SE467256B - /r-(e)/-4-(3-fosfono-2-propenyl)-2-piperazinkarboxylsyra, foerfarande foer framstaellning av denna och en farmaceutisk komposition innehaallande foereningen - Google Patents
/r-(e)/-4-(3-fosfono-2-propenyl)-2-piperazinkarboxylsyra, foerfarande foer framstaellning av denna och en farmaceutisk komposition innehaallande foereningenInfo
- Publication number
- SE467256B SE467256B SE8800541A SE8800541A SE467256B SE 467256 B SE467256 B SE 467256B SE 8800541 A SE8800541 A SE 8800541A SE 8800541 A SE8800541 A SE 8800541A SE 467256 B SE467256 B SE 467256B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- compound
- formula
- propenyl
- phosphono
- treatment
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 80
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 27
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 18
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 claims description 15
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 13
- 230000028327 secretion Effects 0.000 claims description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 8
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 6
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 claims description 6
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 claims description 6
- 206010020852 Hypertonia Diseases 0.000 claims description 6
- 208000009205 Tinnitus Diseases 0.000 claims description 6
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 6
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 claims description 6
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 claims description 6
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 6
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 6
- 231100000886 tinnitus Toxicity 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 12
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 10
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 7
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- HOKKHZGPKSLGJE-UHFFFAOYSA-N N-methyl-D-aspartic acid Natural products CNC(C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 4
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 210000003657 middle cerebral artery Anatomy 0.000 description 4
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 4
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 3
- 230000002082 anti-convulsion Effects 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 3
- NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N (-)-Menthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@H]1O NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 2
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091002531 OF-1 protein Proteins 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N capsaicin Chemical compound COC1=CC(CNC(=O)CCCC\C=C\C(C)C)=CC=C1O YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N 0.000 description 2
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOFUBOWZWQFQJU-SNOJBQEQSA-N (2r,3s,4s,5r)-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolane-2,3,4-triol;(2s,3r,4s,5s,6r)-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4,5-tetrol Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O.OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O AOFUBOWZWQFQJU-SNOJBQEQSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVOWPJQORCIZLO-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2-diethoxyphosphorylprop-1-ene Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(=C)CBr AVOWPJQORCIZLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical group CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 1
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UWTATZPHSA-N D-Asparagine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229930182846 D-asparagine Natural products 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-M Kainate Chemical compound CC(=C)[C@H]1C[NH2+][C@H](C([O-])=O)[C@H]1CC([O-])=O VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-M 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 238000000585 Mann–Whitney U test Methods 0.000 description 1
- 206010027304 Menopausal symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 208000008238 Muscle Spasticity Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical class C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- 206010043994 Tonic convulsion Diseases 0.000 description 1
- ZHAFUINZIZIXFC-UHFFFAOYSA-N [9-(dimethylamino)-10-methylbenzo[a]phenoxazin-5-ylidene]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].O1C2=CC(=[NH2+])C3=CC=CC=C3C2=NC2=C1C=C(N(C)C)C(C)=C2 ZHAFUINZIZIXFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002504 capsaicin Drugs 0.000 description 1
- 235000017663 capsaicin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 206010008129 cerebral palsy Diseases 0.000 description 1
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000002920 convulsive effect Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000002999 depolarising effect Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000012173 estrus Effects 0.000 description 1
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- -1 hydroxypropylmethyl Chemical group 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 1
- 229960004873 levomenthol Drugs 0.000 description 1
- 210000002332 leydig cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000003961 neuronal insult Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 210000003101 oviduct Anatomy 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007180 physiological regulation Effects 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000026234 pro-estrus Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 230000009153 reflex inhibition Effects 0.000 description 1
- 230000033458 reproduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 208000018198 spasticity Diseases 0.000 description 1
- 210000000273 spinal nerve root Anatomy 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 229940032330 sulfuric acid Drugs 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000820 toxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N trichloroborane Chemical compound ClB(Cl)Cl FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000012982 x-ray structure analysis Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6509—Six-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6509—Six-membered rings
- C07F9/650952—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
15 20 25 30 35 467 256 eller kloroform, vid rumstemperatur. Den efterföljande hydrolysen kan utföras under milda betingelser.
När R är aryl(C1-¿)alkyl, är aryl lämpligen en eventuellt substituerad fenylgrupp, där lämpliga substituenter innefattar lägre alkyl- eller lägre alkoxigrupper.
Föreningen med formel I inkluderande dess salter kan också Dessa erhållas i form av dess hydrater, speciellt monohydrater. hydrater, i synnerhet monohydratet, utgör också en del av uppfin- ningen.
Föreningen med formel II kan framställas såsom visas i föl- jande reaktionsschema: CH C H 2 6 5 ÉHzCsHS å cn3cu3 L/N 1) (-)-mentol E \/ ______________> ;L. ' l u H ' t! COOCZHS 2) separation av I too GQCSHS diastereoisomerer Üüc5H5 [HJ CH Q OR Lai/c 3 p: | OR *få cH3 C143 + :L Y ß " *coiß ' " H CH (°2"s)s" 3 O ef" 1 Q \°“ m3 N cnå/czag II é-- [É H : g *coo 10 15 20 25 30 35 31 467 256 Föreningen med formel I kan bilda katjoniska salter och syraadditionssalter. Sådana salter framställes lätt med hjälp av standardmetoder. Katjoniska salter innefattar men är ej begränsade till ammonium-, natrium-, kalium-, kalcium-, piperidinium-, morfo- linium- eller pyrrolidiniumsalter. Syraadditionssalter innefattar men är ej begränsade till sådana som bildas med saltsyra, bromvä- tesyra, svavelsyra, metansulfonsyra, bensensulfonsyra, p-toluen- sulfonsyra och trifluorättiksyra.
