WO1998005664A1 - DERIVES D'ACIDE 6,7,8,9-TETRAHYDRO-5H-IMIDAZO[1,2-a]AZEPINE-3-ACETIQUE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE - Google Patents

DERIVES D'ACIDE 6,7,8,9-TETRAHYDRO-5H-IMIDAZO[1,2-a]AZEPINE-3-ACETIQUE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE Download PDF

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WO1998005664A1
WO1998005664A1 PCT/FR1997/001365 FR9701365W WO9805664A1 WO 1998005664 A1 WO1998005664 A1 WO 1998005664A1 FR 9701365 W FR9701365 W FR 9701365W WO 9805664 A1 WO9805664 A1 WO 9805664A1
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WO
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tetrahydro
azepine
methylthio
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PCT/FR1997/001365
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Inventor
Danièle de Peretti
Yannick Evanno
Odette Legalloudec
Mireille Sevrin
Pascal George
Original Assignee
Synthelabo
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • Z represents either a phenyl group optionally substituted by one or two atoms or groups chosen from halogens and C 1 -C 4 alkyl, methoxy, methylthio, methylsulfinyl and methylsulfonyl groups, or a 5-methylthien-2-yl group ,
  • R represents a hydrogen atom or a C 1 -C 4 alkyl group, a cyclopropylmethyl group, a phenylmethyl group or a pyridinylmethyl group, and
  • R represents a hydrogen atom or an alkyl group
  • R x represents a methyl or ethyl group and R 2 represents a hydrogen atom.
  • the compounds of the invention may exist in the form of free bases or of addition salts.
  • the compounds of general formula (I) can be prepared by a process illustrated by the scheme which follows.
  • 7-methoxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-azepine of formula (III) is prepared from hexahydro-2H-azepin-2- one of formula (II), by action of dimethyl sulfate, and, on the other hand, a brominated ketone of general formula (V) is prepared, by the action of bromine on a ketone of general formula Diagram
  • the compounds of general formula (I) in which Z represents a phenyl group substituted by a methylsulfinyl or methylsulfonyl group can be obtained from the corresponding compounds substituted by a methylthio group by oxidation using 3-chloroperbenzoic acid or monoperoxyphthalate magnesium.
  • the mixture is extracted with dichloromethane, the organic phase is washed with water, dried over sodium sulfate and the solvent is evaporated off under reduced pressure. 12 g of very impure product are isolated.
  • the residual extraction water is evaporated to dryness, the residue is taken up in dichloromethane and the insoluble material is removed by filtration.
  • the organic phase is dried over sodium sulfate and the solvent is evaporated off under reduced pressure. 25.6 g of white product are obtained. Melting point: 87-90 ° C.
  • the mixture is heated to 40 ° C., under nitrogen, a mixture of 6.5 g (0.0205 mol) of 2- [4- (methylthio) phenyl] -6, 7, 8, 9-tetrahydro-5H- imidazo acid [1, 2-a] azepine-3-acetic and 4.33 g (0.0267 mole) of carbonyldiimidazole in 200 ml of tetrahydrofuran for 4 h.
  • reaction medium is cooled, an excess of liquefied methylamine is added and the mixture is stirred at room temperature for 24 h.
  • N-Ethyl-2- [4- (methylthio) phenyl] -6, 7, 8, 9-tetrahydro-5H- imidazo [1,2-a] azepine-3-acetamide A mixture of 6.5 g (0.0205 mole) of 2- [4- (methylthio) phenyl] -6, 7, 8, 9-tetrahydro-5H-imidazo [1 is heated under nitrogen to 40 ° C. , 2-a] azepine-3-acetic and 4.33 g (0.0267 mole) of carbonyldiimidazole in 200 ml of tetrahydrofuran for 4 h.
  • the reaction medium is cooled, excess liquefied ethylene is added and the mixture is stirred at room temperature for 24 hours. Evaporated to dryness, the residue is taken up in dichloromé_ thane, the organic phase is washed with water, dried over sodium sulfate, the solvent is evaporated off under reduced pressure and the residue is purified by chromatography on a gel column silica, eluting with a 98/2 mixture of dichloromethane and methanol. After recrystallization from ethyl acetate, 2.1 g (0.0061 mol) of product are obtained. Melting Point: 129-130 ° C.
  • Example 3 JV-Methyl-2- [4- (methylsulfinyl) phenyl] -6,7,8,9-tetrahydro-5H-imidazo [1,2-a] azepine-3-acetamide.
  • the compounds of the invention have been subjected to pharmacological tests which have demonstrated their advantage as substances with therapeutic activities.
  • the affinity of the compounds for the ⁇ x receptors of the cerebellum and ⁇ 2 of the spinal cord was determined according to a variant of the method described by SZ Langer and S. Arbilla in Fu ⁇ d. Clin. Pharmacol. , 2, 159-170 (1988), using 3 H-flumazenil instead of 3 H-diazepam as a radioligand.
