DK168441B1 - [R-(E)]-4-(3-phosphono-2-propenyl)-2-piperazincarboxylsyre, fremgangsmåde til fremstilling deraf, farmaceutisk præparat indeholdende forbindelsen samt anvendelse heraf - Google Patents
[R-(E)]-4-(3-phosphono-2-propenyl)-2-piperazincarboxylsyre, fremgangsmåde til fremstilling deraf, farmaceutisk præparat indeholdende forbindelsen samt anvendelse heraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK168441B1 DK168441B1 DK079688A DK79688A DK168441B1 DK 168441 B1 DK168441 B1 DK 168441B1 DK 079688 A DK079688 A DK 079688A DK 79688 A DK79688 A DK 79688A DK 168441 B1 DK168441 B1 DK 168441B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- compound
- formula
- pharmaceutically acceptable
- preparation
- pharmaceutical composition
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 93
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 21
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 claims description 17
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 16
- 230000028327 secretion Effects 0.000 claims description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 11
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 11
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 9
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 6
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 claims description 6
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 claims description 6
- 206010020852 Hypertonia Diseases 0.000 claims description 6
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 6
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 claims description 6
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 6
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 6
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 5
- 208000009205 Tinnitus Diseases 0.000 claims description 5
- 231100000886 tinnitus Toxicity 0.000 claims description 5
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 13
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 13
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 13
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 10
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- -1 4-substituted 2-piperazine carboxylic acids Chemical class 0.000 description 5
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 5
- HOKKHZGPKSLGJE-UHFFFAOYSA-N N-methyl-D-aspartic acid Natural products CNC(C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 5
- NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N (-)-Menthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@H]1O NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 3
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 3
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 3
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091002531 OF-1 protein Proteins 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N capsaicin Chemical compound COC1=CC(CNC(=O)CCCC\C=C\C(C)C)=CC=C1O YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N 0.000 description 2
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229960004873 levomenthol Drugs 0.000 description 2
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 2
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 1
- OMZRNAXQJKWLAQ-GOSISDBHSA-N (2r)-1,4-dibenzylpiperazin-1-ium-2-carboxylate Chemical compound C([C@@H](N(CC1)CC=2C=CC=CC=2)C(=O)O)N1CC1=CC=CC=C1 OMZRNAXQJKWLAQ-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- AOFUBOWZWQFQJU-SNOJBQEQSA-N (2r,3s,4s,5r)-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolane-2,3,4-triol;(2s,3r,4s,5s,6r)-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4,5-tetrol Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O.OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O AOFUBOWZWQFQJU-SNOJBQEQSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVOWPJQORCIZLO-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2-diethoxyphosphorylprop-1-ene Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(=C)CBr AVOWPJQORCIZLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZXMZMJSGLFKQI-UHFFFAOYSA-N 4-(3-phosphonoprop-2-enyl)piperazine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CN(CC=CP(O)(O)=O)CCN1 VZXMZMJSGLFKQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical group CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 1
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UWTATZPHSA-N D-Asparagine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229930182846 D-asparagine Natural products 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-M Kainate Chemical compound CC(=C)[C@H]1C[NH2+][C@H](C([O-])=O)[C@H]1CC([O-])=O VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-M 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010027304 Menopausal symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 208000008238 Muscle Spasticity Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 208000029033 Spinal Cord disease Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010043994 Tonic convulsion Diseases 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHAFUINZIZIXFC-UHFFFAOYSA-N [9-(dimethylamino)-10-methylbenzo[a]phenoxazin-5-ylidene]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].O1C2=CC(=[NH2+])C3=CC=CC=C3C2=NC2=C1C=C(N(C)C)C(C)=C2 ZHAFUINZIZIXFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002504 capsaicin Drugs 0.000 description 1
- 235000017663 capsaicin Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 210000001627 cerebral artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 206010008129 cerebral palsy Diseases 0.000 description 1
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000002920 convulsive effect Effects 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000020335 dealkylation Effects 0.000 description 1
- 238000006900 dealkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000012173 estrus Effects 0.000 description 1
- KKXWTUYDLQVOOO-UHFFFAOYSA-N ethyl 1,4-dibenzylpiperazine-2-carboxylate Chemical compound C1CN(CC=2C=CC=CC=2)C(C(=O)OCC)CN1CC1=CC=CC=C1 KKXWTUYDLQVOOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002332 leydig cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000003961 neuronal insult Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 210000003101 oviduct Anatomy 0.000 description 1
- 229940124641 pain reliever Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000007180 physiological regulation Effects 0.000 description 1
- RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-N piperazine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCNCC1 RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000018299 prostration Diseases 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 150000003235 pyrrolidines Chemical class 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 230000009153 reflex inhibition Effects 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 208000018198 spasticity Diseases 0.000 description 1
- 210000000273 spinal nerve root Anatomy 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N trichloroborane Chemical compound ClB(Cl)Cl FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000012982 x-ray structure analysis Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6509—Six-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6509—Six-membered rings
- C07F9/650952—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
i DK 168441 B1 GB offentliggørelsesskrift nr. 2 157 685 omhandler 4-substi-tuerede 2-piperazincarboxylsyrer, som har virkning på centralnervesystemet .
Det har nu vist sig, at en af disse 4-substituerede 2-pipe-5 razincarboxylsyrer, som ikke tidligere har været specifikt beskrevet, har særlig kraftig virkning på centralnervesystemet , tol.ereres godt og har en langvarig, virkning.
Den foreliggende opfindelse angår [R-(E)]-4-(3-phosphono-2-propenyl)-2-piperazincarboxylsyre med formlen I,
OH
>0
Il OH
ίο Γ i
Of·.
H 'C00H
farmaceutisk acceptable salte og hydrater deraf, en fremgangsmåde til fremstilling deraf, farmaceutiske præparater indeholdende forbindelsen og anvendelse deraf til fremstilling af et farmaceutisk præparat.
15 Opfindelsen angår endvidere en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelsen med formlen I eller salte eller hydrater deraf, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at en forbindelse med den almene formel II, I ii a.
