JP4199668B2

JP4199668B2 - Ｓｓｔ１アンタゴニスト活性を有するピペラジン誘導体

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Publication number: JP4199668B2
Application number: JP2003542171A
Authority: JP
Inventors: トーマス・イョット・トロクスラー; ダニエル・オワイェ
Original assignee: ノバルティスアクチエンゲゼルシャフト
Priority date: 2001-11-09
Filing date: 2002-11-08
Publication date: 2008-12-17
Anticipated expiration: 2022-11-08
Also published as: EP1446399A1; AR037521A1; US7271168B2; HK1068338A1; PE20030539A1; EP1446399B1; MY136297A; JP2005516898A; CA2465680A1; US20060079527A1; TW200300088A; TWI259085B; BR0213990A; ATE294787T1; WO2003040125A1; ES2240830T3; PT1446399E; CN1269811C; DE60204044D1; GB0127008D0

Description

発明の詳細な説明

本発明は、ピペラジン誘導体、それらの製造方法、医薬としてのそれらの使用およびそれらを含む医薬組成物に関する。

さらに詳しくは、本発明は、遊離塩基または酸付加塩の形態の式Ｉ

〔式中、
Ｘは、一重結合または−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ_２−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ_２−ＣＨ_２−であり、
Ｒ_１は、（Ｃ_１〜４）アルキル、（Ｃ_２〜５）アルケニルまたは（Ｃ_３〜７）シクロアルキル（Ｃ_１〜４）アルキルであり、そして
Ｒ_２は、式

［式中、
Ｙは、−Ｏ−または−Ｓ−であり、
Ｒ_３およびＲ_４は、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、（Ｃ_１〜４）アルキルまたは（Ｃ_１〜４）アルコキシであり、そして
Ｒ_５は、水素または（Ｃ_１〜４）アルキルである。］
で示される基である。〕
で示される化合物を提供する。

ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素、好ましくはフッ素または塩素である。

上で定義したアルキルおよびアルコキシ基は、好ましくは、メチルおよびメトキシを表す。

さらなる態様において、本発明は、式Ｉの化合物およびそれらの酸付加塩の製造方法であって、式ＩＩ

〔式中、ＸおよびＲ_１は上で定義したとおりである。〕
で示される化合物を、式ＩＩＩ

〔式中、Ｒ_２は上で定義したとおりである。〕
で示される化合物と反応させ、そしてそのようにして得られた式Ｉの化合物を遊離塩基または酸付加塩の形態で回収する方法を提供する。

該反応は、慣用的手順にしたがって、例えば実施例１に記載されたように行われ得る。

代わって、式Ｉの化合物およびそれらの酸付加塩は、式ＩＶ

〔式中、ＸおよびＲ_１は上で定義したとおりであり、そしてＺはヒドロキシ、ハロゲンまたはＯＭであり、Ｍはアルカリ金属である。〕
で示される化合物を、式Ｖ

〔式中、Ｒ_２は上で定義したとおりである。〕
で示される化合物と反応させ、そしてこのようにして得られた式Ｉの化合物を遊離塩基もしくは酸付加塩の形態で回収する工程を含む方法で製造され得る。

式ＩＶにおいて、ハロゲンとしてのＺは、例えば塩素であり、そしてアルカリ金属としてのＺは、例えばナトリウムである。

該反応は、既知のアミド形成方法にしたがって行われ得る。式ＩＶにおけるＺがヒドロキシである場合、Ｚがハロゲン、例えば塩素である対応する化合物を最初に製造し、次いで、式Ｖの化合物と、例えば実施例２に記載したように反応させ得る。

上記の方法にしたがう反応混合物の後処理およびそのようにして得られた化合物の精製は、既知の手順にしたがって行われ得る。

酸付加塩は、遊離塩基から既知の方法で製造され得、そしてその逆もあり得る。本発明での使用に適した酸付加塩としては、例えば、塩酸塩が挙げられる。

式ＩＩで示される出発化合物は、式ＶＩ

〔式中、ＸおよびＲ_１は上で定義したとおりである。〕
で示される化合物の還元により製造されるか、または式ＶＩＩ

〔式中、Ｘは上で定義したとおりである。〕
で示される化合物の酸からアミド形成により得られ得る。該反応は、既知の方法で、例えば実施例１、ｂ）およびｃ）に記載されたように行われ得る。

