CH641802A5 - Procede pour la preparation de derives d'isoquinoleine. - Google Patents

Description

La présente invention concerne un procédé de préparation de nouveaux dérivés hétérocycliques exerçant une large variété d'effets pharmacologiques; ces nouveaux dérivés peuvent être utilisés comme ingrédient actif dans des formulations pharmaceutiques pour le traitement ou la prévention de troubles du système nerveux central chez les animaux, ainsi que les êtres humains.

Des composés basés sur le système cyclique de l'ergoline:

-H

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H-N

exercent une variété surprenante d'activités pharmaceutiques. Par exemple, les amides de l'acide lysergique possèdent des propriétés pharmacologiques intéressantes et exceptionnelles et ils englobent les alcaloïdes peptidiques d'origine naturelle, l'ergocornine, l'ergocryptine, l'ergonovine, l'ergo-cristine, l'ergosine et l'ergotamine, les alcaloïdes oxytociques synthétiques tels que la méthergine, de même que le diéthyla-mide d'acide lysergique hallucinogène synthétique ou LSD. L'ergotamine, qui est un 9-ergolène comportant une chaîne latérale peptidique a été utilisée dans le traitement de la migraine et, récemment, il a été démontré que l'ergocornine et la 2-bromo-a-ergocryptine étaient des inhibiteurs des

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tumeurs provoquées chez les rats par le diméthylbenzanthra-cène et la prolactine (voir Nagasawa et Meites, «Proc. Soc. Exp'tl. Bio. Med.» 135,469 (1970) et Heuson et al., «Europ. J. Cancer», 353 (1970) et également les Brevets des Etats-Unis d'Amérique n° 3 752 888 et 3 752 814. Les dérivés d'ergot non peptidiques, à la fois d'origine naturelle et totalement ou partiellement synthétiques, partagent ces propriétés pharmacologiques multiples avec les dérivés de peptides. Par exemple, la D-6-méthyl-8-cyanométhylergoline a été préparée par Semonsky et ses collaborateurs, «Coll. Czech. Chem. Commun.», 33,577 (1968) et on a trouvé qu'elle était utile pour empêcher les rats de devenir gravides («Nature», 221, 666 ( 1969) et également le Brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3 732 231 ) en entravant la sécrétion de l'hormone leutéo-tropique hypophysäres et les gonadotropines hypophysaires ou en inhibant la sécrétion de la prolactine (voir Seda et al., «Reprod. Fert.», 24,263 [1971] et Mantle et Finn., id. 441). Semonsky et ses collaborateurs («Coll. Czech. Chem.

Comm., 36,220 [1971]) ont également préparé le D-6-méthyl-8-ergoIinylacétamide et il est stipulé que ce composé exerce des effets inhibiteurs de fertilité et le lactation chez les rats. Les 2-halo-dérivés de la D-6-méthyl-8-cyanométhylergoline et du D-6-méthyl-8-ergolinyl-acétamide ont été préparés et soumis à des essais concernant leur activité inhibitrice de prolactine (M. J. Sweeney, J. A.: Clemens, E. C. Kornfeld et G. A. Poore, 64th Annual Meeting «Amer. Assoc. Cancer Research», avril 1973). Toutefois, jusqu'à présent, aucun essai n'a été entrepris pour préparer les analogues 7-aza ou 8-aza des dérivés d'ergot 6-aza d'origine naturelle qui ont été décrits ci-dessus.

Un objet de la présente invention est de fournir de nouveaux dérivés d'isoquinoléine possédant des propriétés pharmacologiques intéressantes.

En conséquence, le procédé selon la présente invention permet d'obtenir une isoquinoléine de formule (I):

dans laquelle la fraction A-B représente un groupe de formule:

-CH2-NR3- ou -NR3-CH2-

où R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-6, un groupe cycloalkyle en C3-6, un groupe cycloalkyl (en C.w>)-alkyle (en C1-4), un groupe benzyle éventuellement substitué, un groupe alcényle en C3-0 ou un groupe alcanoyle en Cm;

R représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-6, un groupe cycloalkyle en C3-6 ou un groupe benzyle éventuellement substitué;

R1 et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène ou, pris ensemble, ils représentent une liaison chimique, tandis que X représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène; l'invention fournit également un sel d'addition d'acide de cette isoquinoléine.