  • the cerebellum or spinal cord tissue is homogenized for 60 s in 120 or 30 volumes, respectively, of ice-cold buffer (50 mM Tris / HCl, pH 7.4, 120 mM NaCl, 5 mM KCl) and then, after dilution to 1/3, the suspension is incubated with 3 H-flumazenil (specific activity 78 Ci / mmol, New England Nuclear) at a concentration of 1 nM and with the compounds of the invention at different concentrations, in a final volume of 525 ⁇ l. After 30 minutes of incubation at 0 ° C, the samples are vacuum filtered on Whatman GF / B ® filters and washed immediately with ice-cold buffer.
  • ice-cold buffer 50 mM Tris / HCl, pH 7.4, 120 mM NaCl, 5 mM KCl
  • 3 H-flumazenil specific activity 78 Ci / mmol, New England Nuclear
  • the specific binding of 3 H-flumazenil is determined in the presence of unlabelled 1 ⁇ M diazepam.
  • the data are analyzed according to the usual methods and the IC 50 concentration is calculated, a concentration which inhibits the binding of 3 H-flumazenil by 50%.
  • the IC 50 values of the compounds of the invention are, in these tests, between 1 and 2000 nM.
  • the anesthetic effects were evaluated in rats on the loss of the reversal reflex (hypnosis, loss of consciousness) and on the loss of sensory reflexes (anesthesia).
  • Each rat (Sprague Dawley male of 220 ⁇ 20 g) is anesthetized in a transparent plastic box, under a flow of medical air (3 1 / min) supplemented with halothane (4%) for 2 min. This short anesthesia allows to realize intravenous administration (vein of the penis) of the product to be tested, avoiding significant stress.
  • Hypnosis the time T x necessary for the rat to regain its turning reflex and return to a normal position on its legs.
  • the sedative or hypnotic activity of the compounds was determined by observation of their action on the electrocorticogram of the rat, according to the method described by H. Depoortere, Rev. E. E. G. Neurophysiol. , 10, 3, 207-214 (1980) and by H. Depoortere and M. Decobert, J. Pharmacol. (Paris), 14, 2, 195-265 (1983).
  • the products to be studied were administered intraperitoneally or intravenously in increasing doses. They induce sleep patterns at doses ranging from 0.1 to 30 mg / kg.
  • the protocol for this trial is a modification of that described by EA S inyard and JH oodhead in Antiepileptic Drug ⁇ , Raven Press, New York, 111-126 (1982).
  • the products to be tested are administered to the animals by mtrapé ⁇ tonéale 30 minutes before an intravenous injection of a dose of 20 mg / kg of pentetrazol. Immediately after the injection, the number of animals with clonic convulsions is noted for 5 minutes.
  • the results are expressed by the DA 50 , a dose which protects 50% of the animals, calculated according to the method of JT Lichtfield and F. Wilcoxon (J. Pharm. Exp.
  • the DA 50 of the compounds of the invention are, in this test, between 0.3 and 30 mg / kg by the intraperitoneal route.
  • the anticonvulsant activity of the compounds is determined by the latency time of onset of convulsions induced by the subcutaneous administration of isoniazid (800 mg / kg) simultaneously with the test compound, injected intraperitoneally, according to the protocol described by G. Perrault,
  • DA 50 a dose which produces 50% of the maximum effect, relative to the control animals, determined from 3 or 4 doses each administered to a group of 8 to 10 mice.
  • the DA 50 of the compounds of the invention are, in this test, between 1 and 100 mg / kg by the intraperitoneal route and, depending on the compounds, the maximum effect can go up to 700%.
  • results of the tests carried out on the compounds of the invention show that, in vi tro, they displace 3 H-flumazenil from its specific binding sites at the level of the cerebellum and the spinal cord; therefore they have an affinity for the ⁇ ⁇ and ⁇ 2 sites (type 1 and type 2 benzodiazepines) located within the macromolecular complex GABA A - modulator ⁇ -chloride channel sites.
  • they behave like complete or partial agonists with respect to these receptors. They have hypnotic, inductive properties anesthesia and anticonvulsants and, therefore, can be used in the induction and maintenance of anesthesia, alone or in combination with other anesthetics, volatile or not, muscle relaxants and / or analgesics. They can also be used for the treatment of disorders related to GABAergic transmission disorders, such as anxiety, sleep disorders, epilepsy, spasticity, muscle contractures, cognitive disorders, disorders of alertness , alcohol withdrawal or drug withdrawal.

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Abstract

Composés répondant à la formule générale (I) dans laquelle Z représente soit un groupe phényle éventuellement substitué par un ou deux atomes ou groupes choisis parmi les halogènes et les groupes alkyles en C1-C4, méthoxy, méthylthio, méthylsulfinyle et méthylsufonyle, soit un groupe 5-méthylthién-2-yle, R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, un groupe cyclopropylméthyle, un groupe phénylméthyle ou un groupe pyridinylméthyle, et R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4. Application en thérapeutique.

Description

Dérivés d'acide 6 , 7 , 8 , 9- tétrahydro-5H- imidazo [1 , 2 -a] azépine- 3 -acétique, leur préparation et leur application en thérapeutique .