H \ C00H.
DK 168441 B1 2 hvor R betegner (0Χ_4) alkyl eller aryl (^_4)alkyl, dealky-leres, hvorefter den vundne forbindelse om ønsket omdannes til et salt eller hydrat deraf.
Fremgangsmåden kan udføres på kendt måde. Fx kan dealkyler-5 ingen foretages ved silylering efterfulgt af hydrolyse af den resulterende silylester. Silylering kan udføres ved stuetemperatur med fx bromtrimethylsilan i et organisk opløsningsmiddel såsom dichlormethan eller chloroform. Den efterfølgende hydrolyse kan foretages under milde betingelser.
10 Når R betegner aryl (C^) alkyl, er aryl hensigtsmæssigt en eventuelt substitueret phenylgruppe, hvor hensigtsmæssige substituenter omfatter lavere alkyl- og lavere alkoxygrupper.
Forbindelsen med formlen I samt salte deraf kan også fås i form af hydraterne deraf, især monohydratet. Hydraterne, især 15 monohydratet, udgør ligeledes et aspekt af den foreliggende opfindelse.
Forbindelsen med den almene formel II kan fremstilles som vist i nedenstående reaktionsskema: 3 DK Ί6344Ί Bl CH-C,Hc iH2C6H5 * CH3 CH3 .-'"ί r ί v I 1) (-)-menthol I jLM ! ^ N^COOCjHj _^'χοόγ'^ CHgCgHg 2) adskillelse af O^CgHj diastereoisomerer [H] CH, { X0R H CH, CHj r ♦ jr
8r Η v Ύ J
tC^JgM
Ψ
/V
/ I CM, CH,
8Ct3 Η V
n *— LJUh :
H ’“‘Q
CHj 5 Forbindelsen med formlen I kan danne kationiske salte og syreadditionssalte. Sådanne salte fremstilles let ved standardmetoder. Kationiske salte omfatter ammonium-, natrium-, kalium-, calcium-, piperidin-, morpholin- og pyrrolidinsalte. Syreadditionssalte omfatter salte dannet med salt-, brom-10 brinte-, svovl-, methansulfon-, benzensulfon-, p-toluensul-fon- og trifluoreddikesyre.
DK 168441 B1 4
Hydratet, især monohydratet, af forbindelsen med formlen I har særlig interessante fysisk-kemiske og øvrige egenskaber, fx hvad angår opløselighed, enkel oprensning og stabilitet. Hydratet kan fås ved krystallisation af forbindelsen med 5 formlen I fra et vandigt medium, fx som beskrevet i eksempel e), fx fra vand/methanol.
I nedenstående eksempler er alle temperaturer angivet i °C og de er ukorrigerede. [a]D20-værdi erne er også ukorrigerede.
EKSEMPEL
10 fR- (E) 1 -4- (3-Phosphono-2-nronenvl) -2-piperazincarboxylsyre a) (R) -1,4-Bis (phenylmethyl) -2-piperazincarboxylsyre-(1R,2S,5R) -methyl-2- (1-methylethyl)cyclohexylester
Til en opløsning af 761 g 1,4-dibenzyl-2-piperazincarboxylsyre -ethylester (fremstillet ifølge E. Jucker og E. Rissi, 15 Helv. Chim. Acta 45. s. 2383, (1962)) og 458 g (-)-menthol sættes ved 45°C 15 g NaH (55-60% dispersion) og 1 1 toluen.
Ca. 700 ml af opløsningsmidlet fjernes derefter langsomt ved destillering og erstattes kontinuert af nye mængder toluen (reaktionen overvåges af TLC, ethylacetat/hexan 1:3). Bland-20 ingen afkøles til stuetemperatur, behandles med 1,25 1 2N vandig HC1 og 6 liter diethylether og omrøres kraftigt i 1 time. Det krystallinske bundfald frafiltreres og vaskes med diethylether og 0,1N vandig HC1. Råproduktet omkrystalliseres fra ethanol/0,2N vandig HC1, hvorved der fås hydrochlorid-25 hydratet af titelforbindelsen, [a]D20 = +18,5° (c = 1,2 i CHC13), som uden yderligere oprensning anvendes i det næste trin.
b) Piperazincarboxylsyre(IR,2S,5R)-5-methyl-2-(1-methylethyl) cyclohexylester
30 210 g af produktet fra trin a) i 2 1 ethanol og 10,5 g Pd/C
(10%) hydrogeneres 7 timer ved stuetemperatur og normalt 5 DK 168441 B1 tryk, filtreres derefter og inddampes i vakuum. Remanensen behandles med ethanolisk HC1, og bundfaldet filtreres og vaskes med ethanol/diethylether (1:1). Produktet omkrystalliseres fra vand/methanol/ethylacetat til dannelse af dihydro-5 chloridformen af den omhandlede forbindelse, smeltepunkt 225-226°C, [a]D20 = -52,0° (c = 1,34 i vand). Dihydrochloridet behandles med diethylether/vandig ammoniak, og den organiske fase inddampes til tørhed, hvorved fås titel forbindelsen med smeltepunkt 50-52°C, [a]D20 - -56,7° (c = 1,05 i CHC13) .
