FR2783828A1 - Derives d'acide 5,6-dihydro-4h-imidazo[1,2-a][1] benzazepine -1-acetique, leur preparation et leur application en therapeutique - Google Patents

Abstract

Composés répondant à la formule générale (I) (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle X représente H ou un halogène ou un groupe cyano, méthyle, éthyle, 1-hydroxyéthyle, vinyle, méthoxy, hydroxy, acétyloxy, propylaminocarbonyloxy, méthylthio, éthylthio, méthylsulfinyle, éthylsulfinyle, méthylsulfonyle, acétyle, méthylaminocarbonyle, diméthylaminocarbonyle, phényle, furan-2-yle, thién-2-yle ou pyridin-2-yle, Y représente H ou Cl, un ou deux groupes méthyle ou un groupe méthoxy, et Z représente soit H, soit un groupe -CH2 CO2 R1 où R1 représente H ou un alkyle, soit un groupe -CH2 CONR2 R3 où R2 représente H ou un alkyle et R3 représente un alkyle, ou bien NR2 R3 représente un groupe pyrrolidinyle ou pipéridinyle. Application en thérapeutique.

Description

La présente invention a pour objet des dérivés d'acide 5,6-

dihydro-4H-imidazo[1,2-a][l]benzazépine-l-acétique, leur

préparation et leur application en thérapeutique.

Les composés de l'invention répondent à la formule générale (i)

- X

Z

Y dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe cyano, méthyle, éthyle, 1-hydroxyéthyle, vinyle, méthoxy, hydroxy, acétyloxy, propylaminocarbonyloxy, méthylthio, éthylthio, méthylsulfinyle, éthylsulfinyle, méthylsulfonyle, acétyle, méthylaminocarbonyle, diméthylaminocarbonyle, phényle, furan-2-yle, thién-2-yle ou pyridin-2-yle, Y représente un atome d'hydrogène ou de chlore, un ou deux groupes méthyle ou un groupe méthoxy, et Z représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe de formule générale -CH2CO2R1 dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (Cl- C4)alkyle, soit un groupe de formule générale -CH2CONR2R3 dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle et R3 représente un groupe (Cl-C4)alkyle, ou bien R2 et R3 forment ensemble, et avec l'atome d'azote qui les porte, un groupe pyrrolidinyle

ou pipéridinyle.

Les composés de l'invention peuvent exister à l'état de bases

libres ou de sels d'addition à des acides.

Par ailleurs, lorsque X représente un groupe méthylsulfinyle ou éthylsulfinyle, l'atome de soufre qu'il contient est asymétrique; les composés correspondants peuvent donc se présenter sous forme d'énantiomères purs ou de mélanges d'énantiomères. Des composés particulièrement intéressants sont ceux de formule générale (I) dans laquelle Z représente un groupe -CH2CONR2R3 o R2 représente un atome d'hydrogène et R3

représente un groupe méthyle.

Conformément à l'invention on peut préparer les composés de formule générale (I) par un procédé illustré par le schéma 1

qui suit.

On prépare d'abord une tétrahydro-2H-l1-benzazépin-2-one de formule générale (III), selon tout procédé connu de l'homme

du métier, par exemple par traitement d'une 3,4-dihydro-

2H-naphtalén-l-one de formule générale (II), dans laquelle Y est tel que défini ci-dessus, par l'azoture de sodium en présence d'un acide, par exemple l'acide méthanesulfonique, dans un solvant tel que le chloroforme, ou encore, par

exemple, par tranformation de la tétrahydro-2H-l-benzazépin-

2-one de formule (III') en composé de formule générale (III) par une réaction de type électrophile, par exemple une réaction de chloration dans un solvant inerte tel que le

tétrachlorure de carbone.

On effectue ensuite une réaction d'alkylation du composé (III) par une cétone bromé de formule générale (V), elle-même préparée par bromation de la cétone de formule générale (IV), dans laquelle X est tel que défini ci-dessus. La réaction s'effectue par action d'une base, par exemple l'hydrure de

sodium, dans un solvant aprotique tel que le N,N-

diméthylformamide, à une température de 25 à 50 C. On obtient un composé de fomule générale (VI) dont on opére la cyclisation dans l'acide acétique, en présence d'acétate d'ammonium, à une température de 100 à 120 C, pour obtenir le

composé de formule générale (VII).

Ce composé répond à la formule générale (I) lorsque Z

représente un atome d'hydrogène.

On fait ensuite réagir ce composé dans les conditions de la réaction de Potier-Polonovski, c'est à dire réaction d'un sel de N,Ndiméthylméthaniminium préparé, par exemple, par action de l'anhydride trifluoroacétique sur la triméthylamine

N-oxide, pour obtenir le composé de formule générale (VIII).

On traite ensuite ce dernier par de l'iodométhane, dans un Schéma 1

Y { I< (III')

I N

H 0 H3C x (V y 1 - 1Br2 H

(VI II)H X1

_ X (y) o o Na Br (VI) Y y CH CONH4 2 5 (VII) N <x

(VIII)-

\ / N(CH 3)2

3 5 y Schéma 1 (suite) N x

(VIII)

N (CH3) 2

Y CH3I

N X

(IX) - Nt

N (CH3)3, I

Y 1

N x (X)

CN

Y

N X

(XI) NX

| OH YI

N X

(XII) N

N-R

Y R3

solvant tel que le dichlorométhane, pour obtenir l'ammonium de formule générale (IX), que l'on traite avec du cyanure de sodium dans un mélange de solvants, par exemple du chloroforme et de l'eau, en présence d'un agent de transfert de phase tel que le bromure de tétrabutylammonium, pour obtenir le nitrile de formule générale (X). On hydrolyse ensuite ce dernier soit en milieu acide, par exemple avec un mélange d'acide chlorhydrique et d'acide acétique, à une température de 100 à 120 C, soit en milieu basique, par exemple avec de l'hydroxyde de potassium dans un mélange d'eau et d'alcool, à la température de reflux, pour obtenir

l'acide de formule générale (XI).

Cet acide répond à la formule générale (I) lorsque Z représente un groupe de formule -CH2CO2H. Si l'on désire un composé de formule générale (I) dans laquelle Z représente un groupe de formule -CH2CO2(Cl- C4)alkyle, on effectue une

estérification de l'acide (XI) selon toute méthode connue.

Enfin, et pour obtenir les composés de formule générale (I) dans laquelle R représente un groupe de formule générale -CH2CONR2R3, on fait réagir l'acide (X) avec un agent de couplage, par exemple le N,Ncarbonyldiimidazole, dans un solvant ou un mélange de solvants, par exemple le tétrahydrofurane et le N,N-diméthylformamide, à une température de 20 à 50 C, pour obtenir l'imidazolide correspondant in situ, et finalement on traite ce dernier avec une amine de formule générale NHR2R3 dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis ci-dessus, à une température de 0 à 250C. Les composés de l'invention peuvent être également préparés

selon un autre procédé, illustré par le schéma 2 qui suit.

On fait réagir un composé de formule générale (VII) avec l'acide glyoxylique, dans un solvant protique tel que l'acide acétique, à une température de 20 à 115 C. On estérifie ensuite le dérivé d'ahydroxyacide de formule générale (XIII), par exemple par addition de chlorure de thionyle dans une solution méthanolique du composé (XIII), puis chauffage à la température de reflux du solvant. On traite ensuite le Schéma 2

N X N X

- X CHOCO2H

(VII) \ ' c CO2H (XIII)

Y Y

1 0

S N X:N X

(XV) CO2Me C2e (XIV)

N X N X

(XVI) CO2Me

NR2R3 (XII)

Y Y

dérivé d'a-hydroxyacétate d'alkyle de formule générale (XIV) par un polyhalogénure d'acide sulfonique, par exemple le chlorure de thionyle, ou tout autre agent équivalent, dans un solvant inerte, par exemple un solvant chloré tel que le dichlorométhane, à une température de 20 à 40 C pour obtenir le dérivé de a-halogénoacétate d'alkyle de formule générale (XV) correspondant, puis on fait réagir ce dernier avec un agent réducteur tel que l'hydroxyméthylsulfoxylate de sodium (Rongalite ) dans un solvant inerte, par exemple un solvant chloré tel que le dichlorométhane, ou avec tout autre agent réducteur connu de l'homme du métier, pour obtenir un composé de formule générale (XVI). On peut traiter ce dernier de deux façons: soit on le fait réagir avec un excès d'amine de formule générale HNR2R3 dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis ci-dessus, dans un solvant protique tel qu'un alcool, par exemple le méthanol, à une température de 0 à 70 C, pour aboutir à un amide de formule générale (I) dans laquelle Z représente un groupe CH2CONR2R3, soit on l'hydrolyse en acide de formule générale (XI) par toute méthode connue de l'homme du métier. Un composé de formule générale (I) peut aussi être préparé à partir d'un autre composé de formule générale (I), par

transformation d'un de ses substituants.

Ainsi les composés de formule générale (I) dans laquelle X représente un groupe alkylsufinyle ou un groupe alkylsul- fonyle peuvent être obtenus à partir des composés correspon- dants substitués par un groupe alkylthio, par oxydation au15 moyen de monoperoxyphtalate de magnésium, ou par tout moyen équivalent. On peut aussi transformer un composé de formule générale (I) dans laquelle X (et/ou Y) représente un atome de chlore en un composé de formule générale (I) dans laquelle X (et/ou Y) représente l'atome d'hydrogène par réduction, par exemple au moyen de formiate d'ammonium en présence de palladium sur charbon dans un solvant tel que l'éthanol, à la température

de reflux.