La présente invention a pour objet des composés de formule générale (I)
Figure imgf000003_0001
dans laquelle
Z représente soit un groupe phényle éventuellement substitué par un ou deux atomes ou groupes choisis parmi les halogènes et les groupes alkyles en C1-C4, méthoxy, methylthio, méthyl- sulfinyle et méthylsulfonyle, soit un groupe 5-méthylthién-2- yle,
R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, un groupe cyclopropylmethyle, un groupe phénylméthyle ou un groupe pyridinylmêthyle , et
R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en
Cι-C4.
Les composés préférés sont ceux où Rx représente un groupe méthyle ou éthyle et R2 représente un atome d'hydrogène.
Les composés de l'invention peuvent exister à l'état de bases libres ou de sels d'addition.
Conformément à 1 ' invention, on peut préparer les composés de formule générale (I) par un procédé illustré par le schéma qui suit .
On prépare d'une part la 7-méthoxy-3 , 4 , 5, 6-tétrahydro-2H- azépine de formule (III) à partir de hexahydro-2H-azépin-2- one de formule (II) , par action de sulfate de diméthyle, et, d'autre part, on prépare un cétone bromée de formule générale (V) , par action du brome sur une cétone de formule générale Schéma
Figure imgf000004_0001
(CH3)2S04 Br,
Figure imgf000004_0002
CH 3,COONHΛ 4
Figure imgf000004_0003
HCHO (CH3)2 H
Figure imgf000004_0004
CH,
CH3I Schéma (suite)
Figure imgf000005_0001
NaCN
Figure imgf000005_0002
CH3COOH HC1
Figure imgf000005_0003
R1R2NH
Figure imgf000005_0004
NR1R2
(IV) , dans laquelle Z est tel que défini ci-dessus, puis on fait réagir ensemble les composés de formules (III) et (V) dans un solvant polaire aprotique, par exemple le N, N- diméthylformamide, à une température de 120 à 150°C, pour obtenir un composé de formule générale (VI) . On opère la cyclisation de ce composé dans l'acide acétique en présence d'acétate d'ammonium à une température de 100 à 120°C, pour obtenir la 6, 7, 8, 9-tétrahydro-5H-ιmιdazo [1 , 2-a] azépine de formule générale (VII), qu'on fait réagir dans les conditions de la réaction de Mannich, en présence de diméthylamine et de formaldéhyde, pour obtenir l'aminé de formule générale
(VIII), qu'on traite avec de 1 ' îodo éthane dans un solvant tel que le dichlorométhane ou 1 'acétonitrile, pour obtenir l'ammonium de formule générale (IX), puis on traite ce dernier avec du cyanure de sodium dans un solvant polaire, par exemple l'eau ou le N, N-diméthylformamide, ou dans un mélange de solvants protiques, à une température de 20 à 150°C, selon le solvant, pour obtenir le nitrile de formule générale (X) , puis on traite ce dernier en milieu acide, par exemple un mélange d'acide chlorhydπque et d'acide acétique, à une température de 100 à 120°C, pour obtenir l'acide de formule générale (XI) , et enfin on fait réagir cet acide avec un agent de couplage, par exemple le N, N' -carbonyldumida- zole, dans un solvant chloré ou éthéré tel que le dichlorométhane ou le tétrahydrofurane, à une température de 20 à 50°C, pour obtenir 1 ' îmidazolide correspondant in si tu, et finalement on traite ce dernier avec une aminé de formule générale NHRXR2, dans laquelle Rx et R2 sont tels que définis ci-dessus, à une température de 0 à 25°C.
Les composés de formule générale (I) dans laquelle Z représente un groupe phényle substitué par un groupe méthylsulfinyle ou méthylsulfonyle peuvent être obtenus à partir des composés correspondants substitués par un groupe methylthio par oxydation au moyen d'acide 3-chloroper- benzoïque ou de monoperoxyphtalate de magnésium.
Les exemples qui vont suivre illustrent la préparation de quelques composés de l'invention. Les microanalyses élémentaires, et les spectres I.R. et R.M.N. confirment les struc- tures des composés obtenus.
Les numéros indiqués entre parenthèses dans les titres des exemples correspondent à ceux de la 1ère colonne du tableau donné plus loin. Dans les noms des composés, le tiret "-" fait partie du mot, et le tiret "_" ne sert que pour la coupure en fin de ligne ; il est à supprimer en l'absence de coupure, et ne doit être remplacé ni par un tiret normal ni par un espace.
Exemple 1 (Composé N°14) .
(E) -2-butènedioate de JV-méthyl-2- [4- (methylthio) phényl] -
6,7,8, 9-tétrahydro-5H-imidazo [1,2 -a] azépine-3-acétamide.
1.1. 7-Méthoxy-3, 4, 5, 6-tétrahydro-2H-azépine.
