FR2751970A1 - Derives d'acide 6,7,8,9-tetrahydro-5h-imidazo[1,2-a]azepine- 3-acetique, leur preparation et leur application en therapeutique - Google Patents
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Abstract
Composés répondant, à la formule générale (I) (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle Z représente soit un groupe phényle éventuellement substitué par un ou deux atomes ou groupes choisis parmi les halogènes et les groupes alkyles en C1 -C4 , méthoxy, méthylthio et méthylsulfinyle, soit un groupe 5-méthylthién-2-yle, R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1 -C4 , un groupe cyclopropylméthyle, un groupe phénylméthyle ou un groupe pyridinylméthyle, et R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1 -C4 . Application en thérapeutique.
Description
La présente invention a pour objet des dérivés d'acide 6,7,8,9-tétrahydro-5H-imidazo[1,2-a]azépine-3-acétique, leur préparation et leur application en thérapeutique.
Les composés de l'invention répondent à la formule générale (I)
dans laquelle
Z représente soit un groupe phényle éventuellement substitué par un ou deux atomes ou groupes choisis parmi les halogènes et les groupes alkyles en C1-C41 méthoxy, méthylthio et méthylsulfinyle, soit un groupe 5-méthylthién-2-yle,
R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en
C1-C41 un groupe cyclopropylméthyle, un groupe phénylméthyle ou un groupe pyridinylméthyle, et
R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en
C1-C4.
dans laquelle
Z représente soit un groupe phényle éventuellement substitué par un ou deux atomes ou groupes choisis parmi les halogènes et les groupes alkyles en C1-C41 méthoxy, méthylthio et méthylsulfinyle, soit un groupe 5-méthylthién-2-yle,
R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en
C1-C41 un groupe cyclopropylméthyle, un groupe phénylméthyle ou un groupe pyridinylméthyle, et
R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en
C1-C4.
Les composés préférés sont ceux où R1 représente un groupe méthyle ou éthyle et R2 représente un atome d'hydrogène.
Les composés de l'invention peuvent exister à l'état de bases libres ou de sels d'addition.
Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule générale (I) par un procédé illustré par le schéma qui suit.
On prépare d'une part la 7-méthoxy-3,4,5,6-tétrahydro-2H- azépine de formule (III) à partir de hexahydro-2H-azépin-2one de formule (II), par action de sulfate de diméthyle, et, d'autre part, on prépare un cétone bromée de formule générale (V), par action du brome sur une cétone de formule générale
Schéma
Schéma
Schéma (suite)
(IV), dans laquelle Z est tel que défini ci-dessus, puis on fait réagir ensemble les composés de formules (III) et (V) dans un solvant polaire aprotique, par exemple le N,Ndiméthylformamide, à une température de 120 à 1500C, pour obtenir un composé de formule générale (VI). On opère la cyclisation de ce composé dans l'acide acétique en présence d'acétate d'ammonium à une température de 100 à 1200C, pour obtenir la 6,7,8,9-tétrahydro-5H-imidazo[1,2-a]azépine de formule générale (VII), qu'on fait réagir dans les conditions de la réaction de Mannich, en présence de diméthylamine et de formaldéhyde, pour obtenir l'amine de formule générale (VIII), qu'on traite avec de l'iodométhane dans un solvant tel que le dichlorométhane ou l'acétonitrile, pour obtenir l'ammonium de formule générale (IX), puis on traite ce dernier avec du cyanure de sodium dans un solvant polaire, par exemple l'eau ou le N,N-diméthylformamide, ou dans un mélange de solvants protiques, à une température de 20 à 1500C, selon le solvant, pour obtenir le nitrile de formule générale (X), puis on traite ce dernier en milieu acide, par exemple un mélange d'acide chlorhydrique et d'acide acétique, à une température de 100 à 1200C, pour obtenir l'acide de formule générale (XI), et enfin on fait réagir cet acide avec un agent de couplage, par exemple le N, N' -carbonyldiimidazole, dans un solvant chloré ou éthéré tel que le dichlorométhane ou le tétrahydrofurane, à une température de 20 à 50"C, pour obtenir l'imidazolide correspondant in situ, et finalement on traite ce dernier avec une amine de formule générale NHR1R2, dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis ci-dessus, à une température de 0 à 25"C.