Les composés de formule générale (I) dans laquelle X représente un groupe alkylthio peuvent également être obtenus à partir des composés correspondants substitués par un groupe alkylsulfinyle par toute méthode connue de l'homme du métier, par exemple l'action de l'anhydride trifluoroacétique suivie d'une réaction d'hydrolyse et d'une réaction d'alkylation par

l'halogénure d'alkyle désiré.

Les composés de formule générale (I) dans laquelle X représente un groupe aromatique, un groupe nitrile, un groupe vinyle ou un groupe acétyle peuvent être obtenus à partir des composés correspondants substitués par un atome de brome par réaction de type Suzuki ou de type Stille avec l'espèce adéquate, par exemple un acide phénylborique ou encore un dérivé d'étain, en présence d'un dérivé de palladium, ou par

tout moyen équivalent.

On peut, si on le désire, transformer un composé de formule générale (I) dans laquelle X représente un groupe méthoxy en un composé de formule générale (I) dans laquelle X représente un groupe hydroxy, un groupe acétate ou un groupe carbamate, en une ou plusieurs étapes, par exemple par coupure de l'éther au moyen de tribromure de bore dans un solvant tel que le dichlorométhane suivie d'une réaction connue de l'homme du métier, telle qu'une réaction d'acylation ou bien

encore la réaction avec un isocyanate d'alkyle.

Enfin, on peut, si on le désire, transformer, en une ou plusieurs étapes, un composé de formule générale (I) dans laquelle Z représente l'atome d'hydrogène et dans laquelle X repésente un atome de brome, par exemple, par toute méthode connue de l'homme du métier pour obtenir un composé de formule générale (I) dans laquelle Z représente l'atome d'hydrogène et dans laquelle X représente un groupe carboxylate d'alkyle par exemple. Si on le désire on traite ensuite ce composé selon les schémas précédents de façon à introduire un groupe Z de formule générale CH2CO2R1 dans laquelle R1 représente un groupe (C1-C4) alkyle. Enfin, on traite ce dernier par une amine HNR2R3 de façon à obtenir un composé de formule générale (I) dans laquelle Z représente un groupe CH2CONR2R3 et dans laquelle X représente un groupe carboxamide. Les composés de départ de formules générales (II), (III), (III'), (IV) et (V) sont soit disponibles dans le commerce, soit sont décrits dans la littérature, et peuvent être

préparés selon toutes méthodes connues de l'homme du métier.

Les exemples qui vont suivre illustrent la préparation de

quelques composés de l'invention. Les microanalyses élémen-

taires, et les spectres I.R. et R.M.N. confirment les struc-

tures des composés obtenus.

Les numéros indiqués entre parenthèses dans les titres des exemples correspondent à ceux de la lère colonne du tableau 1

donné plus loin.

Dans les noms des composés, le tiret "-" fait partie du mot, et le tiret "_" ne sert que pour la coupure en fin de ligne; il est à supprimer en l'absence de coupure, et ne doit être

remplacé ni par un tiret normal ni par un espace.

Exemple 1 (Composé N 43).

Acide 2-[4-(méthylthio)phényl]-5,6-dihydro-4H-imidazo[1,2-

a] [l]benzazépine-l-acétique.

1.1. 1,3,4,5-Tétrahydro-2H-l-benzazépin-2-one.

On ajoute, à 0 C, 440 ml (3,35 moles) d'acide méthanesulfo_

nique, puis 133 g (1 mole) d'azoture de sodium, avec précau-

tion, en plusieurs portions, à une solution de 100 g (0,335 mole) de 3,4dihydro-2H-naphtalén-1-one dans 1 1 de chloro_ forme. Après 1 h d'agitation à 25 C, on traite le mélange réactionnel avec une solution aqueuse d'ammoniaque jusqu'à pH=10. On extrait le mélange avec du dichlorométhane, on lave la phase organique à l'eau et on la sèche sur sulfate de sodium. On évapore les solvants sous pression réduite et on reprend l'huile résiduelle dans l'éther diéthylique. On collecte le solide blanc par filtration, on le sèche sous pression réduite et on l'utilise tel quel dans l'étape

suivante.

1.2. 2-Bromo-l-[4-(méthylthio)phényl]éthanone.

Dans un ballon tricol de 1 1 contenant 80 g (0,481 mole) de 1-[4(méthylthio)phénylléthanone en solution dans 416 ml de propan-2-ol, on ajoute, goutte à goutte, 25 ml (0,487 mole)

de brome. Au cours de l'addition, le réactif se dissout tota-

lement puis un produit précipite. On continue l'agitation pendant 2 h 30. On ajoute 1 1 de dichlorométhane, on lave la phase organique plusieurs fois à l'eau jusqu'à neutralité, on décante, on sèche la phase organique sur sulfate de magnésium et on évapore le solvant sous pression réduite. On reprend le

précipité dans du pentane, on collecte le précipité par fil-

tration et on le sèche sous pression réduite. On obtient 108,8 g (0,444 mole) de produit. On note sur le spectre de RMN 1H la présence d'environ 10 %, en moles, de composé de

départ. On utilise le produit tel quel pour l'étape suivante.

1.3. 1-[2-[4-(Méthylthio)phényl]-2-oxoéthyl]-l,3,4,5-tétra_ hydro-2H-l-benzazépin-2-one. On ajoute 1 g (6,2 mmoles) de 1,3,4,5tétrahydro-2H-l-benz_ azépin-2-one en solution dans 7 ml de N,Ndiméthylformamide à une suspension de 380 mg (9,5 mmoles) d'hydrure de sodium (60% dans l'huile) dans 3 ml de N,N-diméthylformamide. Après 2 h d'agitation à 25 C on additionne 2,3 g (9,3 mmoles) de 2-bromo-1-[4(méthylthio)phényl]éthanone en solution dans 7 ml de N,Ndiméthylformamide. Après 4 h d'agitation, on concentre le mélange sous pression réduite et on reprend le résidu dans le dichlorométhane. On lave la phase organique trois fois à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium, on la concentre sous pression réduite et on purifie le produit obtenu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 99/1 de dichlorométhane et de métha_ nol. On isole ainsi 1,12 g de solide que l'on utilise tel

quel dans l'étape suivante.

1.4. 2-[4-(Méthylthio)phényl]-5,6-dihydro-4H-imidazo[1,2-a]_

[l]benzazépine (composé N 46).

On chauffe à reflux pendant 8 h une solution de 51,7 g (0,158

mole) de 1-[2-[4-(méthylthio)phényl]-2-oxoéthyl]-l,3,4,5-

tétrahydro-2H-1-benzazépin-2-one et 75,7 g (0,98 mole) d'acé_ tate d'ammonium dans 450 ml d'acide acétique. On agite pendant 16 h à 25 C et on concentre le mélange sous pression réduite. On ajoute un peu d'eau, une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et on extrait par du dichloro_ méthane. On lave la phase organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium, on concentre sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec du dichlorométhane. On isole 52 g (0,169 mole) de solide que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante.

Point de fusion: 114-115 C.

1.5. N,N-Diméthyl-2-[4-(méthylthio)phényl]-5,6-dihydro-4H-

imidazo[1,2-a] [l]benzazépine-1-méthanamine.

On chauffe à reflux, dans un appareil de Dean-Stark, une solution de 29 g (0,235 mole) de triméthylamine N-oxyde dihydratée dans 300 ml de toluène pendant une nuit. On refroidit la solution, on recueille les cristaux blancs formés par filtration, on les lave au pentane et on les sèche sous pression réduite. On dissout les cristaux dans 1 1 de dichlorométhane sec. On ajoute à cette solution, à 0 C, 40 ml (0,246 mole) d'anhydride trifluoroacétique, on la laisse revenir à température ambiante, on l'agite pendant 1 h et on

la concentre sous pression réduite. On reprend l'huile rési-

duelle dans 50 ml de dichlorométhane, on ajoute une solution

de 52 g (0,169 mole) de 2-[4-(méthylthio)phényl]-5,6-dihydro-

4H-imidazo[1,2-a] [1] benzazépine dans 500 ml de dichloro_ méthane sec et on agite le mélange réactionnel pendant 16 h à 500C.

On ajoute alors un peu d'eau et on neutralise par une solu-

tion à 10 % d'hydrogénocarbonate de sodium. On sépare la phase organique, on la lave à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on la concentre sous pression réduite. On isole ainsi 60,3 g d'un solide marron que l'on utilise tel quel

dans l'étape suivante.

1.6. Iodure de N,N,N-triméthyl-2-[4-(méthylthio)phényl]-5,6-

dihydro-4H-imidazo[1,2-a] [l]benzazépine-l-méthan-

aminium. On ajoute, goutte à goutte, 10,9 ml (0,174 mole) d'iodo_

méthane dans une solution de 60,3 g (0,165 mole) de N,N-

diméthyl-2-[4-(méthylthio)phényl]-5,6-dihydro-4H-imidazo[1,2-

a] [l]benzazépine-l-méthanamine dans 1 1 de dichlorométhane et

on agite le mélange pendant 24 h à 25 C.

On ajoute de l'éther diéthylique et on collecte le précipité par filtration. On sèche le solide sous pression réduite et on obtient 75,5 g (0,149 mole) de produit qu'on utilise tel

quel dans l'étape suivante.