Hydratet, i synnerhet monohydratet, av föreningen med formel I har speciellt intressanta fysikalisk-kemiska och andra egenska- t.ex. lätthet med vilket det renas per, vad beträffar löslighet, samt stabilitet. Hydratet kan erhållas genom kristallisation av föreningen med formel I ur ett vattenbaserat medium, t.ex. såsom beskrivs i exempel e), exempelvis ur vatten/metanol.
I följande exempel är alla temperaturer angivna i grader Celsius och okorrigerade. EKJDZÛ-värdena är också okorrigerade.
Exempel: [R-(E)-4-(3-fosfono-2-Dronenvl)-2-Diperazinkarboxylsyra a) :RL-i.A-âia neiyl-2-ilzmetxletx1¿°1kl°heaYlBater_ Till en lösning av 761 g 1,4-dibensyl-2-piperazinkarboxyl- syra-etylester (framställd enligt E. Helv.
Chim. Acta gå (1962) 2383) och 458 g C-)-mentol sättes vid 450 15 g NaH (551 - 60% dispersion) och 1 l toluen.
Jucker och E. Rissi, Cirka 700 ml av lös- ningsmedlet avlägsnas därefter långsamt genom destillation och ersättes kontinuerligt med nya portioner toluen (reaktionen över- vakas medelst TLC, rumstemperatur och behandlas med 1,25 1 2N vattenbaserad HCl och 6 etylacetat/hexan 1:3). Blandningen kyles till l dietyleter och omröres noggrant under 1 timme. Den kristallina fällningen avfiltreras och tvättas med dietyleter och 0,1N vatten- baserad HCl. serad HCl, Ràprodukten omkristalliseras ur etanol/O,2N vattenba- varigenom hydrokloridhydratet av den i rubriken angivna föreningen, culD2° = +1s,s° ce = 1,2 1 cacl3> ernellee, vilket användes utan ytterligare rening i efterföljande steg. b> LRL-2-2iesraainkarbßzvlsxra L1B,_2§._5E>;5;mefixl;2; iyletxllvxkloheavlester 210 g av produkten från steg a) i 2 l etanol och 10,5 g Pd/C (10%) hydrogeneras under 7 timmar vid rumstemperatur och normal- 10 15 20 25 30 35 467 256 4 tryck, varpå den filtreras och indunstas i vakuum. Återstoden be- handlas med etanolisk HCI, varpå fällningsn filtreras och tvättas med etanol/dietyleter (1:1). Produkten omkristalliseras ur vatten/metanol/etylacetat till bildning av dihydrokloriden av den i rubriken angivna föreningen, smp. 225226°, EQJDZÛ = -52,0° (c = 1,34 i vatten). Dihydrokloriden behandlas med dietyleter/vattenba- serad ammoniak, varpå den organiska fasen indunstas till torrhet till bildning av den i rubriken angivna föreningen, smp. 50-52°, ca1D2° = 56,70 <= = 1,05 1 cnc13>.
C) LR;;2;pipsra2inkarb2- rylsxra 113._2§._53);5;metxl;2;<1-metyleixlcxkloberylestsr_ Till en omrörd lösning av 11,3 g av den fria basen fràn steg b) och 5,9 ml trietylamin i 90 ml tetrahydrofuran sättes vid -30° inom 30 minuter 10,7 g 3-brompropen-2-ylfosfonsyra-dietylester (framställd enligt K. Hemmi, H. Takeno, M. Hashimoto och T.Kamiya, Chem. Pharm. Bull gg (1982), 111) i 45 ml tetrahydrofuran. Omrö- ringen fortsättes vid -25° i 20 timmar. Efter filtrering av fäll- ningen koncentreras lösningen vid reducerat tryck, och erhàllen sirap kromatograferas pà silikagel under användning av diklormetan med tillsats av ökande koncentration av en blandning i förhållan- det 1:19 av koncentrerad vattenbaserad ammoniak/etanol, vilken koncentration nar 10% efter 2 timmar. Den fraktion som elueras med diklormetan/koncentrerad vattenbaserad ammoniak/etanol i förhål- landet 200:1:19 (rf = 0,35) isoleras och koncentreras i vakuum till bildning av den i rubriken angivna föreningen i form av en olja, EKJDZÛ = -56,00 (c = 1,3 i 2N HCl). Genom behandling av pro- dukten med etanolisk HCl/eter erhålles dihydrokloriden, smp. 157-1ss°, raJD2° = -4a,2°= cc = 1,4 1 2N Hcl). d > LR;<â>_l~i-L3.:D.i_ei2.°ši ioafinxlztprøeenyl > jnviperazinkarb; exxlavra- Till en omrörd lösning av 5,79 g av produkten fràn steg c) i 58 ml absolut CH2Cl2 sättas vid -30° inom 30 minuter 22,8 ml av en lösning av bortriklorid i 1,2 dikloretan (cirka 2,2M). Reaktions- blandningen omröres under 1 timme vid -25° och 3,5 timmar vid 0°.
Vic 0° tillsättes 50 ml vatten, och blandningen neutraliseras ge- nom tillsats av 2N vattenbaserad NaOH och fördelas mellan H20 och CH2Cl2. Vattenfasen indunstas till torrhet i vakuum, varpå àter- stoden upptas i CHCI3, filtreras, torkas, (Na2SO4) och indunstas *i 10 15 20 25 30 35 467 256 till torrhet i vakuum till bildning av den i rubriken angivna för- eningen, vilken användes utan ytterligare rening i nästa steg.