(IV), dans laquelle Z est tel que défini ci-dessus, puis on fait réagir ensemble les composés de formules (III) et (V) dans un solvant polaire aprotique, par exemple le N,Ndiméthylformamide, à une température de 120 à 1500C, pour obtenir un composé de formule générale (VI). On opère la cyclisation de ce composé dans l'acide acétique en présence d'acétate d'ammonium à une température de 100 à 1200C, pour obtenir la 6,7,8,9-tétrahydro-5H-imidazo[1,2-a]azépine de formule générale (VII), qu'on fait réagir dans les conditions de la réaction de Mannich, en présence de diméthylamine et de formaldéhyde, pour obtenir l'amine de formule générale (VIII), qu'on traite avec de l'iodométhane dans un solvant tel que le dichlorométhane ou l'acétonitrile, pour obtenir l'ammonium de formule générale (IX), puis on traite ce dernier avec du cyanure de sodium dans un solvant polaire, par exemple l'eau ou le N,N-diméthylformamide, ou dans un mélange de solvants protiques, à une température de 20 à 1500C, selon le solvant, pour obtenir le nitrile de formule générale (X), puis on traite ce dernier en milieu acide, par exemple un mélange d'acide chlorhydrique et d'acide acétique, à une température de 100 à 1200C, pour obtenir l'acide de formule générale (XI), et enfin on fait réagir cet acide avec un agent de couplage, par exemple le N, N' -carbonyldiimidazole, dans un solvant chloré ou éthéré tel que le dichlorométhane ou le tétrahydrofurane, à une température de 20 à 50"C, pour obtenir l'imidazolide correspondant in situ, et finalement on traite ce dernier avec une amine de formule générale NHR1R2, dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis ci-dessus, à une température de 0 à 25"C.
Les composés de formule générale (I) dans laquelle Z représente un groupe phényle substitué par un groupe méthylsulfinyle peuvent être obtenus à partir des composés correspondants substitués par un groupe méthylthio par oxydation au moyen d'acide 3-chloroperbenzoïque, ou par tout moyen équivalent.
Les exemples qui vont suivre illustrent la préparation de quelques composés de l'invention. Les microanalyses élémentaires, et les spectres I.R. et R.M.N. confirment les structures des composés obtenus.
Les numéros indiqués entre parenthèses dans les titres des exemples correspondent à ceux de la 1ère colonne du tableau donné plus loin.
Dans les noms des composés, le tiret "-" fait partie du mot, et le tiret "~" ne sert que pour la coupure en fin de ligne il est à supprimer en l'absence de coupure, et ne doit être remplacé ni par un tiret normal ni par un espace.
Exemple 1 (Composé N014).
(E)-2-butènedioate de N-méthyl-2-[4- (méthylthio)phényl]- 6,7,8,9-tétrahydro-5H-imidazo[1,2-a]azépine-3-acétamide.
1.1. 7-Méthoxy-3,4,5,6-tétrahydro-2H-azépine.
Dans un ballon tricol de 1 1 on chauffe 300 g (2,65 moles) de hexahydro-2H-azépin-2-one à 60"C, on introduit, sous azote, goutte à goutte, 250 ml (2,64 moles) de sulfate de diméthyle, et on chauffe le mélange pendant 5 h à 70 C.
Après une nuit au repos, on ajoute 300 ml d'eau, on traite la solution par du carbonate de potassium jusqu'à pH=8 à 9, on extrait le milieu réactionnel par de l'acétate d'éthyle, on lave la phase organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 235 g (1,85 moles) de produit sous forme d'huile que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante.
1.2. 2-Bromo-1-[4-(méthylthio)phényl]éthanone.
Dans un ballon tricol de 1 1 contenant 80 g (0,481 mole) de 1-[4-(méthylthio)phényl]éthanone dans 416 ml de propan-2-ol, on ajoute goutte à goutte 25ml (0,487 mole) de brome. Au cours de l'addition, le réactif se dissout totalement puis un produit précipite. On continue l'agitation pendant 2 h 30. On ajoute 1 1 de dichlorométhane, on lave la phase organique plusieurs fois à liteau jusqu a neutralité, on décante, on sèche la phase organique sur sulfate de magnésium et on évapore le solvant sous pression réduite.
On reprend le pécipité dans du pentane, on l'isole par filtration et on le sèche sous pression réduite. On obtient 108,8 g (0,444 mole) de produit qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante.
1.3. l-[2-[4- (Méthylthio)phényl]-2-oxoéthyl]hexahydro-2H- azépin-2-one.
On chauffe au reflux une solution de 108,8 g (0,444 mole) de 2-bromo-l-[4-(méthylthio)phényl]éthanone et de 60 g (0,471 mole) de 7-méthoxy-3,4,5,6-tétrahydro-2H-azépine dans 450 ml de diméthylformamide pendant 4 h.
