3,5-diklorfenoksyetyl]

pyrrolidin. - , Fumaratet av det racemiske produkt omdannes til sin baseform ved å gjøres alkalisk med vandig ammoniakk og ekstraksjon med eter. 161 g av denne basen (0,53 mol) ble oppløst i 320 ml metanol, hvoretter man

tilsatte en oppløsning av 199 g L(+)dibenzoyltartarsyre (0,53 mol) i 400 ml metanol. Dibensoyltartratet utkrystalliserte seg umiddelbart. Etter henstand over natt ble det f raf Utrert, vasket med 300 ml metanol og tørket ved 40 °C. Man fikk 161 g produkt med et smeltepunkt på 160'C:

157 g dibensoyltartrat ble oppløst i 200 ml dimetylformamid, hvoretter man tilsatte 65 ml vann (dette gir 80% dimetylformamid). Etter avkjøling ble det omkrystalliserte saltet frafiltrert, vasket med 200 ml 80% dimetylformamid og så med vann og tørket ved 40 *C. Man fikk 136 g produkt: 140-141° C; 136 g dibenzoyltartrat, 600 ml vann, 45 ml 20% ammoniakk og 300 ml eter ble tilsatt til en 3 1 rundkolbe utstyrt med rører. Den utfeldte basen ble umiddelbart oppløst i eteren. Denne ble avhelt, den vandige oppløsningen ble ekstrahert med eter, og den resulterende eteroppløsning ble tørket med kaliumkarbonat hvoretter eteren ble avdestillert; og dette fortsatte man med under vakuum inntil man fikk en konstant vekt på 61,5 g.

61,5 g base (0,202 mol) ble oppvarmet i nærvær av 170 ml vann og 23,5 fumarsyre (0,202 mol) inntil man fikk en oppløsning. Den kokende oppløsningen ble filtrert med trekull. Ved avkjøling begynte fumaratet langsomt å utkrystallisere seg. Det ble så frafiltrert, vasket med vann og tørket ved 40 eC. 74 g fumarat med et smeltepunkt på 157 til 157,5 "C ble oppnådd. [oc]j)<0> = + 19,5° (5% dimetylformamidoppløsning).

Eksempel III: Venstredreiende l-metyl-2-[2-metoksy-3,5-diklorfenoksy-etyl]pyrrolidin.

Den alkoholiske oppløsningen etter fremstillingen av det høyredreiende 1-met yl- 2- [2- met ok sy- 3,5 -d ikl orf en oks yet yl ] py rro li dind iben zoyl tart rat, inneholdende ca. 88 g base, ble konsentrert. Resten ble oppløst ved hjelp av 400 ml vann, 60 ml 205 ammoniakk og eter under kraftig røring. Den utfelte' basen ble oppløst i eter. Eteroppløsningen ble så helt av, og den vandige fasen ekstrahert tre ganger med eter.

Eterfasene ble slått sammen og tørket over kåliumkarbonat. Eteren ble avdestillert og dette fortsette man med under vakuum inntil man fikk en konstant vekt på 69,5 g base.

67 g av basen (0,22 mol) ble oppløst i 140 ml metanol, hvoretter man tilsatte en oppløsning av 83 g D (-) dibenzoylvinsyre (0,22 mol) i 165 ml metanol. Man fikk en umiddelbar utkrystallisering av dibenzoyltartrat. Dette ble frafiltrert og vasket med metanol og tørket ved 40 °C. Produktutbytte: 126 g. Smeltepunkt: 133 - 134'C. [otlg0 = + 37,2°

(5% dimetylformamidoppløsning).

124 g dibenzoyltartrat ble oppløst i vann og et overskudd av ammoniakk.

Basen som ble utskilt ble umiddelbart ekstrahert med eter.

Eteroppløsningen ble helt av og den vandige fasen ekstrahert med eter. Eterfasen ble slått sammen og tørket over kåliumkarbonat.

Etere ble så avdestillert,og dette fortsatte man med under vakuum, inntil man fikk en konstant vekt på 56 g.

[«]D° = - 44,8°. 54 g base (0,178 mol), 145 ml vann og 21 g fumarsyre (0,178 mol) ble tilsatt til en 500 ml rundkolbe utstyrt med kjøler, og blandingen ble oppvarmet inntil man fikk en oppløsning. Den kokende oppløsningen ble filtrert med trekull. Ved avkjøling fikk man utkrystallisert fumaratet. Dette ble frafiltrert, vasket med vann og tørket ved 40°.

Man fikk 68. g produkt med et smeltepunkt på 157-158 °C.

[a]^ = -17,8° (5% dimetylformamidoppløsning).

Eksempel IV: 1 -allyl-4- [2-metoksy-3,5-diklorfenoksy] heksametylenimin.

l^allyl-2-[2-metoksy-3,5-diklorfénoksyetyl]pyrrolidin.

Ved å bruke samme fremgangsmåte som ved omsetningen av 3,5-diklorguaiakol og l-metyl-2-[2-kloretyl]pyrrolidin, fikk man, når man brukte 246 g 3,5-diklorguaiakol, (1,275 mol) og 221 g l-allyl-2-[2-kloretyl]pyrrolidin (1,275 mol), en blanding på 411 g av i det alt vesentlige like deler av 2 isomerer: l-allyl-4-[2-metoksy-3,5-diklorfenoksy]heksametylenimin og 1 -allyl-2- [2-metoksy-3,5-diklorf enoksyetyl] pyrrolidin.

397 g av denne blandingen av baser (1,20 mol) ble oppløst i 1250 ml acetonitril hvoretter man tilsatte 230 g tørr sitronsyre (1,20 mol). Suspensjonen ble oppvarmet inntil man fikk en total oppløsning, hvoretter oppløsningen ble avkjølt over natt. Bunnfallet ble frafiltrert, vasket med 1200 ml acetonitril, tørket i luft og så tørket i en ovn ved 40 °C. Man fikk 538 g av en blanding av citratene av de to produktene. Denne blandingen ble omkrystallisert tre ganger og så ført over trekull i 95% alkohol. Man fikk 227 g produkt hvis NMR-spektrum var forenelig med heksametylen-iminstrukturen: smeltepunkt: 90-5 "C.