Lorsque A-B représente un groupe de formule

-CH2-NR3-, les composés de formule (I) peuvent être représentés par la structure (II):

Lorsque A-B représente un groupe de formule -NR3-CH2-, les composés de formule (I) peuvent être représentés par la structure (III):

Pour ces composés, il est préférable que R1 et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène.

L'expression «groupe alkyle en C1-6» englobe des groupes à chaîne droite et ramifiée tels que, par exemple, le groupe méthyle, le groupe éthyle, le groupe n-propyle, le groupe iso-propyle, le groupe n-butyle, le groupe sec-butyle, le groupe t-butyle, le groupe n-pentyle et le groupe n-hexyle. L'expression «groupe cycloalkyle en C3-6» désigne un groupe cyclo-propyle, un groupe cyclobutyle, un groupe cyclopentyle ou un groupe cyclohexyle et, parmi les groupes cycloalkyl (en C3-6)-alkyle (en Cm), il y a des groupes tels que ceux définis pour les groupes cycloalkyle en C3-6, reliés à un groupe alkyle tel que ceux définis ci-dessus et contenant 1 à 4 atomes de carbone. De préférence, le groupe benzyle n'est pas substitué mais, comme substitution, on mentionnera, par exemple, un à trois substituants tels que les atomes d'halogènes, les groupes alkyle, en particulier, le groupe méthyle, les groupes alcoxy, en particulier, le groupe méthoxy, de même que le groupe nitro. L'expression «groupe alcényle en C3-6»

englobe, par exemple, les radicaux allyle et 3,3-dimethyl-propén-2-yle, tandis que l'expression «groupe alcanoyle en Cm» englobe, par exemple, les groupes acétyle et propa-noyle. Parmi les atomes d'halogènes, il y a le fluor, le chlore, le brome et l'iode, le chlore et le brome étant de loin préférés.

Dans le cas des deux formules II et III ci-dessus, il est préférable que R et/ou R3 représentent des groupes alkyle en Cm, en particulier, le groupe méthyle, tandis que X est un atome d'hydrogène. Un groupe davantage préféré est celui dans lequel X est un atome de chlore ou un atome de brome.

On donnera ci-après, à titre d'illustration, des exemples de nouvelles isoquinoléines obtenues par le procédé suivant l'invention:

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la 1,4,5,6,7,8-hexahydroindolo[4,3-fg]-isoquinoléine;

la7-méthyl-l,4,5,6,7,8-hexahydroindolo[4,3-fg]-

isoquinoléine;

la 7,9-diméthyl-1,4,5,6,7,8-hexahydroindolo[4,3-fg]-isoqui-noléine;

la 7-n-propyl-9-méthyl-1,4,5,6,7,8-hexahydroin-dolo[4,3-fg]-isoquinoléine;

la 7-n-hexyl-9-méthyl-l,4,5,6,7,8-hexahydroindolo-[4,3-fg]-isoquinoléine;

la 7-isopropyl-9-méthyl-1,4,5,6,7,8-hexahydroin-dolo[4,3-fg]-isoquinoléine;

la7-cyclopropyl-9-méthyl-l,4,5,6,7,8-hexahydroin-doIo[4,3-fg]-isoquinoléine;

la 7-cyclopropylméthyl-9-méthyl-1,4,5,6,7,8-hexahydroin-dolo[4,3-fg]-isoquinoléine; la 7-benzyl-l,4,5,6,7,8-hexahydroindolo[4,3-fg]-isoquinoléine;

la 7-allyl-9-méthyl-1,4,5,6,7,8-hexahydroindolo[4,3-fg]-iso-quinoléine;