1.7. 2-[4-(Méthylthio)phényl]-5,6-dihydro-4H-imidazo[1,2-a]_ [l]benzazépine-l-acétonitrile. On chauffe à reflux sous agitation mécanique pendant 24 h.

puis à température ambiante pendant 16 h une solution de5 74,5 g (0,147 mole) d'iodure de N,N,N-triméthyl-2-[4-(méthyl-

thio)phényl]-5,6-dihydro-4H-imidazo[1,2-a] [l]benzazépine-1-

méthanaminium, de 29,78 g (0,589 mole) de cyanure de sodium et de 9,6 g (0,0128 mole) de bromure de tétrabutylammonium dans 1,5 1 de chloroforme et 0,75 1 d'eau. On décante et on extrait la phase aqueuse par du dichlorométhane. On lave la phase organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on la concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec du dichlorométhane. On isole 52,2 g d'une mousse beige

qu'on utilise telle quelle dans l'étape suivante.

1.8 Acide 2-[4-(méthylthio)phényl]-5,6-dihydro-4H-imi-

dazo[1,2-a][l]benzazépine-1-acétique. On chauffe à 100 C pendant 4 h une solution de 29,4 g (85,1

mmoles) de 2-[4-méthylthio)phényl]-5,6-dihydro-4H-imidazo-

[1,2-a] [l]benzazépine-l-acétonitrile dans 300 ml d'acide acétique et 200 ml d'acide chlorhydrique concentré. On concentre le mélange sous pression réduite, on ajoute du dichlorométhane, de l'eau et de la soude à 30%, on lave la phase aqueuse par du dichlorométhane puis on l'acidifie jusqu'à pH=5 par de l'acide chlorhydrique concentré. On ajoute du chlorure de sodium et on extrait la phase aqueuse par du dichlorométhane. On sèche la phase organique sur

sulfate de magnésium et on l'évapore sous pression réduite.

On obtient 25,8 g (70,8 mmoles) d'un solide jaune pâle qu'on

utilise tel quel dans l'étape suivante.

Point de fusion: 231-232 C.

Exemple 2 (Composé N 011)

N-Méthyl-2-[4-(méthylthio)phényl]-5,6-dihydro-4H-imidazo[1,2-

a][l]benzazépine-l-acétamide. On chauffe à 40 C, sous azote, un mélange de 10 g (27,44

mmoles) d'acide 2-[4-(méthylthio)phényl]-5,6-dihydro-4H-

imidazo[1,2-a] [l]benzazépine-1-acétique et de 5 g (30,2

mmoles) de N,N'-carbonyldiimidazole dans 450 ml de tétra-

hydrofurane et 120 ml de N,N-diméthylformamide pendant 5 h. On refroidit le milieu réactionnel à 0 C, on ajoute un excès de méthylamine liquéfiée et on agite le mélange à température ambiante pendant 20 h. On le concentre sous pression réduite et on reprend le résidu

avec de l'eau et du dichlorométhane. On sèche la phase orga-

nique sur sulfate de sodium, on évapore le solvant sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec du dichloro_ méthane puis avec un mélange 98/2 de dichlorométhane et de méthanol. On reprend le solide résultant dans l'éther éthylique, on le collecte par filtration et on le sèche sous

pression réduite. On obtient 7,87 g d'un solide blanc.

Point de fusion: 181-182 C.

Exemple 3 (Composé N 12).

N,N-Diméthyl-2-[4-(méthylthio)phényl]-5,6-dihydro-4H-

imidazo[1,2-a] [l]benzazépine-l-acétamide.

On agite à température ambiante, sous azote, un mélange de

1 g (2,7 mmoles) d'acide 2-[4-(méthylthio)phényl]-5,6-

dihydro-4H-imidazo[1,2-a] [lbenzazépine-1-acétique et de 0,5 g (3 mmoles) de N,N'-carbonyldiimidazole dans 60 ml de tétrahydrofurane pendant 4h. On refroidit le milieu réactionnel à 0oC, on ajoute un excès de diméthylamine liquéfiée et on agite le mélange à température ambiante pendant 20 h. On ajoute de l'eau, on extrait par de l'acétate d'éthyle, on sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on évapore le solvant sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol. On reprend le solide dans l'éther éthylique, on le collecte par filtration et on le sèche sous pression réduite. On obtient 0,33 g (0,8

mmoles) de solide.

Point de fusion: 182-183 C

Exemple 4 (Composé N 20).

N-Méthyl-2-[4-(méthylsulfonyl)phényl]-5,6-dihydro-4H-

imidazo[1,2-a][l]benzazépine-l-acétamide. On ajoute une solution de 2, 46g (4 mmoles) de monoperoxy

phthalate de magnésium hydraté dans 100 ml d'eau à une solu-

tion de 1,5 g (4 mmoles) de N-méthyl-2-[4-(méthylthio)_ phényl]-5,6dihydro-4H-imidazo[1,2-a] [1]benzazépine-l-acé_ tamide dans 30 ml d'éthanol et on agite le mélange pendant

2 h 30 à 50 C.

On le concentre sous pression réduite, on ajoute une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et on extrait le milieu réactionnel par du dichlorométhane. On lave la phase organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium, on évapore le solvant sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en

éluant avec un mélange 80/20 de dichlorométhane et d'acétone.

On obtient 0,95 g (2,3 mmoles) de composé.

Point de fusion: 228-229 C

Exemple 5 (Composé N 19).

N-Méthyl-2-[4-(méthylsulfinyl)phényl]-5,6-dihydro-4H-

imidazo[1,2-a][l]benzazépine-l-acétamide. On ajoute une solution de 1, 2 g (2 mmoles) de monoperoxy_

phthalate de magnésium hydraté dans 100 ml d'eau à une solu-

tion de 1,5g (4 mmoles) de N-méthyl-2-[4-(méthylthio)phényl]-

,6-dihydro-4H-imidazo[1,2-a] [l]benzazépine-l-acétamide dans

ml d'éthanol et on agite le mélange pendant 1 h à 50 C.

On le concentre sous pression réduite, on ajoute une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et on extrait le milieu réactionnel par du dichlorométhane. On lave la phase organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium, on évapore le solvant sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en

éluant avec un mélange 50/50 de dichlorométhane et d'acétone.

On obtient 1 g (2,5 mmoles) de composé.

Point de fusion: 196-197 C.

Exemple 6 (Composé N 42).

Acide 2-(4-chlorophényl)-9-méthoxy-5,6-dihydro-4H-imi_ dazo[1,2a][l]benzazépine-l-acétique. On chauffe à reflux une solution de 11 g (30 mmoles) de 2-(4- chlorophényl)-9-méthoxy-5,6-dihydro-4H-imidazo[1,2- a] [1]benz_ azépine-l-acétonitrile et de 17 g de potasse dans 100 ml d'eau et 200 ml de 2-méthoxyéthanol pendant 15 h. On concentre le mélange sous pression réduite, on ajoute de l'acide acétique, on collecte le précipité par filtration, on le lave à l'eau et on le sèche sous pression réduite. On obtient 11,3 g (29 mmoles) de solide qu'on utilise tel quel

dans l'étape suivante.

Point de fusion: 310-320 C (décomposition).

Exemple 7 (Composé N 27).

2-(4-Chlorophényl)-9-méthoxy-N-méthyl-5,6-dihydro-4H-

imidazo[1,2-al[l]benzazépine-l-acétamide. On opère comme décrit dans l'exemple 2 à partir de 5,5 g

(14,3 mmoles) d'acide 2-(4-chlorophényl)-9-méthoxy-5,6-

dihydro-4H-imidazo[1,2-a] [l]benzazépine-l-acétique et de

2,75 g (17 mmoles) de N,N'-carbonyldiimidazole. On recristal-

lise le produit dans l'éthanol et on obtient 3,6 g (9 mmoles)

de solide.

Point de fusion: 210-211 C.

Exemple 8 (Composé N 29).

9-Méthoxy-N-méthyl-2-phényl-5,6-dihydro-4H-imidazo[1,2-a]_

[1]benzazépine-l-acétamide.

On chauffe à reflux, sous argon, une solution de 2,5 g (6,3

mmoles) de 2-(4-chlorophényl)-9-méthoxy-N-Méthyl-5,6-dihydro-

4H-imidazo[1,2-a] [l]benzazépine-1-acétamide, de 2,02 g (32 mmoles) de formiate d'ammonium et de 1 g de palladium sur

charbon à 10% dans 150 ml d'éthanol pendant 6h.

On sépare le catalyseur par filtration, on concentre le fil-

trat sous pression réduite et on reprend le résidu par du dichlorométhane et une solution aqueuse de carbonate de potassium. On sépare la phase organique, on la lave à l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium et on évapore le solvant sous pression réduite. On recristallise le résidu dans

l'éthanol et on obtient 1,7 g (4,7 mmoles) de solide.

Point de fusion: 225-226 C.

Exemple 9 (Composé N 5).

9-Chloro-N-méthyl-2-(4-méthylphényl)-5,6-dihydro-4H-

imidazo[1,2-a] [l]benzazépine-l-acétamide.

9.1. 7-Chloro-3,4-dihydro-2H-naphtalén-l-one et 5-chloro-

3,4-dihydro-2H-naphtalén-1-one. On ajoute, sous agitation mécanique, en refroidissant par un bain de glace, 62 g (0,2 mole) de sulfate d'argent puis

400 ml d'acide sulfurique à 65 ml d'eau. Après 30 min d'agi-

tation, on ajoute 58,5 g (0,4 mole) de 3,4-dihydro-2H-naph_ talén-1-one puis, goutte à goutte et en 1 h, en maintenant la température en dessous de 20 C, une solution de 29,8 g (0,42 mole) de chlore dissous dans 500 ml de tétrachlorure de carbone. Après 4 h d'agitation à température ambiante on

verse le milieu ractionnel sur un mélange d'eau et de glace.

