JPH0495071A

JPH0495071A - カルバミン酸誘導体

Info

Publication number: JPH0495071A
Application number: JP21214690A
Authority: JP
Inventors: Yasuo Takano; 安雄高野; Masanori Takadoi; 雅法高土居; Takashi Hirayama; 平山　隆志; Mitsuhiro Yamanishi; 山西　充洋
Original assignee: Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1990-08-10
Filing date: 1990-08-10
Publication date: 1992-03-27

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、抗健忘症活性を有する新規カルバミン酸誘導
体又は薬理的に許容てきる酸付加塩を有効成分とする抗
痴呆薬に関する。

〔発明の背景及び従来の技術〕

近年、平均寿命の長期化に伴い、アルツハイマー型老人
性痴呆なとの痴呆症が、医学的にも社会的にも大きな問
題となってきている。

痴呆患者は、知的能力の喪失、記憶障害、抽象的思考の
障害、失語、先行、見当識障害なきの症状を示し、その
基本的機能の障害は、記憶の形成あるいは、保持された
記憶の発現能力の障害にある。

しかしながら、現在まてのところこれを有効に治療でき
る薬剤は皆無に等しく、早急な治療薬の開発が望まれて
いる。

ところで、本発明化合物類似のカルバミン酸誘導体とし
ては、Ｐｈａｒｍａｚｉｅ　、　４４．２５．　　（１
９８９）に記載された麻酔作用を有する一般式（ＩＩ）
＼Ｒ４（ＩＩ）（式中、Ｒ１は、エチル、プロピル、ブチル基を表し、
Ｒ４は、水酸基、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシル
オキシ、ヘプチルオキシ基を表す。）１、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、、　１４．７１０．　（１
９７１）に記載された局所麻酔作用を有する一般式（Ｄ
Ｉ）及び（ＩＶ）（式中、Ｒ５は、メチル、エチル、Ｉ
ｆ−プロピル。

ＳＯ−プロピル、ｔ−ブチル基を表し、Ｒ６は、１ｓｏ
−プロピル、ｎ−ブチル、１−ブチル基を表し、Ｒ８は
、水素原子、メチル基を表し、Ｒ”は、０位に置換した
メチル基、　　ｏ、　ｍ、　　ｐ位のいずれかに置換し
たハロゲン原子、ｐ位に置換したシアノ基、ｐ位に置換
したメトキシ基。

ｐ位に置換したアセチル基を表す。）１、Ｐｈａ＋ｍ、Ｓｃｉ、、５９　、３０３（１９７０
）　ニ記載された抗動脈硬化用剤の応用研究において比
較合成物として合成された一般式（Ｖ）（Ｖ）（式中、Ｒ１０は、水素原子、メチル基、塩素原子を表
し、Ｒ”はｏ、ｍ、ｐ位のいずれかに置換した塩素原子
、メチル基を表す。）が知られている。しかしながら、
いずれのカルバミン酸誘導体においても抗健忘作用を示
すことは、全く知られていないものである。

また、Ｅｇ７ｐ１．１．Ｐｈａｒｌｌ＋、Ｓｃｉ、、　
　２６．２６７（１９８５）にはコリンエステラーゼ阻
害作用を有する一般式（ＶＩ）（ＶＴ）（式中Ｒ１２は、メチル、エチル、ｎ−プロピル。