式ＩＩＩで示される出発化合物は、例えば実施例１ｄ）において記載したように、式Ｖの化合物を塩化アクリロイルと反応させることにより製造され得る。

式ＩＶで示される出発化合物は、慣用的手順を用いて既知化合物から製造され得る。例えばＺが塩素である式ＩＶの化合物は、下記の反応スキームにしたがって製造され得る。このスキームにおけるすべての反応は、既知の方法で、例えば実施例２において記載したように行われ得る。

式ＶおよびＶＩＩで示される出発化合物は、既知であるか、または例えば式ＶＩＩの化合物に関して実施例１ａ）において記載したように既知の手順と同様の方法で製造され得る。

式Ｉの化合物および医薬上許容されるそれらの酸付加塩を、以後、本発明の剤と呼び、これはＳＲＩＦレセプター発現細胞培養物においてインビトロで、および動物において試験した場合に価値の高い薬理学的特性を示し、したがって医薬として有用である。

特に、本発明の剤はソマトスタチンレセプターに結合する。さらに詳しくは、それらは、ラジオリガンド結合およびセカンドメッセンジャー試験において測定されるように［例えば、K. Kaupmann et al., FEBS LETTERS 1993, 331: 53-59参照］、以前にはＳＳＴＲ−１レセプターと呼ばれていたソマトスタチンｓｓｔ_１レセプター（Hoyer et al., TiPS, 1995, 16; 86-88参照）の選択的アンタゴニストである。該試験において、それらは約７.５〜９.５のｐＩＣ_５０値でｓｓｔ_１レセプターに選択的な親和性を示す。

したがって、本発明の剤は、不安、うつ病、統合失調症（schizophrenia）、痴呆のような神経変性疾患における処置に、腫瘍および血管障害および免疫疾患の処置に有用であり、以下に示すような標準的試験の範囲内で確認される。

約０.３〜３ｍｇ／ｋｇ（経口）の用量で、本発明の剤は、半分が遮蔽されたプラットホーム（half enclosed platform）の非遮蔽側でのマウスの探索行動を増加させ、このモデルにより抗不安効果を予測することができる（Psychopharmacology, 1986, 89:31-37）。

同一の半分が遮蔽されたプラットホームにおいて、本発明の剤は、上に示した用量で、また、マウスの覚醒度も増大させる。したがって、該化合物は、うつ病、統合失調症および痴呆、特にアルツハイマー型の老年性痴呆（ＳＤＡＴ）の処置に適用される。

イントルーダーマウス試験［Triangle, 1982, 21: 95-105; J. Clin. Psychiatry, 1994, 55:9 (suppl. B) 4-7］において、本発明の剤は、約１から約１０ｍｇ／ｋｇ（皮下注射）の用量で社会探索性（social investigation）を増大させ、そして処置されたイントルーダーマウスにおけるデフェンシブ・アンビバレンス（defensive ambivalence）を減少させる。このことは、カルバマゼピンおよびリチウムのような抗うつプロフィール、クロザピンのような神経安定プロフィールならびにジアゼパムのような抗不安プロフィールを示唆している。

さらに、当該用量で、マウスにおけるマッチド・ペア・シチュエーション検定（Matched Pairs Situation test）において攻撃的な行動（攻撃、追跡、かみつき）を減少させる［Dixon et al., J. Clin. Psychiatry 55: (9) [suppl. B] 4-7 (1994)］。上述のように、それらはイントルーダーマウス試験において防御的行動を和らげるので、本発明の剤はカルバマゼピン、塩化リチウムおよびクロザピンと非常によく似た行動薬理学的プロフィールを示す。したがって、それらは双極性障害、例えば躁うつ精神病、極度の精神状態、例えばそう病、統合失調症、および行動の安定が望まれる過度の感情起伏を含む情動障害の処置に適用される。さらに、該化合物は、不安状態、全般性不安ならびに社会的ストレスおよび広場恐怖、ならびに引きこもり（social withdrawal）により特徴付けられる行動状態、例えば陰性症状に適用される。