Dans un ballon tricol de 1 1 on chauffe 300 g (2,65 moles) de hexahydro-2H-azépin-2-one à 60°C, on introduit, sous azote, goutte à goutte, 250 ml (2,64 moles) de sulfate de diméthyle, et on chauffe le mélange pendant 5 h à 70°C. Après une nuit au repos, on ajoute 300 ml d'eau, on traite la solution par du carbonate de potassium jusqu'à pH=8 à 9, on extrait le milieu réactionnel par de l'acétate d'éthyle, on lave la phase organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 235 g (1,85 moles) de produit sous forme d'huile que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante.
1.2. 2-Bromo-l- [4- (methylthio) phényl] éthanone .
Dans un ballon tricol de 1 1 contenant 80 g (0,481 mole) de 1- [4- (methylthio) phényl] éthanone dans 416 ml de propan-2-ol, on ajoute goutte à goutte 25ml (0,487 mole) de brome. Au cours de l'addition, le réactif se dissout totalement puis un produit précipite. On continue l'agitation pendant 2 h 30. On ajoute 1 1 de dichlorométhane, on lave la phase organique plusieurs fois à l'eau jusqu'à neutralité, on décante, on sèche la phase organique sur sulfate de magnésium et on évapore le solvant sous pression réduite. On reprend le pécipité dans du pentane, on l'isole par filtration et on le sèche sous pression réduite. On obtient 108,8 g (0,444 mole) de produit qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 1.3. 1- [2 - [4- (Methylthio) phényl] -2 -oxoéthyl] hexahydro-2H- azépin-2-one .
On chauffe au reflux une solution de 108,8 g (0,444 mole) de 2 -bromo-1- [4- (methylthio) phényl] éthanone et de 60 g (0,471 mole) de 7-méthoxy-3, 4, 5, 6-tétrahydro-2H-azépine dans 450 ml de diméthylforrrtamide pendant 4 h.
On verse la solution sur de la glace, on neutralise par de la soude IN et on extrait la suspension par de l'acétate d'éthyle. On lave la phase organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium et on évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 112,4g de produit sous forme d'huile que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante.
1.4. 2- [4- (Methylthio) phényl] -6,7,8, 9-tétrahydro-5H-imidazo_ [1,2-a] azépine.
On chauffe au reflux pendant 5 h une solution de 112 g (0,404 mole) de 1- [2- [4- (methylthio) phényl] -2-oxoéthyl] hexa_ hydro-2H-azépin-2-one et 186,2 g (2,42 moles) d'acétate d'ammonium dans 910 ml d'acide acétique. Après une nuit de repos, on évapore le solvant sous pression réduite, on ajoute un peu d'eau, on traite le milieu réac- tionnel par de l'hydroxyde d'ammonium jusqu'à pH basique et on l'extrait par du dichlorométhane . On décante, on lave la phase organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on évapore le solvant sous pression réduite. On reprend le résidu dans de l'éther diéthylique, on isole le solide par filtration et on le lave avec de l'éther diéthylique. On isole un premier lot de 74 g (0,286 mole) de produit pur. On concentre les eaux-mères et on purifie le résidu par chroma- tographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 80/20 de dichlorométhane et de méthanol . On isole 5 g (0,019 mole) de produit supplémentaire. Point de fusion : 137-138°C
1.5. jV,-V-Diméthyl-2- [4- (methylthio) phényl] -6,7, 8, 9-tétra_ hydro-5H-imidazo [1, 2 -a] azépine-3-méthanamine. On agite à température ambiante pendant 15 min une solution de 42,5 ml (0,34 mole) de diméthylamine à 40% en solution aqueuse et de 21,8 ml (0,29 mole) de formaldéhyde à 37% en solution aqueuse dans 390 ml de dioxane et 96 ml d'acide acétique. On ajoute 74 g (0,286 mole) de 2- [4 - (methylthio) _ phényl] -6, 7, 8, 9-tétrahydro-5H-imidazo [1, 2-a] azépine en suspension dans 300 ml de dioxane et on chauffe le mélange à 50°C pendant 24 h.
On évapore le mélange sous pression réduite, on ajoute un peu d'eau, on traite par du carbonate de potassium jusqu'à pH basique et on extrait le milieu réactionnel par du dichloro. méthane. On lave la phase organique plusieurs fois à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 91 g de produit sous forme d'huile que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante.
1.6. Iodhydrate de N, JV,iV-triméthyl -2- [4- (methylthio) phényl ] - 6,7,8, 9-tétrahydro-5H-imidazo [1, 2-a] azépine-3 -methanaminium.
On ajoute goutte à goutte 20,5 ml (0,33 mole) d' iodométhane à une solution de 104 g (0,33 mole) de 2V,iV-diméthyl-2- [4-
(methylthio) phényl] -6,7,8, 9-tétrahydro-5H-imidazo [1,2- a] azépine-3-méthanamine dans 320 ml de dichlorométhane et on agite le milieu réactionnel pendant 24 h.
On évapore le solvant sous pression réduite, on ajoute de l'éther diéthylique, on collecte le précipité par filtration et on le sèche sous pression réduite. On obtient 115 g de produit (présence d'impuretés d'après le spectre RMNXH) qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante.