ｎ−ブチル、フェニル基を表す。）等の化合物が記載されている。

〔発明が解決しようとする課題〕

本発明の目的は、上記のような痴呆患者の現状を考慮し
、痴呆の諸症状の治療に有効で、かつ安全性の高い記憶
障害改善薬を提供することにある。

〔課題を解決するための手段〕

本発明者らは、抗痴呆薬の開発を目的として、鋭意研究
を重ねた結果、本発明の新規カルバミン酸誘導体とその
酸付加塩に優れた抗健忘作用のあることを見出した。

すなわち、本発明によって、−数式（Ｉ）（Ｉ）（式中、Ｒは低級アルキル基、シクロアルキル基、置換
基を１個以上有してもよいアラルキル基を表し、Ｒ１は
水素原子、低級アルキル基を表し、Ｒ２はハロゲンで置
換されてもよい低級アルキル基、置換基を１個以上有し
てもよいフェニル基、アラルキル基、ナフチル基又は５
員若しくは６員の複素環及びそのベンゼン縮合環を表し
、Ｘ及びＹは、同−又は相異なって硫黄原子、酸素原子
を表す。）で表されるカルバミン酸誘導体又はその薬理
的に許容できる酸付加塩に、驚くべき優れた抗健忘作用
のあることを見出し、本発明を完成するに至ったもので
ある。

本発明の一般式（Ｔ）の文中において、ｒ低級アルキル
」とは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、　　１ｓｏ−
プロピル等の直鎖もしくは分岐した炭素数１〜６のもの
か挙げられ、「シクロアルキル」とは、ンクロプロピル
、シクロペンチル。

シクロヘキシル等の炭素数３〜７のものが挙げられる。

「置換基を１個以上有してもよいアラルキル基」及び「
置換基を１個以上有してもよいフェニル基、アラルキル
基又はナフチル基、または５員もしくは６員の複素環及
びそのベンゼン縮合環」における「置換基」とは、ハロ
ゲン原子。

ハロゲンで置換されてもよい低級アルキル、低級アルコ
キシ、シアノ、ニトロ、アミノ（このアミノ基は、例え
ばアセチル基等のアシル、又は１〜２個の低級アルキル
基によって置換されてもよい）、水酸基（この水酸基は
アシル基によって置換されてもよい）、低級アルキルチ
オ。

低級アルコキシカルボニル、ベンゼン環等が挙げられる
。

「ハロゲン原子」とは、フッ素、塩素、臭素。

ヨウ素が挙げられ、「低級アルコキシＪとは、メトキシ
、エトキシ、プロポキシ等の直鎖もしくは分岐した炭素
数１〜４のものが挙げられ、「低級アルキルチオ」とは
、メチルチオ、プロピルチオの炭素数１〜４のものが挙
げられ、「低級アルコキシカルボニル」とは、メトキシ
カルボニル、エト牛ジカルボニル等の炭素数１〜４のも
のが挙げられる。

「５員もしくは６員の複素環およびそのベンゼン縮合環
」とは、飽和及び不飽和の単環式又は多環式の窒素、酸
素、硫黄原子を１ヶ以上含有し得る複素環式基であり、
例えば、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリル、フリ
ル、ピロリル、チエニル、ピロリジニル、ピラゾリル。

イミダゾリル、オキサシリル、チアゾリル、ピリジル、
ピリミニジル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンゾフリ
ル、ベンゾチエニル、インドリル、ベンズイミダゾリル
、ベンズオキサシリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、
イソキノリル、キナゾリル、キノキサリル、シンノリル
等が挙げられる。

「酸付加塩」とは、例えば、塩酸、クエン酸。

コハク酸、フマル酸、マレイン酸等のような薬理的に許
容できる塩である。

本発明化合物は、例えば、次に示す製法により製造され
る。

一般式（１）で示される化合物は、−数式（■）（■）（Ｒ及びＸは、前述の通り）て示される化合物を使用し、以下のＡ−Ｄの方法で合成
出来る。

（＾）相当するイソシアン酸エステル或いはイソチオシ
アン酸エステルを適当な溶媒、例えば、エーテル、ベン
ゼン、テトラヒドロフラン。

ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド等中又は無溶媒
にて室温〜６［１℃の反応温度で、必要に応じて適当な
塩基、例えば、トリエチルアミン等の存在下、１〜３時
間反応させることで合成できる。