la 7-(3,3-diméthylpropén-2-yl)-9-méthyl-1,4,5,6,7,8-hexahy-droindolo[4,3-fg]-isoquinoléine;

la 7-acétyl-9-méthyl-1,4,5,6,7,8-hexahydroindolo[4,3-fg]-isoquinoléine;

la 9-méthyl-l ,4,5,6,7,8-hexahydroindolo[4,3-fg]-isoquino-léine;

la 9-éthyl-l ,4,5,6,7,8-hexahydroindoIo[4,3-fg]-isoquinoléine; la 9-éthyl-7-méthyl-1,4,5,6,7,8-hexahydroindolo[4,3-fg]-isoquinoléine;

la 9-benzyl-7-méthyl-l,4,5,6,7,8-hexahydroindolo[4,3-fg]-isoquinoléine;

la 9-méthyl-1,4,5,6,7,8,9,10-octahydroindolo[3,4-gh]-isoquinoléine;

la 8,9-diméthyl-1,4,5,6,7,8,9,10-octahydroindolo[3,4-gh]-isoquinoléine;

la 8-n-propyl-9-méthyl-1,4,5,6,7,8,9,10-octahydroin-dolo[3,4-gh]-isoquinoléine;

la 8-n-hexyl-9-méthyl-l,4,5,6,7,8,9,10-octahydroin-dolo[3,4-gh]-isoquinoléine;

la 8-isopropyl-9-méthyl-1,4,5,6,7,8,9,10-octahydroin-dolo[3,4-gh]-isoquinoIéine;

la 8-cyclopropyl-9-méthyl-1,4,5,6,7,8,9,10-octahydroin-dolo[3,4-gh]-isoquinoléine;

la 8-cyclopropylméthyl-9-méthyl-1,4,5,6,7,8,9,10-octahy-

droindolo[3,4-gh]-isoquinoléine;

la 8-benzyl-9-méthyI-1,4,5,6,7,8,9,10-octahydroin-

dolo[3,4-gh]-isoquinoléine;

la 8-allyI-9-méthyI-1,4,5,6,7,8,9,10-octahydroin-

dolo[3,4-gh]-isoquinoléine;

la 8-(3,3-diméthylpropén-2-yl)-9-méthyl-l,4,5,6,7,9,

10-octahydroindolo[3,4-gh]-isoquinoléine;

la 8-acétyl-9-méthyl-1,4,5,6,7,8,9,10-octahydroin-

dolo[3,4-gh]-isoquinoléine;

la2-bromo-7,9-diméthyl-l,4,5,6,7,8-hexahydroin-

dolo[4,3-fg]-isoquinoléine;

la 2-chloro-7-méthyl-1,4,5,6,7,8-hexahydroindolo[4,3-fg]-isoquinoléine;

la 2-bromo-7-cyclopropylméthyl-9-méthyl-1,4,5,6,7,8-hexa-hydroindolo[4,3-fg]-isoquinoléine; s la 2-bromo-8,9-diméthyl-1,4,5,6,7,8,9,10-octahydroin-dolo[3,4-gh]-isoquinoléine; la 2-chIoro-9-méthyI-1,4,5,6,7,8,9,10-octahydroin-dolo[3,4-gh]-isoquinoléine; la2-bromo-8-cycIopropylméthyl-9-îo méthyl-l,4,5,6,7,8,9,10-octahydroindolo[3,4-gh]-isoquinoléine.