1.7. 2- [4- (Methylthio) phényl] -6,7, 8 , 9-tétrahydro-5H-imidazo_ [1 , 2-a] azépine-3-acétonitrile .
On ajoute 125 g (0,044 mole) d' iodhydrate de N, N, N-triméthyl - 2- [4- (methylthio) phényl] -6,7,8, 9-tétrahydro-5H-imidazo [1 , 2- a] azépine-3 -methanaminium à une solution de 58,9 g (1,2 moles) de cyanure de sodium dans 1 1 d'eau et on chauffe au reflux le milieu réactionnel pendant 24 h.
On l'extrait par du dichlorométhane, on lave la phase orga- nique plusieurs fois à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on évapore le solvant sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 80/20 de dichlorométhane et d'acétate d'éthyle, puis un mélange 95/5 d'acétate d'éthyle et de méthanol . On isole 50 g de produit qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante. Point de fusion : 127- 128 °C.
1.8. Acide 2- [4- (methylthio) phényl] -6, 7 , 8, 9-tétrahydro-5H- imidazo [1, 2-a] azépine-3 -acétique.
On chauffe au reflux une solution de 42 g (0,141 mole) de 2- [4- (methylthio) phényl] -6,7,8, 9-tétrahydro-5H-imidazo [1, 2- a] azépine-3-acétonitrile dans un mélange de 460 ml d'acide acétique et 460 ml d'acide chlorhydrique concentré pendant 6 h.
On évapore le solvant sous pression réduite, on reprend le résidu par de l'eau, on traite le milieu réactionnel par de la soude à 30% jusqu'à pH basique, puis on l'acidifie par de l'acide chlorhydrique concentré jusqu'à pH=4. On extrait le mélange par du dichlorométhane, on lave la phase organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on évapore le solvant sous pression réduite. On isole 12 g de produit très impur. On évapore à sec les eaux résiduelles d'extraction, on reprend le résidu par du dichlorométhane et on élimine l'insoluble par filtration. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 25,6 g de produit blanc. Point de fusion : 87-90°C.
1.9. N-Méthyl-2- [4- (methylthio) phényl] -6, 7, 8, 9-tétrahydro- 5H-imidazo [1, 2-a] azépine-3 -acétamide.
On chauffe à 40°C, sous azote, un mélange de 6,5 g (0,0205 mole) d'acide 2- [4- (methylthio) phényl] -6, 7, 8, 9-tétrahydro-5H- imidazo [1, 2-a] azépine-3 -acétique et de 4,33 g (0,0267 mole) de carbonyldiimidazole dans 200 ml de tétrahydrofurane pendant 4h.
On refroidit le milieu réactionnel, on ajoute un excès de méthylamine liquéfiée et on agite le mélange à température ambiante pendant 24 h.
On évapore les solvants sous pression réduite, on reprend le résidu par du dichlorométhane, on lave la phase organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium, on évapore le dichlorométhane sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 95/5 de dichlorométhane et de méthanol. Après recristallisation dans l'acétate d'éthyle on obtient 2,7 g (0,0082 mole) de produit. Point de fusion : 157-159°C.
1.10. (E) -But-2-ènedioate de jV-méthyl-2- [4- (methylthio) phé_ nyl] -6,7,8, 9-tétrahydro-5H- imidazo [1, 2-a] azépine-3- acétamide . On dissout 0,95 g (0,0082 mole) d'acide fumarique dans 70 ml d'éthanol et on ajoute 2,7 g (0,0082 mole) de JV-méthyl-2- [4- (methylthio) phényl] -6,7,8, 9-tétrahydro-5H- imidazo [1,2-a] azé_ pine-3-acétamide en solution dans 30 ml d'éthanol. On agite pendant 15 min à température ambiante, on évapore l'éthanol sous pression réduite, on ajoute 15 ml de propan-2-ol à chaud, ainsi que 150 ml d'éther diéthylique. On agite le milieu réactionnel à chaud, on collecte le précipité par filtration et on le sèche sous pression réduite. On reprend le solide dans le minimum de méthanol à chaud, on ajoute de l'éther diéthylique et on agite à chaud. On collecte le sel par filtration, on le lave par de l'éther diéthylique et on le sèche sous pression réduite. On obtient 2,4 g (0,0054 mole) de produit blanc. Point de fusion : 103-105°C
Exemple 2 (Composé N°15) .
(E) -But-2-ènedioate de JV-éthyl-2- [4- (methylthio) phényl] -
6,7,8, 9-tétrahydro-5H-imidazo [1,2-a] azépine-3 -acétamide.
2. 1 . N-Ethyl-2- [4- (methylthio) phényl] -6 , 7 , 8 , 9-tétrahydro-5H- imidazo [1,2-a] azépine-3-acétamide. On chauffe sous azote à 40°C un mélange de 6,5 g (0,0205 mole) d'acide 2- [4- (methylthio) phényl] -6, 7 , 8 , 9-tétrahydro-5H- imidazo [1, 2-a] azépine-3 -acétique et de 4,33 g (0,0267 mole) de carbonyldiimidazole dans 200 ml de tétrahydrofurane pendant 4h .
