KR940004059B1 - 비시클로락탐유도체 - Google Patents

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KR940004059B1
KR940004059B1 KR1019910701243A KR910701243A KR940004059B1 KR 940004059 B1 KR940004059 B1 KR 940004059B1 KR 1019910701243 A KR1019910701243 A KR 1019910701243A KR 910701243 A KR910701243 A KR 910701243A KR 940004059 B1 KR940004059 B1 KR 940004059B1
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아쓰시 사또오
마꼬도 가지다니
미쯔기 야스모도
쥰지 야마모도
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다이호오 야꾸힌 고오교오 가부시끼가이샤
고바야시 유끼오
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Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]
비시클로락탐유도체
[발명의 상세한 설명]
[기술분야]
본 발명은 신규의 화합물인 비시클로락탐유도체에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 뇌기능 개선작용, 뇌대사부활ㆍ보호작용 및 항노인성치매 작용을 가진다.
[배경기술]
최근, 고령화에 따라 노년성 치매환자의 증가가 현저해져서, 의학적 뿐만아니라 사회학적으로도 심각한 문제로 되어 가고 있다.
이러한 상황하에서 여러가지의 항치매약이 연구, 개발되고 있으나 충분한 효력이 있는 화합물은 발견되어 있지 않고 그 치료약의 출현이 갈망되고 있다.
본 발명의 목적은 이러한 노년성 치매에 대한 치료제, 즉 뇌기능개선제 및 뇌대사부활, 보호제로서 매우 유용한 신규의 비시클로락탐유도체를 제공하는데 있다.
[발명의 개시]
본 발명은 일반식
[식중, R은 치환기로서 할로겐원자, 저급알킬기, 저급알콕시기, 니트로기, 시아노기 또는 아미노기를 가지고 있어도 좋은 벤조일기를 표시한다. l은 1 또는 2를, m은 0 또는 1을, n은 0,1 또는 2를 표시한다. 단 m, n이 동시에 0인 경우를 제외한다.]으로 나타내는 비시클로락탐유도체에 관한 것이다.
상기 일반식(1)의 비시클로락탐유도체에는, 비시클로 고리에 의거한 입체 이성체 및 부재탄소원자에 의거한 광학이성체가 존재하나, 본 발명은 어느 이성체도 포함한다.
본 발명에 있어서 R로 표시되는 벤조일기의 치환기인 할로겐원자로서는 플루오르, 염소, 브롬, 요오드등이, 저급알킬기로서는 탄소수 1∼6의 직쇄상 또는 분지상의 알킬기가 바람직하고, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실기등을, 저급알콕시기로서는 탄소수 1∼6의 직쇄상 또는 분지상의 알콕시기등이 바람직하며, 예컨대 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, t-부톡시, 펜틸옥시, 이소펜틸옥시, 헥실옥시기등을 예시할 수 있다.
또 치환기의 수는 1∼3개인 것이 바람직하다.
상기 일반식(1)의 화합물 중에서도, R은 치환기로서 저급알콕시기 또는 아미노기를 가지는 벤조일기이고, l은 1 또는 2, m은 0 또는 1, n은 0 또는 2인 화합물이 바람직하다. 또한 R은 치환기로서 저급알콕시기를 가지는 벤조일기이며, l가 1일때 m은 0, n은 2, 또는 l이 2일때, m은 1, n은 0인 화합물이 보다 바람직하다.
또한, 본 발명의 일반식(1)의 화합물은 뛰어난 뇌기능 개선작용, 뇌대사부활, 보호작용 및 황노인성 치매작용을 가지는 것을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 상기 일반식(1)의 화합물의 유효량과 약리적으로 허용되는 담체를 함유하는 뇌기능 개선제 및 뇌대사부활, 보호제를 제공하는 것이다.
또, 본 발명은 상기 일반식(1)의 화합물의 유효량을 환자에 투여하는 것을 특징으로 하는 뇌기능 개선 및 뇌대사부활, 보호방법을 제공하는 것이다.
상기 일반식(1)의 화합물은 하기 약리작용을 가진다.
(1) 저산소상태하(아녹시아)에 있어서의 뇌장해를 개선한다.
(2) 수동적 조건 회피반응에 있어서 스코폴라민의 의한 건망증을 개선한다.
이상의 약리학적 성질은 손상을 받은 신경세포의 부활 및 기억, 학습장해의 개선상 유익하다.
따라서, 본 발명 화합물은 의약으로서 특히 지능쇠약 또는 신경쇠약, 기억상실, 노인증 또는 지력피로, 뇌혈관성치매, 뇌장해의 후유증 및 알쯔하이머형치매증의 치료에 사용할 수 있을 뿐만 아니라, 그 밖의 뇌기능 개선약이나 뇌대사부활, 보호약으로 유용하다.