Les nouvelles isoquinoléines l'invention sont utiles à la fois sous forme de leurs bases libres et de leurs sels d'addition 15 d'acide. De préférence, les sels d'addition d'acide sont les sels, d'addition non toxiques et pharmaceutiquement acceptables avec des acides appropriés tels que les acides inorganiques, par exemple, l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide nitrique, l'acide sulfurique ou l'acide phosphorique, 20 ou encore des acides organiques tels que les acides carboxyli-ques organiques, par exemple, l'acide glycolique, l'acide maléique, l'acide hydroxymaléique, l'acide fumarique,

l'acide malique, l'acide tartrique, l'acide citrique, l'acide sali-cylique, l'acide o-acétoxybenzoïque, l'acide nicotinique ou 25 l'acide isonicotinique, ou encore des acides sulfoniques organiques, par exemple, l'acide méthane-sulfonique, l'acide éthane-sulfonique, l'acide 2-hydroxyéthane-sulfonique, l'acide toluène-p-sulfonique ou l'acide naphtalène-2-sulfo-nique. Hormis les sels d'addition d'acide pharmaceutique-30 ment acceptables, d'autres sels rentrent également dans le cadre des sels d'addition d'acide, par exemple, ceux obtenus avec l'acide picrique ou l'acide oxalique; ils peuvent servir de produits intermédiaires dans la purification des composés ou dans la préparation d'autres sels, par exemple, d'autres sels 35 d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables, ou encore ils sont utiles pour l'identification, la caractérisation ou la purification des bases.

Les composés peuvent être préparés à partir de la cétone de formule (IV):

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décrite, par exemple, par Kornfeld et al. dans «Journal of the American'Chemical Society», 78,3087 (1956) en adoptant les schémas réactionnels suivants:

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O

Ph - CO

(a)

(IV)

(c)

(f)

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*

7

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v

(q)

(vii)

tf —*

On peut effectuer la réaction (a) en formant l'énolate correspondant avec le diisopropylamide de lithium dans n'importe quel solvant organique inerte approprié tel que le tétra-hydrofuranne, à des températures comprises entre —70 et 0°C, pour effectuer ensuite une alkylation avec n'importe quel agent d'acétonylation approprié tel qu'un 2-nitroalcène, 40 par exemple, le 2-nitropropène, alkylation après laquelle l'hydrolyse avec un acide fort tel que l'acide perchlorique donne la dicétone.

Ph-CO

Ph-CO

Ph-CO

Ph-CO

L'étape de cyclisation (b) est une condensation d'aldol pouvant être effectuée en chauffant la dicétone à reflux avec une base forte telle que l'hydroxyde de potassium dans un solvant alcanoïque tel que l'éthanol. Au cours de l'étape de cyclisation, le groupe protecteur N-benzoyle est clivé. Après traitement partiel, on fait réagir l'indoline brute avec de l'anhydride acétique ou un agent d'acétylation semblable afin de protéger l'atome d'azote en position 1 du système.

La réaction (c) comporte une condensation d'aldol analogue à celle de la réaction (b) pour former la structure cyclique d'indoline mais, dans cette étape, l'atome d'azote en position 1 n'est pas protégé. En lieu et place de cette protection, le fragment indol est formé par aromatisation avec du dioxyde de manganèse actif ou n'importe quel autre agent de déshydrogénation approprié en utilisant un solvant orga-60 nique tel que l'acétone.

Les réactions (d), (e) et (p) peuvent être effectuées de deux manières. La première comporte la réaction bien connue de Schmidt dans laquelle on fait réagir la cétone avec de l'acide hydrazoïque en présence d'un acide approprié tel que l'acide 65 sulfurique. En variante, la cétone peut être transformée en oxime correspondante que l'on soumet ensuite à une transposition de Beckmann.

Les réactions (f), (i) et (q) comportent la déprotection

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séquentielle de l'atome d'azote en position 1 en utilisant une base forte telle que l'hydroxyde de potassium, pour effectuer ensuite une aromatisation en adoptant des conditions semblables à celles spécifiées pour la réaction (c) ci-dessus.

On peut effectuer les réactions de N-alkylation (g) et (r) en formant l'anion avec une base forte telle que l'hydrure de sodium à une température de 60 à 65 °C, pour effectuer ensuite une alkylation avec n'importe quel agent d'alkylation approprié. On effectue la réaction (1) à une température légèrement supérieure, par exemple, à une température comprise entre 70 et 75°C, pendant une période d'environ 3 heures.