Ett analytiskt prov renas med hjälp av HPLC (Nucleosil RP-B, H20/cH3oH 3:2) 1111 bildning av att skum cu1D2° = -13,o° <3 = 1,1 i 0,5 HCl). 339 MHz ln-NMR cnnso, 15o°c)= 1,24 <3H, t, J = 7,0 Hz), 2,23 <1H, dxdxd, J 11,3 X 9,0 X 3,3 Hz), 2,35 <1H, axd, J = 11,3 x 3,6 Hz), 2,52 - 2,53 <1H, m), 2,77 <1H, axaxa, J = 12,1 x 9,0 x 3,3 Hz), 2,33 <1H, axdxd, J = 11,3 z 3,3 x 1,7 Hz), 2,99 c1H, axt, J = 12,1 x 3,9 Hz), 3,10 - 3,15 <2H, m), 3,33 <1H, axa, J = 3,3 x 3,3 Hz), 3,97 <4H, axq, J = 3,6 x 7,0 Hz), 5,50 <2H, bran), 5,33 <1H, dxaxt, J = 21,5 x 17,1 x 2,1 Hz), 6,52, dxdxt, J = 22,0 x 17,1 x 5,6 Hz). 9) LR;<â>l-i-<3-E03fena-Z~2r2Pen1ll-2-2iaeraainkarbøëvlßxra 3,9 g av ráprodukten från steg d) löses i 300 ml absolut CH2Cl2, behandlas vid rumstemperatur med 9,6 ml bromtrimetylsilan och omröres under 16 timmar. Reaktionsblandningen indunstas, Varpa återstoden upptas i H20, omröres under 1 timme och filtreras. Lös- ningens pH-värde justeras till 6 genom tillsats av Dowex 1x4 (OH-form), och blandningen placeras pà toppen av en kolonn inne- hållande Dowex 1x4 (acetatform). Eluering med en gradient av vat- tenbaserad ättiksyra (0,05 till 0,25N) ger ett skum vid koncentre- ring till torrhet i vakuum. Detta skum kristalliseras ur H20/CH3OH och omkristalliseras ur H20/C2H5OH till bildning av den i rubriken angivna föreningen i form av monohydratet, smp. 206° (sönderdel- ning). ca1D2° = -21,3° <3 = 1,1 1 2N Hcl). Den absoluta knnfigura- tionen härledes frán en kemisk korrelation med D-asparagin och bekräftas med hjälp av röntgenstrukturanalys.
Föreningen med formel I uppvisar värdefull farmakologisk aktivitet och är därför lämpad för användning som farmaceutikum, I synnerhet gäller att föreningen besitter lu- t.ex. för terapi. teiniserande hormon(LH)- och testosteronsekretionsinhiberande ak- tivitet vid följande test: Vuxna hanràttor av Wistar-stammen (SIV, Kissleg, Väst-Tyskland, 200-300 g) mottar testföreningen intraperitonealt. 2 timmar senare avlivas ràttorna genom halshuggning och blodprover tas. Serum-LH uppmätes under användning av en bioanalys som är baserad pá produktion av testosteron medelst dispersa, kollagenas- 10 15 20 25 30 35 467 256 behandlade interstitiella Leydig-celler från ratta exponerade för LH innehållande serum eller ratt-LH-standard; serumtestosteron uppmätes med hjälp av radioimmunoanalys (125-J-T, cis, Medipro Teufen, Schweiz) (jfr. E. del Pozo, A Podesta, A Solano, J. Cslaf, M. Marko, i: Biorythms and Stress in the Physiopathology of Repro- duction, P. Pancheri och L. Zichella (Eds), Hemisphere Publishing Co. Washington, 389-398 (1988)l.
Föreningen med formel I inhiberar LH- och testosteron- sekretion vid dosen 3,2 mg/kg i.p. signifikant. (¿)- 4-(3-Fosfono-2-propenyl)-2-piperazinkarboxylsyra (i fortsättningen benämnd CPP-en), motsvarande racemat av föreningen med formel I, har vid 3,2 mg/kg i.p. ingen effekt pà LH-sekretionen och inhibe- rar enbart svagt testosteronsekretionen.
Hos honràttor inhiberar föreningen med formel I LH-beroende spontan ovulation vid följande test (jfr, M. Marko och E.
Flückiger, Neuroendocrinology gg, 228-231 (1980)]: Honràttor av Wistar-stammen (SIV, Kissleg, Väst-Tyskland, 200-300 g) med regelbundna 4 dagars cykler erhåller testsubstansen intraperitonealt under proestrus vid tidpunkterna 13.00 och 15.00.
Nästa dag vid tidpunkten 9.00, när râttorna befinner sig i estrus, avlivas de, och ovidukterna undersökes mikroskopiskt och ova räk- nas. Ovulationen anses vara inhiberad enbart om nägra ova inte kan räknas. Föreningen med formel I (testad i form av monohydratet) inhiberar signifikant spontan ovulation, dà den administreras vid doserna 2 x 3,2 mg/kg i.p. (vid tidpunkten 13.00 3,2 mg/kg i.p. och vid tidpunkten 15.00 3,2 mg/kg i.p.). CPP-en inhiberar spon- tant ovulationen mycket svagt vid administration vid doserna 2 x 3,2 mg/kg i.p. under samma försöksbetingelser.
Föreningen med formel I är därför lämpad för användning vid behandling av störningar eller sjukdomar med en etiologi förenad med eller modulerad av LH-sekretion eller med en etiologi där fy- siologisk reglering av LH-sekretion är inblandad, t.ex. vid be- handling av prostata hypertrofi, vid behandling av menopausalt syndrom samt vid behandling av mammär- och prostatakarcinom. För denna användning är en lämplig daglig dos inom omradet fran cirka 1 till cirka 800 mg av föreningen, vilken lämpligen ges i uppdela- de doser 2 till 4 gånger per dag i enhetsdoseringsform innehållan- de t.ex. fràn cirka 0,25 till cirka 400 mg av föreningen eller i en form med fördröjd frigöring.