Acetonitril- og alkoholomkrystalliseringsvæskene ble avdestillert til slutt i vakuum. Resten ble oppløst med vann og filtrert gjennom trekull. Basen ble så utfelt ved å tilsette 20% ammoniakk inntil fenolftalein skiftet farge. Den utskilte oljen ble avhelt, og ekstrahert med eter. Eteropp-løsningen ble tørket over kåliumkarbonat hvoretter eteren ble avdestillert, og til slutt i vakuum, slik at man fikk en konstant vekt på 184 g base (0,56 mol). Dette produktet ble i varm tilstand oppløst i 550 ml isopropanol og 65 g fumarsyre (0,56 mol). En avkjøling ga fumaratet som krystaller, tørket i luft og så ved en temperatur på 40 °C. Man fikk 141 g produkt med et smeltepunkt på 135-136* C.

140 g fumarat ble omkrystallisert fra først 275 ml og så 145 ml isopropanol og så fra 190 ml vann. Man fikk 90 g l-allyl-2-[2-metoksy-3,5-diklorfenoksyetyl]pyrrolidinfumarat, smeltepunkt: 137-138"C.

Eksempel V: l-etyl-2-[3,5-diklorfenoksyetyl]pyrrolidin.

19 g natrium ble oppløst i 245 ml absolutt alkohol i en 2 1 rundkolbe utstyrt med en lukket rører, en kjøler og et termometer. Etylatoppløs-ningen ble avkjølt, og man tilsatte 133 g diklorfenol (0,815 mol) i 430 ml tørr toluen. Tilbakeløpskjøleren ble erstattet med en Vigreux-kolonne, og alkoholer ble fjrnet ved azeotropisk destillasjon. Man fikk utfelt natriumsaltet av diklorfenolen og dette fortykket mediet, som dog kunne røres.

Etter avkjøling ble Vigreux-kolonnen erstattet med en tilbakeløpskjøler, og man tilsatte 139 g l-etyl-2-P-kloretylpyrrolidin (0,815 mol + 5%), og blandingen ble kokt under tilbakeløp i 8 timer. Nevnte l-etyl-2-3-kloretylpyrrolidin ble fremstilt fra sitt hydroklorid umiddelbart før bruk.

Etter at reaksjonen var ferdig, ble blandingen oppløst i 1,8 1 vann og 85 ml konsentrert saltsyre. Toluenfasen ble avhelt og så vasket med 100 ml vann og 10 ml konsentrert saltsyre.

De vandige faser ble slått sammen, filtrert med trekull og gjort alkalisk ved å tilsette 20% ammoniakk inntil fenolftalein skiftet farge. Den utskilte oljen ble så ekstrahert med eter, og eteroppløsningen ble tørket over kåliumkarbonat. Etter fjerning av eteren ble produktet destillert i vakuum.

Middelfraksjon: 180 til 182° C under et trykk på 5 mm Hg. Vekt: 175 g.

Nevnte 175 g base (0,61 mol) ble oppløst i 335 ml metyletylketon, horetter man tilsatte en oppløsning av 22,5 g tørr saltsyre (0,61 mol) i 260 ml metyletylketon inntil metylrødt skiftet farge. Man fikk langsomt utkrystalliset hydrokloridet, og dette ble frafiltrert, vasket med 130 ml metyletylketon og tørket i en tørkeovn. Man fikk 151,5 g hydroklorid.

Kromatografisk analyse av dette prduktet (siliciumdioksyd "Merck 5554"-elueringsmiddel: benzen:etanol:ammoniakk 84:15:1), viste at det var en blanding av hydrokloridene av l-etyl-2-[3,5-diklorfenoksyetyl]pyrrolidin og l-etyl-4-[3,5-diklorfenoksy]heksametylenimin. Blandingen har et høyere pyrrolidininnhold.

150 g av hydrokloridblandingen ble utkrystallisert fra 150 ml og så 225 ml acetonitril. Man samlet 46 g produkt med et smeltepunkt på 138 til 140 °C. Dette ble så omkrystallisert fra 95 ml og så fra 50 ml isopropanol, hvorved man fikk 27g produkt med et smeltepunkt på 152 til 1534 C. Kromatografisk analyse viste da bere et enkelt punkt.

Eksempel VI: l-metyl-2- [2-metoksy-3,5-dibromfenoksyetyl]pyrrolidin.

- 3,5-dibrom-guaiakol

a) diazotering:

725 ml konsentrert svovelsyre ble tilsatt til en 3 1 rundkolbe utstyrt med

en rører, et termometer og en dråpetrakt, hvoretter man gradvis tilsatte 177 g 3,5-dibrom-o-ainsidin (0,63 mol). Temperaturen steg til 40°C. Den resulterende oppløsningen ble avkjølt, hvoretter man tilsatte dråpevis en oppløsning av 52,5 g natriumnitrit (0,63 mol + 20% overskudd) i 80 ml vann, og tilsetningen skjedde ved temperaturer fra 0 til +5°C.

Etter at reaksjonen var ferdig, ble blandingen omrørt i ytterligere 2 timer ved fra 0 til 50C, hvorpå oppløsningen ble helt over i 1200 g is, og man fikk en suspensjon.

b) dekomponering

120 g kobbersulfat ble oppløst i 1400 ml vann i en Vigreux-kolbe, og

tempeaturen ble hevet til koking, hvoretter diazoforbindelsen ble tilsatt dråpevis. Den ble dekomponert, og den dannede fenol ble underkastet en dampdestillasjon. Etter at tilsetningen var ferdig, ble destillasjonen fortsatt. Man fikk avdestillert 12 1 vann. Vannet ble avhelt, og den vandige oppløsning ble ekstrahert med eter.