On refroidit le milieu réactionnel, on ajoute de l'éthyla ine liquéfiée en excès et on agite à température ambiante pendant 24h. On évapore à sec, on reprend le résidu par du dichloromé_ thane, on lave la phase organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium, on évapore le solvant sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 98/2 de dichlorométhane et de méthanol. Après recristallisation dans l'acétate d'éthyle on obtient 2,1 g (0,0061 mole) de produit. Point de Fusion :129-130°C.
2.2. (F) -But-2-ènedioate de JV-éthyl -2- [4- (methylthio) phé_ nyl] -6,7,8, 9-tétrahydro-5H-imidazo [1,2-a] azépine-3- acétamide . On dissout 0,71 g (0,0061 mole) d'acide fumarique dans 50 ml d'éthanol et on ajoute 2,1 g (0,0061 mole) de iV-éthyl-2- [4- (methylthio) phényl] -6,7,8, 9-tétrahydro-5H- imidazo [1,2-a] _ azépine-3-acétamide en solution dans 15 ml d'éthanol. On agite la solution pendant 10 min à température ambiante, on évapore à sec, on redissout à chaud le résidu dans un mélange de 100 ml d'acétate d'éthyle et 20 ml de méthanol. On préci- pite le produit à l'éther diéthylique et on le sèche sous pression réduite. On dissout à chaud le solide dans 10 ml d'éthanol, on ajoute 35 ml d'acétate d'éthyle, on laisse la solution au réfrigérateur pendant 20 h, on collecte le précipité par filtration, on le lave avec de l'éther diéthylique et on le sèche sous pression réduite. On obtient 1,5 g (0,0033 mole) de produit blanc. Point de Fusion : 130-131°C.
Exemple 3 (Composé N°22) . JV-Méthyl-2- [4- (méthylsulfinyl) phényl] -6, 7, 8 , 9-tétrahydro-5H- imidazo [1 , 2-a] azépine-3 -acétamide .
On agite une solution de 2,1 g (6,4 moles) de JV-méthyl-2- [4- (methylthio) phényl] -6,7,8, 9-tétrahydro-5H-imidazo [1,2-a] azé_ pine-3-acétamide et de 1,09 g (5 mmoles) d'acide 3-chloro_ perbenzoïque (pureté 80%) dans 100 ml de chloroforme à 0°C pendant 3 h.
On ajoute 0,7 g d'hydroxyde de calcium, on agite le mélange pendant 15 min, on sépare l'insoluble par filtration et on évapore le solvant sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol. Après recristallisation dans l'acétate d'éthyle on obtient 1, 11 g de solide.
Point de fusion : 63-65°C.
Exemple 4 (Composé N°30) .
JV-Ethyl-2- [4- (méthylsulfinyl) phényl] -6,7,8, 9-tétrahydro-5H- imidazo [1, 2-a] azépιne-3 -acétamide.
On ajoute une solution de 1,37 g (2,8 mmoles) de monoperoxy, phtalate de magnésium hexahydrate dans 100 ml d'eau à une solution de 1,5 g (4,4 mmoles) de JV-éthyl-2- [4- (methylthio) _ phényl] -6,7,8, 9-tétrahydro-5H-ιmιdazo [1 , 2-a] azépιne-3- acétamide dans 26 ml d'éthanol. On chauffe à 50°C pendant 30 mm, on concentre sous pression réduite et on ajoute une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. On extrait au dichlorométhane, on sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on la concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 50/50 d'acétone et de dichlorométhane. On recristallise le produit dans l'acétate d'éthyle. On obtient 1 g (2,8 mmoles) de solide. Point de fusion : 125-126°C.
Exemple 5 (Composé N°31) .
JV-Ethyl-2- [4- (méthylsulfonyl) phényl] -6, 7, 8, 9-tétrahydro-SH- ιmιdazo [1 , 2-a] azépιne-3-acétamιde .
On ajoute une solution de 2,75 g (5,6 mmoles) de monoperoxyphtalate de magnésium hexahydrate dans 100 ml d'eau à une solution de 1,5 g (4,4 mmoles) de JV-éthyl-2- [4- (méthyl_ thio) hényl] -6,7,8, 9-tétrahydro-5H- imidazo [1,2-a] azépιne-3- acétamide dans 30 ml d'éthanol et on chauffe le mélange à 60°C pendant 2 h.
On le concentre sous pression réduite et on ajoute une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. On extrait au dichlorométhane, on sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on la concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 50/50 d'acétone et de dichlorométhane. On recristallise le produit dans l'acétate d'éthyle. On obtient 1,1 g (2,9 mmoles) de solide. Point de fusion : 155-157°C.
Le tableau qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention.
Tableau
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000015_0002
Figure imgf000016_0001
Légende
Dans la colonne "Z", "5-CH3-C4H2S" désigne un groupe
5-méthylthién-2-yle.