Les réactions (h), (j) et (s) comportent la réduction de l'amide en utilisant un agent réducteur chimique, par exemple, le dihydrido-bis-(2-méthoxyéthoxy)-aluminate de sodium ou l'hydrure de lithium-aluminium dans un solvant inerte tel que le benzène, le toluène ou le tétrahydrofuranne, à une température comprise, par exemple, entre 0 et 50°C.

La réaction (k) comporte une réaction d'alkylation ou d'acylation classique pouvant être effectuée en utilisant des réactifs tels qu'un chlorure ou un anhydride d'acide, ou encore un tosylate ou un halogénure d'alkyle approprié. L'ordre des réactions (h) et (k) peut être inversé.

La réaction (n) comporte la réduction de la cétone de formule (II) par hydrogénation catalytique en utilisant de l'hydrogène en présence d'un catalyseur d'Adam, tandis que l'on effectue la réaction (m) par le même procédé.

La réaction (o) peut être effectuée par n'importe quel procédé approprié d'oxydation en utilisant, par exemple, un réactif de Jones ou du chlorochromate de pyridinium.

Afin d'obtenir les composés de formule (I) dans laquelle X est un atome d'halogène, on fait réagir le composé correspondant de formule (I) dans laquelle X est un atome d'hydrogène, avec un agent d'halogénation, de préférence, dans un solvant organique. Par exemple, dans le cas des composés chlorés, on fait réagir le composé approprié avec une source adéquate de chlore positif, par exemple, le N-chlorosuccini-mide, le chlorure de sulfuryle ou le N-chlorobenzotriazole, de préférence, en suivant le procédé décrit dans le Brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 4 098 790. Dans les cas des composés bromés, on fait réagir la matière de départ appropriée avec une source adéquate de brome positif telle que le N-bro-mosuccinimide, le bromure-perbromure de pyridinium et, en particulier, le tribromure de phényl-triméthyl-ammonium.

Les amides répondant aux formules (VI) et (VII) sont de nouveaux composés. En conséquence, sous un deuxième aspect, l'invention fournit un composé de formule (VIII):

dans laquelle la fraction D-E représente un groupe de formule:

O O

Il II

-C-NR3- ou -NR3-C-

où R, R1, R2 et R3 ont les significations définies ci-dessus.

Le procédé selon l'invention présente les caractéristiques spécifiées dans la revendication 1. Conformément à une variante de ce procédé applicable dans le cas de composés dans lesquels X est un atome d'halogène, on procède à l'halo-5 génation d'un composé de formule (I) dans laquelle X est un atome d'hydrogène. Deux autres variantes du procédé consistent, respectivement, à alkyler ou acyler un composé de formule (I) dans laquelle R3 est un atome d'hydrogène.

Les composés obtenus par le procédé selon l'invention io exercent une activité utile sur le système nerveux central. Ils ont une faible toxicité. Cette activité a été démontrée dans des essais poussés sur des sujets animaux en adoptant des procédés bien connus, par exemple, la provocation de la catalepsie, le blocage de la réponse d'évitement conditionné et îs l'inversion du comportement stéréotypé provoqué par l'amphétamine chez les rats. Spécifiquement, les composés de formule (I) et leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables sont des composés exerçant une puissante activité centrale et ayant des propriétés neuroleptiques, séda-20 tives, relaxantes ou anti-émétiques. Ces propriétés, conjointement avec un haut indice thérapeutique, rendent ces composés utiles dans le traitement d'états d'anxiété modérée et certains types d'états psychotiques tels que la schizophrénie et la manie aiguë.

25 Ces composés sont efficaces dans une large gamme de dosages, la dose réelle administrée dépendant de facteurs tels que le composé particulier utilisé, l'état à traiter, ainsi que le type et la taille du mammifère à traiter. Toutefois, le dosage requis se situe normalement dans l'intervalle de 0,05 à 3010 mg/kg/jour; par exemple, pour le traitement d'êtres humains adultes, on peut adopter des doses se situant entre 0,2 et 5 mg/kg.