Den organiske fase ble oppløst ved hjelp av fortynnet natriumhydroksyd. Avhelling ble utført og man surgjorde den vandige fasen med salter. Fenolen gjenutfelte seg. Denne ble så ekstrahert med eter og eteropp-løsningen ble tørket over natriumsulfat, hvoretter eteren ble avdestillert under vakuum inntil man fikk en konstant vekt. Resten ble oppløst med to volumer petroleter. Fenolen løste seg og ble så utkrystallisert igjen ved avkjøling. Produktet ble frafiltrert, vasket med petroleter og tørket i luft. Vekt: 54 g. Smeltepunkt: 59-60 °C.

Etter omkrystallisering fra petroleter fikk man 43 g produkt 3,5-dibrom-guaiakol med et smeltepunkt på 63-64° c.

-l-metyl-2- [2-metoksy-3,5-dibromfenoksyetyl]pyrrolidin.

15 g natrium ble oppløst i 215 ml absolutt etanol i en 2 1 rundkolbe utstyrt med en rører, en tilbakeløpskjøler og et termometer. Man tilsatte 187 g dibromguaiakol (0,66 mol) i 365 ml tørr toluen. All alkohol ble så fjernet ved azeotrop destillasjon. Som et resultat fikk man en tykk suspensjon som ble tilsatt 190 ml toluen. Etter avkjøling tilsatte man 102,5 g l-metyl-2-[p<->kloretyl]pyrrolidin (0,66 mol + 5% overskudd). Blandingen ble koke under tilbakeløp i 8 timer.

Reaksjonsblandingen ble så oppløst med 500 ml vann og 66 ml saltsyre (d = 1,18).

Toluenlaget ble avhelt og vasket med 200 ml 1/20 fortynnet saltsyre.

De vandige oppløsninger ble slått sammen og filtrert med trekull og så gjort alkaliske med 20% ammoniakk.

Oljen ble helt av og ekstrahert med eter.

Eteroppløsningen ble tørket over kåliumkarbonat, og så ble eteren avdestillert inntil man fikk konstant vekt. Man fikk 165 g base som ved tynnsjiktskromatografi viste seg å være en blanding av de følgende isomerer: l-metyl-4- [2-metoksy-3,5-dibromfenoksy]heksametylenimin og 1 -metyl-2- [2-metoksy-3,5-dibromf enoksyetyl] pyrrolidin.

164 g base (0,448 mol) ble oppløst i etanol, g man fikk tilsatt en oppløsning av 52 g fumarsyre (0,448 mol) i 685 ml absolutt alkohol. En avkjøling fikk fumaratet til å utkrystallisere seg, og dette ble så frafiltrert, vasket med alkohol og tørket. Tynnsjiktskromatografi indikerte en anrikning med hensyn til pyrolidinderivatet. Fumaratet ble renset ved omkrystallisering fra 320 ml metanol, og deretter 2 omkrystalliseringer fra 100 ml og 80 ml dimetylformamid henholdsvis. Man fikk på denne måte fremstilt 33 g l-metyl-2-[2-metoksy-3,5-dibromfenoksyetyl]pyrroli-dinfumarat, smeltepunkt: 192° C.

Eksempel VIII: l-etyl-2-[2-metoksy-3,5-diklorfenoksyetyl]pyrrolidin.

Ved å bruke den fremgangsmåte som er angitt i de foregående eksempler, ga reaksjonen mellom 333 g guaiakol (1,72 mol) og 292 g l-etyl-2-[e-kloretyl]pyrrolidin (1,72 mol + 5% overskudd) og hvor sistnevnte forbindelse var fremstilt fra sitt hydroklorid, 414 g produkt som destillerer ved 173 til 180*C ved 1 mm Hg trykk. Forbindelsen ble oppløst i 800 ml metyletylketon. Man tilsatte så en oppløsning av 47,5 g tørr saltsyre i 400 ml metyletylketon. Det utkrystalliserte hydroklorid ble avkjølt og frafiltrert, vasket med metyletylketon og tørket i en tørkeovn ved 40 'C. Man fikk 306,5 g hydroklorid med et smeltepunkt på 126 til 128 °C, g dette ble omkrystallisert fra 613 ml aceton.

252 g l-etyl-2-[2-metoksy-3,5-diklorfenoksyetyl]pyrrolidin hydroklorid ble samlet; smeltepunkt 129 til 130 'C.

Eksempel VIII: Høyredreiende l-etyl-2-[2-metoksy-3,5-diklorfenoksyetyl]-pyrrolidin.

175 g l-etyl-2- [2-metoksy-3,5-diklorfenoksyetyl]pyrrolidin (0,55 mol) ble oppløst i 260 ml 95% etanol. En oppløsning av 82,5 g høyredreiende vinsyre (0,'55 mol) i 260 ml 95% etanol ble så tilsatt. Etter avkjøling og tilsetning av noen krystaller utkrystalliserte tartratet seg. Dette ble frafiltrert, vasket med 100 ml 95% etanol og tørket ved 40 °C. Man fikk 104 g høyredreiende tartrat: [cx] ffl = + 24,3° (5% vandig oppløsning). 81 g tartrat ble oppløst i 425 ml lunkent vann, hvoretter basen ble utfelt ved å tilsette 20% ammoniakk. Man fikk en olje som ble avhelt og deretter ekstrahert med eter. Etter tørking av eterfasen og fordamping fikk man 47,5 base [o]^ = + 55,8" (5% dimetylformamidoppløsning). 46 g base (0,145 mol) ble oppløst i 140 ml etylacetat, hvoretter man tilsatte en oppløsning av 5,5 g tørr saltsyre (0,145 mol) i 55 ml etylacetat.

Det utkrystalliserte hydrokloridet ble frafiltrert, vasket med etylacetat og tørket i en ovn ved 40 °C.

47,5 g produkt hadde et smeltepunkt på 121 til 122° C

[ot]j)<0> = + 18,9° (5% vandig oppløsning).

Eksempel IX: Venstredreiende l-etyl-2- [2-metoksy-3,5-diklorfenoksy-etyl] pyrrolidin.

De alkoholiske væsker som på den ene side oppsto etter utfelling og på den annen side etter omkrystallisering av det høyredreiende tartratet av l-etyl-2-[2-metoksy-3,5-diklorfenoksyetyl]pyrrolidin, ble oppløst i 850 ml vann og konsentrert til et volum på 400 ml.