Dans la colonne "R^" , "c-C3H5" désigne un groupe cyclopropyle, "2-C5H4N" désigne un groupe pyridin-2-yle.
Dans la colonne "Sel", "-" désigne un composé à l'état de base, "HCl" désigne un chlorhydrate (1:1), "Fum." désigne un fumarate, ou (E) -but-2-ènedioate (1:1).
Les composés de l'invention ont été soumis à des essais pharmacologiques qui ont mis en évidence leur intérêt comme substances à activités thérapeutiques.
Etude des liaisons membranaires vis-à-vis des récepteurs ω: (benzodiazépiniques de type 1) et ω2 (benzodiazépiniques de type 2) .
L'affinité des composés pour les récepteurs ωx du cervelet et ω2 de la moelle épinière a été déterminée selon une variante de la méthode décrite par S. Z. Langer et S. Arbilla dans Fuπd. Clin . Pharmacol . , 2, 159-170 (1988), avec utilisation de 3H-flumazenil au lieu de 3H-diazepam comme radioligand. On homogénéise le tissu du cervelet ou de la moelle épinière pendant 60 s dans 120 ou 30 volumes, respectivement, de tampon glacé (50 mM Tris/HCl, pH 7,4, 120 mM NaCl , 5 mM KCl) puis, après dilution à 1/3, on fait incuber la suspension avec du 3H-flumazenil (activité spécifique 78 Ci/mmole, New England Nuclear) à une concentration de 1 nM et avec les composés de l'invention à différentes concentrations, dans un volume final de 525 μl . Après 30 minutes d'incubation à 0°C on filtre les échantillons sous vide sur des filtres Whatman GF/B® et on les lave immédiatement avec du tampon glacé. La liaison spécifique du 3H-flumazenil est déterminée en présence de diazépam 1 μM non marqué. On analyse les données selon les méthodes usuelles et on calcule la concentration CI50, concentration qui inhibe de 50% la liaison du 3H-flumazenil .
Les CI50 des composés de l'invention se situent, dans ces essais, entre 1 et 2000 nM.
Etude de l'activité anesthésigue.
Les effets anesthésiques ont été évalués chez le rat sur la perte du réflexe de retournement (hypnose, perte de conscience) et sur la perte des réflexes sensitifs (anesthésie) .
Chaque rat (Sprague Dawley mâle de 220±20 g) est anesthésie dans un caisson en matière plastique transparente, sous un flux d'air médical (3 1/min) additionné d'halothane (4%) pendant 2 min. Cette courte anesthésie permet de réaliser l'administration intraveineuse (veine du pénis) du produit à tester, en évitant un stress important.
On dissout la dose de 10 mg/kg du produit à tester dans du sérum physiologique . Dans le cas d'un produit actif, le rat perd son réflexe de retournement et reste dans la position de decubitus dorsal que lui donne l'expérimentateur. On mesure deux paramètres :
1) Hypnose : le temps Tx nécessaire pour que le rat retrouve son réflexe de retournement et reprenne un position normale sur ses pattes.
2) Anesthésie : le temps T2 nécessaire pour que le rat retrouve, premièrement, ses réflexes sensitifs, appréciés par l'observation des réactions de retrait provoquées par des piqûres légères et des pincements des pattes postérieures, et, deuxièmement, son réflexe oculopalpébral (fermeture des paupières en réponse à un toucher de la cornée) . Pour les composés de l'invention les plus actifs dans ce test les temps Tx sont compris entre 9 et 42 min, et les temps T2 sont compris entre 2 et 6 min.
Etude de l'activité hypnotique.
L'activité sédative ou hypnotique des composés a été déterminée par l'observation de leur action sur 1 ' électrocortico- gramme du rat, selon la méthode décrite par H. Depoortere, Rev. E. E. G. Neurophysiol . , 10, 3, 207-214 (1980) et par H. Depoortere et M. Decobert, J. Pharmacol . (Paris) , 14, 2, 195-265 (1983) . Les produits à étudier ont été administrés par voies intrapé- ritonéale ou intraveineuse à doses croissantes. Ils induisent des tracés de sommeil à des doses allant de 0,1 à 30 mg/kg.
Etude de l'activité anticonvulsivante .
Activité vis-à-vis des convulsions cloniαues induites c-h ]P rat par injection de pentétrazol .
Le protocole de cet essai est une modification de celui décrit par E. A. S inyard et J. H. oodhead dans Antiepi- leptic Drugε, Raven Press, New York, 111-126 (1982) . Les produits à tester sont administrés aux animaux par voie mtrapéπtonéale 30 minutes avant une injection intraveineuse d'une dose de 20 mg/kg de pentétrazol . Immédiatement après l'injection on note pendant 5 minutes le nombre d'animaux présentant des convulsions cloniques. Les résultats sont exprimés par la DA50, dose qui protège 50% des animaux, calculée selon la méthode de J. T. Lichtfield et F. Wilcoxon (J. Pharm . Exp . Ther . , 96, 99-113 (1949)) à partir de 3 ou 4 doses administrées chacune à un groupe de 8 à 10 souris. Les DA50 des composés de l'invention se situent, dans cet essai, entre 0,3 et 30 mg/kg par la voie intrapéritonéale .