Ii! u, 10 15 20 25 30 35 467 256 Föreningen med formel I uppvisar muskelrelaxerande aktivitet pà vid medvetande varande kanin i doser fran 0,01 till 0,05 mg/kg [H.J. 266, 467-468 <1970)]. Vid detta test förorsakar monohydratet av föreningen med i.v. Teschendorf et al., Arch.Exp.Pharmacol. formel I 50-procentig inhibering av reflexmuskeltonus efter admi- nistration av 0,02 mg/kg i.v., under det att CPP-en inhiberar re- flexmuskeltonus med 47 X efter administration av 0,5 mg/kg i.v.; föreningen med formel I är cirka 25 gånger mera aktiv än motsvar- ande racemat.
Föreningen med formel I är därför lämpad för användning vid t.ex. behandling av ökad muskeltonus, vid behandling av smärtsamma muskelspasmer, vilka kan tillskrivas statiska och funktionella störningar på lumbar- eller cervikalspina eller efter kirurgiska ingrepp eller vid behandling av spasticitet, t.ex. beroende pà cerebrovaskulära multipel skleros, sjukdomar pa spinalkorden, olyckor, cerebral trauma eller cerebral förlamning. För denna an- vändning ligger en lämplig daglig dos inom omradet från cirka 1 till cirka 800 mg av föreningen, vilken lämpligen administreras i uppdelade doser 2 till 4 gånger per dag i enhetsdoseringsform in- nehållande t.ex. fràn cirka 0,25 till cirka 400 mg av föreningen eller i en form med fördröjd frigöring.
Vidare reducerar föreningen med formel I ischemiinducerad neuronal skada och medföljande symptom enligt ocklusionsmodellen för den mellersta cerebrala artären (MCA) hos ráttor vid en dos av Ejfr. A.Tamura 130 mg/kg s.c. och speciellt vid 3 x 10 mg/kg i.p. et al., J. Cereb. Blood Flow Metabol. ¿, 53-60 (1981), A. Sauter, M. Rudin, Stroke il, 1228-1234 (1986)]. Arean av den vävnad som har utsatts för infarkt uppmätes under användning av MCID-bildana- lysmjukvara (utvecklad av Imaging Research Inc.) i 5 horisontella 20 um tjocka skivor sektionerade vid flera nivåer och färgade med kresylviolett. Den totala volymen av hjärnan som uppvisar ischemi- skada uppskattas genom att man adderar de 5 areor som erhålles fràn dessa 5 skivor. Infarktstorleken bestämd histologiskt 5 dagar efter ocklusion av MCA reduceras med mer än 20% efter behandling med.3 x 10 mg/kg i.p. av monohydratet av föreningen med formel I (första injektion omedelbart efter MCA-ocklusion, andra och tredje efter 8 respektive 16 timmar.
Föreningen är därför lämpad för användning vid profylax och 10 15 20 25 30 35 467 256 A 8 terapi av tillstànd förenade med cerebral ischemi, t.ex. slagan- fall. För denna användning ligger en lämplig daglig dos inom omra- det fran cirka 25 till cirka 800 mg av föreningen, som lämpligen administreras i uppdelade doser 2 till 4 ganger per dag i enhets- doseringsform innehållande t.ex. fran cirka 5 till cirka 400 mg av föreningen eller i en form med fördröjd frigöring.
Vidare har föreningen med formel I kraftig selektiv och kom- petitiv antagonistisk verkan pa NMDA (N-metyl-D-asparaginsyra)- receptorer. Sàlunda inhiberar monohydratet av föreningen med for- mel I NMDA-inducerade depolarisationer vid analys på isolerad spi- nalkord fran groda [P.L. Herrling, Neuroscience ¿g, 417-426 (19B5)] med ett pA2-värde pà 6,8, CPP-en med ett pA2-värde pa 6,2, varför föreningen med formel I sålunda är ungefär 4 gånger sa aktiv som motsvarande racemat. CPF I(¿)-3-(2-karboxipiperazin- -4-yl) propyl-1-fosfonsyral, som är den förening som framhalles i brittisk patentansökan 2 157 685, har ett pA2-värde av 5,8.
Vid NMDA-inducerad natriumeffluentanalys pa skivor av rätt- hjärna [Luini A., Goldberg O. + Teichberg V.I., Proc. Natl. Acad.
Sci. USA Zå, 3250-3254 (1981)J har monohydratet av föreningen med formel I ett pA2-värde av 6,5 och CPP-en ett pA2värde av 6,2, varvid föreningen med formel I är ungefär dubbelt sa aktiv som motsvarande racemat. CPP har ett pA2-värde av 6,0.
Selektiviteten för den NMDA-antagonistiska effekten framgår av att den är inaktiv, vilket även gäller för CPP-en och CPP, vid testet för quisqualate- och kainate-inducerat natriumutflöde upp till en koncentration av 1mM.
Som ett resultat av dess NMDA-receptorantagonism är före- ningen med formel I lämpad för användning vid behandling av àngesttillstànd, schizofreni och depression eller av CNS-degenera- tiva störningar eller sjukdomar, såsom Huntingtons, Alzheimers eller Parkinsons sjukdom. För dessa användningar ligger en lämplig daglig dos inom omradet fran cirka 25 till cirka 800 mg av före- ningen, vilken lämpligen administreras i uppdelade doser 2 till 4 gånger per dag i enhetsdoseringsform innehållande t.ex. från cirka 6 till cirka 400 mg av föreningen eller i en form med fördröjd frigöringt Som ett resultat av dess NMDA-receptorantagonism är före- ningen med formel I vidare lämpad för användning vid behandling av fw 10 15 20 25 30 35 467 256 ” förbehandlades grupper om 6 honmöss (18-26 g, OF-1, Sandoz, Basel) med testsubstansen intraperitonealt. 30 minuter senare utsättes de för 400 mg/kg s.c. av NMDA i halsomràdet och hálles under observa- tion i 30 minuter. Latensen för uppträdande av de första tecken pa konvulsioner, för de första toniska konvulsionerna och för inträf- skillnader fande av dödsfall noteras. Signifikansen av eventuella fastlägges under användning av Mann-Whitneys U-test ES. Siegel, Non-parametric Statistics, McGraw-Hill, New York 1956]. Tröskeldo- sen är den minsta dos, vid vilken det föreligger en signifikant inhibering av konvulsiva symptom. Tröskeldosen för föreningen med formel I (testad i form av monohydrat) är approximativt 5 mg/kg i.p., för CPP 10 mg/kg i.p..