さらに、げっ歯類に約０.０３〜３ｍｇ／ｋｇ（経口）の用量で投与した場合、本発明の剤は、電気ショック誘導性健忘に対抗し、受動回避実験において保持能力を増加させ（Mondadori et al., Pharmacology Communications 1992, 2: 93-97）、そして社会認識を改善する（Mondadori et al., Behavioural Brain Research 1996, 77: 227-229）。したがって、該化合物は、認識障害および学習／記憶障害の処置に適用される。

本発明の剤により示される社会指向的（sociotropic）および抗攻撃的（antiaggresive）要素と組み合わせた記憶獲得／保持に対する正の効果は、これらがＡＤＨＤ（注意欠陥多動性障害）の処置における有用性を証明することを示唆している。

本発明の剤は、また、種々の異なる癌細胞系での増殖試験においておよびホルモン依存性腫瘍を有するヌードマウスにおける腫瘍増殖実験において示されるように、さまざまな種類の腫瘍、特にｓｓｔ_１レセプター担持腫瘍の処置において有効である［例えば、G. Weckbecker et al., Cancer Research 1994, 54: 6334-6337参照］。かくして、該化合物は、例えば胸部、前立腺、結腸、膵臓、脳および肺（小細胞肺癌）の癌の処置に適用される。

上記のすべての適応症について、適当な用量は、もちろん、例えば使用される化合物、宿主、投与様式ならびに処置される病状の性質および重症度に依存して変動する。しかしながら、一般に、動物における満足な結果が、約０.１〜約１０ｍｇ／ｋｇ（動物の体重）の１日用量で得られることが示される。比較的大型の哺乳動物、例えばヒトにおいて、適用される１日用量は、約５〜約２００ｍｇ、好ましくは約１０〜約１００ｍｇの化合物の範囲であり、簡便には１日４回までの分割用量で、または徐放形態で投与される。

本発明の剤は、遊離の形態または医薬上許容される塩の形態で投与され得る。かかる塩は、慣用的方法で製造され、そして遊離の化合物と同じオーダーの活性を示し得る。

したがって、さらなる態様において、本発明は、医薬として使用するための、さらに特に、上記の病状、例えばうつ病、不安および双極性障害における処置のための、本発明の剤を提供する。

本発明は、さらに、少なくとも１つの医薬上許容される希釈剤または担体と組み合わせた本発明の剤を含んでなる医薬組成物を提供する。かかる組成物は、慣用的方法で製剤化され得る。単位用量形態は、例えば、約０.２５〜約５０ｍｇの本発明の剤を含有する。

本発明の剤は、任意の慣用的経路、例えば非経腸的に、例えば注射可能な溶液または懸濁液の形態で、あるいは経腸的に、好ましくは経口的に、例えば錠剤またはカプセル剤の形態で投与され得る。

代わって、本発明の剤は、例えばクリーム剤、ゲル剤などの形態で局所的に、または吸入により、例えばドライパウダーの形態で投与され得る。

本発明の剤を含んでなる組成物の例としては、例えば本発明の剤の固体分散体、水溶液、例えば可溶化剤を含有するもの、ミクロエマルジョンおよび懸濁液が挙げられる。組成物は、適当なバッファーにより例えば３.５〜９.５の範囲のｐＨに緩衝化され得る。