본 발명에 있어서 비시클로락탐유도체(1)는 예컨대 다음의 반응공정식에 따라 합성된다.
(식중 R, l, m 및 n은 상기한 바와 같으며, X는 할로겐원자를 표시한다.)
비시클로락탐화합물(2)은 기지화합물이며, Journal of American Chemical Society, 77, 409(1955) 야꾸가꾸잣시, 84, 674(1964), Journal of Chemical Society Perkin Transactions I 11, 2563(1982)에 기재된 방법에 의하여 용이하게 합성할 수 있다. 비시클로락탐화합물(2)을 할로겐화합물(3)과 염기의 존재하에 적당한 용매중에서 반응시킴으로서 일반식(1)에서 나타낸 본 발명 화합물을 얻는다.
용매로서는 반응에 관여하지 않는 것이면 특히 제한은 없고, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름등의 할로겐화 탄화수소류, 에틸에테르, 테트라히드로푸란등의 에테르류, 벤젠, 톨루엔등의 방향족탄화수소류, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드등의 비양성자성 극성용매등이 사용된다.
화합물(2)과 할로겐화물(3)의 사용비율은 화합물(2)에 대하여 할로겐화물(3)을 0.5∼2배몰양, 바람직하게는 같은 몰량을 사용한다.
염기로서는 트리에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘등의 유기아민류 혹은 수소화나트륨, 나트륨아미드등의 무기 염기류가 예시된다.
사용하는 염기의 양은 화합물(2)에 대하여 0.5∼2배몰량, 바람직하게는 같은 몰량이다. 반응온도는 0∼150℃, 바람직하게는 50∼100℃이다. 반응시간은 1∼48시간이며, 바람직하게는 2∼12시간에서 반응은 완결한다.
본 발명의 화합물은 추출, 증류, 재결정, 가스 또는 컬럼크로마토그래피등의 공지의 방법에 의하여 정제ㆍ분리할 수 있다.
본 발명의 화합물은 지능쇠약 또는 신경쇠약, 기억상실, 노인증 또는 지력피로 및 알쯔하이머형치매증의 치료 목적으로 투여할 때의 약학적 형태로서는, 예컨대 경구제, 주사제, 좌제등의 어느것이라도 좋고, 이들의 투여형태는 각각 당업자에 공지관용의 제제방법에 의하여 제조할 수 있다.
경구용 고형제제를 조제하는 경우에는 본 발명의 화합물에 부형제, 필요에 따라 결합제, 붕괴제, 활택제, 착색제, 교미제, 교취제등을 가한 후, 상법에 의하여 정제, 과립제, 산제, 캡슐제등을 제조할 수 있다.
이러한 첨가제로서는 이 분야에서 일반적으로 사용되는 것이라도 좋고, 예컨대 부형제로서는 유당, 백당, 염화나트륨, 포도당, 전분, 탄산칼슘, 카올린, 미결정 셀룰로오스, 규산등을, 결합제로서는 물, 에탄올, 프로판올, 단시럽, 포도당액, 전분액, 젤라틴용액, 카르복시메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시 프로필스타치, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 셀락, 인산칼슘, 폴리비닐피롤리돈등을, 붕괴제로서는 건조전분, 알긴산나트륨, 한천분말, 탄산수소나트륨, 탄산칼슘, 라우릴황산나트륨, 스테아린산모노글리세리드, 유당등을, 활택제로서는 정제탈크, 스테아린산염, 붕사, 폴리에틸렌글리콜등을, 교미제로서는 백당, 등피, 시트르산, 주석산등을 예시할 수 있다.
경구용액체제제를 조제하는 경우에는, 본 발명 화합물에 교미제, 완충제, 안정화제, 교취제등을 가하고, 상법에 의하여 내복액제, 시럽제, 엘릭시르제등을 제조할 수 있다. 이 경우의 교미제로서는 상기 열거된 것이라도 좋고, 완충제로서는 시트르산나트륨등이, 안정화제로서는 트라간트, 아라비아고무, 젤라틴등을 들 수 있다.
주사제를 조제하는 경우에는, 본 발명 화합물에 pH 조절제, 완충제, 안정화제, 등장화제, 국소마취제등을 첨가하고, 상법에 의하여 피하, 근육내, 정맥내용 주사제를 제조할 수 있다. 이 경우의 pH 조절제 및 완충제로서는 시트르산나트륨, 아세트산나트륨, 인산나트륨등을 들 수 있다.