Som ett resultat av dess anti-konvulsionsaktivitet är före- ningen med formel I lämpad för användning vid behandling av epi- lepsi. För denna användning ligger en lämplig daglig dos inom om- rådet frän cirka 25 till cirka 800 mg av föreningen, vilken lämp- ligen administreras i uppdelade doser 2 till 4 gänger per dag i enhetsdoseringsform innehållande t.ex. fràn cirka 6 till cirka 400 mg av föreningen eller i en form med fördröjd frigöring.
Föreningen med formel I uppvisar dessutom analgetisk aktivi- tet vid isolering in vitro av spinalkord-svans hos råtta under användning av capsaicin (0,8-1 uM) som kemiska skadliga stimulus- framkallande depolariserande ventralrotresponser EM. Yanagisawa et ¿Q§, 231-239 (1984)]. föreningen med formel I reducerar ifrågavarande kemiska stimulus al., European J. Pharmacol. Monohydratet av med 75-80% vid en koncentration av 10 uM.
Föreningen med formel I är därför lämpad för användning för att lindra smärta. För denna användning ligger en lämplig daglig dos inom området från cirka 25 till cirka 800 mg av föreningen, vilken lämpligen administreras i uppdelade doser 2 till 4 gånger per dag i enhetsdoseringsform innehållande t ex. fràn cirka 8 till cirka 400 mg av föreningen eller i en form med fördröjd frigöring.
Dessutom har föreningen med formel I liksom även motsvarande racemat inga effekter pà blodtrycket och hjärtverksamheten hos anestetiserad katt vid en dos upp till 10 mg/kg i.v.. Vid pilot- toxicitetstest pa hundar under 4 veckor tolereras 3 mg/kg/dag i.v. av föreningen med formel I väl. 10 15 20 25 30 35 gt 467 256 tinnitus. För denna användning ligger en lämplig daglig dos inom omradet fràn cirka 25 till cirka B00 mg av föreningen, som lämpli- gen administreras i uppdelade doser 2 till 4 gånger per dag i en- hetsdoseringsform innehållande t.ex. fràn cirka 6 till cirka 400 mg av föreningen eller i en form med fördröjd frigöring.
Dessutom uppvisar föreningen med formel I anti-konvulsions- aktivitet vid elektroshock-inducerade konvulsioner pà möss [E.A.
J.Am.Pharm.Assoc.Scient.Ed. gå, 201 (1949) och J. Phar- Exptl. 319 (1952)J. Vid detta test erhåller OF-1, Swinyard, macol. Therap. 106, grupper om 6 hanmöss (18-26 g, Basel) testsubstansen Efter 1, Sandoz, intraperitonealt. 2 och 4 timmar appliceras en 200 ms lang shock pà 50 mA via elektroder i kornea, vilka elektroder är insmorda med elektrolytgelé. Denna supra-maximala shock ger tonis- ka extensorkonvulsioner i samtliga extremiteter. Inhibering av extensionen i baktassen tas som ett tecken pà skyddande verkan.
Efter undersökning av ett flertal dosnivàer fastlägges tröskeldo- sen. Tröskeldosen vid 1 timme, som är den dos som erfordras för för före- för CPP-en. att inhibera extensionen av baktassen, är (img/kg i.p. ningen med formel I (monohydrat) och 3-10 mg/kg i.p.
Litteraturtröskeldosen för CPP är 10 mg/kg i.p..
I följande tabell anges inhiberingen av extensionen i bak- tassen uttryckt i % för föreningen med formel I i jämförelse med motsvarande racemat: Dos 1 Inhibering av E-shock- mg/kg inducerad baktassextension i.p. 1 tim 2 tim 4 tim Förening med formel I - 1 67* 67* 33 monohydrat 2,5 83* 83* 67* 3 100* 100* 83* CPP-en 1 20 50 25 3 33 67* 17 10 67* 80* 80* Fischer-test, jämförelsegrupp versus substansgrupp, *p<=0,05.
Såsom framgår av tabellen har föreningen med formel I högre anti-konvulsionsaktivitet än motsvarande racemat, dà den testas mot elektroshockinducerade konvulsioner pà möss.
Föreningen med formel I inhiberar vidare N-metyl-D-aspara- ginsyra (NMDA)-inducerade konvulsioner hos möss. Vid detta test 10 15 20 25 30 35 il 467 256 Såsom framgår av ovanstående testresultat åtföljes den star- ka LH-sekretionsinhiberande aktiviteten, den markerade (25faldiga) ökningen av den muskelrelaxerande aktiviteten liksom även den två- till fyr-faldiga NMDA-receptorantagonistiska aktiviteten för före- ningen med formel I jämfört med motsvarande racemat ej av en mot- svarande ökning av bieffekterna, t.ex. kardiovaskulära effekter.
Föreningen med formel I kan administreras som sådan eller i form av dess farmaceutiskt acceptabla salter. Sådana salter uppvi- sar samma storleksordning vad beträffar aktivitet som föreningen med formel I.