又は、ｆＢ）相当するカルボン酸或いはチオカルボン酸に塩化
チオニル、アジ化ナトリウムを順次反応させた後、又は
、ジフェニルリン酸アンド（Ｄ　Ｐ　Ｐ　Ａ）を反応さ
せた後、クルチウス転移により合成したイソシアン酸エ
ステル或いはイソチオシアン酸エステルとを、室温〜溶
媒の沸点にて、４〜１０時間反応させることで合成でき
る。

この際用いる溶媒としては、芳香族炭素系やエーテル系
溶媒、例えばベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン
等が使われ、適当な塩基、例えばトリエチルアミン等の
存在下で反応は促進される。

又は、（Ｃ）相当するアミノ体を適当な溶媒、例えば、ジクロ
ロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン等中、適
当な塩基、例えば、トリエチルアミン等の存在下、−２
０’Ｃ〜室温にてホスケン又はその類似物（例えば、ト
リクロロメチルクロロホルメートやトリホスケン等）と
２〜４時間反応させて合成できる。

又は、（Ｄ）相当するアミノ体とをＸ、＼−カルポニルンイミ
ダゾール（ＣＤＩ）やＮ、＼−チオカルボニルジイミダ
ゾール（ＴＣＤＩ）を用いて、ウレタン部位のカルボニ
ル基を導入して合成できる。

原料となる一般式（■）（■）（Ｒ及びＸは、前述の通り）で示される化合物は、既知の方法で合成できる。

［例えば特開昭６０−１４２９５７．１．　Ｏｒｇ、　
Ｃｈｅｍ、　、　２７゜６４］　（１９６２）　、Ｉｌ
、　Ｓ、　Ｐａｔｅｎｔ　２．８３４．７８５］又、−
数式（Ｉ）で示される化合物が薬理的に許容できる酸付
加塩が必要とされる場合、合成したカルバミン酸エステ
ルは、例えば、塩酸等の無機酸、又は、コハク酸等の有
機酸と反応させて得る事ができる。

〔実施例〕

本発明化合物の製造例及び実施例を記載し、本発明を更
に詳細に説明する。

実施例１４−（１−メチルピペリジル）　２−クロロフェニルカ
ルバメート１−メチル−４−ピペリジツール（３ｇ）にイソシアン
酸　２−クロロフェニル（３，１４ｇ）を加え、５０℃
で２時間反応させ、得られた残渣をカラムクロマトグラ
フィ　（シリカゲル、クロロホルム：メタノール＝ＩＯ
：１）で精製し、得られた粗結晶は、更に再結晶（アセ
トニトリル）して無色格子状品として表題化合物２６５
ｇを得た。

ｍ、　　ｐ、　　１３３〜１３４℃ 元素分析（％）　ＣＩ　３　ＨＩ　Ｔ　ＣＩ　Ｎ　２０
２として実測値　Ｃ・５８．０５　　Ｉ（：６．４２　
　Ｎ・１０２４実施例２４−　（ｌ−メチルピペリジル）　４−アセチルフェニ
ルカルバメート１−メチル−４−ピペリジツール（２ｇ）をヘンゼン溶
媒中、４−アセチル安息香酸（２，８５ｇ）。

ＤＰＰＡ　（３，７ｍ１）　、　　）リエチルアミン（
２，４０ｍ１）と共に約３時間加熱還流した。冷後、溶
媒を減圧留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ア
ルミナ、酢酸エチル）で精製し、得られた粗結晶は、更
に再結晶（ｎ−ヘキサンーエタノル）して淡黄色粉末状
の表題化合物１９８ｇを得た。