Man tilsatte så en oppløsning av 31 g kaliumklorid (0,375 mol + 10% overskudd) i 140 ml vann.

Væskene ble gjort alkaliske med 20% ammoniakk. Den utskilte oljen ble ekstrahert med eter, hvoretter eteroppløsningen ble tørket over kåliumkarbonat. Eteren ble så avdestillert, og dette ble avsluttet under vakuum inntil man fikk en konstant vekt. Utbyttet av produktet var 105 g, og dette var en blanding av ca. 20% høyredreiende base og 80% venstredreiende base.

Dette prduktet ble oppløst i 160 ml absolutt etanol, og man tilsatte 53 g venstredreiende tartarsyre oppløst i varm tilstand i 160 ml etanol. Oppløsningen ble filtrert og så avkjølt. Det utkrystalliserte tartratet ble frafiltrert, vasket med 95% etanol og tørket i en ovn ved 40°. Oppnådd vekt: 107,5 g [a]fr<0> = - 21,6° (5% vandig oppløsning).

Tartratet ble omkrystallisert fra 215 ml 95% etanol, og man fikk 95 g produkt som hadde et smeltepunkt på mellom 80 og 85 °C, og etter ny omkrystallisering hadde det et smeltepunkt på 102 til 103 °C. Det inneholdt 1 mol vann.

[cx]j)<0> = - 24,7° (5% vandig oppløsning).

94 g tartrat ble så oppløst i lunkent vann.

Basen ble utfelt ved å tilsette 20% ammoniakk, og så ekstrahert med eter. Man fikk 52,5 g base: [a]^ = -57,5° (5% dimetylformamidoppløsning). 51 g base (0,16 mol) ble oppløst i 150 ml etylacetat. Man tilsatte så en oppløsning av 5,9 g tørr saltsyre i 65 ml etylacetat. Det utkrystalliserte hydroklorid ble frafiltrert, vasket med etylacetat og tørket i en ovn ved 40°. Man fikk 41,5 g produkt med et smeltepunkt på 117 til 119° C:

[oc]j)<0> = - 20,4° (5% vandig oppløsning).

Eksempel X: l-etyl-2-[2-etoksy-3,5-diklorfenoksyetyl]pyrrolidin.

- 2-etoksy 3,5-diklorfenol.

152 g 2-etoksyfenol (1,15 mol), 136 g eddiksyreanhydrid og 10 dråper konsentrert svovelsyre ble tilsatt til en rundkolbe utstyrt med en tilbakeløpskjøler. Reaksjonen er sterkt eksoterm, og temperaturen steg til 80 °C. Etter at reaksjonen var mer eller mindre ferdig, ble blandingen oppvarmet på et dampbad i et kvarter. Svovelsyren ble så nøytralisert ved å tilsette natriumacetat.

Så ble 345 ml eddiksyre og, i porsjoner, mens temperaturen ble holdt mellom 20 og 25°C, det tilsatt 271 g l,3-diklor-5,5-dimetylhydantoin (1,15 mol + 20% overskudd). Suspensjonen ble holdt på mellom 50 og 55°C i 97 timer. Alt nevnte hydantoin ble raskt oppløst.

Oppløsningen ble helt over i 4 1 vann, og det klorerte derivatet i form av en væske ble avhelt og så deacetylert umiddelbart ved at det ble kokt under tilbakeløp i nærvær av fortynnet kaustisk soda inntil man fikk en total oppløsning. Oppløsningene ble fortynnet med vann, og fenolen utfelt ved å tilsette konsentrert saltsyre. Den ble så avhelt, og den vandige fase ble ekstrahert med eter, og eterfasen ble så tørket på natriumsulfat. Etter eliminering av eteren, ble 2-etoksy-3,5-diklorfenol avdestillert i vakuum. Man fikk 166 g produkt som ble avdestillert ved mellom 130° og 134 °C ved et trykk på 15 mm Hg. Produktet utkrystalliserte seg ved avkjøling. Smeltepunkt: 45 °C.

l-etyl-2- [2-etoksy-3,5-diklorfenoksyetyl] pyrrolidin.

En oppløsning av natriumetylat ble fremstilt fra 9,2 g natrium og 120 ml absolutt etanol hvoretter man tilsatte 83 g 2-etoksy-3,5-diklorfenol (0,4 mol). Alkoholen ble avdestillert, hvoretter man tilsatte 240 ml tørr xylen. De siste spor av alkohol ble fjernet ved azeotrop destillasjon. Etter avkjøling tilsatte man 71 g l-etyl-2- [B-kloretyl] pyrrolidin (0,4 mol + 10% overskudd), og reaksjonsblandingen ble hensatt over natten.

Blandingen ble så oppvarmet ved koking under tilbakeløp i 4 timer, så avkjølt og tilsatt 600 ml vann og 30 ml konsentrert saltsyre.

Den vandige fasen ble helt av og filtrert med trekull, hvoretter basen ble utfelt ved å tilsette 60 ml konsentrert ammoniakk. Den ble så avhelt, og den vandige oppløsningen ble ekstrahert med metylenklorid og denorganiske fasen ble tørket over kåliumkarbonat. Etter eliminering av oppløsningsmidlet ble det gjenværende produkt destillert under vakuum, g man fikk 100 g base. Kokepunkt: 198 til 200 °C ved 8 mm Hg.

Basen ble oppløst i 300 ml absolutt etanol, hvoretter man tilsatte en oppløsning av 58,5 g vannfri sitronsyre i 200 ml etanol. Det dannede sitrat ble frafiltrert, og vasket med alkohol og tørket i luft. Smeltepunkt: 95 til 100 "C.

Produktet ble omkrystallisert, ført gjennom trekull fra 130 ml etanol. Man fikk 124 g l-etyl-2-[2-etoksy-3,5-diklorfenoksyetyl]pyrrolidin-sitrat, smeltepunkt: 95 til 100 "C.