Enligt föreliggande uppfinning åstadkommas vidare farmaceu- tiska kompositioner, vilka innefattar föreningen med formel I el- ler ett farmaceutiskt acceptabelt salt därav tillsammans med en farmaceutiskt acceptabel bärare eller ett farmaceutiskt accepta- belt utspädningsmedel.
Föreingen med formel I kan administreras via vilken som helst konventionell väg, i synnerhet enteralt, företrädesvis oralt eller parenteralt. Föreningen med formel I kan administreras som sådan eller blandas med konventionella farmaceutiska bärare. För exempelvis oral administration, t.ex. i form av tabletter eller kapslar, kan föreningen med formel I blandas med konventionella farmaceutiskt acceptabla excipienter, t.ex. inerta utspädningsme- del, såsom laktos, mannitol, kalciumsulfat, mikrokristallin cellu- losa; desintegreringsmedel, t.ex. stärkelse, natriumkarboximetyl- cellulosa, natriumkarboximetylstärkelse, alginsyra, crospovidone; bindemedel, såsom cellulosaderivat (metyl-, hydroximetyl-, hydr- oxipropylmetyl-), povidone, gelatin; smörjmedel, t.ex. kiseldi- oxid, stearinsyra, magnesium- eller kalciumstearat; hydrogenerade oljor, såsom ricinolja, glycerolestrar, t.ex. palmitostearat och/eller smakämnen, färgämnen och sötningsmedel. Tabletterna kan vara obelagda eller belagda medelst känd teknik för fördröjning av desintegreringen och absorptionen i det gastrointestinala området och därigenom tillhandahålla fördröjd verkan under en längre pe- riod. Parenterala kompositioner föreligger företrädesvis i form av en steril injicerbar vattenlösning. Sådana vattenlösningar bör vara buffrade på lämpligt sätt, om sà erfordras, och göras isoto- niska med tillräcklig saltlösning. Eventuellt kan ett konserve- ringsmedel tillsättas, såsom bensylalkohol. 10 15 20 25 30 35 12 467 256 En enhetsdos kan innehålla från cirka 0,25 till cirka 400 mg av föreningen med formel I eller ett farmaceutiskt acceptabelt salt därav.
De farmaceutiska kompositionerna kan framställas enligt kon- ventionell teknik.
För framställning av tabletter kan föreningen med formel I blandas med laktos och granuleras med vatten, 0,51 natriumalginat eller 5% hydroxipropylmetylcellulosalösning. Det torkade granula- tet komprimeras till tabletter i närvaro av cirka 20% majsstärkel- se och 1% magnesiumstearat. På detta sätt erhålles t.ex. tabletter med följande sammansättning: šgmgggggtgg Tablettvikt (mg) Förening med formel I - monohydrat 50 Laktos 97 Majsstärkelse 40 Hydroxipropylmetylcellulosa 10 Magnesiumstearat 2 Kiseldioxid 1 200 Dessa tabletter, vilka förses med en brytlinje, kan admini- streras oralt i en dos av en halv till en tablett en till fyra gånger per dag.
Kapslar kan innehålla det aktiva medlet ensamt eller blandat med en inert fast excipient, t.ex. såsom har omtalats ovan.
Kapslar innehållande de nedan angivna beståndsdelarna kan framställas medelst konventionell teknik och administreras i en dos av en kapsel en till fyra gånger per dag.
Komponenter Kagselvikt (mg) Förening med formel I - monohydrat 50 Inert fast excipient (majsstärkelse, laktos, aerosil, magnesiumstearat) 250 På motsvarande sätt kan tabletter och kapslar innehållande 25 mg och 100 mg av föreningen med formel I framställas.
Följande injicerbara lösning beredes med den angivna mängden aktivt medel under användning av konventionell teknik. Den inji- cerbara lösningen är lämpad för administration en gång per dag. f'w 10 15 20 25 30 35 13 467 256 Komponenter Steril injicerbar lösning Vikt (mg/ml) Förening med formel I - monohydrat 25 Natriumklorid 7,0 Kaliumdivätefosfat 3,63 Dinatriumvätefosfat 5,68 Bensylalkohol 9,0 Vatten för injektion q.s. till 1 ml.
Lösningarna kan filtreras genom ett 0,2 um sterilt filter och fyllas aseptiskt pa ampuller. Ampullerna gasas med koldioxid.
Föreliggande uppfinning hänför sig även till föreningen med formel I eller ett farmaceutiskt acceptabelt salt därav för an- vändning som farmaceutikum, t.ex. för användning vid behandling av störningar eller sjukdomar förenade med LH-sekretion; behandling av ökad muskeltonus; behandling av tillstànd förenade med cerebral ischemi; behandling av ångest, schizofreni, depression eller CNS-degenerativa störningar; behandling av tinnitus; behandling av epilepsi eller för att lindra smärta.
Enligt föreliggande uppfinning àstadkommes följaktligen ett sätt för behandling av störningar eller sjukdomar förenade med LH- sekretion; behandling av ökad muskeltonus; behandling av tillstànd förenade med cerebral ischemi; behandling av ångest, schizofreni, depression eller CNS-degenerativa störningar; behandling av tinni- tus; behandling av epilepsi eller för att lindra smärta hos en individ, vilket innefattar att man administrerar en terapeutiskt effektiv mängd av föreningen med formel I eller ett farmaceutiskt acceptabelt salt därav pa en individ i behov av sådan behandling.
Föreliggande uppfinning hänför sig dessutom till föreningen med formel I eller ett farmaceutiskt acceptabelt salt därav för användning vid framställning av en farmaceutisk komposition för användning vid behandling av störningar eller sjukdomar förenade med LH-sekretion, ökad muskeltonus, tillstànd förenade med cere- bral ischemi, ångest, schizofreni, depression, CNS-degenerativa störningar, tinnitus eller epilepsi eller för att lindra smärta.