Etude de l'activité anticonvulsivante.
Activité vis-à-vis des convulsions induites chez la souris par 1 ' isoniazide.
L'activité anticonvulsivante des composés est déterminée par le temps de latence d'apparition des convulsions induites par l'administration sous-cutanée d' isoniazide (800 mg/kg) simultanément avec le composé à tester, injecté par voie intrapé- ritonéale, selon le protocole décrit par G. Perrault,
E. Morel, D. Sanger et B. Zivkovic dans Eur. J. Pharmacol . , 156, 189-196 (1988) . Les résultats sont exprimés par la DA50, dose qui produit 50% de l'effet maximal, par rapport aux animaux témoins, déterminée à partir de 3 ou 4 doses adminis- trées chacune à un groupe de 8 à 10 souris.
Les DA50 des composés de l'invention se situent, dans cet essai, entre 1 et 100 mg/kg par la voie intrapéritonéale et, selon les composés, l'effet maximal peut aller jusqu'à 700%.
Les résultats des essais effectués sur les composés de l'invention montrent que, in vi tro, ils déplacent le 3H-fluma- zénil de ses sites de liaison spécifiques au niveau du cervelet et de la moelle épinière ; par conséquent ils présentent une affinité pour les sites ωλ et ω2 (benzodiazépiniques de type 1 et de type 2) situés au sein du complexe macromoléculaire GABAA-sites modulateurs ω-canal chlorure. In vivo ils se comportent comme des agonistes complets ou partiels vis-à-vis de ces récepteurs. Ils possèdent des propriétés hypnotiques, inductrices d' anesthésie et anticonvulsivantes et, par conséquent, peuvent être utilisés dans l'induction et le maintien de 1 ' anesthésie, seuls ou en association avec d'autres anesthésiques, volatils ou non, des myorelaxants et/ou des analgésiques. Ils peuvent aussi être utilisés pour le traitement d'affections liées aux désordres de la transmission GABAergique, tels que l'anxiété, les troubles du sommeil, l'épilepsie, la spasticité, les contractures musculaires, les troubles cognitifs, les troubles de la vigilance, le sevrage alcoolique ou le sevrage de stupéfiants.
A cet effet ils peuvent être présentés sous toutes formes galéniques, associés à des excipients appropriés, pour l'administration enterale ou parentérale, par exemple sous forme de comprimés, dragées, gélules, capsules, solutions ou suspensions buvables ou injectables, suppositoires, etc, dosés pour permettre une administration journalière de 1 à 1000 mg de substance active.

Claims

Revendications
1. Composé répondant à la formule générale (I)
Figure imgf000021_0001
dans laquelle
Z représente soit un groupe phényle substitué par un ou deux atomes ou groupes choisis parmi les halogènes et les groupes alkyles en Cλ-CΛ , méthoxy, methylthio, methylsulfinyle et methylsulfinyle, méthylsulfonyle, soit un groupe
5-méthylthién-2-yle,
Rx représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en
C1-C4, un groupe cyclopropylmethyle, un groupe phénylméthyle ou un groupe pyridinylméthyle, et
R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en
Cι-C4, à l'état de base libre ou de sel d'addition.
2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R représente un groupe méthyle ou éthyle et R2 représente un atorne d' hydrogène .
3. Procédé de préparation de composés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir la 7-méthoxy-3 , 4 , 5 , 6- tétrahydro-2H-azépine avec un cétone bromée de formule générale (V)
Figure imgf000021_0002
dans laquelle Z est tel que défini dans la revendication 1, pour obtenir un composé de formule générale (VI) ,
Figure imgf000022_0001
dont on opère la cyclisation pour obtenir la 6,7,8,9- tétrahydro-5H-imidazo [1, 2-a] azépine de formule générale (VII) ,
Figure imgf000022_0002
qu'on fait réagir dans les conditions de la réaction de Mannich en présence de dimethylamine et de formaldéhyde, pour obtenir l'aminé de formule générale (VIII),
Figure imgf000022_0003
CH,
qu ' on traite avec de 1 ' iodométhane pour obtenir l ' ammonium de formule générale ( IX) ,
Figure imgf000022_0004
puis on traite ce dernier avec du cyanure de sodium pour obtenir le nitrile de formule générale (X) ,
Figure imgf000022_0005
puis on hydrolyse ce dernier en milieu acide pour obtenir l'acide de formule générale (XI]
Figure imgf000023_0001
puis, après activâtion par un agent de couplage, on fait réagir cet acide avec une aminé de formule générale NHR1R2, dans laquelle Rx et R2 sont tels que définis dans la revendication 1, et finalement, lorsque Z représente un groupe phényle substitué par une groupe methylthio, et si on le désire, on oxyde ce dernier en groupe methylsulfinyle ou methylsulfonyle .
4. Médicament caractérisé en ce qu'il consiste en un composé selon la revendication 1.
5. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon la revendication 1, associé à un excipient .
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