10 c) [R-(E)]-4-(3-Diethoxyphosphinyl-2-propenyl)-2-piperazin-carboxylsyre(IR,2S,5R)- 5-methyl-2-(1-methylethyl)cyclohexyl-ester
Til en omrørt opløsning af 11,3 g af den frie base fra trin b) og 5,9 ml triethylamin i 90 ml tetrahydrofuran sættes 15 under omrøring ved -30°C i løbet af 30 minutter 10,7 g 3-brompropen-2-yl-phosphonsyre-diethylester (fremstillet i henhold til K. Hemmi, H. Takeno, M. Hashimoto og T. Kamiya, Chem. Pharm. Bull 30, s. 111, 1982) i 45 ml tetrahydrofuran. Omrøringen fortsættes ved -25°C i 20 timer. Efter frafil-20 trering af bundfaldet koncentreres opløsningen ved reduceret tryk, og den resulterende "sirup" chromatograferes på silica-gel under anvendelse af dichlormethan med tilsætning af en stigende koncentration af en 1:19 koncentreret vandig ammo-niak/ethanol-blanding, som når 10% efter 2 timer. Den frak-25 tion, som elueres med dichlormethan/koncentreret vandig ammoniak/ethanol, 200:1:19 (rf = 0,35) isoleres og koncentreres i vakuum, hvorved titelforbindelsen fås i form af en olie, [a]D20 = -56,0° (c = 1,3 i 2N vandig HC1) . Ved at behandle produktet med ethanolisk HCl/ether fås dihydrochlo-30 ridet med smeltepunkt 157-163°C, [æ]D20 = -48,2° (c = 1,4 i 2N HC1).
DK 168441 B1 6 d) [R-(E)]-4-(3-Diethoxyphosphinyl-2-propenyl)-2-piperazin-carboxylsyre
Til en omrørt opløsning af 5,79 g af det ifølge trin c) vundne produkt i 58 ml absolut CH2C12 sættes ved -30°C i 5 løbet af 30 minutter 22,8 ml af en opløsning af bortrichlorid i 1,2-dichlorethan (ca. 2,2M). Reaktionsblandingen omrøres i 1 time ved -25°C og i 3 1/2 time ved 0°C. Ved 0°C tilsættes 50 ml vand, og blandingen neutraliseres ved tilsætning af 2N vandig NaOH og fordeles mellem H20 og CH2C12. Den vandige 10 fase inddampes til tørhed i vakuum, remanensen optages i CHC13, filtreres, tørres (NaS04) og inddampes til tørhed i vakuum, hvorved der fås titelforbindelsen, som uden yderligere oprensning anvendes i det næste trin.
En analytisk prøve renses ved HPLC (Nucleosil RP-8, H20/CH30H 15 3:2), hvilket giver et skum, [a]D20 = -18,0° (c = 1,1 i 0,5N
HC1) .
360 MHz 'H-NMR (DMSO, 150°C) : 1,24 (6H, t, J = 7,0 Hz), 2,26 (IH, dxdxd, J = 11,3 x 9,0 x 3,3 Hz), 2,35 (IH, dxd, J = 11,3 x 8,6 Hz), 2,52 - 2,58 (IH, m), 2,77 (IH, dxdxd, J = 12,1 x 20 9,0 x 3,3 Hz), 2,83 (IH, dxdxd, J = 11,3 x 3,3 x 1,7 Hz), 2,99 (IH, dxt, J = 12,1 x 3,9 Hz), 3,10-3,15 (2H, m), 3,33 (IH, dxd, J - 8,6 x 3,3 Hz), 3,97 (4H, dxq, J = 8,6 x 7,0 Hz), 5,50 (2H, bred), 5,88 (IH, dxdxt, J = 21,5 x 17,1 x 2,1 Hz), 6,52 (IH, dxdxt, J = 22,0 x 17,1 x 5,6 Hz).
25 e) [R-(E)]-4-(3-Phosphono-2-propenyl)-2-piperazincarboxylsyre 3,9 af den rå forbindelse fra trin d) opløses i 300 ml absolut CH2C12, behandles ved stuetemperatur med 9,6 ml bromtri-methylsilan og omrøres i 16 timer. Reaktionsblandingen inddampes, og remanensen optages i vand, omrøres i 1 time og 30 filtreres. Opløsningens pH justeres til 6 ved tilsætning af "Dowex" 1x4 (OH-form), og blandingen placeres på toppen af en søjle indeholdende "Dowex" 1x4 (acetatform) . Eluering med en gradient af vandig eddikesyre (0,05-0,25N) giver efter DK 168441 B1 7 koncentrering til tørhed i vakuum et skum. Skummet krystalliseres fra H20/CH30H og omkrystalliseres fra H20/C2H50Hf hvilket giver titelforbindelsen som sit monohydrat, smeltepunkt 206°C (sønderdeling). [cn]D20 - -21,6° (c 1,1 i 2N HC1). Den 5 absolutte konfiguration er afgjort ud fra kemisk korrelation med D-asparagin og bekræftet ved røntgenstrukturanalyse.
Forbindelsen med formlen I udviser værdifuld farmakologisk aktivitet, hvilket indikerer en anvendelse som farmaceutikum, fx til terapi. Især besidder forbindelsen luteiniserende 10 hormon- (LH) og testosteronsekretioninhiberende aktivitet i følgende test:
Voksne hanrotter af Wistar-stammen (SIV, Kissleg, Vesttyskland, 200-300 g) fik testforbindelsen administreret intra-peritonealt. 2 timer senere blev rotterne aflivet ved dekapi-15 tering, og der blev taget blodprøver. Serum-LH blev målt ved hjælp af bioassay baseret på fremstilling af testosteron ved hjælp af disperse, kollagenasebehandlede interstitielle Leydig-celler fra rotter påvirket af serum indeholdende LH eller af rotte-LH-standard; serumtestosteron måltes ved hjælp 20 af radioimmunoassay (125-J-T, cis, Medipro Teufen, Schweiz) [jfr. E. del Pozo, A. Podesta, A. Solano, J. Calaf, M. Marko, i "Biorhytms and Stress in the Physiopathology of Reproduction, P. Pancheri and L. Zichella (red.), Hemisphere Publishing Co., Washington, 2. 389-389, 1988].
25 Forbindelsen med formlen I inhiberer LH- og testosteronsekretion signifikant ved en dosis på 3,2 mg/kg intraperitonealt.
(±)-4-(3-phosphono-2-propenyl)-2-piperazincarboxylsyre (herefter kaldt CPP-en), som er det til forbindelsen med formlen I svarende racemat, har ingen effekt på LH-sekretionen og in-30 hiberer kun svagt testosteronsekretionen.