ｍ、　　ｐ、　　１７１〜１７２°Ｃ元素分析（％）　ＣＩ５８２ＯＮ　２０３として計算値
　Ｃ：６５．２０　　Ｈニア、３０　　Ｎ：ｌＯ，Ｉ４
実測値　Ｃ：６５．００　　Ｈニア、３５　　Ｎ：１０
．００計算値　Ｃ：５８．ＩＯＨ：６．３８　　Ｎ：Ｉ
Ｏ，４２実施例３４−（１−メチルピペリジル）　　４−ピリジルカルバ
メートａｌ　　４−ピリジンカルボン酸アジド４−ピリジンカ
ルボン酸（５，２５ｇ）のベンゼン溶液中に、塩化チオ
ニル（１０ｍｌ）を加えて５時間加熱還流した。冷後、
溶媒を減圧留去し、残渣にアセトニトリルＵＯｍｌ）を
加えた溶液を窒化ナトリウム（４，１６ｇ）を含む水溶
液に水冷下ゆっくりと加えた。室温にて１時間攪拌後、
水（５０ｍｌ）を加え塩化メチレンで抽出し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥して溶媒を減圧留去し、得られた残渣
はカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレ
ン。

メタノール＝９　：　１）で精製し、目的とする４−ピ
リジンカルボン酸アジドを得た。

ｂ）　　４−（１−メチルピペリジル）　４−ピリジル
カルバメート上記ａ）で得られたアジド体をベンゼン溶媒中約５時間
加熱還流し、冷後、溶媒を無水テトラヒドロフランに置
換し、これに１−メチル４−ピペリジツール（４９０ｇ
）の無水テトラヒドロフラン溶液を加えて約３時間室温
にて攪拌し、た。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をカ
ラムクロマトグラフィー（シリカケル。

塩化メチレン：メタノール＝９　：　１）で精製し、得
られた粗結晶は、更に再結晶（ｎ−ヘキサン−酢酸エチ
ル−メタノール）して淡黄色粉末状の表題化合物７００
■を得た。

ｍ、　　ｐ、　　１４９℃ 元素分析（％）ＣＩ２Ｈ１７Ｎ３０２として計算値　Ｃ
：６１．２６　　Ｈニア、２８　　Ｎ：Ｉ７．Ｉ１６実
測値　Ｃ：６１．０１　　Ｈニア、２３　　Ｎ：Ｉ８．
０８実施例４４−（１−メチルピペリジニル）　Ｎ−メチル−Ｎ−４
＝クロロフエニルカルバメートＮ−メチル−４−クロロアニリン（２，１ｍ１）の塩化
メチレン（３０ｍｌ）溶液に０℃下、トリエチルアミン
（２，４２ｎ＋１）を滴下し、その後トリクロロメチル
クロロホルメート（２，０６ｇ）の塩化メチレン（５ｍ
ｌ）溶液を滴下してそのまま１時間３゜分攪拌した。放
置後、反応液に１〜メチル−４−ピペリジツール（２ｇ
）の塩化メチレン（１（１ｍｌ）溶液を滴下し、さらに
トリエチルアミン（２４２ｍｌ）を滴下して０℃にて１
時間３０分、室温に戻して２時間３０分攪拌した。反応
液を水に注ぎ塩化メチレンにて抽出し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥して溶媒を減圧留去し、得られた残留物をカ
ラムクロマトグラフィー（アルミナ、酢酸エチル：１１
−ヘキサン＝１：３）で精製した後、減圧蒸留して淡黄
色油状物の表題化合物１．０８ｇを得た。

ｂ、ｐ、　　２００〜２２０°Ｃ１０，３５闘Ｈｇ元素
分析（％）　Ｃ＋　４Ｈｌ　９　ＣＩ　Ｎ　２０２３／
ＩＱＨ２０として計算値　Ｃ：、５８Ｊ５　　Ｈ：６．８６　　Ｎ：　　
９．７２実測値　Ｃ：５８．３５　　Ｈ：６．８３　　
Ｎ：　　９．６５実施例５〜３８実施例１〜４と同様の方法で以下に示す化合物を得た。

実施例３４４−（１−メチルピペリジル）　４−アミノフェニルカ
ルバメート４−（Ｉ−メチルピペリジル）　４−ニトロフェニルカ
ルバメート（実施例２２）　　（２ｇ）のエタノール（
３０ｍｌ）溶液に１０％Ｐｄ−Ｃ（０，２ｇ）を加え、
常温・常圧下、水素添加した。添加後、Ｐｄ−Ｃを濾取
し、濾液を減圧留去し残渣を得、これに塩化メチレンを
加えて溶かし不溶物を除き、溶媒を減圧留去して得られ
た結晶をエーテルで洗浄し、褐色粉末状の表題化合物６
９０■を得た。