本発明の剤は、単独で、または上で述べた病状の処置において有効な他の薬剤と組み合わせて投与され得る。

かくして、本発明の剤は、三環系抗うつ薬、ＭＡＯインヒビター、ＳＳＲＩ、ＳＮＲＩ、ＮＫレセプターアンタゴニスト、ＣＲＦレセプターアンタゴニスト、５ＨＴ_７レセプターアンタゴニスト、ｍＧｌｕレセプターアゴニスト／アンタゴニスト／モジュレーター、ＧＡＢＡ_−ＡもしくはＧＡＢＡ_−Ａ／Ｂレセプターアゴニスト／アンタゴニストもしくはモジュレーター、バソプレッシンレセプターアンタゴニスト、電撃ショック、睡眠剥奪（sleep deprivation）、またはセントジョーンズワート（St. John's Wort）のような生薬と組み合わせて抑うつ症状の処置に使用され得る。

本発明の剤は、ミトコンドリア性ベンゾジアゼピンリガンドを含むベンゾジアゼピン薬、５−ＨＴ_１Ａレセプターアゴニスト、ＳＳＲＩ、ＳＮＲＩ、ＮＫレセプターアンタゴニスト、ＣＲＦレセプターアンタゴニスト、バゾプレッシンレセプターアンタゴニスト、ｍＧｌｕレセプターアゴニスト／アンタゴニスト／モジュレーター、ＧＡＢＡ_−ＡもしくはＧＡＢＡ_−Ａ／Ｂレセプターアゴニスト／アンタゴニストもしくはモジュレーターと組み合わせて不安症状（anxiety-symptom）の処置にも使用され得る。

本発明の剤は、さらに、アセチルコリンエステラーゼインヒビター、たとえばリバスチグミン（rivastigmine）およびドネペジル、混合アセチルコリン／ブチリルコリンエステラーゼインヒビターおよびニコチン性α_７レセプターアゴニストと組み合わせて、アルツハイマー病（ＳＤＡＴ）を含む任意の形態の痴呆の処置に使用され得る。

さらに、本発明の剤は、定型または非定型抗精神病薬、例えばクロザピンまたはハロペリドールおよびニコチン性α７レセプターアゴニストと組み合わせて統合失調症およびスキゾイド型症候群（schizoid type syndrome）における陽性および陰性症状を含む精神病性症状の処置に使用され得る。

さらに、本発明の剤は、任意の抗そう病薬（例えばリチウム、カルバマゼピン、バルプロ酸塩）または任意の非定型もしくは定型抗精神病薬と組み合わせて双極性障害の処置に使用され得る。

組合せパートナーの個別的投与のための医薬組成物、および固定された組合せの投与のための医薬組成物、すなわち少なくとも２つの本発明の組合せパートナーを含んでなる単一のガレヌス組成物は、自体公知の方法で製造され得、したがって、ヒトを含む哺乳動物への経腸的、例えば経口的または経直腸的、および非経腸的投与に適し、そして単独または１もしくはそれ以上の医薬上許容される担体、とりわけ経腸または非経腸投与に適したものと組み合わせた少なくとも１つの薬理学的活性組合せパートナーの治療上有効量を含んでなる。

特に、個々の組合せパートナーの治療上有効量は、同時的または逐次的および任意の順番で投与され得、そして該構成成分は、個別的または固定された組合せとして投与され得る。

したがって、本発明は、また、治療上有効量の本発明の剤および第二医薬物質を含んでなる組成物を提供する。当該第二医薬物質は、例えば、前記の特定の適応症のいずれかにおいて使用するためのものである。

好適な適応症は、うつ病、不安および双極性障害、例えばそう病を含む情動障害である。

前記にしたがって、本発明は、また、うつ病、不安および双極性障害の処置のための、医薬としての本発明の剤の使用を提供する。

さらに、本発明は、上記の任意の病状、例えばうつ病、不安および情動障害の処置用医薬の製造のための本発明の剤の使用を提供する。

いっそうさらなる態様において、本発明は、上記の任意の病状、例えばうつ病、不安および双極性障害の処置方法であって、かかる処置を必要とする対象において、かかる対象に本発明の剤の治療上有効量を投与することを含んでなる方法を提供する。