I hunrotter inhiberer forbindelsen med formlen I LH-afhængig, spontan ægløsning i den følgende test (jfr. M. Marko og E. Fluckiger, Neuroendocrinolocrv. 30. s. 228-231, 1980) : DK 168441 B1 8
Hunrotter af Wistar-stammen (SIV, Kissleg, Vesttyskland, 200-300 g) med regelmæssig 4-dages cyklus fik testforbindel-sen administreret intraperitonealt under proøstrus kl. 13.00 og kl. 15.00. Den følgende dag kl. 9.00, da rotterne var i 5 østrus, blev de aflivet, æggelederne blev undersøgt mikroskopisk, og antallet af æg blev talt. Ægløsningen blev kun bedømt som værende blevet inhiberet, hvis antallet af talte æg var 0. Forbindelsen med formlen I (testet som monohydratet) inhiberer signifikant spontan ægløsning ved administration i 10 doser på 2 x 3,2 mg/kg intraperitonealt (kl. 13.00 3,2 mg/kg intraperitonealt og kl. 15.00 3,2 mg/kg intraperitonealt). CPP-en udviser en meget svag inhibering af spontan ægløsning ved administration i doser på 2 x 3,2 mg/kg intraperitonealt under de samme eksperimentelle betingelser.
15 Dette indikerer derfor anvendelse af forbindelsen med formlen I i behandlingen af lidelser med en ætiologi knyttet til eller moduleret af LH-sekretion eller som har en ætiologi, i hvilken den fysiologiske regulering af LH-sekretionen er indblandet, fx i behandlingen af prostatahypertrofi, i be-20 handlingen af menopausalt syndrom samt i behandlingen af bryst- og prostatacarcinomer. Til denne anvendelse indikeres en daglig dosis i området fra ca. 1 til ca. 800 mg af forbindelsen, bekvemt indgivet i deldoser 2-4 gange pr. dag i en enhedsdosisform indeholdende fx fra ca. 0,25 til ca. 400 mg 25 af forbindelsen eller i "sustained release"-form (forsinket afgivelse).
Forbindelsen med formlen I udviser muskelafslappende aktivitet hos vågne kaniner ved doser fra 0,01 til 0,05 mg/kg intravenøst (H.J. Teschendorf et al., Arch. Exp. Pharmacol., 266.
30 s. 467-468, 1970). I denne test forårsager monohydratet af forbindelsen med formlen I en 50%'s inhibering af refleksmuskel tonus efter administration af 0,02 mg/kg intravenøst, hvorimod CPP-en inhiberer refleksmuskeltonus med 47% efter indgivelse af 0,5 mg/kg intravenøst; således er forbindelsen 35 med formlen I ca. 25 gange mere aktiv end det tilsvarende racemat.
DK 168441 B1 9
Dette indikerer derfor anvendelse af forbindelsen med formlen I i behandlingen af forøget muskeltonus, fx i behandlingen af smertefulde muskelspasmer, som kan tilskrives statiske og funktionelle lidelser i rygsøjlen i lænde- eller halsregio-5 nen, eller efter kirurgi eller i behandlingen af spasticitet, fx som følge af multipel sclerose, sygdomme i rygmarven, cerebrovasculære ulykker, cerebralt trauma eller cerebrale lammelser. Til denne anvendelse indikeres en daglig dosis i området fra ca. 1 til ca. 800 mg af forbindelsen, bekvemt 10 administreret i deldoser 2-4 gange pr. dag i en enhedsdosis-fom indeholdende fx fra ca. 0,25 til ca. 400 mg af forbindelsen i "sustained release"-fom.
Endvidere reducerer forbindelsen med formlen I iskæmiindu-ceret neuronal skade og påfølgende symptomer i den mellemste 15 cerebrale arterie (MCA)-okklusionsmodel i rotter ved en dosis på 1-30 mg/kg subcutant og især ved 3 x 10 mg/kg intraperito-nealt (jfr. A. Tamura et al., J. Cereb. Blood Flow Metabol.. i, S. 53-60, 1981, A. Sauter, M. Rudin, Stroke, 17. s. 1228-1234, 1986). Arealet af væv med infarkt måles ved hjælp af 20 MCID-imageanalyse-software (udviklet af Imaging Research Inc.) i 5 horisontale 20 jum tynde skiver sektioneret ved multiple niveauer og farvet med kresylviolet. Det totale hjernevolumen udvisende iskæmisk skade estimeres ved at addere de 5 arealer målt på de 5 skiver. Størrelsen af in-25 farkten, der bestemmes histologisk 5 dage efter okklusion af MCA, reduceres med mere end 20% efter behandling med 3 x 10 mg/kg intraperitonealt af monohydratet af forbindelsen med fomlen I (første injektion umiddelbart efter MCA okklusion, anden og tredje injektion efter 8 respektive 16 timer).
30 Der er således indikation for anvendelse af forbindelsen i profylaksen og terapien af tilstande associeret med cerebral iskæmi, fx slagtilfælde. Til denne anvendelse indikeres en daglig dosis i området fra ca. 25 til ca. 800 mg af forbindelsen, bekvemt administreret i deldoser 2-4 gange daglig i en 35 enhedsdosisf om indeholdende fx ca. 6 til ca. 400 mg af forbindelsen eller i "sustained release"-fom.
DK 168441 B1 10
Endvidere har forbindelsen med formlen I en potent, selektiv og kompetitiv antagonistisk virkning på NMDA- (N-methyl-D-asparaginsyre)receptorer. Således inhiberer monohydratet af forbindelsen med formlen I NMDA-inducerede depolarisationer i 5 det isolerede rygmarvs-assay fra en frø (P.L. Herrling,
Neuroscience. 14. s. 417-426, 1985) med en pA2-værdi på 6,8, CPP-en med pA2-værdi på 6,2, hvorved forbindelsen med formlen I er ca. 4 gange så aktiv som det tilsvarende racemat. CPP [(+)-3-(2-carboxypiperazin-4-yl)propyl- 1-phosphonsyre], som 10 er den i GB offentliggørelsesskrift nr. 2.157.685 især omhandlede forbindelse, har en pA2 værdi på 5,8.