Claims (8)
1. Förening i form av [R-(E)]-4-(3-fosfono- -2-propenyl)-2-piperazinkarboxylsyra med formel I: OH få? r I E" i .JfH " “coou s.) eller ett salt därav.
2. Förening enligt krav 1 i form av dess monohydrat eller ett salt därav.
3. Förening enligt krav 1 eller 2 eller ett farmaceutiskt acceptabelt salt därav för användning som farmaceutikum.
4. Förening enligt krav 3 för användning vid behandling av sjukdomar eller störningar förenade med LH-sekretion, ökad muskel- tonus, tillstànd förenade med cerebral ischemi, ångest, schizofre- ni, depression, CNS-degenerativa störningar, tinnitus eller epi- lepsi eller för att lindra smärta.
5. Förfarande för framställning av [R- -2-propenyl)-2-piperazinkarboxylsyra med formel I . OH f” I Ön f N (NLH " “coon eller ett salt därav, k ä n n e t e c k n a t av att man dealky- lerar en forening med formel II: = 10 15 20 25 30 35 15 467 256 o på* | o: n F). u j* H “coon vari R är (C1_4)alkyl eller aryl (C1_4)alkyl, och eventuellt bil- dar ett salt därav.
6. Användning av [R-(E)1-4-(3-fosfono-2-propenyl)-2-pi- perazinkarboxylsyra med formel I: OH yråíf” K s x E" i i “lv " coou eller ett farmaceutiskt acceptabelt salt därav, för framställning av en farmaceutisk komposition för användning vid behandling av störningar eller sjukdomar förenade med LH-sekretion, ökad muskeltonus, tillstànd förenade med cerebral ischemi, ångest, schizofreni, depression, CNS~degenerativa störningar, tinnitus, epilepsi eller för att lindra smärta.
7. Farmaceutisk kompsition innefattande [R-(E)]-4-(3-fos- fono-2-propenyl)-2-piperazinkarboxylsyra med formel I OH . p=o GH f (LH N. \ "coon eller ett farmaceutiskt acceptabelt salt därav, tillsammans med ett farmaceutiskt acceptabelt utspädningsmedel eller en farma-ceutiskt acceptabel bärare därför. 10 467 256 16
8. Farmaceutisk komposition enligt krav 7, där föreningen I föreligger i form av dess monohydrat eller salt.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB878703749A GB8703749D0 (en) | 1987-02-18 | 1987-02-18 | Piperazinecarboxylic acid |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE8800541D0 SE8800541D0 (sv) | 1988-02-17 |
| SE8800541A SE8800541A (sv) | 1988-08-19 |
| SE467256B true SE467256B (sv) | 1992-06-22 |
Family
ID=10612501
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8800541A SE467256B (sv) | 1987-02-18 | 1988-02-17 | /r-(e)/-4-(3-fosfono-2-propenyl)-2-piperazinkarboxylsyra, foerfarande foer framstaellning av denna och en farmaceutisk komposition innehaallande foereningen |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0723387B2 (sv) |
| KR (1) | KR960015190B1 (sv) |
| AT (1) | AT391320B (sv) |
| AU (1) | AU613009B2 (sv) |
| BE (1) | BE1002427A3 (sv) |
| CA (1) | CA1327799C (sv) |
| CH (1) | CH675125A5 (sv) |
| CY (1) | CY1739A (sv) |
| DE (1) | DE3804936C2 (sv) |
| DK (1) | DK168441B1 (sv) |
| ES (2) | ES2011319A6 (sv) |
| FI (1) | FI86733C (sv) |
| FR (1) | FR2610932B1 (sv) |
| GB (2) | GB8703749D0 (sv) |
| GR (1) | GR1002471B (sv) |
| HK (1) | HK142093A (sv) |
| HU (2) | HU199858B (sv) |
| IE (1) | IE59098B1 (sv) |
| IL (1) | IL85436A0 (sv) |
| IT (1) | IT1219447B (sv) |
| LU (1) | LU87129A1 (sv) |
| MY (1) | MY103206A (sv) |
| NL (1) | NL8800412A (sv) |
| NZ (1) | NZ223529A (sv) |
| PH (1) | PH25512A (sv) |
| PT (1) | PT86776B (sv) |
| SE (1) | SE467256B (sv) |
| ZA (1) | ZA881146B (sv) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU202111B (en) * | 1988-03-11 | 1991-02-28 | Sandoz Ag | Process for producing pharmaceutical compositions containing (r)-(e)-4--(3-phosphono-2-propenyl)-2-piperazine-carboxylic acid as active component |
| US5086072A (en) * | 1990-06-18 | 1992-02-04 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Treatment of mood disorders with functional antagonists of the glycine/nmda receptor complex |
| EP0488959A3 (en) * | 1990-11-28 | 1992-08-05 | Sandoz Ltd. | New uses of competitive nmda receptor antagonists |
| US5260286A (en) * | 1992-10-16 | 1993-11-09 | Japan Tobacco, Inc. | 2-piperidinecarboxylic acid derivatives useful as NMDA receptor antagonists |
| JPH11508761A (ja) * | 1995-05-08 | 1999-08-03 | ロンザ アーゲー | Ｒ−α−ピペラジンカルボン酸およびＳ−α−ピペラジンカルボキサミドを製造する生物工学的方法 |
| US6071915A (en) | 1997-05-12 | 2000-06-06 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Arylsubstituted piperazines useful in the treatment of benign prostatic hyperplasia |
| GB9821179D0 (en) * | 1998-09-30 | 1998-11-25 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic use |
| JP2008124531A (ja) | 2006-11-08 | 2008-05-29 | Nec Electronics Corp | 半導体装置およびオーディオプロセッサチップ |
| EP3427729A1 (en) | 2017-07-13 | 2019-01-16 | Paris Sciences et Lettres - Quartier Latin | Probenecid for use in treating epileptic diseases, disorders or conditions |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1248531A (en) * | 1984-04-17 | 1989-01-10 | Jeffrey C. Watkins | 4-substituted piperazine-2-carboxylic acids |