好適な本発明の化合物としては、遊離塩基または酸付加塩の形態の、１−［４−（３,４−ジフルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−３−｛メチル−［２−（９Ｈ−キサンテン−９−イル）−エチル］−アミノ｝−プロパン−１−オン（化合物Ａ）および１−［４−（３,４−ジフルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−３−｛［２−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−エチル］−メチル−アミノ｝−プロパン−１−オン（化合物Ｂ）が挙げられる。

化合物ＡおよびＢの両方は、使用される種、発現系およびラジオリガンドと無関係に、ソマトスタチンレセプターに高い親和性を有し、そしてｓｓｔ_１選択的である。下記のｐＫｄ値が見出された：
化合物Ａ：ヒト８.３〜８.８；マウス８.０〜８.４；ラット９.１。
化合物Ｂ；ヒト８.２〜８.６；マウス８.３〜８.６；ラット９.３。

上記のイントルーダー試験において、化合物ＡおよびＢの両方は、レジデントラット（resident rat）に対するイントルーダーラットの社会的接触の時間を有意に増加させる。マウスにおける社会認識試験において、両方の化合物は、学習／記憶能力に対して特異的な増強作用を示す。

下記の実施例は本発明を実証する。温度はセ氏度で与えられ、未補正である。

実施例１
１−［４−（３,４−ジフルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−３−｛メチル−［２−（９Ｈ−キサンテン−９−イル）−エチル］−アミノ｝−プロパン−１−オン

ａ）（９Ｈ−キサンテン−９−イル）−酢酸
２Ｌの丸底フラスコ中の氷酢酸（３７５ｍｌ）に、９Ｈ−キサンテン−９−オール（２５ｇ、１２６ｍｍｏｌ）およびマロン酸（２５ｇ、２４０ｍｍｏｌ）を加える。透明な黄褐色溶液を２時間撹拌し、そして一夜放置する（１５時間）。次いで、溶液を氷冷水（１Ｌ）で希釈し、これにより沈澱が得られる。沈澱を濾過により回収し、そして冷水（３×２００ｍｌ）で洗浄する。該固体を少量の水（１３０ｍｌ）を用いて、５０％Ｋ_２ＣＯ_３（２７６ｇ）を含む２Ｌの丸底フラスコに移し、そして２０分間加熱還流する。わずかに濁った溶液を５０℃まで冷却し、そしてＨｙｆｌｏを通して濾過する。透明な褐色を帯びた溶液を、濃ＨＣｌ（２００ｍｌ）および冷水（８００ｍｌ）の混合液に、十分に撹拌しながらゆっくりと加える（ＣＯ_２の発生！）。沈澱を濾過により回収し、水で洗浄し、そして８０℃にて真空中で乾燥する。このようにして得られたマロン酸中間体（緑色を帯びた粉末として３１ｇ）をピリジン（２５０ｍｌ）に溶かし、そして２時間加熱還流する。次いで、透明の、褐色を帯びた溶液を０℃に冷却し、そして十分に撹拌しながら濃ＨＣｌ（３００ｍｌ）および氷水（７００ｍｌ）の混合液に加える。生成した沈澱を濾過により回収し、そして水で洗浄する。固体をＥｔ_２Ｏに溶かし、水層を分離し、有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして約１５０ｍｌの容積になるまで蒸発させる。結晶化が始まるときに、混合物を０℃に冷却し、ヘキサン（２５０ｍｌ）で希釈し、−２０℃で３日間放置する。固体生成物を濾過により回収し、ヘキサンで洗浄し、８０℃にて真空中で乾燥すると、オフホワイトの結晶として（９Ｈ−キサンテン−９−イル）−酢酸（２５.２ｇ、８３％）を得る。