On élimine l'insoluble par filtration et on extrait par du dichlorométhane. On lave la phase organique par une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, on la sèche sur

sulfate de magnésium et on l'évapore sous pression réduite.

On obtient 70,8 g d'une huile qu'on utilise telle quelle dans l'étape suivante. D'après le spectre RMN 'H il s'agit d'un

mélange 50/50 environ de 7-chloro-3,4-dihydro-2H-naphtalén-1-

one et de 5-chloro-3,4-dihydro-2H-naphtalén-1-one.

9.2. 8-Chloro-l,3,4,5-tétrahydro-2H-l-benzazépin-2-one et 6-chloro-l,3, 4,5-tétrahydro-2H-l-benzazépin-2-one. On ajoute peu à peu, en maintenant la température en dessous de 15 C, 52 g (0,8 mole) d'azoture de sodium à une solution

de 70 g du mélange 50/50 environ de 7-chloro-3,4-dihydro-

2H-naphtalén-l-one et de 5-chloro-3,4-dihydro-2H-naphtalén-1-

one dans un mélange de 650 ml de chloroforme et de 200 ml d'acide méthanesulfonique. Après 1 h à température ambiante on refroidit par un bain de glace, on ajoute un excès d'ammo_ niaque à 20% et on extrait par du chloroforme. On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium et on évapore le solvant sous pression réduite. On obtient un résidu gommeux que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. Il s'agit, d'après le spectre RMN 1H, d'un mélange 50/50 environ de 8-chloro-1,3,4, 5-tétrahydro-2H-l-benzazépin-2-one et de 6-chloro-l,3,4,5-tétrahydro-2Hl1-benzazépin-2-one.

9.3. 8-Chloro-l-[2-(4-méthylphényl)-2-oxoéthyl]-1,3,4,5-

tétrahydro-2H-l-benzazépin-2-one et 6-chloro-l-[2-(4- méthylphényl)-2-oxoéthyl]-l,3,4,5-tétrahydro-2H-1-

benzazépin-2-one. On ajoute, goutte à goutte, une solution de 25,3 g (0, 129

mmole) d'un mélange 50/50 environ de 8-chloro-l,3,4,5-

tétrahydro-2H-1-benzazépin-2-one et de 6-chloro-l,3,4,5-

tétrahydro-2H-l-benzazépin-2-one dans 100 ml de N,N-diméthyl_ formamide à une suspension de 6,4 g (0,16 mole) d'hydrure de sodium à 60% dans 1 1 de N,N-diméthylformamide. Après 4 h d'agitation à température ambiante on ajoute, goutte à goutte, une solution de 42,6 g (0,2 mole) de 2bromo-l-(4- méthylphényl)éthanone dans 100 ml de N,N-diméthylformamide et on agite le mélange pendant 15h. On ajoute 500 ml d'eau et on extrait par du dichlorométhane. On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium, on éva-25 pore le solvant sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec du dichlorométhane. On obtient 24,5 g de produit huileux qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante. Il s'agit, d'après le spectre RMN 'H, d'un mélange 50/50 environ de 8-chloro-l-[2-(4méthylphényl)-2-oxoéthyl]-1,3,4,5-tétra_ hydro-2H-l-benzazépin-2-one et de 6-chloro-l-[2-(4-méthyl_ phényl)-2-oxoéthyl]-1,3,4,5-tétrahydro-2H-lbenzazépin-2-one.

9.4. 9-Chloro-2-(4-méthylphényl)-5,6-dihydro-4H-imidazo[1,2-

a][l]benzazépine (composé N 47) et 7-chloro-2-(4-

méthylphényl)-5,6-dihydro-4H-imidazo[1,2-a] [l]benz

azépine (composé N 48).

On chauffe à reflux une solution de 24 g (73 mmoles) d'un

mélange 50/50 environ de 8-chloro-1-[2-(4-méthylphényl)-2-

oxoéthyl]-l,3,4,5-tétrahydro-2H-1-benzazépin-2-one et de 6-

* chloro-l-[2-(4-méthylphényl)-2-oxoéthyl]-1,3,4,5-tétrahydro-

2H-l-benzazépin-2-one et de 33,9 g (440 mmoles) d'acétate d'ammonium dans 250 ml d'acide acétique. On concentre le mélange sous pression réduite, on ajoute de l'eau et du carbonate de sodium, on extrait par du dichlorométhane, on sèche la phase organique sur sulfate de magnésium et on évapore le solvant sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 70/30 d'éther de pétrole et d'acétate

d'éthyle. On isole ainsi 9,4 g (30,4 mmoles) de 9-chloro-2-

(4-méthylphényl) -5,6-dihydro-4H-imidazo[1,2-a] [l]benzazépine (point de fusion: 148-149 C) et 10,5 g (34 mmoles) de 7-chloro-2-(4-méthylphényl)5,6-dihydro-4H-imidazo[1,2-a] _

[1l]benzazépine (point de fusion: 112-113 C).

9.5. 9-Chloro-N-méthyl-2-(4-méthylphényl)-5,6-dihydro-4H-

imidazo[1,2-a] [1]benzazépine-1-acétamide.

En utilisant des modes opératoires semblables à ceux décrits dans les exemples 1.5 à 1.8 et 2 on isole le produit souhaité.

Point de fusion: 248-249 C.

Exemple 10 (Composé N 102).

N,7,9-Triméthyl-2-[4-(méthylthio)phényl]-5,6-dihydro-4H-

imidazo[1,2-a] [1]benzazépine-l-acétamide.

10.1. 6,8-Diméthyl-1,3,4,5-tétrahydro-2H-l-benzazépin-2-one.

On ajoute en 30 min, en maintenant la température en dessous de 30 C par un bain de glace, 97,5 g (1,5 moles) d'azoture de sodium en plusieurs portions dans une solution de 85 g (0,488 mole) de 5,7diméthyl-3,4-dihydro-2H-naphtalén-l-one et de

350 ml d'acide méthanesulfonique dans 1 1 de dichlorométhane.

Après 2 h d'agitation à température ambiante, on ajoute 500 ml d'eau, on refroidit le milieu réactionnel et on traite par une solution aqueuse concentrée d'ammoniaque, on extrait avec du dichlorométhane, on lave la phase organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium, on évapore le solvant sous pression réduite, on reprend le résidu par un mélange d'éther LT de pétrole et de pentane. On collecte le solide par filtration, on le sèche sous pression réduite et on l'utilise tel quel dans l'étape suivante. On obtient 74,5 g (0,394

mole) de solide.

Point de fusion: 160-161 C.

10.2. 6,8-Diméthyl-l-[2-[4-(méthylthio)phényl]-2-oxoéthyl]-

1,3,4,5-tétrahydro-2H-l-benzazépin-2-one.

On ajoute une solution de 34 g (180 mmoles) de 6,8-diméthyl-

1,3,4,5-tétrahydro-2H-l-benzazépin-2-one en solution dans ml de diméthylformamide à une suspension de 8 g (200 mmoles) d'hydrure de sodium (60 % dans l'huile) dans 500 ml de N,N-diméthylformamide. Après 4 h d'agitation à 25 C, on ajoute 60 g (245 mmoles) de 2-bromo-1-[4(méthylthio)phényl] éthanone en solution dans 150 ml de N,Ndiméthylformamide. Après 20 h d'agitation on concentre le mélange sous pression réduite, on ajoute 500 ml d'eau et on extrait la solution par du dichlorométhane. On lave la phase organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium, on la concentre sous pression20 réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 98/2 de

dichlorométhane et d'acétone.

On isole ainsi 34 g de solide que l'on utilise tel quel dans

l'étape suivante.

Point de fusion: 128-129 C.

10.3. 7,9-Diméthyl-2-[4-(méthylthio)phényl]-5,6-dihydro-4H-

imidazo[1,2-a] [1]benzazépine.

On chauffe à reflux pendant 18 h une solution de 33 g (93

mmoles) de 6,8-diméthyl-l-[2-[4-(méthylthio)phényl]-2-

oxoéthyl]-l,3,4,5-tétrahydro-2H-l-benzazépin-2-one et de 43,2 g (0,56 mole) d'acétate d'ammonium dans 250 ml d'acide acétique puis on agite le mélange à 25 C pendant 16 h. On le concentre sous pression réduite, on ajoute de l'eau et du dichlorométhane, on neutralise la phase aqueuse par de la soude à 10% jusqu'à pH=10, on décante la phase organique et on réextrait par du dichlorométhane. On lave la phase organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium, on la concentre sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec

un mélange 98/2 de dichlorométhane et d'acétone.

On isole 23,5 g (70 mmoles) de solide que l'on utilise tel

quel dans l'étape suivante.

Point de fusion: 134-135 .

10.4. Acide a-hydroxy-7,9-diméthyl-2-[4-(méthylthio)phényl]-

,6-dihydro-4H-imidazo[1,2-a][l]benzazépine-l-acétique. On ajoute goutte à goutte en 1 h une solution de 18,6 g (200 mmoles) d'acide glyoxylique monohydraté dans 20 ml d'eau à une solution chauffée à reflux de 22,5 g (67 mmoles) de 7,9-diméthyl-2-[4-(méthylthio)phényl]-5,6-dihydro-4H-imi_ dazo[1,2-a] [l]benzazépine et de 1,65 g (20 mmoles) d'acétate de sodium dans 150 ml d' acide acétique et on poursuit le chauffage à reflux pendant 6 h. On concentre le mélange sous pression réduite, on ajoute de l'eau et on ajuste le pH à 5. On recueille le précipité par filtration, on le lave à l'eau et on le sèche sous pression réduite. On isole 27 g (66 mmoles) de solide que l'on utilise tel quel

pour l'étape suivante.