Eksempel XI: l-cykloheksyl-4-[2-metoksy-3,5-diklorfenoksy]heksametylen-imin

1- cyklohek syl-2- [2 -metoksy -3,5-dik lorf enoksyetyl] pyrrolidin.

Ved å bruke fremgangsmåten fra Eks. 1, omsatte man 116 g 3,5-diklorguaiakol (0,6 mol) og 148 g l-cykloheksyl-2-[2-kloretyl]pyrrolidin (0,6 mol) og 148 g l-cykloheksyl-2-[2-kloretyl]pyrrolidin (0,6 mol + 11% overskudd). Produktutbytte: 233 g (teoretisk: 222 g), som ifølge tynnsjiktskromatografianalyse var en blanding av 2 isomerer: -l-cykloheksyl-4-[2-metoksy-3,5-diklorfenoksy]heksametylen imin

-l-cykloheksyl-2- [2-metoksy-3,5-diklorfenoksyetyl]pyrrolidin.

233 g base ble oppløst i 450 cm^ vann og 53 cm^ konsentrert saltsyre. Oppløsningen ble avkjølt, tilsatt et par krystaller og så ble blandingen hensatt over natten. Man fikk 163 g hydroklorid. Dette inneholder ialt vesentlig bare heksametylen-imino-derivat.

Hydrokloridet ble omkrystallisert ved filtrering på trekull, hvorved man fikk 150 g l-cykloheksyl-4- [2-metoksy-3,5-diklorfenoksy] heksametylen-imin, hydroklorid med et smeltepunkt på 174 til 176 °C.

De vandige væsker ble så filtrert med trekull og gjort alkalisk ved å tilsette 20% ammoniakk. Oljen ble helt av og ekstrahert med eter. Eteroppløsningen ble tørket over kåliumkarbonat og så ble eteren avdestillert til slutt under vakuum inntil man fikk konstant vekt. Produkt: 92 g. 86 g base (0,23 mol) ble oppløst i 260 ml acetonitril og 53 g fosforsyre (2 x 0,23 mol). Det dannede fosfat var i form av en olje som utkrystalliserte ved henstand over natten. Fosfatet ble frafiltrert, vasket med acetonitril, tørket i luft og så under vakuum over svovelsyre, men produktet var bare halveis utkrystallisert. Det ble så oppløst i 150 ml absolutt etanol og hensatt over natten. Deretter krystalliserte det skikkelig. Det ble så frafiltrert, vasket med etanol og tørket ved 40°C. Man fikk fremstilt 55g l-cykloheksyl-2-[2-metoksy-3,5-diklorfenoksy-etyl] pyrrolidin bis-fosfat, smeltepunkt 138 til 135,5°C. Eksempel XII; l-cyklopropylmetyl-4- [2-metoksy-3,5-diklorfenoksy]heksa metylen-imin. 1 -cyklopropoyl-2- [2-metoksy-3,5-diklorf enoksyetyl]pyrrolidin. a) 1 - cyklopropylmetyl- 2- ( 2- kloretylpyrrolidin, hydroklorid 1) l- cyklopropylmetyl- 2- karbetoksymetyl- 5- pyrrolidon. 78 g cyklopropylmetylamin (1,1 mol) og 220 g 3-heksendionsyre-dietyl-ester ble tilsatt til en 1-liters autoklav. Blandingen ble oppvarmet i 165" C og holdt ved denne temperatur i 8 timer. Etter avkjøling ble produktet avdestillert i vakuum, idet man først eliminerte alkoholen og fikk 155 g av en forbindelse som destillerte av ved 157 til 160'C ved 3 mm Hg.

2) 1- cyklopropylmetyl- 2-( 2- hydroksyetyl) pyrrolidin.

52,5 g litiumalkuminiumhydrid (2 x 0,69 mol) og 390 ml tørr tetrahydro-furan ble tilsatt til en 3 1 rundkolbe utstyrt med rører, en tilbakeløps-kjøler og en dråpetrakt. 155 g av en oppløsning av l-cyklopropylmetyl-2-karbetoksymetyl-5-pyrrolidon ble så dråpevis tilsatt til suspensjonen i løpet av 2 timer. Kokingen under tilbakeløp ble så fortsatt i tre og en halv time.

Etter avkjøling ble overskuddet av litium-aluminiumhydrid elimiert ved langsom tilsetning av 75 ml vann, samtidig som blandingen ble avkjølt.

Suspensjonen ble behandlet med 1050 ml 6N saltsyre, deretter med 580 g Seignette-salt og 580 ml vann. Etter tilsetning av 470 ml 30% natrium-hydroksydoppløsning, ble den organiske fasen helt av og tørket over kåliumkarbonat. Tetrahydrofuranet ble så fordampet, og man avdestil-lerte 1-cyklopropylmetyl-2-(2-hydroksyetyl)pyrrolidin under vakuum. Utbyttet var 102 g (87,5%) av en forbindelse som destillerte av ved 125 til 127 °C ved 10 mm Hg.

3) l- cyklopropylmetyl- 2-( 2- kloretyl) pyrrolidin, hydroklorid -

172 g 1-cyklopropylmetyl 2-(2-hydroksyetyl) -pyrrolidin (1,02 mol) og 510 ml kloroform ble tilsatt en 3-liters rundkolbe utstyrt med en rører, en tilbakeløpskjøler, et termometer og en dråpetrakt. Oppløsningen ble avkjølt til 10°C og så dråpevis tilsatt 151,5 g tionylklorid (1,02 mol + 25% overskudd), samtidig som temperaturen ble holdt mellom 10 og 15°C. Blandingen ble så kokt under tilbakeløp i 7 timer. Kloroformen ble avdestillert under vakuum inntil man fikk konstant vekt, og man oppnådde 254 g hydroklorid i flytende tilstand.

Etter oppløsning i vann, behandling med natriumhydroksyd og ekstraksjon med eter, fikk man 175 g amin (utbytte = 92%). b) l- cyklopropylmetyl- 4- [ 2- metoksy- 3, 5- diklorfenoksy] - heksametylen imin.