ｂ）Ｎ−メチル−２−（９Ｈ−キサンテン−９−イル）−アセトアミド
ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の（９Ｈ−キサンテン−９−イル）−酢酸（４.８ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に、撹拌しながら１,１'−カルボニル−ジイミダゾール（３.５７ｇ、２２ｍｍｏｌ）を加え、そして撹拌を２時間継続する。生成した懸濁液を−２０℃に冷却し、そしてニートのメチルアミン（１.５５ｇ、２.２ｍｌ、５０ｍｍｏｌ）を加える。白色の懸濁液を室温にて１５時間撹拌する。すべての揮発性物質を真空中で除去し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２（１５０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）を残渣に加える。相を分離し、そして有機相を、２ＮＨＣｌと食塩水の１：１混合液（５０ｍｌ）、食塩水（５０ｍｌ）および１ＭＮａＨＣＯ_３と食塩水の１：１混合液（５０ｍｌ）で連続的に洗浄する。Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させると、白色の固体としてＮ−メチル−２−（９Ｈ−キサンテン−９−イル）−アセトアミド（４.８２ｇ、９５％）を得、これは次のステップのために、十分な純度である。

ｃ）メチル−［２−（９Ｈ−キサンテン−９−イル）−エチル］−アミン
アルゴン下で、ＴＨＦ（２００ｍｌ）中のＬｉＡｌＨ_４（２.５９ｇ、６８.２１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＨＦ（１５ｍｌ）中のＣＨＣｌ_３（２.７１ｇ、２２.７４ｍｍｏｌ）の溶液を室温にて１５分かけて滴下する。同じ温度にて撹拌を３０分間継続する。１５分以内に、ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中のＮ−メチル−２−（９Ｈ−キサンテン−９−イル）−アセトアミド（４.８０ｇ、１８.９５ｍｍｏｌ）を加える。混合液を室温にて１時間撹拌し、次いで、１時間加熱還流する。０℃に冷却した後、激しく撹拌しながら２ＮＮａＯＨ（１０ｍｌ）を滴下する。Ｈｙｆｌｏで濾過し、濾液を蒸発させると、黄色を帯びたオイル（４.８８ｇ）を得、これをＥｔ_２Ｏ（５０ｍｌ）に溶かし、そして濁った溶液をＨｙｆｌｏで濾過する。溶媒を蒸発させると、黄色を帯びた透明なオイルとして粗メチル−［２−（９Ｈ−キサンテン−９−イル）−エチル］−アミン（４.７６ｇ、定量的）を得、これはさらなる精製なしに使用される。

ｄ）１−［４−（３,４−ジフルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロペノン
５〜１０℃のＣＨ_２Ｃｌ_２（１５０ｍｌ）および１Ｍ水性ＮａＨＣＯ_３（１００ｍｌ、１００ｍｍｏｌ）中の１−（３,４−ジフルオロ−フェニル）−ピペラジン（９.９ｇ、５０ｍｍｏｌ）の混合物に、激しく撹拌しながらＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍｌ）中の塩化アクリロイル（５.４３ｇ、６０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、次いで室温にて１時間撹拌する。相を分離し、有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、そして溶媒を蒸発させると、黄褐色を帯びたオイルとして１３.０ｇの粗生成物を得る。これをＥｔ_２Ｏ（７０ｍｌ）に溶かし、これを自然発生的に結晶化させる。混合物を０℃にて１時間維持し、結晶を濾過により回収し、冷Ｅｔ_２Ｏ（−２０℃）で洗浄し、そして５０℃にて真空中で乾燥すると、黄褐色を帯びた粉末として１−［４−（３,４−ジフルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロペノン（９.８４ｇ、７８％）を得、これは９０〜９６℃で融解する。