On verse la solution sur de la glace, on neutralise par de la soude 1N et on extrait la suspension par de l'acétate d'éthyle. On lave la phase organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium et on évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 112,4g de produit sous forme d'huile que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante.
1.4. 2-[4-(Méthylthio)phényl]-6,7,8,9-tétrahydro-5H-imidazo~
[1,2-a]azépine.
[1,2-a]azépine.
On chauffe au reflux pendant 5 h une solution de 112 g (0,404 mole) de l-[2-[4-(méthylthio)phényl]-2-oxoéthyl]h hydro-2H-azépin-2-one et 186,2 g (2,42 moles) d'acétate d'ammonium dans 910 ml d'acide acétique.
Après une nuit de repos, on évapore le solvant sous pression réduite, on ajoute un peu d'eau, on traite le milieu réactionnel par de l'hydroxyde d'ammonium jusqu a pH basique et on l'extrait par du dichlorométhane. On décante, on lave la phase organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on évapore le solvant sous pression réduite. On reprend le résidu dans de l'éther diéthylique, on isole le solide par filtration et on le lave avec de l'éther diéthylique. On isole un premier lot de 74 g (0,286 mole) de produit pur. On concentre les eaux-mères et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 80/20 de dichlorométhane et de méthanol. On isole 5 g (0,019 mole) de produit supplémentaire.
Point de fusion : 137-138 C 1.5. N,N-Diméthyl-2-[4-(méthylthio)phényl]-6,7,8,9-tétra~ hydro-5H-imidazo[l,2-a] azépine-3-méthanamine.
On agite à température ambiante pendant 15 min une solution de 42,5 ml (0,34 mole) de diméthylamine à 40% en solution aqueuse et de 21,8 ml (0,29 mole) de formaldéhyde à 37% en solution aqueuse dans 390 ml de dioxane et 96 ml d'acide acétique. On ajoute 74 g (0,286 mole) de 2-[4-(méthylthio)~ phényl]-6,7,8, 9-tétrahydro-5H-imidazo[l,2-a]azépine en suspension dans 300 ml de dioxane et on chauffe le mélange à 50"C pendant 24 h.
On évapore le mélange sous pression réduite, on ajoute un peu d'eau, on traite par du carbonate de potassium jusqu'à pH basique et on extrait le milieu réactionnel par du dichloro méthane. On lave la phase organique plusieurs fois à liteau, on la sèche sur sulfate de sodium et on évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 91 g de produit sous forme d'huile que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante.
1.6. Iodhydrate de N,N,N-triméthyl-2- [4- (méthylthio)phényl]- 6,7,8,9-tétrahydro-5H-imidazo[1,2-a]azépine-3-méthanaminium.
On ajoute goutte à goutte 20,5 ml (0,33 mole) dtiodométhane à une solution de 104 g (0,33 mole) de N,N-diméthyl-2-[4 (méthylthio)phényl]-6,7,8,9-tétrahydro-5H-imidazo[1,2- a]azépine-3-méthanamine dans 320 ml de dichlorométhane et on agite le milieu réactionnel pendant 24 h.
On évapore le solvant sous pression réduite, on ajoute de l'éther diéthylique, on collecte le précipité par filtration et on le sèche sous pression réduite. On obtient 115 g de produit (présence d'impuretés d'après le spectre RMN1H) qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante.
1.7. 2-[4- (Méthylthio)phényl]-6,7, 8, 9-tétrahydro-5H-imidazo [1,2-a]azépine-3-acétonitrile.
On ajoute 125 g (0,044 mole) d'iodhydrate de N,N,N-triméthyl 2-[4-(méthylthio)phényl]-6,7,8,9-tétrahydro-5H-imidazo[1,2- a]azépine-3-méthanaminium à une solution de 58,9 g (1,2 moles) de cyanure de sodium dans 1 1 d'eau et on chauffe au reflux le milieu réactionnel pendant 24 h.
On l'extrait par du dichlorométhane, on lave la phase organique plusieurs fois à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on évapore le solvant sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 80/20 de dichlorométhane et d'acétate d'éthyle, puis un mélange 95/5 d'acétate d'éthyle et de méthanol. On isole 50 g de produit qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante.
Point de fusion : 127-128"C.
1.8. Acide 2-[4- (méthylthio)phényl]-6,7,8, 9-tétrahydro-5H- imidazo [1,2-a] azépine-3-acétique.
On chauffe au reflux une solution de 42 g (0,141 mole) de 2-[4- (méthylthio)phényl]-6,7, 8, 9-tétrahydro-5H-imidazo[l,2- a]azépine-3-acétonitrile dans un mélange de 460 ml d'acide acétique et 460 ml d'acide chlorhydrique concentré pendant 6 h.