1 - cyklopropylmetyl- 2- [ 2- metoksy- 3, 5- diklorf enoksyetyl] pyrrolidin

Ved å bruke fremgangsmåten fra Eks. 1 ovenfor, omsatte man 174 g 3,5-diklorguaiakol (0,90 mol) og 186 g 1-cyklopropylmetyl-2-[2-kloretyl]pyrrolidin (0,90 mol + 10%), og dette resulterte i 329 g (teoretisk: 310 g) som, ved tynnsjiktskromatografianalyse viste seg å være en blanding av 2 isomerer: l-cyklometyl-4- [2-metoksy-3,5-diklorfenoksy]heksametylenimin, og 1-cyklopropylmetyl-2- [-metoksy-3,5-diklorf enoksyetyl] pyrrolidin.

328,5 g base ble oppløst i 500 ml etanol og man tilsatte 173 g sitronsyre (0,9 mol) oppløst i 1000 ml etanol. Sitratet utkrystalliserte langsomt, det ble deretter frafiltrert, vasket med 300 ml etanol og tørket ved 40°C. Man fikk 389 g sitrat med et smeltepunkt på mellom 60 og 65° C, og som ved tynnsjiktskromatografianalyse viste seg å være en blanding med større innhold av heksametyleniminoderivatet enn pyrrolidinoderivatet.

Dette sitratet ble omkrystallisert med filtrering gjennom trekull sukses-sivt fra 780 ml acetonitril, 510 ml og deretter 645 ml metyletylketon. Man fikk fremstilt 189 g 1-cyklopropylmetyl-4-[2-metoksy-3,5-diklorfenoksy]heksametylenimin, med et smeltepunkt på 71 til 73 °C, og dette produktet ga ikke mer enn 1 flekk ved tynnsjiktkromatografianalyse. De alkoholiske væsker fra utkrystalliseringen av sitratet ble konsentrert til 280 ml. De ble så fortynnet med en liter vann, og oppløsningen gjort alkalisk ved å tilsette 20% ammoniakk. Oljen ble avhelt og ekstrahert med metylenklorid. Den organiske fasen ble tørket på kåliumkarbonat, hvoretter metylenkloridet ble avdestillert til slutt under vakuum, og man fikk ialt fremstilt 76 g. 69 g av basen (0,2 mol) ble oppløst i 275 ml absolutt etanol. 23 g fumarsyre (0,2 mol) ble tilsatt , og blandingen oppvarmet inntil man fikk oppløsning. Blandingene ble deretter avkjølt, og det utkrystalliserte fumaratet ble frafiltrert, vasket med 60 ml etanol og tørket i en tørkeovn. Produktvekt: 65 g.

Dette produktet er en blanding som inneholder hovedmengden av pyrrolidin-derivatet. Det ble omkrystallisert ved hjelp av filtrering gjennom trekull fra 130 ml 95% etanol.

Det resulterende produktet var 45 g 1-cyklopropylmetyl-2-[2-metoksy-3,5-diklorfenoksyetyl]pyrrolidinfumarat, smeltepunkt 162 til 163 °C. En tynnsjiktskromatografianalyse viste intet heksametylen imino-derivat.

Eksempel XIII: l-(l-cykloheksenylmetyl)2- [2-(2-metoksy 3,5-diklorfenoksy)etyl] pyrrolidin. 1 -(l-cyklheksenylmetyl)4- (2-metok sy-3,5-diklorfenoksy)-azepin.

1) 2- [ l-( cykloheksenylmetyl)- 2- pyrrodinyl] etanol.

16,4 g 2-(2-pyrrolidinyl)-2-pyrrodinyl]etanol (0,143 mol) og 84,3 ml 1,78 N alkoholisk kaliumhydroksyd (0,150 mol) ble tilsatt til en 500 ml rundkolbe utstyrt med en rører, et termometer, en kjøler og en dråpetrakt. Deretter tilsatte man dråpevis 28 g 1-bromometylcykloheksen (90% renhet).

Temperaturen steg fra 20° til 55° og det dannet seg et bunnfall. Etter en times reaksjon ble saltene frafiltrert, og filtratet fordampet til tørrhet.

Den gjenværende oljen ble behandlet med 150 ml vann, så med saltsyre, inntil man fikk en pH-verdi på 1. Etter to ekstaheringer emd 100 ml etyleter ble den vandige fasen gjort alkalisk med natriumhydroksyd, så ekstrahert tre ganger med 100 ml eter. Disse ekstraktene ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og fordampet til tørrhet. Den gjenværende oljen ble destillert under vakuum, og man fikk 20,7 g forbindelse (kokepunky 2 mm Hg: 100» til 107 °C. nD°= 1,506).

2) 2- [ 1 -( 1 - cykloheksenylmetyl) - 2- pyrrolidinyl] - kloretanhydroklorid.

17,8 g 2-1-(1-cykloheksenylmetyl)-2-pyrrolidinyletanol (0,085 mol) og 50 ml kloroform ble tilsatt en 250 ml rundkolbe utstyrt med en rører, et termometer, en kjøler og en dråpetrakt. Så tilsatte man dråpevis 15,3 ml tionylklorid, og temperaturen holdt seg pa 20" til 25 "C ved hjelp av avkjøling. Blandingen ble kokt under tilbakeløp i tre timer. Oppløsning-en ble så fordampet til tørrhet, og resten behandlet med 20 ml toluen. Etter fordampning til tørr tilstand under vakuum ble resten suspendert i 100 ml etylacetat. De dannede krystaller ble frafiltrert og tørket i en tørkeovn ved 50 °C.

Man fikk 19,4 g forbindelse (smeltepunkt = 122°C).

3) 1 - ( cykloheksenylmetyl) 2- ] 2- ( 2- metoksy- 3, 5- diklor f enoksy) etyl- pyrrolidin.

l-( l- cykloheksenylmetyl) 4-( 2- metoksy- 3, 5- diklorfenoksy) azepin.

60 ml etanol ble tilsatt til en 250 ml rundkolbe, utstyrt med rører, et termometer, en kjøler og en dråpetrakt. Deretter tilsatte man 1,4 g natrium gradvis.