Point de fusion: 190-195 C.

10.6. Chlorhydrate de a-hydroxy-7,9-diméthyl-2-[4-(méthyl thio)phényl]-5,6-dihydro-4H-imidazo[1,2-a][l]benz_

azépine-l-acétate de méthyle.

On ajoute goutte à goutte et à froid (0-5 C) 5 ml de chlorure de thionyle dans une suspension de 26 g (64 mmoles) d'acide

a-hydroxy-7,9-diméthyl-2-[4-(méthylthio)phényl]-5,6-dihydro-

4H-imidazo[1,2-a][l]benzazépine-l-acétique dans 120 ml de méthanol. Après 30 min à température ambiante, on chauffe à

reflux pendant lh.

On refroidit le milieu réactionnel, on ajoute 100 ml d'éther de pétrole, on recueille le précipité par filtration, on le lave à l'éther de pétrole et on le sèche sous pression réduite. On obtient 24 g (52 mmoles) de solide qu'on utilise tel quel

dans l'étape suivante.

Point de fusion: 215-216 C.

10.7 7,9-Diméthyl-2-[4-(méthylthio)phényl]-5,6-dihydro-4H-

imidazo[1,2-a] [1]benzazépine-1-acétate de méthyle.

On ajoute 5 ml de chlorure de thionyle à une suspension de

23 g (50 mmoles) de chlorhydrate de a-hydroxy-7,9-diméthyl-2-

[4-(méthylthio)phényl]-5,6-dihydro-4H-imidazo[1,2-a][1]_ benzazépine-1acétate de méthyle dans 100 ml de dichlorométhane. On chauffe à reflux pendant 4h, on concentre sous pression réduite, on reprend par du toluène et on concentre à nouveau sous pression réduite. On ajoute 100 ml de dichlorométhane et 15,4 g (100 mmoles) de Rongalite . On agite le mélange pendant 2 h à température ambiante, on ajoute encore 15,4 g de Rongalite et on poursuit l'agitation pendant 20 h. On ajoute 50 ml d'eau et de l'hydrogénocarbonate de sodium, on extrait le milieu réactionnel par du dichlorométhane, on lave la phase organique par de l'eau et on la sèche sous pression réduite. On évapore le solvant et on sèche le résidu

sous pression réduite.

On obtient 19 g (47 mmoles) d'une huile qu'on utilise telle

quelle dans l'étape suivante.

10.8 N,7,9-Triméthyl-2-[4-(méthylthio)phényl]-5,6-dihydro-

4H-imidazo[1,2-a] [l]benzazépine-1-acétamide.

On fait barboter un courant de méthylamine gazeuse (environ 5 g) dans une solution refroidie (0-5 C) de 9 g (22 mmoles)

de 7,9-diméthyl-2-[4-(méthylthio)phényl]-5,6-dihydro-4H-

imidazo[1,2-a] [1]benzazépine-1-acétate de méthyle. On ajoute une solution préalablement préparée de méthylate de sodium (0,58 g de sodium dans 20 ml de méthanol) et on agite à température ambiante pendant 50 h. On concentre le mélange sous pression réduite, on reprend le résidu par de l'eau et du dichlorométhane, on sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on l'évapore sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 90/10 de dichlorométhane et d'acétone. On recristallise le solide

résultant dans le propan-2-ol.

On obtient 5 g (12 mmoles) de composé

Point de fusion: 168-169 C.

Exemple 11 (Composé N 95).

2-(4-Furan-2-ylphényl)-N-Méthyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[1,2-

a] [1]benzazépine-l-acétamide.

On agite,sous argon et après dégazage, une suspension de

0,82 g (2 mmoles) de 2-(4-bromophényl)-N-méthyl-5,6-dihydro-

4H-imidazo[1,2-a] [l]benzazépine-l-acétamide, de 0,25 g (6 mmoles) de chlorure de lithium, de 0,69 ml (2,2 mmoles) de furanyltributylétain et de 0,138 g (0,1 mmole) de

tétrakis(triphénylphosphine)palladium dans 20 ml de N,N-

diméthylformamide pendant 8h à environ 90 C.

On verse le mélange dans de l'eau et on extrait par de l'acétate d'éthyle. On lave la phase organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium, on évapore le solvant sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 97/3 de dichlorométhane et de méthanol. On recristallise le solide

dans le propan-2-ol.

On obtient 0,3 g (0,7 mmole) de composé.

Point de fusion: 218-220 C.

Exemple 12 (Composé N 87).

2-[[1,1'-Biphényl]-4-yl]-N-Méthyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[1,2-

a] [l]benzazépine-1-acétamide.

On agite,sous argon et après dégazage, une suspension de 1 g

(2,4 mmoles) de 2-(4-bromophényl)-N-méthyl-5,6-dihydro-4H-

imidazo[1,2-a] [1]benzazépine-1-acétamide, de 0,66 g (4,8 mmoles) de carbonate de potassium, de 0,3 g (2,4 mmoles) d'acide phénylboronique et de 0,83 g (0,7 mmole) de tétrakis(triphénylphosphine)palladium (0) dans un mélange de ml de N,N-diméthylformamide et de 2,5 ml d'eau, pendant

8 h à environ 100 C.

On verse le mélange dans de l'eau et on extrait par de l'acétate d'éthyle. On lave la phase organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium, on évapore le solvant sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 7/3 de dichlorométhane et d'acétate d'éthyle. On recristallise le

-T- --

solide dans le propan-2-ol.

On obtient 0,3 g (0,7 mmole) de composé.

Point de fusion:163-166 C.

Exemple 13 (Composé N 96).

2-(4-Cyanophényl)-N-Méthyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[1,2-

a] [il]benzazépine-1-acétamide.

On agite,sous argon et après dégazage, une suspension de

1,2 g (3 mmoles) de 2-(4-bromophényl)-N-méthyl-5,6-dihydro-

4H-imidazo[1,2-a] [1]benzazépine-l-acétamide, de 0,42 g (3,6 mmoles) de cyanure de zinc et de 0,28 g (0,2 mmole) de

tétrakis(triphénylphosphine)palladium (0) dans 20 ml de N,N-

diméthylformamide pendant 3h à environ 90 C.

On verse le mélange dans de l'eau et on extrait par de l'acétate d'éthyle. On lave la phase organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium, on évapore le solvant sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 7/3 de dichlorométhane et d'acétate d'éthyle. On recristallise le

solide dans le propan-2-ol.

On obtient 0,42 g (1,2 mmoles) de composé.

Point de fusion: 215-217 C

Exemple 14 (Composé N 89).

2-[4-(Acétyl)phényl]-N-Méthyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[1,2-

a] [il]benzazépine-1-acétamide.

On agite, sous argon et après dégazage, une suspension de

1,23 g (3 mmoles) de 2-(4-bromophényl)-N-méthyl-5,6-dihydro-

4H-imidazo[1,2-a] [1]benzazépine-1-acétamide, de 0,38 g (9 mmoles) de chlorure de lithium, de 1,05 ml (3,1 mmoles) d'éthoxyvinyl(tributyl)étain et de 0,204 g (0,18 mmoles) de

tétrakis(triphénylphosphine)palladium (0) dans 30 ml de N,N-

diméthylformamide pendant 8h à environ 80 C.

On laisse revenir à température ambiante, on ajoute 12 ml d'acide chlorhydrique environ 4N et on poursuit l'agitation

pendant 3h.

On verse le mélange dans de l'eau, on le neutralise avec précaution à l'aide de carbonate de potassium et on extrait par de l'acétate d'éthyle. On lave la phase organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium, on évapore le solvant sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec de l'acétate d'éthyle. On recristallise le solide dans le propan-2-ol.

On obtient 0,57 g (1,5 mmoles) de composé.

Point de fusion: 189-191 C.

Exemple 15 (Composé N 83).

Chlorhydrate 2-[4-(éthylthio)phényl]-N-méthyl-5,6-dihydro-4H-

imidazo[1,2-a] [1]benzazépine-1-acétamide (1:1).

On agite une solution de 4 g (10 mmoles) de N-Méthyl-2-[4-

(méthylsulfinyl)phényl]-5,6-dihydro-4H-imidazo[1,2-a] [1]benz_ azépine-1acétamide et de 5,76 ml d'anhydride trifluoro_

acétique dans le dichlorométhane pendant 1 h à 40 C.

On concentre le mélange sous pression réduite, on ajoute 100 ml d'une solution 1/1 de triéthylamine et de méthanol et on évapore à nouveau à sec sous pression réduite. On ajoute du dichlorométhane, on lave la phase organique par une solution de chlorure d'ammonium et on la sèche sur sulfate de sodium. On évapore le solvant sous pression réduite, on reprend le résidu par 150 ml d'éthanol sec, on ajoute 1,06 g (19 mmoles) de potasse, on agite le milieu réactionnel pendant 20 min, on ajoute une solution de 0,8 ml d'iodoéthane dans l'éthanol et on poursuit l'agitation pendant 20 h. On concentre le mélange sous pression réduite, on reprend le résidu par de l'eau, on filtre le solide blanc que l'on reprend par du dichlorométhane. On lave la phase organique avec une solution diluée d'acide chlorhydrique, on la sèche sur sulfate de sodium, on la concentre sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélande 95/5 de dichloro_

méthane et d'acétone.