안정화제로서는 피로아황산나트륨, EDTA, 티오글리콜산, 티오락트산등을 들 수 있다. 국소마취제로서는 염산프로카인, 염산리도카인등을 들 수 있다.
좌제를 조제하는 경우에는 본 발명 화합물에 당업계에서 공지의 제제용 담체, 예컨대 폴리에틸렌글리콜, 라놀린, 카카오지, 지방산트리글리세리드등을, 다시 필요에 따라 트윈(등록표시)과 같은 계면활성제등을 가한 후, 상법에 의하여 제조할 수 있다.
상기의 각 투여 단위 형태중에 배합되어야 할 본 발명 화합물의 양은, 이것을 적용할 환자의 증상에 의하여, 혹은 그 제형(劑型)등에 의하여 일정하지 않으나, 일반적으로 투여단위형태당 경구제에서는 약 1∼300mg, 주사제에서는 약 1∼50mg, 좌제에서는 약 1∼200mg로 하는 것이 바람직하다.
또, 상기 투여형태를 가진 약제의 1일당 투여량은 환자의 증상, 체중, 연령, 성별등에 따라 다르고, 일률적으로 결정할 수 없으나, 통상 성인 1일당 약 0.5∼1000mg, 바람직하기로는 1∼500mg으로 하면 좋고, 이것을 1∼4회 정도로 나누어 투여하는 것이 바람직하다.
[발명을 실시하기 위한 최량의 형태]
이하, 본 발명을 일반식(1)로 표시되는 비시클로록탐유도체의 합성예 및 화합물 3, 12의 항건망작용, 급성독성시험등에 의하여 더욱 구체적으로 설명한다. 그리고, 본 실시예에서 합성된 화합물을 제1표에 정리하여 표시한다, 그리고, 표의 원소분석에 있어서 상단이 분석치, 하단이 이론치를 표시한다.
[실시예 1]
2-아자비시클로-[4.4.0]-데칸-3-온[Journal of American Chemical Society, 77, 409(1955)] 3.0g(19.6mmol), p-메톡시벤조일 클로라이드 3.35g(19.6mmol) 및 트리에틸아민 2.38g(23.5mmol)을 디클로로메탄 100ml에 용해하여, 2시간 가열 환류 하였다.
냉각 후, 유기층을 물, 10% 염산 및 포화식염수로 세정하고, 무수황산 마그네슘으로 건조하였다. 용매유거후, 얻어진 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피에 부여하여, 헥산 : 아세트산에틸(3 : 1) 용출부로부터, 2-(4-메톡시벤조일)-2-아자비시클로-[4.4.0]-데칸-3-온(화합물 1)4.5g(수율 80%)을 얻었다.
융점, 원소분석치를 제1표에 표시하였다.
[실시예 2]
출발물질로서 2-아자비시클로-[3.3.0]-옥탄-3-온[약꾸가꾸 잣시, 84 674(1964)]을 사용하여 실시예 1과 마찬가지로하여 화합물 2를 얻었다.
융점, 원소분석치를 제1표에 표시하였다.
[실시예 3]
기지물질인 2-아자비시클로-[4.3.0]-노난-3-온은 Journal of American Chemical Society, 77, 409(1955)의 합성법을 응용하여 제조하였다. 즉 에틸시클로펜탄온-2-카르복실레이트 50ml(0.35mol)의 디옥산용액 130ml에, Triton B 3.8ml을 가한 후, 아크릴로니트릴 27.1ml(0.242mol)의 디옥산 용액 50ml를 적하하였다. 이 반응 용액을 실온에서 12시간 교반 후, 10% 염산 100ml을 가하여, 에테르로 추출하였다.
유기층을 무수황산 마그네슘으로 건조하여, 용매유거 후 잔사에 농염산 300ml를 가하여, 24시간 가열 환류하였다. 냉각후 에테르로 추출하여, 얻어진 에테르층에 5% 수산화나트륨 수용액을 가하여 교반하였다.
수층을 10% 염산으로, 산성으로하여, 아세트산 에틸로 추출후, 유기층을 무수황산 마그네슘으로 건조하여, 용매유거후 얻어진 잔사를 150ml의 에탄올에 용해하여 농황산 10ml를 가하였다.
이 반응 혼합물을 14시간 가열 환류하였다.
냉각후, 에탄올을 유거하여, 아세트산 에틸을 가하여, 10% 수산화나트륨 수용액으로 세정하여, 무수황산 마그네슘으로 건조하였다.
용매유거후, 얻어진 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피에 부여, 헥산 : 아세트산 에틸(4 : 1) 용출부로부터 에틸 2-옥소시클로펜탄 프로피오네이트 45g(수율 70%)를 얻었다.