On évapore le solvant sous pression réduite, on reprend le résidu par de liteau, on traite le milieu réactionnel par de la soude à 30% jusqu'à pH basique, puis on l'acidifie par de l'acide chlorhydrique concentré jusqu'à pH=4. On extrait le mélange par du dichlorométhane, on lave la phase organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on évapore le solvant sous pression réduite. On isole 12 g de produit très impur. On évapore à sec les eaux résiduelles d'extraction, on reprend le résidu par du dichlorométhane et on élimine l'insoluble par filtration. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 25,6 g de produit blanc.
Point de fusion : 87-90"C.
1.9. N-Méthyl-2-[4- (méthylthio)phényl]-6,7, 8,9-tétrahydro- 5H-imidazo [1,2-a] azépine-3-acétamide.
On chauffe à 40"C, sous azote, un mélange de 6,5 g (0,0205 mole) d'acide 2-[4- (méthylthio)phényli-6,7, 8, 9-tétrahydro-5H- imidazo[1,2-a]azépine-3-acétique et de 4,33 g (0,0267 mole) de carbonyldiimidazole dans 200 ml de tétrahydrofurane pendant 4h.
On refroidit le milieu réactionnel, on ajoute un excès de méthylamine liquéfiée et on agite le mélange à température ambiante pendant 24 h.
On évapore les solvants sous pression réduite, on reprend le résidu par du dichlorométhane, on lave la phase organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium, on évapore le dichlorométhane sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 95/5 de dichlorométhane et de méthanol. Après recristallisation dans l'acétate d'éthyle on obtient 2,7 g (0,0082 mole) de produit.
Point de fusion : 157-159"C.
1.10. (E)-But-2-ènedioate de N-méthyl-2-[4- (méthylthio)phé
nyl]-6,7,8,9-tétrahydro-5H-imidazo [1,2-a] azépine-3
acétamide.
nyl]-6,7,8,9-tétrahydro-5H-imidazo [1,2-a] azépine-3
acétamide.
On dissout 0,95 g (0,0082 mole) d'acide fumarique dans 70 ml d'éthanol et on ajoute 2,7 g (0,0082 mole) de N-méthyl-2-[4 (méthylthio) phényl] -6,7,8, 9-tétrahydro-5H-imidazo [1,2-a] azé~ pine-3-acétamide en solution dans 30 ml d'éthanol. On agite pendant 15 min à température ambiante, on évapore l'éthanol sous pression réduite, on ajoute 15 ml de propan-2-ol à chaud, ainsi que 150 ml d'éther diéthylique. On agite le milieu réactionnel à chaud, on collecte le précipité par filtration et on le sèche sous pression réduite. On reprend le solide dans le minimum de méthanol à chaud, on ajoute de l'éther diéthylique et on agite à chaud. On collecte le sel par filtration, on le lave par de l'éther diéthylique et on le sèche sous pression réduite. On obtient 2,4 g (0,0054 mole) de produit blanc.
Point de fusion : 103-105"C
Exemple 2 (Composé N015).
Exemple 2 (Composé N015).
(E)-But-2-ènedioate de N-éthyl-2-[4-(méthylthio)phényl]6,7,8,9-tétrahydro-5H-imidazo [1,2-a] azépine-3-acétamide.
2.1. N-Ethyl-2-[4- (méthylthio)phényl]-6,7,8, 9-tétrahydro-5H-
imidazo[1,2-a]azépine-3-acétamide.
imidazo[1,2-a]azépine-3-acétamide.
On chauffe sous azote à 40"C un mélange de 6,5 g (0,0205 mole) d'acide 2-[4-(méthylthio)phényl]-6,7,8,9-tétrahydro-5H imidazo[l,2-a]azépine-3-acétique et de 4,33 g (0,0267 mole) de carbonyldiimidazole dans 200 ml de tétrahydrofurane pendant 4h.
On refroidit le milieu réactionnel, on ajoute de ltéthylamine liquéfiée en excès et on agite à température ambiante pendant 24h.
On évapore à sec, on reprend le résidu par du dichloromé~ thane, on lave la phase organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium, on évapore le solvant sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 98/2 de dichlorométhane et de méthanol. Après recristallisation dans l'acétate d'éthyle on obtient 2,1 g (0,0061 mole) de produit.
Point de Fusion :129-1300C.
2.2. (E)-But-2-ènedioate de N-éthyl-2-[4-(méthylthio)phé~ nyl] -6,7,8, 9-tétrahydro-5H-imidazo [1,2-a] azépine-3-
acétamide.
acétamide.