ｅ）１−［４−（３,４−ジフルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−３−｛メチル−［２−（９Ｈ−キサンテン−９−イル）−エチル］−アミノ｝−プロパン−１−オン
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のメチル−［２−（９Ｈ−キサンテン−９−イル）−エチル］−アミン（４.７６ｇ、１８.９５ｍｍｏｌ）および１−［４−（３,４−ジフルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロペノン（４.７８ｇ、１８.９５ｍｍｏｌ）の溶液を、４０〜４５℃にて２４時間撹拌する。反応混合物を、直接的にクロマトグラフィーカラム（４３０ｇシリカゲル）に負荷する。ＥｔＯＡｃ、次いでＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ４：１で溶出すると、黄色を帯びたオイル（７.１ｇ）を得、これをＭＴＢＥ（７０ｍｌ）に溶かし、活性炭（１ｇ）とともに短く沸騰させる。濾過および蒸発により、わずかに黄色を帯びたオイル（７.０７ｇ、７６％）として生成物の塩基を得る。このオイル（１４.３８ｍｍｏｌ）を温ＭｅＯＨ（３５ｍｌ）に溶かし、フマル酸（８３５ｍｇ、７.１９ｍｍｏｌ）で処理する。この透明溶液をＥｔ_２Ｏ（２５０ｍｌ）で希釈し、−２０℃までゆっくりと冷却し、結晶化のためにこの温度にて一夜放置する。濾過により結晶を回収し、冷Ｅｔ_２Ｏ／ＭｅＯＨ１０：１で洗浄し、そして６０℃にて真空中で乾燥すると、小さい白色の板状晶としてフマル酸塩（６.９ｇ、６６％）を得、これは１５６〜１５８℃で融解する。ＭｅＯＨ（５０ｍｌ）およびＥｔ_２Ｏ（３００ｍｌ）から再結晶すると、１５８〜１６１℃の融点を有する１−［４−（３,４−ジフルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−３−｛メチル−［２−（９Ｈ−キサンテン−９−イル）−エチル］−アミノ｝−プロパン−１−オンフマル酸塩（６.５０ｇ、６２％）を得る。

実施例２
１−［４−（３,４−ジフルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−３−｛［２−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−エチル］−メチル−アミノ｝−プロパン−１−オン

ａ）３−メチルアミノ−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＥｔＯＨ（６２ｍｌ）中のメチルアミンの３３％溶液を０℃に冷却する。ＥｔＯＨ（５０ｍｌ）中のアクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルの溶液を２.５時間かけて滴下する。この混合物を、一夜かけて室温にする。すべての揮発性物質を減圧下で除去し、そして残渣を、溶出液として最初にＥｔＯＡｃ、次いでＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ１：１を用いてシリカゲル上でクロマトグラフする。７.８１ｇのやや黄色のオイルを得る。ＴＬＣ（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ１：１）：ｒｆ０.１３。

ｂ）３−｛［２−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−エチル］−メチル−アミノ｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１,２−ジクロロエタン（１３５ｍｌ）中の３−メチルアミノ−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６.２１ｇ）および（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−アセトアルデヒド（８.１４ｇ）の溶液をアルゴン下で撹拌する。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９.５７ｇ）を添加し、そして混合物を室温にて２.５時間撹拌する。次いで、透明な溶液を、激しく撹拌しながら１Ｍ水性ＮａＨＣＯ_３で１０分間処理する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させる。粗生成物をヘキサンから結晶化させると、１１.８ｇのオフホワイトの固体を得る。融点６４℃〜６５℃。ＴＬＣ（シリカゲル、ヘプタン／ジクロロメタン／エタノール６５：４０：２０）：ｒｆ０.４４。

ｃ）３−｛［２−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−エチル］−メチル−アミノ｝−プロピオン酸
２０ｍｌのジクロロメタン中の３−｛［２−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−エチル］−メチル−アミノ｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１.４ｇ）の溶液を０℃に冷却する。トリフルオロ酢酸（２０ｍｌ）を添加し、そして溶液を室温で一夜撹拌する。この混合物に、１Ｍ水性ＮａＨＣＯ_３溶液（２６２ｍｌ）を、激しく撹拌しながら滴下する。相を分離し、水相を１４ｍｌの２ＮＨＣｌで酸性化し、そしてジクロロメタンで数回抽出する。合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させると、１１.４ｇ（１００％）の明褐色泡状物質を得、これは精製なしに使用される。ＴＬＣ（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール８５：１５）：ｒｆ０.３。