On obtient 2 g (5 mmoles) de solide que l'on recristallise

dans la méthyléthylcétone.

On prépare le chlorhydrate avec une solution d'acide

LT- -_ -

chlorhydrique dans le propan-2-ol.

Point de fusion: 233-234 C

Exemple 16 (Composé N 85).

Propylcarbamate de 4-[1-(2-méthylamino-2-oxoéthyl)-5,6- dihydro-4Himidazo[1,2-a][l]benzazépin-2-yl]phényle.

16.1. 2-[4-(Hydroxy)phényl] -N-Méthyl-5,6-dihydro-4H-

imidazo[1,2-a] [l]benzazépine-l-acétamide.

On refroidit à -50 C une solution de 3 g (8,3 mmoles) de

2-[4-(méthoxy)phényl]-N-méthyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[1,2-

a] [l]benzazépine-l-acétamide dans 120 ml de dichlorométhane, on introduit goutte à goutte 41 ml (41 mmoles) de tribromure de bore 1 M dans le dichlorométhane, on laisse le milieu réactionnel revenir à température ambiante et on continue à

l'agiter pendant 3h.

On verse le mélange sur de la glace, on neutralise par de

l'ammoniaque concentrée et on ajoute de l'acétate d'éthyle.

On recueille l'insoluble par filtration, on lave la phase organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium et on la concentre sous pression réduite. On regroupe le résidu et l'insoluble. On obtient 3 g de produit que l'on utilise tel quel dans

l'étape suivante.

16.2. Propylcarbamate de 4-[1-[2-méthylamino)-2-oxoéthyl]-

,6-dihydro-4H-imidazo[1,2-a] [l]benzazépin-2- yl]phényle. On agite pendant 1 h à température ambiante une solution de

1,5 g (4,3 mmoles) de 2-[4-(hydroxy)phényl]-N-méthyl-5,6-

dihydro-4H-imidazo[1,2-a][l]benzazépine-l-acétamide et

d'environ 3 mg de sodium dans 150 ml de tétrahydrofurane sec.

On ajoute 0,48 ml (5 mmoles) d'isocyanate de propyle et on agite le mélange pendant 72 h. On élimine les morceaux de sodium, on verse le mélange dans de l'eau et on extrait par de l'acétate d'éthyle. On lave la phase organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium et on la concentre sous pression réduite. On recristallise le

résidu dans le propan-2-ol.

On obtient 2,2 g (2,3 mmoles) de solide.

Point de fusion: 211-213 C.

Exemple 17 (Composé N 98).

2-[4-(1-Hydroxyéthyl)phényl]-N-Méthyl-5,6-dihydro-4H-

imidazo[1,2-a] [l]benzazépine-1-acétamide.

On agite à température ambiante une solution de 0,55 g (1,5

mmoles) de 2-[4-(acétyl)phényl]-N-méthyl-5,6-dihydro-4H-

imidazo[1,2-al[l]benzazépine-1-acétamide et de 0,11 g (2,9 mmoles) de borohydrure de sodium dans 15 ml d'éthanol, pendant 3h. On concentre le mélange sous pression réduite, on ajoute de l'eau et du dichlorométhane, on filtre l'insoluble, on le15 lave à l'eau et au dichlorométhane, on lave la phase organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium, on la concentre sous presion réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 95/5 de dichlorométhane et de méthanol. On

recristallise le produit dans le propan-2-ol.

On obtient 0,3 g (0,8 mmole) de solide.

Point de fusion: 236-237 C.

Exemple 18 Composé N 99).

N-Méthyl-2-[4-[(méthylamino)carbonyl]phényl]-5,6-dihydro-4H-

imidazo[1,2-a] [1l]benzazépine-1-acétamide.

18.1. 2-(4-Cyanophényl)-5,6-dihydro-4H-imidazo[1,2-

a][1]benzazépine. On chauffe à reflux pendant 30 h une suspension de 32 g (94

mmoles) de 2-[4-(bromo)phényl]-5,6-dihydro-4H-imidazo[1,2-

a][1]benzazépine et de 42 g (469 mmoles) de cyanure de cuivre

dans 2 1 de N,N-diméthylformamide.

On ajoute 1 1 de N,N-diméthylformamide et 20 g de cyanure de cuivre, et on poursuit le reflux pendant 20 h. On concentre sous pression réduite, on ajoute une solution d'ammoniaque concentré et de l'acétate d'éthyle, on élimine l'insoluble et on le lave à l'acétate d'éthyle, on extrait la phase aqueuse par de l'acétate d'éthyle. On rassemble les phases organiques, on les sèche sur sulfate de sodium et on

les concentre sous pression réduite.

On obtient 23,85 g (84 mmoles) de produit que l'on utilise

tel quel dans l'étape suivante.

18.2. N-Méthyl-2-[4-[(méthylamino)carbonyl]phényl]-5,6-

dihydro-4H-imidazo[1,2-a] [1]benzazépine-l-acétamide.

On transforme la fonction nitrile en ester benzylique en trois étapes (hydrolyse en milieu acide acétique / acide chlorhydrique, formation du chlorure d'acide, puis

estérification). On isole ainsi le 4-(5,6-dihydro-4H-

imidazo[l,2-a] [l]benzazépin-2-yl)benzoate de benzyle.

On poursuit la synthèse selon la procédure décrite pour l'exemple 10.4 pour obtenir le 2-[4-[(phénylméthoxy)car_

bonyl]phényl]-5,6-dihydro-4H-imidazo[1,2-a] [l]benzazépine-1-

acétate de méthyle.

On ajoute à 0 C 5 ml de méthylamine liquéfiée puis une solution de méthylate de sodium obtenue avec 174 mg (7,5 mmoles) de sodium dans 5 ml de méthanol dans une solution de

3 g (6,4 mmoles) de 2-[4-[(phénylméthoxy)carbonyl]phényl]-

,6-dihydro-4H-imidazo[1,2-a][l]benzazépine-l-acétate de méthyle et on agite la solution pendant 18 h à température ambiante. On la concentre sous pression réduite et on ajoute de l'eau, on recueille le précipité par filtration, on le lave à l'eau et on le sèche sous pression réduite. On le purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 90/10 de dichlorométhane et de méthanol et on

recristallise le résidu dans le méthanol.

On obtient 1 g (2,6 mmoles) de solide.

Point de fusion: 299-300 C.

Le tableau qui suit illustre les structures chimiques et les

propriétés physiques de quelques composés de l'invention.

Tous les composés sont à l'état de bases, sauf les composes

N 45, 71, 72 et 83, qui sont des chlorhydrates.

Tableau

Y

N X Y Z F ( C)

1 H H CH2CONHCH3 220 -221

2 H H CH2CON (CH3)2 178-179

3 4 -CH3 H CH2CONHCH3 225 - 226

4 4 - CH3 H CH2CON (CH3) 2 188 - 189

4 - CH3 9 - Cl CH2CONHCH3 248 - 249 6 4 -CH3 9-Cl CH2CON (CH3) 2 195 - 196

7 4 - CH2CH3 H CH2CONHCH3 183 - 184

8 4 - CH2CH3 H CH2CON (CH3) 2 155 - 156

9 4 - OCH3 H CH2CONHCH3 167 - 168

4-OCH3 H CH2CON (CH3) 2 147 - 148

11 4 - SCH3 H CH2CONHCH3 181 - 182

12 4-SCH3 H CH2CON (CH3) 2 182-183

13 4 - SCH3 H CH2CONHCH2CH3 171 - 172

14 4-SCH3 H CH2CONH (CH2) 3CH3 208-209

4 - SCH3 H CH2CONCsHlo 195 - 196 16 4 - SCH3 H CH2CONC4Hs 206 - 207 17 4 SCH3 9 - Cl CH2CONHCH3 210 - 211 18 4-SCH3 9-Cl CH2CON (CH3) 2 183-184

19 4 - SOCH3 H CH2CONHCH3 196 - 197

4 - SO2CH3 H CH2CONHCH3 228 - 229

21 4 - Cl H CH2CONHCH3 213 - 214 22 4- Cl H CH2CON(CH3)2 2 225-226

23 4 - F H CH2CONHCH3 248 -249

24 | 4-F H CH2CON(CH3) 2 209-210

N | X Y Z F( C)

4 - Cl 9 - Cl CH2CONHCH3 274 - 275 26 4-C1 9-Cl CH2CON (CH3) 2 199-200 27 4 - Cl 9-OCH3 CH2CONHCH3 210 - 211

28 4 - C1 9 - OCH3 CH2 CON (CH3) 2 191 - 192

29 H 9 - OCH3 CH2CONHCH3 225 - 226

H 9- OCH3 CH2CON (CH3) 2 210 - 211

31 H 9 - Cl CH2CONHCH3 261 - 262

32 H 9-C1 CH2CON (CH3) 2 179-180

33 H 8 - C1 CH2CONHCH3 212 - 213

34 H 8-Cl CH2CON (CH3) 2 168-169

H 7 - C1 CH2CONHCH3 250 - 251

36 H 7-Cl CH2CON (CH3) 2 170-171

37 4 -CH3 9 - OCH3 CH2CONHCH3 205 - 206

38 4 -CH3 9 - OCH3 CH2 CON (CH3) 2 214 - 215

39 4-SCH3 9-OCH3 CH2CONHCH3 198 - 199

4 - SCH3 9 - OCH3 CH2CON (CH3) 2 178 - 179

41 4 - SCH3 H CH2CO2CH3 105 - 106

42 4-Cl 9-OCH3 CH2CO2H, 310-320 (d)