On dissout 0,71 g (0,0061 mole) d'acide fumarique dans 50 ml d'éthanol et on ajoute 2,1 g (0,0061 mole) de N-éthyl-2-[4 (méthylthio) phényl] -6,7,8, 9-tétrahydro-5H-imidazo [1,2-a] - azépine-3-acétamide en solution dans 15 ml d'éthanol. On agite la solution pendant 10 min à température ambiante, on évapore à sec, on redissout à chaud le résidu dans un mélange de 100 ml d'acétate d'éthyle et 20 ml de méthanol. On précipite le produit à l'éther diéthylique et on le séche sous pression réduite. On dissout à chaud le solide dans 10 ml d'éthanol, on ajoute 35 ml d'acétate d'éthyle, on laisse la solution au réfrigérateur pendant 20 h, on collecte le précipité par filtration, on le lave avec de l'éther diéthylique et on le sèche sous pression réduite. On obtient 1,5 g (0,0033 mole) de produit blanc.
Point de Fusion : 130-131"C.
Exemple 3 (Composé N"22).
N-Méthyl-2-[4-(méthylsulfinyl)phényl]-6,7,8,9-tétrahydro-5H- imidazo [1,2-a] azépine-3-acétamide.
On agite une solution de 2,1 g (6,4 mmoles) de N-méthyl-2-[4 (méthylthio)phényl]-6,7,8,9-tétrahydro-5H-imidazo[1,2-a]azé~ pine-3-acétamide et de 1,09 g (5 mmoles) diacide 3-chloro~ perbenzoïque (pureté 80%) dans 100 ml de chloroforme à 00C pendant 3 h.
On ajoute 0,7 g d'hydroxyde de calcium, on agite le mélange pendant 15 min, on sépare l'insoluble par filtration et on évapore le solvant sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol.
Après recristallisation dans l'acétate d'éthyle on obtient 1,11 g de solide.
Point de fusion : 63-65"C.
Le tableau qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention.
Tableau
Tableau
<tb> <SEP> N <SEP> Z <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> Sel <SEP> F <SEP> ( C)
<tb> <SEP> 1 <SEP> 4-CH3-C6H4 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> HCl <SEP> 201-202
<tb> <SEP> 2 <SEP> 4-CH3-C6H4 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> - <SEP> 169-170
<tb> <SEP> 3 <SEP> 4-CH3-C6H4 <SEP> CH3CH2 <SEP> H <SEP> - <SEP> 139-141
<tb> <SEP> 4 <SEP> 4-CH3-C6H4 <SEP> CH3CH2CH2 <SEP> H <SEP> - <SEP> 124-126
<tb> <SEP> 5 <SEP> 4-C2H5-C6H4 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> - <SEP> 105-106
<tb> 6 <SEP> 4-C2Hs-C6H4 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> - <SEP> 122-123
<tb> <SEP> 7 <SEP> 4-OCH3-C6H4 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> - <SEP> 105-106
<tb> <SEP> 8 <SEP> 4-OCH3-C6H4 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> HCl <SEP> 168-169
<tb> <SEP> 9 <SEP> 4-Cl-C6H4 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> - <SEP> 172-173
<tb> <SEP> 10 <SEP> 4-Cl-C6H4 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> HCl <SEP> 222-223
<tb> <SEP> 11 <SEP> 4-Cl-C6H4 <SEP> CH3CH2 <SEP> H <SEP> HCl <SEP> 218-219
<tb> <SEP> 12 <SEP> 4-Cl-C6H4 <SEP> CH3CH2CH2 <SEP> H <SEP> - <SEP> 148-149
<tb> <SEP> 13 <SEP> 4-SCH3-C6H4 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> - <SEP> 96-98
<tb> <SEP> - <SEP> 157-159
<tb> <SEP> 14 <SEP> 4-SCH3-C6H4 <SEP> CH3 <SEP> H
<tb> Fum. <SEP> 103-105
<tb> <SEP> - <SEP> 129-130
<tb> <SEP> 15 <SEP> 4-SCH3-C6H4 <SEP> CH3CH2 <SEP> H
<tb> <SEP> Fum. <SEP> 130-131
<tb> <SEP> 16 <SEP> 4-SCH3-C6H4 <SEP> CH3CH2CH2 <SEP> H <SEP> - <SEP> 147-149
<tb> <SEP> 17 <SEP> 4-SCH3-C6H4 <SEP> (CH3)2CHCH2 <SEP> H <SEP> - <SEP> 142-144
<tb> <SEP> 18 <SEP> 4-SCH3-C6H4 <SEP> CH3CH2CH2CH2 <SEP> H <SEP> - <SEP> 113-115
<tb> <SEP> 19 <SEP> 4-SCH3-C6H4 <SEP> c-C3H5-CH2 <SEP> H <SEP> - <SEP> 136-137
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<tb> <SEP> 22 <SEP> 4-S <SEP> (O) <SEP> CH3-C6H4 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> - <SEP> 63-65
<tb>
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<tb> <SEP> 3 <SEP> 4-CH3-C6H4 <SEP> CH3CH2 <SEP> H <SEP> - <SEP> 139-141
<tb> <SEP> 4 <SEP> 4-CH3-C6H4 <SEP> CH3CH2CH2 <SEP> H <SEP> - <SEP> 124-126