ｄ）３−｛［２−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−エチル］−メチル−アミノ｝−プロピオン酸クロライド塩酸塩
ジクロロエタン（１１５ｍｌ）中の３−｛［２−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−エチル］−メチル−アミノ｝−プロピオン酸（１１.４ｇ）の溶液を塩化チオニル（７.７１ｇ）で室温にて５分間、そして６０℃にて１時間処理する。減圧下で約２０ｍｌの揮発性物質を除去する。１００ｍｌのジエチルエーテルを添加し、そして結晶化のために混合物を５℃にて一夜維持する。結晶を濾過により回収し、ジクロロエタン／ジエチルエーテルで洗浄し、そして乾燥する。融点１２０℃〜１２３℃。

ｅ）１−［４−（３,４−ジフルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−３−｛［２−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−エチル］−メチル−アミノ｝−プロパン−１−オン二塩酸塩
３−｛［２−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−エチル］−メチル−アミノ｝−プロピオン酸クロライド塩酸塩（１.１４ｇ）、４−（３,４−ジフルオロ−フェニル）−ピペラジン（５８７ｍｇ）、ジクロロメタン（２５ｍｌ）および１Ｍ水性Ｋ_２ＣＯ_３（２５ｍｌ）の混合物を、室温にて１時間撹拌する。相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させる。シリカゲルのクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ７：３）により精製すると、１.２ｇ（１００％）のやや着色したオイルを得る。これを４ｍｌのＭｅＯＨに溶かし、そしてジエチルエーテル中の６ｍｌの１ＭＨＣｌで酸性化する。該溶液が濁るまでさらにエーテルを添加する（約３ｍｌ）。５℃で結晶化させると、二塩酸塩として１.０１ｇ（７４％）の所望の生成物を得る。融点１４４℃〜１５４℃。元素分析：Ｃ_２９Ｈ_３３Ｃｌ_２Ｆ_２Ｎ_３Ｏ・Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，６１.４８％；Ｈ，６.２２％；Ｎ，７.４１％。検出値：Ｃ，６１.５２％；Ｈ，６.３６％；Ｎ，７.３７％。

式Ｉの下記の化合物が、実施例１と同様にして製造される：

Claims

遊離塩基または酸付加塩の形態の式Ｉ

〔式中、
Ｘは、一重結合または−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ_２−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ_２−ＣＨ_２−であり、
Ｒ_１は、（Ｃ_１〜４）アルキル、（Ｃ_２〜５）アルケニルまたは（Ｃ_３〜７）シクロアルキル（Ｃ_１〜４）アルキルであり、そして
Ｒ_２は、式

［式中、
Ｙは、−Ｏ−または−Ｓ−であり、
Ｒ_３およびＲ_４は、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、（Ｃ_１〜４）アルキルまたは（Ｃ_１〜４）アルコキシであり、そして
Ｒ_５は、水素または（Ｃ_１〜４）アルキルである。］
で示される基である。〕
で示される化合物。
遊離塩基または酸付加塩の形態の請求項１に記載の化合物の製造方法であって、式ＩＩ

〔式中、ＸおよびＲ_１は請求項１において定義したとおりである。〕
で示される化合物を、式ＩＩＩ

〔式中、Ｒ_２は請求項１において定義したとおりである。〕
で示される化合物と反応させることを特徴とする方法。
遊離塩基または酸付加塩の形態の請求項１に記載の化合物の製造方法であって、式ＩＶ

〔式中、ＸおよびＲ_１は請求項１において定義したとおりであり、そしてＺはヒドロキシ、ハロゲンまたはＯＭであり、Ｍはアルカリ金属である。〕
で示される化合物を、式Ｖ

〔式中、Ｒ_２は請求項１において定義したとおりである。〕
で示される化合物と反応させることを特徴とする方法。
医薬として使用するための、遊離塩基または医薬上許容される酸付加塩の形態の請求項１に記載の化合物。
うつ病、不安および双極性障害の処置における使用のための、遊離塩基または医薬上許容される酸付加塩の形態の請求項１に記載の化合物。
医薬担体または希釈剤とともに、遊離塩基または医薬上許容される酸付加塩の形態の請求項１に記載の化合物を含んでなる医薬組成物。