Etter total oppløsning tilsatte man 11,6 g 3,5-diklorguaiakol. Oppløsning - smidlet ble så fordampet under vakuum.

Den faste rest ble oppløst i 60 ml dimetylformamid, og oppløsningen oppvarmet itl ca. 100 °C, hvoretter man dråpevis tilsatte en oppløsning av 8 g 2-[l-(l-cykloheksenylmetyl)2-pyrrolidinyl]kloretan-hydroklorid (0,030 mol) i 40 ml dimetylformamid.

Oppvarmingen ble fortsatt i to timer, hvoretter oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum.

Resten ble behandlet i to timer, hvoretter oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum.

Resten ble behandlet med 300 ml vann, og så ble blandingen gjort alkalisk med ammoniakk. Suspensjonen ble ekstrahert tre ganger med 100 ml eter, og den vandige fasen vasket med 100 ml vann. Eteroppløs-ningen ble tørket over magnesiumfulfat, hvoretter eteren ble fordampet i vakuum, og man fikk 12 g produkt.

NMR-spektrumet av denne forbindelsen tilsvarer det man fikk av en blanding inneholdende ca. 30% pyrrolidin-derivat og 70% av dets azepin-isomer.

Blandingen ble oppløst i 40 ml metyletylketon, og surgjort til pH=l med konsentrert saltsyre i isopropanol. Utkrystallisering startet ved hjelp av et par tilsatte krystaller, og så ble blandingen hensatt over natten.

Krystallene ble frafiltrert, og vasket med isopropanol og tørket i en ovn ved 60 °C. Man fikk 7 g produkt med et smeltepunkt på ca. 172 *C. NMR-spektrumet tilsvarte det man fikk fra en blanding inneholdende 80 til 85% av azepinderivatet.

Filtratet ble fordampet til tørrhet, og resten behandlet med 65 ml isopropanol. De uoppløselige krystaller ble frafiltrert, vasket med isopropanol og tørket i en tørkeovn ved 50 'C.

Man fikk 1 g produkt som smeltet ved ca. 160 "C, og dets NMR-spektrum tilsvarte det man har for l-(l-cykloheksenylmetyl)2-[2-(2-metoksy-3,5-diklorf enoksy)etyl] pyrrolidin.

Produkter ifølge foreliggende oppfinnelse kan brukes i form av injiser-bare oppløsninger, vaskeoppløsninger eller salver, og fremstillingen av disse er i seg selv kjente.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan brukes for lokal injeksjon i form av ampuller med en dose på 10 mg/5 ml. Forbindelser ifølge oppfinnelsen kan også anvendes lokalt i form av påsmøringspre-parater.

Forbindelser ifølge oppfinnelsen har interessante farmakologiske egenskaper med hensyn til sentralnervesystemet, da spesielt som lokale bedøvel-sesmidler..

Toksiteten på forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse ble bestemt hos mus parenteralt (intravenøst, intraperitonalt og subkutenøst) og oralt. Dødelige doser 50 er vist som et eksempel i Tabell 1. I Tabell 1 og i de etterfølgende tabeller, så er forbindelser ifølge oppfinnelsen nummerert som angitt i det etterfølgende: De lokalbedøvende egenskaper ved forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse ble vist ved en rekke forskjellige prøver som er beskrevet i det etterfølgende.

Lokale overflatebedøvende egenskaper ble bestemt ved den fremgangsmåte som er beskrevet av Regnier i "These Doc Med Paris 1929". Denne fremgangsmåten innbefatter at man studerer fortrengningen av den okulopalpebrale refleks i hornhinnen hos kanin.

Man brukte en gruppe på 10 kaniner. Dybden av hornhinnebedøvelsen etter at øyet var dryppet med to dråper av en vandig oppløsning av produktet ble undersøkt og sammenlignet med dybden av den hornhinne-bedøvelse man fikk ved hjelp av en vandig oppløsning av kokain-hydroklorid ved forskjellige konsentrasjoner. Eksperimentet ble utført på en tverrprøvemåte. Det midlere antall timer man kunne stryke med et hår over hornhinnen som ikke ga noen reaksjon, indikerer bedøvelsens intensitet. Det er derfor mulilg å bedømme prosentvis bedømmelse i avhengighet av konsentrasjonen og grafisk derfra kunne bestemme CE50.

Begrepet CE 50 brukes for å betegne den konsentrasjon av en oppløsning som injisert i et gitt volum, fjerner en følsom reaksjon hos 50% av dyrene.

Aktivitetsindeksen blir følgelig definert på følgende måte:

Forholdet = CE 50 for referanse- bedøvelsesmidlet

CE 50 på det undersøkte produkt

Dette forhold er angitt i TAbell II.

Bedøvelsesmidlet ledningsaktivitet ble målt på følgende måte:

Et lokalt bedøvelsesmiddel ble injisert dypt inn i den øvre del av benet hos en rotte langs lårnerven i en mengde på 1 ml. Dette frembringer en bedøvelse av nerveendene som er karakterisert og som kan måles ved at man klyper den midterste tåen på foten på bakbenet av rotten.

Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse eller et referansebedøvelses-middel (xylokain), ble injisert i et volum på 1 ml i en gitt konsentrasjon på 10 hannrotter.

30 minutter, 1 time, 2 timer og 3 timer etter tilførselen, ble de tre midtre tårne på bakbenet kløpet, og positive reaksjoner i hvert enkelt dyr ble så notert.

Ved hjelp av de reaksjoner man oppnådde i gruppen på 10 dyr er det mulig å bedømme prosentvis bedøvelse. CE 50 ble så bedømt ved hjelp av en grafisk kurve.

Aktivitetsindeksen er angitt i Tabell III.

Infiltreringsbedøvning ble undersøkt hos marsvin ved hjelp av den fremgangsmåte som er beskrevet av Bulbring og Wajda i "J. Pharmacol. Exp. Ther". (1945) 85_78-84.

Denne fremgangsmåte er baset på at det forsvinner en subkutenøs refleks som hos marsvin frembringes ved hjelp av mekanisk stimulans.