<tb> <SEP> 5 <SEP> 4-C2H5-C6H4 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> - <SEP> 105-106
<tb> 6 <SEP> 4-C2Hs-C6H4 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> - <SEP> 122-123
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<tb> <SEP> - <SEP> 157-159
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<tb> Fum. <SEP> 103-105
<tb> <SEP> - <SEP> 129-130
<tb> <SEP> 15 <SEP> 4-SCH3-C6H4 <SEP> CH3CH2 <SEP> H
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<tb> N <SEP> Z <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> Sel <SEP> F <SEP> ( C)
<tb> 23 <SEP> 3-F,4-OCH3-C6H3 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> - <SEP> 123-124
<tb> 24 <SEP> 3-Cl,4-CH3-C6H3 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> - <SEP> 147-148
<tb> 25 <SEP> 3,4-C12-C6H3 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> - <SEP> 144-146
<tb> 26 <SEP> 5-CH3-C4H2S <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> - <SEP> 154-155
<tb> 27 <SEP> 5-CH3-C4H2S <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> HCl <SEP> 211-212
<tb> 28 <SEP> C6H5 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> - <SEP> 168-169
<tb> 29 <SEP> C6H5 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> HCl <SEP> 245-246
<tb>
Légende
Dans la colonne "Z", "5-CH3-C4H2S" désigne un groupe 5-méthylthién-2-yle.
<tb> 23 <SEP> 3-F,4-OCH3-C6H3 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> - <SEP> 123-124
<tb> 24 <SEP> 3-Cl,4-CH3-C6H3 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> - <SEP> 147-148
<tb> 25 <SEP> 3,4-C12-C6H3 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> - <SEP> 144-146
<tb> 26 <SEP> 5-CH3-C4H2S <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> - <SEP> 154-155
<tb> 27 <SEP> 5-CH3-C4H2S <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> HCl <SEP> 211-212
<tb> 28 <SEP> C6H5 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> - <SEP> 168-169
<tb> 29 <SEP> C6H5 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> HCl <SEP> 245-246
<tb>
Légende
Dans la colonne "Z", "5-CH3-C4H2S" désigne un groupe 5-méthylthién-2-yle.
Dans la colonne "R1", "c-C3H5" désigne un groupe cyclopropyle, "2-C5H4N" désigne un groupe pyridin-2-yle.
Dans la colonne "Sel", "-" désigne un composé à l'état de base, "HCl" désigne un chlorhydrate (1:1), "Fum." désigne un fumarate, ou (E)-but-2-ènedioate (1:1).
Les composés de l'invention ont été soumis à des essais pharmacologiques qui ont mis en évidence leur intérêt comme substances à activités thérapeutiques.
Etude des liaisons membranaires vis-à-vis des récepteurs x (benzodiazépiniques de type 1) et 2 (benzodiazépiniques de type 2).
L'affinité des composés pour les récepteurs ol du cervelet et z2 de la moëlle épinière a été déterminée selon une variante de la méthode décrite par S. Z. Langer et S. Arbilla dans
Fund. Clin. Pharmacol., 2, 159-170 (1988), avec utilisation de 3H-flumazenil au lieu de 3H-diazepam comme radioligand.
Fund. Clin. Pharmacol., 2, 159-170 (1988), avec utilisation de 3H-flumazenil au lieu de 3H-diazepam comme radioligand.
On homogénéise le tissu du cervelet ou de la moëlle épinière pendant 60 s dans 120 ou 30 volumes, respectivement, de tampon glacé (50 mM Tris/HC1, pH 7,4, 120 mM NaC1, 5 mM KC1) puis, après dilution à 1/3, on fait incuber la suspension avec du 3H-flumazenil (activité spécifique 78 Ci/mmole, New
England Nuclear) à une concentration de 1 nM et avec les composés de l'invention à différentes concentrations, dans un volume final de 525 ul. Après 30 minutes d'incubation à 00C on filtre les échantillons sous vide sur des filtres Whatman GF/BX et on les lave immédiatement avec du tampon glacé. La liaison spécifique du 3H-flumazenil est déterminée en présence de diazépam 1 AM non marqué. On analyse les données selon les méthodes usuelles et on calcule la concentration CI50, concentration qui inhibe de 50% la liaison du 3H-flumazenil.