I det NMDA-inducerede natriumudstrømningsassay på udsnit af rottehjerner (A. Luini, O. Goldberg og V.I. Teichberg, Proc. Natl. Acad. Sci.. USA. 78. s. 3250-3254, 1981) har monohy-15 dratet af forbindelsen med formlen I en pA2-værdi på 6,5 og CPP-en en pA2-værdi på 6,2, hvorved forbindelsen med formlen I er ca. dobbelt så aktiv som det tilsvarende racemat. CPP-en har en pA2-værdi på 6,0.
Selektiviteten af den NMDA-antagonistiske virkning indikeres 20 ved, at den er inaktiv, ligesom CPP-en og CPP er det, i den guisgualat- og kainat-inducerede natriumudstrømningstest op til en koncentration på 1 iriM.
Som et resultat af dens NMDA-receptorantagonisme er der indikation for anvendelse af forbindelsen med formlen I i 25 behandlingen af angst, skizofreni og depression eller af degenerative lidelser i centralnervesystemet (CNS) som fx Huntington's, Alzheimer's eller Parkinson's sygdomme. Til disse anvendelser er en indikeret daglig dosis i området fra ca. 25 til ca. 800 mg af forbindelsen, bekvemt administreret 30 i deldoser 2-4 gange daglig i en enhedsdosisform fx fra ca. 6 til ca. 400 mg af forbindelsen eller i "sustained release"-form.
Som et resultat af dens NMDA-receptorantagonisme er der yderligere indikation for anvendelse af forbindelsen med formlen DK 168441 B1 11 I i behandling af tinnitus. Til denne anvendelse indikeres en daglig dosis i området fra ca. 25 til ca. 800 mg af forbindelsen, bekvemt administreret i deldoser 2-4 gange daglig i en enhedsdosisform indeholdende fx fra ca. 6 til ca. 400 mg 5 af forbindelsen eller i "sustained release"-form.
Yderligere udviser forbindelsen med formlen I antikonvulsi-visk virkning på elektroshock-inducerede konvulsioner hos mus (E.A. Swinyard, J. Am. Pharm. Assoc. Scient. Ed.. 38. s. 201, 1949 og J. Pharmacol. Exptl. Therao. 106. s. 319, 1952). I 10 denne test fik grupper på 6 hanmus (18-26 g, OF-1, Sandoz,
Basel) testforbindelsen administreret intraperitonealt. Efter 1, 2 og 4 timer tilførtes et 50 mA, 200 ms langt shock via hornhindeelektroder, indsmurt i elektrolytisk salve. Dette supra-maksimale shock medfører toniske ekstensorkonvulsioner 15 i alle ekstremiteter. Inhibering af ekstension af baglemmerne tages som beskyttende virkning. Efter undersøgelse af adskillige dosisniveauer blev tærskeldosis estimeret. Ved 1 time er tærskeldosis, hvilken er den nødvendige dosis for inhibering af ekstensionen af baglemmerne, mindre end 1 mg/kg intraperi-20 tonealt for forbindelsen med formlen I (monohydrat) og mellem 3-10 mg/kg intraperitonealt for CPP-en. I litteraturen er tærskeldosis for CPP 10 mg/kg intraperitonealt.
DK 168441 B1 12 I nedenstående tabel er anført inhiberingen af ekstensionen af baglemmeme, udtrykt i %, henholdsvis for forbindelsen med formlen I og det tilsvarende racemat: 5 % Inhibering af elektro-
Dosis shockinduceret baglems- mg/kg ekstension i.p. 1 t 2 t 4 t 10 Forbindelsen med formlen I, monohydrat 1 67* 67* 33 2,5 83* 83* 67* 3 100* 100* 83* 15 CPP-en 1 20 50 25 3 33 67* 17 4· 4· 10 67 80 80
Fisher-test, kontrol-vs. stofgruppe, * p< = 0,05.
20 i.p. = intraperitonealt
Som det ses af tabellen har forbindelsen med formlen I højere antikonvulsivisk virkning end det tilsvarende racemat, når de testes på elektroshock-inducerede konvulsioner hos mus.
Endvidere inhiberer forbindelsen med formlen I N-methyl-D-25 asparaginsyre (NMDA) -inducerede konvulsioner hos mus. I denne test blev en gruppe på 6 hunmus (18-26 g, OF-1, Sandoz,
Basel) forbehandlet med teststoffet intraperitonealt. 30 minutter senere fik de tilført 400 mg/kg NMDA subcutant i nakkeregionen, hvorefter de blev observeret i 30 minutter.
30 Latenstiden for fremkomst af det første tegn på konvulsioner, på de første toniske konvulsioner og på dødens indtræden blev noteret. Signifikansen for forskellene blev fastsat ved hjælp af Mann-Whitney's U-test (S. Siegel, Non-parametric Statistics, McGraw-Hill, New York, 1956). Tærskeldosis er den 35 mindste dosis, ved hvilken der er en signifikant inhibering af konvulsiviske symptomer. Tærskeldosis for forbindelsen med DK 168441 B1 13 formlen I (testet som monohydrat) er ca. 5 mg/kg intraperito-nealt, medens den er 10 mg/kg intraperitonealt for CPP.
Som et resultat af dens antikonvulsiviske virkning er der indikation for anvendelse af forbindelsen med formlen I i 5 behandling af epilepsi. Til denne anvendelse indikeres en daglig dosis i området fra ca. 25 til ca. 800 mg af forbindelsen, bekvemt administreret i deldoser 2-4 gange daglig i enhedsdosisform indeholdende fx fra ca. 6 til ca. 400 mg af forbindelsen eller i "sustained release"-form.
10 Endvidere udviser forbindelsen med formlen I analgetisk virkning i isolerede rotterygmarvshaler in vitro med capsaicin (0,8-1 μΜ) som en kemisk skadelig stimulans, der udløser depolariseringsrespons fra ventral rod (M. Yanagisawa et al., European J. Pharmacol.. 106. s. 231-239, 1984) . Monohydratet 15 af forbindelsen med formlen I reducerer den kemiske stimulans med 75-80% ved en koncentration på 10 μΜ.