Man brukte også her to grupper på 10 voksne hann-marsvin, og som dagen før prøven hadde fått fjernet håret på ryggen over et overflateareal på 16 cm<2>. Blekk ble brukt for å definere fire områder ABCD slik at: A = venstre fremre område; B = høyre fremre område; C = venstre bakre område; D = høyre bakre område.

I sentrum av hvert område gjorde man en kontrollundersøkelse for å påvise en tilstedeværelse av en kutunøs refleks når dette ble stukket ved hjelp av en nål. 0,2 ml av oppløsningen med bedøvelsesmiddelet i en injiserbar isotonisk oppløsning av natriumklorid ble så injisert. Fem minutter senere ble sentrum av området undersøkt ved at det ble stukket 1 gang hvert tredje sekund inntil man fikk en reaksjon, eller hvis bedøvelsen var total, totalt 6 ganger. Undersøkelse av den bedøvende virkningen ble fortsatt hvert 5 minutt i en halv time.

Kontrollforbindelsen var prokain.

Idet man hadde en gruppe på 10 marsvin, så hadde man for en gitt konsentrasjon av prokain og en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse, 5 dyr som ble prøvet i områdene A og C med forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, mens resten ble prøvet med prokain i områdene B og D. Neste dag ble det utført en tverrprøve ved å bytte om injeksjon-sområdene.

Ved å ta to andre grupper utførte man samme eksperiment med to andre konsentrasjonsnivåer med hensyn til forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse og prokain, og den midlere reaksjonseffekt man oppnådde på 10 marsvin ble beregnet med hensyn til hvert konsentrasjonsnivå.

Prosentvis bedøvelse i forhold til konsentrasjonen gjør det mulig å bestemme CE 50 ved hjelp av en grafisk kurve.

Aktivitetsindeksene er angitt i tabell IV.

Resultatene av dissse prøver viser at den bedøvende aktivitet for forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er fra 2 til 4 ganger sterkere enn det man har for de brukte referansebedøvelsesmidler (xylokain, prokain og kokain).

De lovende resultater man fikk ved hjelp av disse eksperimenter som ble utført på laboratoriedyr, rettferdiggjorde at man utførte kliniske prøver på mennesker ved hjelp av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse. Det følgende kan nevnes som et eksempel.

En 68 år gammel pasient hadde en post-flebitisk lidelse med alvorlige bilaterale, sus-malleolare trofiske lidelser.

Disse lidelser irriterte gamle bensår som hadde arr, og som ga opphav til en intens kløe som kom igjen om natten og ga en såkalt lichenifisering. En lokal påføring av 0,3% 1-etyl-2-[2-metoksy-3,5-diklorf enoksyetyl] - pyrrolidin-salve lindret kløen, og denne lindringen var ganske vesentig og ble av lengre og lengre varighet etter hver påføring, slik at kløesårene etterhvert forsvant og dermed også årsaken til nevnte lichenifisering. - En 38 år gammel pasient ble underkastet oesteosyntese i det venstre skinnebenet etter en skiulykke. Ortopedisk helning var utmerket og bedringen var meget god. Imidlertid var pasienten sterkt plaget av en sterk kløe uten materie på selve arrflaten.

En påføring av 0,3% l-metyl-2-[2-metoksy-3,5-diklorfenoksyetyl]-pyrrolidin-salve ga en betydelig lindring av kløen fra første dag, og kløen forsvant fullstendig i løpet av en uke. - En 67 år gammel pasient hadde i en rekke måneder hatt en meget sterk anal kløe som resulterte i en avmagring og søvnløshet, og dette igjen gå opphav til suicidale tendenser.

Alle dermatologiske behandlinger og endetarmsbehandlinger var ineffek-tive.

Etter 3 døgns kontinuerlig behandling ved hjelp av en kompress som var dynket med en 0,3% l-etyl-2-[2-etoksy-3,5-diklorfenoksyetyl]-pyrrolidin-salve, forsvant kløen totalt, og denne forbedring ga en betydelig gjenvin-ning av apetitten, slik at pasienten igjen begynte å legge på seg. - En 17 år gammel mann led av trinn IV Hodkin's lidelse, og et tegn på dette er en meget intens kløe som sprer seg særlig på forsiden av de to underarmene. Parallelt med en kjemoterapeutisk behandling ble han anbefalt å pensle på en oppløsning av l-metyl-2-[2-metoksy-3,5-dibrom-f enoksyetyl]-pyrrolidin.

Skjønt lindringen ikke var fullstendig, var den tilfredsstillende og gjorde at pasienten igjen fikk normal søvn. - En 47 år gammel pasient ble tilført to dråper i øyet av l-etyl-2-[3,5-di-klorfenoksyetyl] -pyrrolidin-oppløsning, og dette gjorde at et fremmed metall-legeme som var innleiret i bindehinnen lett kunne taes ut.

Claims (1)

1.

Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive substituerte

heterocykliske fenoksyaminer med den generelle formel I

hvor m = 0 eller 2

n = 0 eller 2,

forutsatt at m + n = 2,

og hvor: A = - hydrogen, eller Cj_4alkoksy; X = F, Cl eller Br; og R = - Cj_6alkyl, <C>3_6cykloalkyl, <C>2_6alkenyl eller C3_6<cy>kloalkylalkyl, syreaddisjonssalter derav med organiske eller uorganiske syrer, kvaternære ammoniumsalter eller optisk aktive isomerer derav,karakterisert ved at

man behandler et 3,5-dihalogenfenol med formel V: hvori A og X er som angitt ovenfor, i form av et alkalisk fenolat, med et amin med formel VI:

hvor Y er en f jernbar anionisk rest og R som angitt ovenfor, og, hvis ønskelig, omdanner de oppnådde forbindelser til syreaddisjonssalter med farmasøytisk godtagbare organiske eller uorganiske syrer, eller til kvaternære ammoniumsalter,eller, hvis ønskelig, omsetter forbindelsene med en optisk aktiv syre for å oppnå en optisk aktiv isomer.