England Nuclear) à une concentration de 1 nM et avec les composés de l'invention à différentes concentrations, dans un volume final de 525 ul. Après 30 minutes d'incubation à 00C on filtre les échantillons sous vide sur des filtres Whatman GF/BX et on les lave immédiatement avec du tampon glacé. La liaison spécifique du 3H-flumazenil est déterminée en présence de diazépam 1 AM non marqué. On analyse les données selon les méthodes usuelles et on calcule la concentration CI50, concentration qui inhibe de 50% la liaison du 3H-flumazenil.
Les CI50 des composés de l'invention se situent, dans ces essais, entre 1 et 2000 nM.
Etude de l'activité anesthésique.
Les effets anesthésiques ont été évalués chez le rat sur la perte du réflexe de retournement (hypnose, perte de conscience) et sur la perte des réflexes sensitifs (anesthésie).
Chaque rat (Sprague Dawley mâle de 220t20 g) est anesthésié dans un caisson en matière plastique transparente, sous un flux d'air médical (3 1/min) additionné d'halothane (4%) pendant 2 min. Cette courte anesthésie permet de réaliser l'administration intraveineuse (veine du pénis) du produit à tester, en évitant un stress important.
On dissout la dose de 10 mg/kg du produit à tester dans du sérum physiologique.
Dans le cas d'un produit actif, le rat perd son réflexe de retournement et reste dans la position de decubitus dorsal que lui donne l'expérimentateur.
On mesure deux paramètres 1) Hypnose : le temps T1 nécessaire pour que le rat retrouve son réflexe de retournement et reprenne un position normale sur ses pattes.
2) Anesthésie : le temps T2 nécessaire pour que le rat retrouve, premièrement, ses réflexes sensitifs, appréciés par l'observation des réactions de retrait provoquées par des piqûres légères et des pincements des pattes postérieures, et, deuxièmement, son réflexe oculopalpébral (fermeture des paupières en réponse à un toucher de la cornée).
Pour les composés de l'invention les plus actifs dans ce test les temps T1 sont compris entre 9 et 42 min, et les temps T2 sont compris entre 2 et 6 min.
Etude de l'activité hypnotique.
L'activité sédative ou hypnotique des composés a été déterminée par l'observation de leur action sur ltélectrocortico- gramme du rat, selon la méthode décrite par H. Depoortere,
Rev. E.E.G. Neurophysiol., 10, 3, 207-214 (1980) et par
H. Depoortere et M. Decobert, J. Pharmacol. (Paris), 14, 2, 195-265 (1983).
Rev. E.E.G. Neurophysiol., 10, 3, 207-214 (1980) et par
H. Depoortere et M. Decobert, J. Pharmacol. (Paris), 14, 2, 195-265 (1983).
Les produits à étudier ont été administrés par voies intrapéritonéale ou intraveineuse à doses croissantes. Ils induisent des tracés de sommeil à des doses allant de 0,1 à 30 mg/kg.
Etude de llactivité anticonvulsivante.
Activité vis-à-vis des convulsions cloniques induites chez le rat par injection de pentétrazol.
Le protocole de cet essai est une modification de celui décrit par E. A. Swinyard et J. H. Woodhead dans Antiepileptic Drugs, Raven Press, New York, 111-126 (1982).
Les produits à tester sont administrés aux animaux par voie intrapéritonéale 30 minutes avant une injection intraveineuse d'une dose de 20 mg/kg de pentétrazol. Immédiatement après l'injection on note pendant 5 minutes le nombre d'animaux présentant des convulsions cloniques.
Les résultats sont exprimés par la DA50, dose qui protège 50% des animaux, calculée selon la méthode de J. T. Lichtfield et
F. Wilcoxon (J. Pharm. Exp. Ther., 96, 99-113 (1949)) à partir de 3 ou 4 doses administrées chacune à un groupe de 8 à 10 souris.
F. Wilcoxon (J. Pharm. Exp. Ther., 96, 99-113 (1949)) à partir de 3 ou 4 doses administrées chacune à un groupe de 8 à 10 souris.
Les DA50 des composés de l'invention se situent, dans cet essai, entre 0,3 et 30 mg/kg par la voie intrapéritonéale.