Der er derfor indikation for anvendelsen af forbindelsen med formlen I som smertestillende middel. Til denne anvendelse indikeres en daglig dosis i området fra c. 25 til ca. 800 mg 20 af forbindelsen, bekvemt administreret i deldoser 2-4 gange daglig i enhedsdosisform indeholdende fx fra ca. 6 til ca.
400 mg af forbindelsen eller i "sustained release"-form.
Ydermere har forbindelsen med formlen I såvel som det tilsvarende racemat ingen virkning på blodtryk og hjerterytme i 25 en anæstetiseret kat i en dosis op til 10 mg/kg intravenøst.
I 4 uger lange pilottoxicitetsforsøg med hunde tolereres 3 mg/kg/dag intravenøst af forbindelsen med formlen I godt.
Som det ses af de ovenstående forsøgsresultater, er den kraftige LH-sekretionsinhiberende virkning, den markante (25 30 gange) forøgelse af den muskelafslappende virkning samt den 2-4 gange store NMDA-receptorantagonistiske virkning af forbindelsen med formlen I i sammenligning med det tilsvarende DK 168441 B1 14 racemat ikke ledsaget af en tilsvarende forøgelse i bivirkningerne, fx cardiovasculære virkninger.
Forbindelsen med den almene formel I kan administreres som sådan eller som farmaceutisk acceptable salte eller hydrater 5 deraf. Sådanne salte eller hydrater udviser den samme grad af virkning som forbindelsen med formlen I.
Den foreliggende opfindelsen angår endvidere farmaceutiske præparater indeholdende forbindelsen med formlen I eller et farmaceutisk acceptabelt salt eller hydrat deraf i kombina-10 tion med et farmaceutisk acceptabelt bærestof eller fortyndingsmiddel .
Forbindelsen med formlen I kan administreres på enhver konventionel måde, især enteralt, fortrinsvis oralt eller paren-teralt. Forbindelsen med formlen I kan administreres per se 15 eller iblandet konventionelle farmaceutiske bærestoffer. Til oral administration, fx i form af tabletter eller kapsler, kan forbindelsen med formlen I fx iblandes konventionelle farmaceutisk acceptable excipienser, fx inerte fortyndings-midler såsom lactose, mannitol, calciumsulfat, mikrokrystal-20 linsk cellulose; desintegrerende midler, fx stivelse, natri-umcarboxymethylcellulose, natriumcarboxymethylstivelse, algi-ninsyre, crospovidon; bindemidler såsom cellulosederivater (methyl-, hydroxymethyl-, hydroxypropylmethyl-), povidon, gelatine; smøremidler såsom siliciumdioxid, stearinsyre, 25 magnesium- eller calciumstearat; hydrogenerede olier såsom ricinusolie, glycerolestere, fx palmitostearat og/eller smagsstoffer, farvestoffer og sødemidler. Tabletterne kan være ucoatede eller coatede i henhold til kendte teknikker for at forsinke desintegration og absorption i mave- og 30 tarmkanalen og derved sørge for en "sustained" virkning over en længere periode. Parenterale præparater er fortrinsvis i form af sterile injicerbare vandige opløsninger. Sådanne vandige opløsninger bør om nødvendigt være passende pufferopløsninger og gjort isotoniske med tilstrækkeligt saltvand.
DK 168441 B1 15
Eventuelt kan der tilsættes et konserveringsmiddel såsom benzylalkohol.
En enhedsdosis kan indeholde fra ca. 0,25 til ca. 400 mg af forbindelsen med formlen I eller et farmaceutisk acceptabelt 5 salt deraf.
De farmaceutiske præparater kan fremstilles i henhold til konventionelle teknikker.
Til fremstilling af tabletter kan forbindelsen med formlen I blandes med lactose og granuleres med vand, 0,5% natriumalgi-10 nat- eller 5% hydroxypropylmethylcelluloseopløsning. Det tørrede granulat presses til tabletter sammen med ca. 20% majs-stivelse og 1% magnesiumstearat. På denne måde fås der eksempelvis tabletter med nedenstående sammensætning: 15 Bestanddele Tabletvægt (mg)
Monohydratet af forbindelsen med formlen I 50
Lactose 97 20 Majsstivelse 40
Hydroxypropylmethylcellulose 10
Magnesiumstearat 2
Siliciumdioxid 1 25 200
Disse tabletter, som er forsynet med delekærv, kan administreres oralt i en dosis på 1/2 til 1 tablet 1-4 gange pr. dag.
Kapsler kan indeholde det aktive middel alene eller iblandet 30 en inert fast excipiens, fx som nævnt ovenfor.
DK 168441 B1 16
Kapsler indeholdende de nedenfor anførte bestanddele kan fremstilles ved kendte teknikker og kan administreres i en dosis på én kapsel 1-4 gange daglig.
5 Bestanddele Kapselvægt (mg)
Monohydratet af forbindelsen med formlen I 50
Inert fast excipiens (majssti-10 velse, lactose, aerosil, mag- nesiumstearat) 250
Tilsvarende kan der fremstilles tabletter og kapsler indeholdende 25 mg og 100 mg af forbindelsen med formlen I.
15 Den følgende, injicerbare opløsning er formuleret med den indikerede mængde aktivt middel ved hjælp af kendte teknik ker. Den injicerbare opløsning er egnet til administration én gang daglig.
Steril, inj icerbar opløsning 20 _
Bestanddele Kapselvægt (mg)
Monohydratet af forbindelsen med formlen I 25 25 Natriumchlorid 7,0
Kai iumdihydrogenphosphat 3,63
Dinatriumhydrogenphosphat 5,68
Benzylalkohol 9,0
Vand til injektion, q.s. ad 1 ml 30 _
Opløsningerne kan filtreres gennem et 0,2 μπι sterilt filter og derefter aseptisk fyldes i ampuller. Ampullerne gasses med carbondioxid.