이 화합물 5.5g(30mmol)을 80% 에탄올 150ml에 용해하여, 히드록실아민 염산염 4.17g(60mmol) 및 아세트산나트륨 2.7g(33mmol)을 가하여 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 에탄올 유거후, 아세트산 에틸로 추출하여, 무수황산 마그네슘으로 건조하였다. 용매유거 후, 얻어진 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피에 부여하여, 헥산 : 아세트산에틸(6 : 1) 용출부로부터, 에틸 2-히드록시이미노시클로펜탄프로피오네이트 5g(수율 84%)를 얻었다.
이 화합물 4.4g을 무수에탄올 15ml에 용해하여, 라니-니켈(W2)를 촉매로 하여 수소압 120기압, 50℃에서 4시간 교반하였다. 라니-니켈을 여과해 내고 용매유거 후, 얻어진 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피에 부여하여, 아세트산에틸 용출부로부터, 2-아자비시클로-[4.3.0]-노난-3-온 0.95g(수율 31%)을 얻엇다.
상기 화합물을 출발물질로 하여 실시예 1과 마찬가지로하여 화합물 3 내지 10을 얻었다. 원소분석치를 제1표에, 화합물 3의 NMR 스펙트럼 데이타를 제2표에 표시하였다.
[실시예 4]
기지물질인 2-아자비시클로-[3.4.0]-노난-3-온은 야꾸가꾸 잣시, 84, 674(1964)의 합성법을 응용하여 제조하였다.
즉 에틸 2-옥소시클로헥실아세테이트를 출발원료로하여, 실시예 3과 같은 반응을 행하여 목적물인 2-아자비시클로-[3.4.0]-노난-3-온을 얻었다.
상기 화합물을 출발물질로 하여 실시예 1과 마찬가지로 하여 화합물 11을 얻었다. 원소분석치를 제1표에, NMR 스펙트럼 데이타를 제2표에 표시하였다.
[실시예 5]
기지물질인 3-아자비시클로-[3.4.0]-노난-2-온[Journal of Chemical Society Perkin Transactions I 11, 2563(1982)]를 출발원료로 하여, 실시예 1과 마찬가지로 하여 화합물 12을 얻었다.
융점, 원소분석치를 제1표에 표시하였다.
[실시예 6]
실시예 3에서 얻은 화합물 ODS 컬럼크로마토그래피에 부여하여, 메탄올 : 물(1 : 1) 용출부로부터 하기 화합물(3a)(수율 15%) 및 3b(수율 50%)를 얻었다.
융점, 원소분석치를 제1표에 표시하였다.
또한 제1표에서 Me : 메틸, OMe : 메톡시를 표시한다. 또 원소분석에 있어서 괄호내의 수치는 계산치를 나타낸다.
[실시예 7]
상기 배합비율로 통상의 방법에 의하여 1포당 1000mg의 과립제를 조제하엿다.
[실시예 8]
상기 배합비율로 통상의 방법에 의하여 1정당 270mg의 정제를 조제하엿다.
[실시예 9]
상기 배합비율로 통상의 방법에 의하여 1캡슐당 310mg의 캡슐제를 조제하였다.
[실시예 10]
상기 배합비율로 통상의 방법에 의하여 1개당 1000mg의 좌제를 조제하였다.
[실시예 11]
상기 배합비율로 통상의 방법에 의하여 주사제를 조제하였다.
[시험예 1]
항건망 작용시험
1. 실험동물
실험에는 쥐(Wistar 체중 170∼240g의 수컷)를 1군 6∼16마리의 범위로 사용하였다.
2. 사용약물 및 투여방법
스코폴라민은 생리식염수에 용해, 피검화합물은 0.5% 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨액중에 용해 또는 현탁하였다.
그리고, 스코폴라민은 획득시행 30분전에 0.5mg/kg 피하 투여하고, 피검화합물은 획득 시행직후에 경구 투여하였다.
3. 실험방법
싸이코파마콜로지(Psychopharmacology) 78, 104-111(1982) 및 저팬 저어널 오브파마콜로지(Japan Journal of Pharmacology) 37, 300-302(1985)를 참고하여 스텝-드루(step-through)형의 수동적 회피 학습장치를 사용하였다.
장치는 바닥이 그리드로 되어 있는 암실(25×12×30cm)과 윗쪽으로부터 20와트의 주광색으로 조명된 명실(25×12×12cm)로 이루어지고, 2실은 길로틴도어로 간막이가 되어 있다.