Etude de l'activité anticonvulsivante.
Activité vis-à-vis des convulsions induites chez la souris par l'isoniazide.
L'activité anticonvulsivante des composés est déterminée par le temps de latence d'apparition des convulsions induites par l'administration sous-cutanée d'isoniazide (800 mg/kg) simultanément avec le composé à tester, injecté par voie intrapéritonéale, selon le protocole décrit par G. Perrault,
E. Morel, D. Sanger et B. Zivkovic dans Eur. J. Pharmacol., 156, 189-196 (1988). Les résultats sont exprimés par la DA50, dose qui produit 50% de lteffet maximal, par rapport aux animaux témoins, déterminée à partir de 3 ou 4 doses administrées chacune à un groupe de 8 à 10 souris.
E. Morel, D. Sanger et B. Zivkovic dans Eur. J. Pharmacol., 156, 189-196 (1988). Les résultats sont exprimés par la DA50, dose qui produit 50% de lteffet maximal, par rapport aux animaux témoins, déterminée à partir de 3 ou 4 doses administrées chacune à un groupe de 8 à 10 souris.
Les DA50 des composés de l'invention se situent, dans cet essai, entre 1 et 100 mg/kg par la voie intrapéritonéale et, selon les composés, l'effet maximal peut aller jusqu'à 700%.
Les résultats des essais effectués sur les composés de l'invention montrent que, in vitro, ils déplacent le 3H-flumazénil de ses sites de liaison spécifiques au niveau du cervelet et de la moëlle épinière ; par conséquent ils présentent une affinité pour les sites z1 et 2 (benzodiazépiniques de type 1 et de type 2) situés au sein du complexe macromoléculaire GABAA-sites modulateurs oe-canal chlorure.
In vivo ils se comportent comme des agonistes complets ou partiels vis-à-vis de ces récepteurs.
Ils possèdent des propriétés hypnotiques, inductrices d'anesthésie et anticonvulsivantes et, par conséquent, peuvent être utilisés dans l'induction et le maintien de l'anesthésie, seuls ou en association avec d'autres anesthésiques, volatils ou non, des myorelaxants et/ou des analgésiques. Ils peuvent aussi être utilisés pour le traitement d'affections liées aux désordres de la transmission GABAergique, tels que l'anxiété, les troubles du sommeil, l'épilepsie, la spasticité, les contractures musculaires, les troubles cognitifs, les troubles de la vigilance, le sevrage alcoolique ou le sevrage de stupéfiants.
A cet effet ils peuvent être présentés sous toutes formes galéniques, associés à des excipients appropriés, pour l'administration entérale ou parentérale, par exemple sous forme de comprimés, dragées, gélules, capsules, solutions ou suspensions buvables ou injectables, suppositoires, etc, dosés pour permettre une administration journalière de 1 à 1000 mg de substance active.
Claims (5)
1. Composé répondant à la formule générale (I)
dans laquelle
Z représente soit un groupe phényle substitué par un ou deux atomes ou groupes choisis parmi les halogènes et les groupes alkyles en C1-C4, méthoxy, méthylthio et méthylsulfinyle, soit un groupe 5-méthylthién-2-yle,
R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en
C1-C4, un groupe cyclopropylméthyle, un groupe phénylméthyle ou un groupe pyridinylméthyle, et
R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Cl-C4 à l'état de base libre ou de sel d'addition.
2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R1 représente un groupe méthyle ou éthyle et R2 représente un atome d'hydrogène.
3. Procédé de préparation de composés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir la 7-méthoxy-3,4,5,6tétrahydro-2H-azépine avec un cétone bromée de formule générale (V)
dans laquelle Z est tel que défini dans la revendication 1, pour obtenir un composé de formule générale (VI),
dont on opère la cyclisation pour obtenir la 6,7,8,9 tétrahydro-5H-imidazo[1,2-a]azépine de formule générale (VII),
qu'on fait réagir dans les conditions de la réaction de
Mannich en présence de diméthylamine et de formaldéhyde, pour obtenir l'amine de formule générale (VIII),
qu'on traite avec de l'iodométhane pour obtenir l'ammonium de formule générale (IX),
puis on traite ce dernier avec du cyanure de sodium pour obtenir le nitrile de formule générale (X),
puis on hydrolyse ce dernier en milieu acide pour obtenir l'acide de formule générale (XI),
et enfin, après activation par un agent de couplage, on fait réagir cet acide avec une amine de formule générale NHR1R2, dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis dans la revendication 1.
4. Médicament caractérisé en ce qu'il consiste en un composé selon la revendication 1.
5. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon la revendication 1, associé à un excipient.
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