-
1987
- 1987-02-18 GB GB878703749A patent/GB8703749D0/en active Pending
-
1988
- 1988-02-11 LU LU87129A patent/LU87129A1/fr unknown
- 1988-02-12 IT IT47631/88A patent/IT1219447B/it active
- 1988-02-12 BE BE8800177A patent/BE1002427A3/fr active
- 1988-02-12 FR FR888801782A patent/FR2610932B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-15 MY MYPI88000155A patent/MY103206A/en unknown
- 1988-02-15 GB GB8803438A patent/GB2201676B/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-16 CA CA000559170A patent/CA1327799C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-02-16 AU AU11758/88A patent/AU613009B2/en not_active Ceased
- 1988-02-16 NZ NZ223529A patent/NZ223529A/xx unknown
- 1988-02-16 IL IL85436A patent/IL85436A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-02-16 IE IE41388A patent/IE59098B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-02-16 CH CH549/88A patent/CH675125A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-02-16 HU HU88746A patent/HU199858B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-02-16 DK DK079688A patent/DK168441B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-02-16 PH PH36514A patent/PH25512A/en unknown
- 1988-02-16 GR GR880100084A patent/GR1002471B/el not_active IP Right Cessation
- 1988-02-17 KR KR1019880001680A patent/KR960015190B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-02-17 FI FI880744A patent/FI86733C/sv not_active IP Right Cessation
- 1988-02-17 DE DE3804936A patent/DE3804936C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-02-17 AT AT0036788A patent/AT391320B/de not_active IP Right Cessation
- 1988-02-17 JP JP63036458A patent/JPH0723387B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-17 SE SE8800541A patent/SE467256B/sv not_active IP Right Cessation
- 1988-02-17 PT PT86776A patent/PT86776B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-02-18 NL NL8800412A patent/NL8800412A/nl not_active Application Discontinuation
- 1988-02-18 ZA ZA881146A patent/ZA881146B/xx unknown
- 1988-02-18 ES ES888800466A patent/ES2011319A6/es not_active Expired - Lifetime
-
1989
- 1989-10-16 ES ES8903482A patent/ES2021904A6/es not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-12-30 HK HK1420/93A patent/HK142093A/xx not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-06-09 HU HU95P/P00176P patent/HU211269A9/hu unknown
- 1995-10-20 CY CY173995A patent/CY1739A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0330469A2 (en) | Tetrahydroisoquinoline derivatives | |
| FR2713636A1 (fr) | Nouveaux dérivés naphtaléniques, leur procédé de préparation, et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. | |
| AU2020228760A1 (en) | Treatment with P2X3 modulators | |
| SE467256B (sv) | /r-(e)/-4-(3-fosfono-2-propenyl)-2-piperazinkarboxylsyra, foerfarande foer framstaellning av denna och en farmaceutisk komposition innehaallande foereningen | |
| NO312897B1 (no) | Nye alkylerte (hetero)cykliske forbindelser, fremgangsmåte ved deres fremstilling og farmasöytiske sammensetningerinneholdende dem | |
| JPH0372467A (ja) | ピペラジン誘導体 | |
| EP0163537A1 (en) | 1-Propanone derivatives and pharmaceutical compositions containing same | |
| EP1339669B1 (en) | N-alkylated gaba compounds, processes for their preparation and their use as medicaments | |
| CZ293974B6 (cs) | 3,4-Disubstituovaný derivát fenylethanolaminotetralinkarboxamidu a farmaceutická kompozice a prostředek s jeho obsahem | |
| PT90904B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de 3-oxo-propanonitrilo triciclicos e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| RU2272027C2 (ru) | Производные 3-гидроксипиперидина и фармацевтическая композиция на их основе | |
| JPH01238524A (ja) | カテコールアミン誘導体を含有してなる中枢性神経退行性疾患の進行防止および治療剤 | |
| WO1998043638A1 (fr) | Agent therapeutique pour maladies auto-immunes | |
| EP0388739A1 (de) | Tetrahydronaphtalinderivate | |
| CA1278572C (en) | Ameliorant of cerebral circulation and metabolism | |
| CZ280258B6 (cs) | Derivát tricyklického pyridonu, způsob jeho výro by a jeho použití jako léčiva | |
| KR940004059B1 (ko) | 비시클로락탐유도체 | |
| EP0573548B1 (en) | Neuroprotectant agents | |
| JPH02135A (ja) | 多還式化合物とこれを含有する医薬組成物 | |
| WO2006029549A1 (fr) | Composes de quinuclidine a groupe ammonium quaternaire, procede d'elaboration et utilisation comme agents de blocage de l'acetycholine | |
| CN117562915A (zh) | 一种腺苷衍生物在制备预防、缓解或治疗纤维化疾病的药物中的应用 | |
| RU2173146C2 (ru) | Производные полициклических алкалоидов как антагонисты nmda-рецептора | |
| HU191795B (en) | Process for producing pyrrolizidine derivatives | |
| JPH041178A (ja) | ピペリジン誘導体およびこれを含有する抗不整脈薬 | |
| EP0234480A2 (en) | 1, 3-diketone derivatives and their use |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NAL | Patent in force |
Ref document number: 8800541-8 Format of ref document f/p: F |
|
| NUG | Patent has lapsed |