Les composés et les sels sont normalement administrés par voie orale ou par injection et, à cet effet, ces composés et ces 35 sels sont habituellement utilisés sous forme d'une composition pharmaceutique. On prépare des compositions de ce type de façon bien connue dans la technique pharmaceutique et ces compositions comprennent normalement au moins un composé actif ou un sel pharmaceutiquement acceptable de 40 l'invention en association avec un support pharmaceutiquement acceptable. Lors de la préparation des compositions de la présente invention, on mélange habituellement l'ingrédient actif avec un support ou on le dilue par un support ou encore on l'enferme dans un support pouvant être sous forme 45 d'une capsule, d'un sachet, d'un papier ou d'un autre récipient. Lorsque le support sert de diluant, il peut être une matière solide, semi-solide ou liquide agissant comme véhicule, excipient ou milieu pour l'ingrédient actif. Parmi les supports appropriés, on mentionnera, par exemple, le lac-50 tose, le dextrose, le sucrose, le sorbito!, le mannitol, les amidons, la gomme d'acacia, le phosphate de calcium, les algi-nates, la gomme adragante, la gélatine, le sirop, la méthyl-cel-lulose, l'hydroxybenzoate de méthyle, l'hydroxybenzoate de propyle, le talc, le stéarate de magnésium ou l'huile minérale, ss Les compositions de l'invention peuvent être formulées de façon bien connue dans la technique de façon à assurer une libération rapide, prolongée ou retardée del'ingrédient actif après administration au patient.

Suivant le mode d'administration, les compositions ci-60 dessus peuvent être formulées sous forme de comprimés, de capsules ou de suspensions pour une utilisation orale, ainsi que sous forme de solutions pour injections en vue d'une utilisation parentérale. De préférence, les compositions sont formulées sous une forme de dosage unitaire, chaque dosage 65 contenant 1 à 200 mg, plus couramment 5 à 100 mg de l'ingrédient actif.

Les exemples non limitatifs ci-après illustrent davantage l'invention.

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Exemple 1

1 -benzoyl-4-acétonyl-1,2,2a,3-tétrahydrobenz[cd]-indoI-5(4H)-one

On refroidit, à -25°C, 4 ml de méthyl-lithium (solution 1,3 M, 0,0052 m) dans 20 ml de tétrahydrofuranne (distillé à partir d'hydrure de lithium-aluminium). On ajoute 0,8 ml (0,006 m) de diisopropylamine et on agite jusqu'à ce que le dégagement de gaz cesse. On refroidit la solution à —70°C et on ajoute, en une portion, 1,4 g (0,004 m) de 1 -ben-zoyl-l,2,2a,3-tétrahydrobenz[cd]indol-5(4H)-one, on chauffe à -20°C et on agite jusqu'à ce qu'il se forme une solution brune claire (45 minutes). On refroidit à —70°C et on ajoute goutte à goutte 0,5 g (0,006 m) de 2-nitropropène, on chauffe à -30°C et on agite pendant 2 heures. On ajoute 1 ml d'acide perchlorique et on agite le mélange réactionnel pendant 18 heures. Ensuite, on verse le mélange réactionnel dans 100 ml d'eau, on l'extrait dans de l'acétate d'éthyle, on le lave avec de l'eau, on le sèche sur du MgSOi et on l'évaporé jusqu'à sic-cité. Par Chromatographie sur du gel de silice «Sorbsil U 30» (hexane/EtoAc à 50%) et par cristallisation dans du méthanol, on obtient le composé sous rubrique; rendement: 0,6 g (45%); point de fusion: 117-119°C.

Exemple 2

De la même manière, on prépare la l-benzoyl-4-(2-oxo-butyl)-l,2,2a,3-tétrahydrobenz[cd]indol-5(4H)-one à partir de 1 -benzoyl-1,2,2a,3-tétrahydrobenz[cd]indol-5(4H)-one et de 2-nitrobutène; huile non cristallisable; rendement: 66%; point d'ébullition: 120°C/0,05 mm; Kugelrohr.