43 4 - SCH3 H CH2CO2H 231 - 232

44 4-CH3 H H 109-110

4-CH2CH3 H H 196-197 (*)

46 4-SCH3 H H 114-115

47 4-CH3 9-Cl H 148-149 48 4-CH3 7-Cl H 112-113 49 4 - SO2CH3 9-Cl CH2CONHCH3 248-249 4 - SOCH3 9 - Cl CH2CONHCH3 223 - 224 51 4 - SCH3 7 Cl CH2CONHCH3 204 - 205

52 4-SCH3 7-C1 CH2CON(CH3)2 156-157

53 4 - SO2CH3 7-C1 CH2CONHCH3 234-235

N X_ Y Z F( C)

54 4 - SOCH3 7 - Cl CH2CONHCH3 184 - 185 4-Cl 9-CH3 CH2CONHCH3 235 - 236 56 4-Cl 9- CH3 CH2CON (CH3) 2 187-188

57 H 9 - CH3 CH2CONHCH3 244 -245

58 H 9-CH3 CH2CON (CH3) 2 124 -125

59 4 - CH3 7 - Cl CH2CONHCH3 208 - 209 4-CH3 7-Cl CH2CON (CH3) 2 154-155

61 4 - CH3 9 - CH3 CH2CONHCH3 221 - 222

62 4-CH3 9-CH3 CH2 CON (CH3) 2 182 - 183

63 4-OCOCH3 H CH2CON (CH3) 2 208-209

64 4-OCOCH3 H CH2CONHCH3 198 - 200

4 - CH3 7 - CH3 CH2CONHCH3 251 - 252

66 4-CH3 7-CH3 CH2CON (CH3) 2 173 - 174

67 3 - F H CH2CONHCH3 239 - 240

*68 3-F H CH2CON (CH3) 2 172 - 173

69 4 - CH2CH3 7 - CH3 CH2CONHCH3 214 - 215

4 - CH2CH3 7 - CH3 CH2CON (CH3) 2 109 -

71 4-CH3 9-CH3 H 254-255 (*)

72 4-Cl 9-Cl H 254-255 (*)

73 4 - CH2CH3 9-CH3 CH2CONHCH3 164-165

74 4 -CH2CH3 9-CH3 CH2CON (CH3) 2 112 - 113

4 - CH3 7-OCH3 CH2CONHCH3 219 - 220

76 4-CH3 7-OCH3 CH2CON (CH3) 2 107 - 108

77 4 -SCH3 9 -CH3 CH2CONHCH3 213 - 214

78 4 - SCH3 9-CH3 CH2CON (CH3) 2 167 - 168

79 4 - SOCH3 9 - CH3 CH2CONHCH3 176 - 178

4-SOCH3 9-CH3 CH2CON (CH3) 2 208 - 209

81 4 - SO2CH3 9-CH3 CH2CONHCH3 260-261

82 4-SO2CH3 9-CH3 CH2CON (CH3)2 218-219

83 4 -SCH2CH3 H CH2CONHCH3 233-234 (*)

84 4 - SOCH2CH3 H CH2CONHCH3 187 - 188

N I X Y Z F( C)

4-OCONHC3H7 H CH2CONHCH3 211-213

86 4-OH H CH2CONHCH3 240-242

87 4 - C6Hs H CH2CONHCH3 163-166 88 4-Br H CH2CONHCH3 215-217

89 4-COCH3 H CH2CONHCH3 189-191

4-SOCH3 H CH2CONHCH3 216-217

énantiomère (+): [2]e0= +67,1 énantiomère (-): [c]= -52,5

91 4-SO2CH3 H CH2CONHCH3 247-248

92 2-OCH3 H CH2CONHCH3 105-106

93 2-OCH3 H CH2CON(CH3)2 179-180

94 4-(2-C4H3S) H CH2CONHCH3 229-231

4-(2-C4H30) H CH2CONHCH3 218-220

96 4-CN H CH2CONHCH3 215-217

97 4-CH=CH2 H CH2CONHCH3 169-171

98 4-CHOHCH3 H CH2CONHCH3 236-237

99 4-CONHCH3 H CH2CONHCH3 299-300

4-CON(CH3)2 H CH2CONHCH3 159-160

101 4-(2-C5H4N) H CH2CONHCH3 239-241

102 4-SCH3 7,9-(CH3)2 CH2CONHCH3 168-169

103 4-SOCH3 7,9-(CH3)2 CH2CONHCH3 207-208

104 4 4-SO2CH3 7,9-(CH3)2 CH2CONHCH3 287-288

Dans la colonne "X", C3H7 désigne un groupe propyle, (2-C4H3S) désigne un groupe thién-2-yle, (2-C4H30) désigne un groupe

furan-2-yle et (2-C5H4N) désigne un groupe pyridin-2-yle.

Dans la colonne I"Z", NC4H8 désigne un groupe pyrrolidin-1-yle

et NC5H10 désigne un groupe pipéridin-1-yle.

Dans la colonne "F( C)", "(d)" désigne un point de fusion avec décomposition. (*) Les composés N 45, 71, 72 et 83 sont sous forme de chlorhydrates. Les composés de l'invention ont été soumis à des essais pharmacologiques qui ont mis en évidence leur intérêt comme

substances à activités thérapeutiques.

Etude des liaisons membranaires vis-à-vis des récepteurs w (benzodiazépiniques de type I) associés aux récepteurs GABAA

contenant la sous-unité a,.

L'affinité des composés pour les récepteurs w, du cervelet a été déterminée selon une variante de la méthode décrite par S. Z. Langer et S. Arbilla dans Fund. Clin. Pharmacol. (1988) 2 159-170, avec utilisation de [3H]flumazénil au lieu de

[3H]diazepam comme radioligand.

On homogénéise le tissu du cervelet pendant 60 s dans 120 volumes de tampon glacé (50 ml Tris/HCl, pH 7,4, NaCl 120 mM, KCl 5 mM) puis, après dilution à 1/3, on fait incuber la suspension avec du [3H]flumazénil (activité spécifique: 78 Ci/mmole; New England Nuclear) à une concentration de 1 nM et avec les composés de l'invention, à différentes concentrations, dans un volume final de 525 Ml. Après 30 min d'incubation à 0 C on filtre les échantillons sous vide sur des filtres Whatman GF/BTM et on les lave immédiatement avec du tampon glacé. La liaison spécifique du [3H]flumazénil est déterminée en présence de diazepam 1 MM non marqué. On analyse les données selon les méthodes usuelles et on calcule la CIs,, concentration qui inhibe 50% de la liaison du [3H]flumazénil. Les CI50 des composés de l'invention les plus actifs se

situent, dans cet essai, entre 0,3 et 1000 nM.

Etude des liaisons membranaires vis-à-vis des récepteurs G2 (benzodiazépiniques de type II) associés aux récepteurs GABAA

contenant majoritairement les sous-unité a2 et a3.

L'affinité des composés pour les récepteurs W2 de la moëlle épinière a étédéterminée selon une variante de la méthode décrite par S. Z. Langer et S. Arbilla dans Fund. Clin.

Pharmacol. (1988) 2 159-170, avec utilisation de [3H]flumazé-

nil au lieu de [3H]diazepam comme radioligand.

On homogénéise le tissu de la moëlle épinière pendant 60 s dans 30 volumes de tampon glacé (50 ml Tris/HCl, pH 7,4, NaCl mM, KCl 5 mM) puis, après dilution à 1/3, on fait incuber la suspension avec du [3H]flumazénil (activité spécifique: 78 Ci/mmole; New England Nuclear) à une concentration de 1 nM et avec les composés de l'invention, à différentes concentrations, dans un volume final de 525 pl. Après 30 min d'incubation à 0 C on filtre les échantillons sous vide sur des filtres Whatman GF/BT et on les lave immédiatement avec du tampon glacé. La liaison spécifique du [3H]flumazénil est déterminée en présence de diazepam 1 MM non marqué. On analyse les données selon les méthodes usuelles et on calcule la CI50, concentration qui inhibe 50% de la liaison du [3H]flumazénil. Les composés de l'invention les plus actifs dans cet essai

ont une CI50 de l'ordre de 1 à 2000 nM.

Etude de la liaison membranaire vis-à-vis d'une population de récepteurs X (benzodiazépinicues) associés aux récepteurs

GABAA contenant la sous-unité a5.

Ces récepteurs peuvent être marqués sélectivement dans des membranes d'hippocampe de rat incubées en présence de [3H]flumazénil et de zolpidem 5 MM (afin de masquer les

autres sous-types de récepteurs w).

Les composés ont fait l'objet d'une étude in vitro quant à

leur affinité pour ces récepteurs marqués par le [3H]flumazé-

nil.

Les animaux utilisés sont des rats mâles OFA (Iffa Credo) de à 250 g. Après décapitation on prélève l'hippocampe et on le broie au moyen d'un appareil Ultra-TurraxTm ou PolytronTM pendant 20 s à 6/10 de la vitesse maximale dans 80 volumes de tampon Tris 50 mM à un pH ajusté à 7,4 avec de l'acide chlorhydrique, et contenant 120 mM de chlorure de sodium et mM de chlorure de potassium (5 mM).