쥐는 획득시행의 약 1시간전에 순화시행을 실시하였다.
순화시행에서의는 밝은 격실에 쥐를 넣고, 5초 후에 도어를 열어, 쥐의 4지가 완전히 어두운 격실에 들어갔을때에 도어를 닫고, 10초간 어두운 격실에 방치한 후에 꺼냈다. 획득시행은 순화시행의 1시간 후에 행하고, 순화시행과 똑같은 조작으로 행하였으나, 쥐가 어두운 격실로 이동하면 도어를 닫음과 동시에 바닥의 그리도로부터 4.5밀리 암페어(mA)의 도피불가능한 푸트쇼크를 1초간 주었다.
유지테스트는 획득시행 24시간 후에 행하고, 밝은 격실에 넣은 쥐가 어두운 격실로 이동할 때까지의 잠시(潛時), 즉 수동적 회피반응을 표시한 시간을 최대 300초까지 측정하였다. 그리고, 최대 측정시간(300초)이상 회피 반응을 표시한 쥐에 대하여는 300초를 기록하였다.
결과는 J. Med. Chem, vol. 27 684∼691(1984)에 기지된 다음식으로 표시되는 amnesia reversal(%)(건망회복률)로서 표시하였다.
drug group : 스코폴라민과 약물투여군의 잠시(초)
base-line control group : 스코폴라민투여군의 잠시(초)
ceiling control group : 무투여군의 잠시(초)(최대잠시 : 300초)
제3표에 화합물 3, 12를 사용한 경우의 결과를 표시하였다.
대조화합물로서 현재 임상분야에서 검토가 행하여져서, 효력이 인정되고 있는 아닐라세탐을 사용하였다.
[표 1]
[표 2]
[표 3]
[시험예 2]
급성독성시험
마우스(ddy 5주령, 수컷)를 1군 4∼5마리로서 사용하였다.
피검화합물을 0.5% 카르복시메틸셀룰로오스나트륨액중에 용해 또는 현탁하여 경구투여한 후, 3일간의 관찰에 의하여 사망예를 측정하였다.
그 결과, 본 발명의 화합물 3의 LD50은 2000mg/kg 이상, 화합물 12의 LD50은 5000mg/kg 이상 이었다.
[산업상의 이용가능성]
노인성 치매중에 치료를 목적으로 한 약제의 조건으로서는 기억ㆍ학습장해를 개선하는 뇌기능 개선작용 및 뇌신경세포의 대사부활 혹은 상해, 침습으로부터 지키는 뇌보호등의 작용을 가지는 필요하고, 또한 대상 환자가 고령의 노인이므로 부작용이 적은 안정성이 높은 약제가 요망되고 있다.
따라서, 이러한 조건을 충족시키는 약제는 노인성치매의 치료를 위하여 나타낸다고 할 수 있다.
제3표에 표시된 바와 같이, 본 화합물은 항건망작용을 나타내고, 뇌기능 개선작용 및 뇌대사 부활ㆍ보호작용의 두가지 작용을 가지는 것이 명백하게 되었다.
이상, 본 화합물은 뇌기능 개선작용 및 뇌대사 부활, 보호작용의 양 약리작용을 가지며, 더욱이, 저독성이므로 그 유용성은 명백하고, 노인성 치매의 치료에 유효하다.

Claims (5)

  1. 일반식
    (식중, R은 치환기로서 할로겐 원자, 저급알킬기, 저급알콕시기, 니트로기, 시아노기 또는 아미노기를 가지고 있어도 좋은 벤조일기를 표시한다. l은 1 또는 2를, m은 0 또는 1을, n은 0,1 또는 2를 표시한다. 단 m, n이 동시에 0인 경우를 제외한다.)으로 나타내는 비시클로록탐유도체.
  2. 제1항에 있어서, R은 치환기로서 저급알콕시기 또는 아미노기를 가지는 벤조일기이고, l은 1 또는 2, m은 0 또는 1, n은 0 또는 2인 것을 특징으로 하는 비시클로락탐유도체.
  3. 제1항에 있어서, R은 치환기로서 저급알콕시기를 가지는 벤조일기이며, l은 1, m은 0, n은 2인 것을 특징으로 하는 비시클로락탐유도체.
  4. 제1항에 있어서, R은 치환기로서 저급알콕시기를 가지는 벤조일기이며, l은 2, m은 1, n은 0인 것을 특징으로 하는 비시클로락탐유도체.
  5. 제1항 기재의 비시클로락탐유도체의 유효량과 약리적으로 허용되는 담체를 함유하는 뇌기능 개선 및 뇌대사 부활ㆍ보호제.
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