ｍ、ｐ、　　１２４〜１２７℃ 元素分析（％）Ｃ１３ＨＩＱＮ３０２２１５　Ｈ，Ｏとして計算値　Ｃ：６０．８７　　Ｈニア、７８　　Ｎ：Ｉ６
．３８実測値　Ｃ：６１．０４　　Ｈ：　７．５５　　
Ｎ　：　１６．０７〔発明の効果〕実験　炭酸ガス暴露により誘発した健忘に対する作用実験動物は体重２３〜３１ｇ　（５週齢）のＳｌｄ　：
ｄｄｙ系雄性マウス（日本ニスエルシー）を使用した。

装置は明暗２室から成るｓｔｅｐ−ｔｈｒｏｕｇｈ式受
動的回避袋受動的回避装置）を用いた。獲得試行におい
ては、マウスを明室に入れ、１０秒後に仕切りのギロチ
ンドアを開け、マウスが暗室に移動すると同時にギロチ
ンドアを閉じ、床グリッドから３３〜５０Ｖの電気ショ
ックを１秒間与えた。ショックを与えた直後にマウスを
取り出し、炭酸ガスを充満させた容量約３００　ｍｌの
容器の中へ入れた。直ちに流量約５１／ｍｉｎの炭酸ガ
スに２５〜４５秒間暴露させた後、マウスを取り出し人
工呼吸により蘇生させた。再生試行はその２４時間後に
行った。再成試行においてはマウスを再び明室に入れ、
暗室へ移動するまでの時間を反応潜時として最大３００
秒まで測定し、それ以上の潜時を示したマウスは３００
秒とした。また、獲得試行直後に炭酸ガスを暴露しない
群（非健忘対照群）も設けた。マウスは１群１０〜３０
匹とし、被験薬物は炭酸ガス暴露直後及び再生試行の１
時間前に経口投与した。

表　１　炭酸ガス誘発健忘症に対する影響以上のように
、公知の脳血管障害治療薬にカルシピン）や脳代謝賦活
薬（ビフエメラン。

インデロキサジン）の持つ記憶障害改善作用は無効であ
るか又は十分でないのに対し、本発明のカルバミン酸誘
導体は優れた記憶障害改善作用を示す。従って、抗痴呆
薬として有用である。

手続補正書（自発）補正の内容平成３年夕月２１日１゜

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （ I ）（式中、Ｒは低級アルキル基、シクロアルキル基、置換
基を１個以上有してもよいアラルキル基を表し、Ｒ＾１
は水素原子、低級アルキル基を表し、Ｒ＾２はハロゲン
で置換されてもよい低級アルキル基、置換基を１個以上
有してもよいフェニル基、アラルキル基、ナフチル基又
は５員若しくは６員の複素環及びそのベンゼン縮合環を
表し、Ｘ及びＹは、同一又は相異なって硫黄原子、酸素
原子を表す。）で表されるカルバミン酸誘導体又はその酸付加塩。
（２）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （ I ）（式中、Ｒは低級アルキル基、シクロアルキル基、置換
基を１個以上有してもよいアラルキル基を表し、Ｒ＾１
は水素原子、低級アルキル基を表し、Ｒ＾２はハロゲン
で置換されてもよい低級アルキル基、置換基を１個以上
有してもよいフェニル基、アラルキル基、ナフチル基又
は５員若しくは６員の複素環及びそのベンゼン縮合環を
表し、Ｘ及びＹは、同一又は相異なって硫黄原子、酸素
原子を表す。）で表されるカルバミン酸誘導体又はその酸付加塩の１種
以上を有効成分として含有することを特徴とする抗痴呆
薬。