DK 168441 B1 17
Den foreliggende opfindelse angår også forbindelsen med formlen I til brug i behandlingen af lidelser associeret med LH-sekretion, forøget muskeltonus, tilstande associeret med cerebral iskæmi, angst, skizofreni, depression eller degene-5 rative lidelser i centralnervesystemet, tinnitus, epilepsi eller til lindring af smerter.
Forbindelsen med formlen I kan således anvendes ved en metode til behandling af lidelser associeret med LH-sekretion, forøget muskeltonus, tilstande associeret med cerebral iskæmi, 10 angst, skizofreni, depression eller degenerative lidelser i centralnervesystemet, tinnitus, epilepsi og til lindring af smerter, hvilken metode består i administration af en terapeutisk virksom mængde af forbindelsen eller et farmaceutisk acceptabelt salt eller hydrat deraf til et individ med behov 15 for sådan behandling.
Endelig angår den foreliggende opfindelse anvendelsen af forbindelsen med formlen I eller et farmaceutisk acceptabelt salt eller hydrat deraf til fremstilling af et farmaceutisk præparat til brug i behandling af lidelser associeret med LH-20 sekretion, forøget muskeltonus, tilstande associeret med cerebral iskæmi, angst, skizofreni, depression, degenerative lidelser i centralnervesystemet, tinnitus, epilepsi eller til lindring af smerter.
Claims (7)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af [R- (E) ] -4- (3-phosphono- 2-propenyl)-2-piperazincarboxylsyre med formlen I, OH >° Il OH Of H 'COOH 5 eller salte eller hydrater deraf, kendetegnet ved, at en forbindelse med den almene formel II, 0 /' (IV ti V * COOH hvor R betegner (C^) alkyl eller aryl (C·^) alkyl, dealky-10 leres, hvorefter den vundne forbindelse om ønsket omdannes til et salt eller hydrat deraf.
2. Forbindelse med den i krav 1 angivne formel I og salte samt hydrater deraf.
3. Forbindelse ifølge krav 2, 15 kendetegnet ved, at den er i form af sit monohydrat eller et salt deraf. DK 168441 Bl 19
4. Forbindelse ifølge krav 2 eller 3 og farmaceutisk acceptable salte samt hydrater deraf til anvendelse som farmakon.
5. Forbindelse ifølge krav 4 til anvendelse til behandling af lidelser, der er associeret med LH-sekretion, forøget muskel- 5 tonus, tilstande associeret med cerebral iskæmi, angst, skizofreni, depression, degenerative lidelser i centralnervesystemet, tinnutus eller epilepsi eller til lindring af smerter.
6. Anvendelse af forbindelsen med formlen I eller et farma -10 ceutisk acceptabelt salt eller hydrat deraf til fremstilling af et farmaceutisk præparat til anvendelse til behandling af lidelser, der er associeret med LH-sekretion, forøget muskel-tonus, lidelser associeret med cerebral iskæmi, angst, skizofreni, depression, degenerative lidelser i centralnerve-15 systemet, tinnitus, epilepsi eller til at lindre smerter.
7. Farmaceutisk præparat indeholdende en forbindelse ifølge krav 2 eller 3 eller et farmaceutisk acceptabelt salt eller hydrat deraf sammen med et farmaceutisk acceptabelt fortyndingsmiddel eller bærestof.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8703749 | 1987-02-18 | ||
| GB878703749A GB8703749D0 (en) | 1987-02-18 | 1987-02-18 | Piperazinecarboxylic acid |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK79688D0 DK79688D0 (da) | 1988-02-16 |
| DK79688A DK79688A (da) | 1988-08-19 |
| DK168441B1 true DK168441B1 (da) | 1994-03-28 |
Family
ID=10612501
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK079688A DK168441B1 (da) | 1987-02-18 | 1988-02-16 | [R-(E)]-4-(3-phosphono-2-propenyl)-2-piperazincarboxylsyre, fremgangsmåde til fremstilling deraf, farmaceutisk præparat indeholdende forbindelsen samt anvendelse heraf |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0723387B2 (da) |
| KR (1) | KR960015190B1 (da) |
| AT (1) | AT391320B (da) |
| AU (1) | AU613009B2 (da) |
| BE (1) | BE1002427A3 (da) |
| CA (1) | CA1327799C (da) |
| CH (1) | CH675125A5 (da) |
| CY (1) | CY1739A (da) |
| DE (1) | DE3804936C2 (da) |
| DK (1) | DK168441B1 (da) |
| ES (2) | ES2011319A6 (da) |
| FI (1) | FI86733C (da) |
| FR (1) | FR2610932B1 (da) |
| GB (2) | GB8703749D0 (da) |
| GR (1) | GR1002471B (da) |
| HK (1) | HK142093A (da) |
| HU (2) | HU199858B (da) |
| IE (1) | IE59098B1 (da) |
| IL (1) | IL85436A0 (da) |
| IT (1) | IT1219447B (da) |
| LU (1) | LU87129A1 (da) |
| MY (1) | MY103206A (da) |
| NL (1) | NL8800412A (da) |
| NZ (1) | NZ223529A (da) |
| PH (1) | PH25512A (da) |
| PT (1) | PT86776B (da) |
| SE (1) | SE467256B (da) |
| ZA (1) | ZA881146B (da) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU202111B (en) * | 1988-03-11 | 1991-02-28 | Sandoz Ag | Process for producing pharmaceutical compositions containing (r)-(e)-4--(3-phosphono-2-propenyl)-2-piperazine-carboxylic acid as active component |
| US5086072A (en) * | 1990-06-18 | 1992-02-04 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Treatment of mood disorders with functional antagonists of the glycine/nmda receptor complex |
| EP0488959A3 (en) * | 1990-11-28 | 1992-08-05 | Sandoz Ltd. | New uses of competitive nmda receptor antagonists |
| US5260286A (en) * | 1992-10-16 | 1993-11-09 | Japan Tobacco, Inc. | 2-piperidinecarboxylic acid derivatives useful as NMDA receptor antagonists |
| AU5693996A (en) * | 1995-05-08 | 1996-11-29 | Lonza A.G. | Biotechnical production process of piperazine r-alpha-carbox ylic acids and piperazine s-alpha-carboxylic acid amide |