La liaison avec le [3H]flumazénil (1 nM; activité spéci-

fique: 80-87 Ci/mmole; Du Pont de Nemours / New England

Nuclear) est déterminée par incubation de 200 pl de suspen-

sion de membranes dans un volume final de 1 ml de tampon contenant 5 /M de zolpidem et le composé à tester. Après une incubation de 45 min à 0 C on récupère les membranes par filtration sur filtres Whatman GF/BT qu'on lave deux fois

avec 5 ml de tampon glacé. On mesure la quantité de radio-

activité retenue par le filtre par scintigraphie liquide. La liaison spécifique du [3H]flumazénil est définie comme la quantité de radioactivité retenue sur les filtres et pouvant5 être inhibée par coincubation avec le flunitrazepam 1 MM.

Pour chaque concentration de composé étudiée on détermine le pourcentage d'inhibition de la liaison du [3H]flumazénil, puis la concentration CI50, concentration qui inhibe 50% de

la liaison spécifique.

Les composés de l'invention les plus actifs dans cet essai

ont une CIs0 de l'ordre de 10 à 2000 nM.

Activité vis-à-vis des convulsions induites chez la souris

par l'isoniazide.

L'activité anticonvulsivante des composés est déterminée par le temps de latence d'apparition des convulsions induites par

l'administration sous-cutanée d'isoniazide (800 mg/kg) simul-

tanément avec le composé à tester, injecté par voie intrapé-

ritonéale, selon le protocole décrit par G. Perrault, E. Morel, D. Sanger et B. Zivkovic dans Eur. J. Pharmacol., 156, 189-196 (1988). Les résultats sont exprimés par la DA50, dose qui produit 50% de l'effet maximal, par rapport aux

animaux témoins, déterminée à partir de 3 ou 4 doses adminis-

trées chacune à un groupe de 8 à 10 souris.

Les DA50 des composés de l'invention se situent, dans cet essai, entre 0, 05 et 100 mg/kg par la voie intrapéritonéale et, selon les composés, l'effet maximal peut aller jusqu'à 800%. Activité vis-à-vis des convulsions cloniques induites chez le

rat par injection de pentétrazol.

Le protocole de cet essai est une modification de celui

décrit par E. A. Swinyard et J. H. Woodhead dans Antiepi-

leptic Drugs, Raven Press, New York, 111-126 (1982).

Les produits à tester sont administrés aux animaux (rats) par

voie intrapéritonéale 30 minutes avant une injection intra-

veineuse d'une dose de 20 mg/kg de pentétrazol. Immédiatement

après l'injection on note pendant 5 minutes le nombre d'ani-

maux présentant des convulsions cloniques.

Les résultats sont exprimés par la DA50, dose qui protège 50% des animaux, calculée selon la méthode de J. T. Lichtfield et F. Wilcoxon (J. Pharm. Exp. Ther., 96, 99-113 (1949)) à partir de 3 ou 4 doses administrées chacune à un groupe de 6 à 10 rats. Les DA50 des composés de l'invention se situent, dans cet

essai, entre 0,01 et 30 mg/kg par la voie intrapéritonéale.

Etude de l'activité anxiolytique.

L'activité anxiolytique est évaluée chez le rat dans le test de conflit de prise de boisson, selon la méthode décrite par J. R. Vogel, B. Beer et D. E. Clody dans Psychopharmacologia

(Berl.), 21, 1-7 (1971).

Après une diète hydrique de 48h, le rat est placé dans une enceinte isolée du bruit et équipée d'une pipette d'eau reliée à un anxiomètre délivrant un léger choc électrique tous les 20 coups de langue. Le nombre de chocs reçus est automatiquement compté pendant 3 minutes, et permet d'évaluer l'activité anxiolytique des composés testés. Les résultats sont exprimés par la dose efficace minimale (DEM), dose qui produit une augmentation significative du nombre de chocs reçus, par rapport au nombre observé chez les animaux témoins. Les DEM des composés les plus actifs se situent, dans cet essai, entre 0,3 et 30 mg/kg par la voie intrapéritonéale ou orale.

Etude de l'activité hypnotiqcrue.

L'activité sédative ou hypnotique des composés a été détermi-

née par l'observation de leur action sur l'électrocortico-

gramme du rat, selon la méthode décrite par H. Depoortere, Rev. E.E.G. Neurophysiol., 10, 3, 207-214 (1980) et par H. Depoortere et M. Decobert, J. Pharmacol. (Paris), 14, 2,

-265 (1983).

Les produits à étudier ont été administrés par voie intrapé-

ritonéale à doses croissantes. Ils induisent des tracés de

sommeil à des doses allant de 0,01 à 30 mg/kg.

Etude de l'activité anesthésique.

Les effets anesthésiques ont été évalués chez le rat sur la perte du réflexe de retournement (hypnose, perte de conscience) et sur la perte des réflexes sensitifs (anesthésie). Chaque rat (Sprague Dawley mâle de 220 20 g) est anesthésié dans un caisson en matière plastique transparente, sous un flux d'air médical (3 1/min) additionné d'halothane (4%) pendant 2 min. Cette courte anesthésie permet de réaliser l'administration intraveineuse (veine du pénis) du produit à

tester, en évitant un stress important.

On dissout la dose de 10 mg/kg du produit à tester dans du

sérum physiologique.

Dans le cas d'un produit actif, le rat perd son réflexe de retournement et reste dans la position de decubitus dorsal

que lui donne l'expérimentateur.

On mesure deux paramètres: 1) Hypnose: le temps T1 nécessaire pour que le rat retrouve son réflexe de retournement et reprenne un position normale

sur ses pattes.

2) Anesthésie: le temps T2 nécessaire pour que le rat retrouve, premièrement, ses réflexes sensitifs, appréciés par l'observation des réactions de retrait provoquées par des piqûres légères et des pincements des pattes postérieures, et, deuxièmement, son réflexe oculopalpébral (fermeture des

paupières en réponse à un toucher de la cornée).

Pour les composés de l'invention les plus actifs dans ce test les temps T1 sont compris entre 5 et 75 min, et les temps T2 sont compris entre 1 et 5 min.

Les résultats des essais effectués sur les composés de l'in-

vention montrent que, in vitro, ils déplacent le [3H]fluma-

zénil de ses sites de liaison spécifiques au niveau du cerve-

let, de l'hippocampe et de la moëlle épinière; par consé-

quent ils présentent une affinité pour les sites ûl et G2 (benzodiazépiniques de type 1 et de type 2) situés au sein du complexe macromoléculaire GABAA-sites modulateurs e-canal chlorure, c'est-à-dire pour les différents sous-types de récepteurs GABAA contenant respectivement les sous-unités a,

a2, "31 et a5.

In vivo ils se comportent comme des agonistes complets ou

partiels vis-à-vis de ces sous-types de récepteurs.

Ils possèdent des propriétés hypnotiques, inductrices d'anes-

thésie, anxiolytiques et anticonvulsivantes et, par consé- quent, peuvent être utilisés pour le traitement d'affections liées aux désordres de la transmission GABAergique associés aux sous-types de récepteurs GABAA contenant respectivement les sous-unités a, a2, a3 et/ou a5, tels que l'anxiété, les troubles du sommeil, l'épilepsie, la spasticité, les contractures musculaires, les troubles cognitifs, les troubles de la vigilance, les troubles du sevrage d'alcool, de tabac ou de stupéfiants, les troubles de l'olfaction, les troubles hormonaux liés au dysfonctionnement de l'hypothalamus, certains troubles émotionnels et de

perception de la douleur.

Ils peuvent être utilisés également dans l'induction et/ou le maintien de l'anesthésie, seuls ou en association avec d'autres anesthésiques, des myorelaxants et/ou des

analgésiques.

Enfin ils peuvent être utilisés pour le traitement de la maladie de Parkinson ainsi que de tous types de syndromes extrapyramidaux. A cet effet ils peuvent être présentés sous toutes formes

galéniques, associés à des excipients appropriés, pour l'ad-

ministration entérale ou parentérale, par exemple sous forme

de comprimés, dragées, gélules, capsules, solutions ou sus-

pensions buvables ou injectables, suppositoires, etc, dosés pour permettre une administration journalière de 1 à 1000 mg

de substance active.

Claims (4)

Revendications

1. Composé, éventuellement sous forme d'isomère optique pur ou de mélange de tels isomères, répondant à la formule générale (I) X a x

Z

y Y dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe cyano, méthyle, éthyle, 1-hydroxyéthyle, vinyle, méthoxy, hydroxy, acétyloxy, propylaminocarbonyloxy, méthylthio, éthylthio, méthylsulfinyle, éthylsulfinyle, méthylsulfonyle, acétyle, méthylaminocarbonyle, diméthylaminocarbonyle, phényle, furan-2-yle, thién-2-yle ou pyridin-2-yle, Y représente un atome d'hydrogène ou de chlore, un ou deux groupes méthyle ou un groupe méthoxy, et Z représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe de formule générale -CH2CO2R1 dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1- C4)alkyle, soit un groupe de formule générale -CH2CONR2R3 dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (Cl-C4)alkyle et R3 représente un groupe (C1-C4)alkyle, ou bien R2 et R3 forment ensemble, et avec l'atome d'azote qui les porte, un groupe pyrrolidinyle ou pipéridinyle,

à l'état de base libre ou de sel d'addition à un acide.

2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que Z représente un groupe de formule générale -CH2CONR2R3 o R2 représente un atome d'hydrogène et R3 représente un groupe

méthyle.

3. Médicament caractérisé en ce qu'il consiste en un composé

selon l'une des revendications 1 et 2.

4. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle

contient un composé selon l'une des revendications 1 et 2,

associé à un excipient.