| ES2206928T3 (es) | 1997-05-12 | 2004-05-16 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Piperacinas sustituidas con arilo utiles en el tratamiento de la hiperplasia benigna de prostata. |
| GB9821179D0 (en) * | 1998-09-30 | 1998-11-25 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic use |
| JP2008124531A (ja) | 2006-11-08 | 2008-05-29 | Nec Electronics Corp | 半導体装置およびオーディオプロセッサチップ |
| EP3427729A1 (en) | 2017-07-13 | 2019-01-16 | Paris Sciences et Lettres - Quartier Latin | Probenecid for use in treating epileptic diseases, disorders or conditions |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1248531A (en) * | 1984-04-17 | 1989-01-10 | Jeffrey C. Watkins | 4-substituted piperazine-2-carboxylic acids |
-
1987
- 1987-02-18 GB GB878703749A patent/GB8703749D0/en active Pending
-
1988
- 1988-02-11 LU LU87129A patent/LU87129A1/fr unknown
- 1988-02-12 FR FR888801782A patent/FR2610932B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-12 IT IT47631/88A patent/IT1219447B/it active
- 1988-02-12 BE BE8800177A patent/BE1002427A3/fr active
- 1988-02-15 MY MYPI88000155A patent/MY103206A/en unknown
- 1988-02-15 GB GB8803438A patent/GB2201676B/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-16 NZ NZ223529A patent/NZ223529A/xx unknown
- 1988-02-16 DK DK079688A patent/DK168441B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-02-16 CH CH549/88A patent/CH675125A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-02-16 PH PH36514A patent/PH25512A/en unknown
- 1988-02-16 AU AU11758/88A patent/AU613009B2/en not_active Ceased
- 1988-02-16 IL IL85436A patent/IL85436A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-02-16 CA CA000559170A patent/CA1327799C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-02-16 HU HU88746A patent/HU199858B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-02-16 GR GR880100084A patent/GR1002471B/el not_active IP Right Cessation
- 1988-02-16 IE IE41388A patent/IE59098B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-02-17 KR KR1019880001680A patent/KR960015190B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1988-02-17 SE SE8800541A patent/SE467256B/sv not_active IP Right Cessation
- 1988-02-17 DE DE3804936A patent/DE3804936C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-02-17 FI FI880744A patent/FI86733C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-02-17 PT PT86776A patent/PT86776B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-02-17 AT AT0036788A patent/AT391320B/de not_active IP Right Cessation
- 1988-02-17 JP JP63036458A patent/JPH0723387B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-18 NL NL8800412A patent/NL8800412A/nl not_active Application Discontinuation
- 1988-02-18 ES ES888800466A patent/ES2011319A6/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-18 ZA ZA881146A patent/ZA881146B/xx unknown
-
1989
- 1989-10-16 ES ES8903482A patent/ES2021904A6/es not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-12-30 HK HK1420/93A patent/HK142093A/xx not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-06-09 HU HU95P/P00176P patent/HU211269A9/hu unknown
- 1995-10-20 CY CY173995A patent/CY1739A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPWO1999020620A1 (ja) | イソキノリン誘導体及び医薬 | |
| SK282653B6 (sk) | Deriváty (R)-(-)-metylfenyloxazolidinónu, liečivá tieto látky obsahujúce a ich použitie | |
| CZ286621B6 (cs) | Tromethaminová sůl (+)-(S)-2-(3-benzoylfenyl)propionové kyseliny, způsob její výroby a farmaceutický prostředek s jejím obsahem | |
| CS208664B2 (en) | Method of making the new r,s-n-/2-phenyl-2-hydroxyethyl/-1-alkyl-3-/4-substituted phenyl/propylamines | |
| DK168441B1 (da) | [R-(E)]-4-(3-phosphono-2-propenyl)-2-piperazincarboxylsyre, fremgangsmåde til fremstilling deraf, farmaceutisk præparat indeholdende forbindelsen samt anvendelse heraf | |
| EP0163537A1 (en) | 1-Propanone derivatives and pharmaceutical compositions containing same | |
| US4528289A (en) | Corynantheine derivates, processes for their preparation, and their use | |
| DE3807813A1 (de) | Neue benzocycloheptenderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu deren herstellung | |
| US4528299A (en) | 1-(2,3-Dimethyl-4-methoxyphenyl)-2-methyl-3-(1-pyrrolidinyl)-1-propanone and anti-spastic use thereof | |
| EP0388739A1 (de) | Tetrahydronaphtalinderivate | |
| CA1278572C (en) | Ameliorant of cerebral circulation and metabolism | |
| JPH0138089B2 (da) | ||
| JP2986652B2 (ja) | アミノアルコール誘導体及びその用途 | |
| US4024259A (en) | 3-Anilino-2,4-diazabicyclo[3.2.1]octenes | |
| US4656172A (en) | 1-[5-(3,4,5-Trimethoxy phenyl)-2,4-pentadienoyl]-4-(substituted carbonylmethyl)-piperazines having vasodilating activity | |
| GB2087889A (en) | Naphthyridine derivatives | |
| CN121202835A (zh) | 一类胺烷氧基可替宁类化合物及其制备方法和用途 | |
| DE2843328A1 (de) | Phenylacetamidverbindungen und sie enthaltende zusammensetzung | |
| RU2173146C2 (ru) | Производные полициклических алкалоидов как антагонисты nmda-рецептора | |
| HU215594B (hu) | Ciklohexadiénszármazékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, és eljárás a vegyületek előállítására | |
| JPH0453870B2 (da) | ||
| JPWO1998043638A1 (ja) | 自己免疫疾患治療剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PBP | Patent lapsed |
Country of ref document: DK |