Exemple 3

De la même manière qu'à l'exemple 2, on prépare la 1 -ben-zoyl-4-(2-oxopentyl)-1,2,2a,3-tétrahydro-benz[cd]indol-5(4H)-one, sous forme d'une huile.

Exemple 4

l-acétyl-2,3,4,5-tétrahydro-lH-indolo[3,4-fg]indan-7(6H)-one

Sous une atmosphère d'azote, on traite 1,3 g (0,004 m) de 1 -benzoyI-4-acétonyl-1,2,2a,3-tétrahydrobenz[cd]-indol-5(4H)-one dans 100 ml d'éthanol avec 2 g d'hydroxyde de potassium et on chauffe à reflux pendant 2 heures. On verse le mélange réactionnel sur un bain de glace et d'eau, on l'extrait avec du chloroforme et on le sèche sur du MgS04. Aux extraits séchés, on ajoute 1 ml d'anhydride acétique et on agite pendant une heure. Par évaporation jusqu'à siccité et par cristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane, on obtient le produit sous rubrique avec un rendement de 0,6 g (64%); point de fusion: 180-182°C.

Exemple 5

De la même manière, on prépare la l-acétyl-8-méthyl-2,3,4,5-tétrahydro-lH-indolo[3,4-fg]indan-7(6H)-one à partir de la 1 -benzoyl-4-(2-oxobutyl)-1,2,2a,3-tétrahydro-benz[cd]indol-5(6H)-one; rendement: 57%; point de fusion: 223-225°C.

Exemple 6

De la même manière, on prépare la 1 -acétyl-8-éthyl-2,3,4,5-tétrahydro-1 H-indolo[3,4-fg]indan-7(6H)-one à partir de la 1 -benzoyl-4-(2-oxopentyl)-1,2,2a,3-tétrahydro-benz[cd]-indol-5(6H)-one; rendement: 38%; point de fusion: 168-169°C.

Exemple 7

Oxime de la l-acétyl-2,3,4,5-tétrahydro-l H-indolo[3,4-fg]indan-7(6H)-one

Pendant 2 heures, on chauffe à reflux 200 mg de

1 -acétyl-2,3,4,5-tétrahydro-1 H-indolo[3,4-fg]indan-7(6H)-one, 100 mg de chlorhydrate d'hydroxylamine et 50 mg d'acétate de sodium dans 10 ml de méthanol. On laisse refroidir le mélange réactionnel, on récupère le produit sous rubrique par filtration et on le lave avec de l'eau; rendement: 200 mg (95%). Les résultats du spectre de masse et du spectre de résonance magnétique nucléaire confirment la structure.

Exemple 8

De la même manière, on prépare l'oxime de l-acétyl-8-méthyl-2,3,4,5-tétrahydro-1 H-indolo[3,4-fg]indan-7(6H)-one à partir de la l-acétyl-8-méthyl-2,3,4,5-tétrahydro-l H-indolo[3,4-fg]indan-7(6H)-one; rendement: 95%; point de fusion: supérieur à 320°C (décomposition).

Exemple 9

1 -acétyl-1,2,3,4,5,6-hexahydroindolo[4,3-fg]-isoquinolin-8-(7H)-one

On agite 200 mg d'oxime de l-acétyl-2,3,4,5-tétrahydro-lH-indolo[3,4-fg]indan-7(6H)-one dans 2 ml d'acide poly-phosphorique et on chauffe à 60°C pendant 2 heures. On dilue le mélange réactionnel avec de l'eau froide, on l'éxtrait avec du chloroforme, on le lave avec de l'eau, on le sèche sur du MgSÛ4 et on l'évaporé jusqu'à siccité. Par cristallisation dans du méthanol, on obtient le produit sous rubrique avec un rendement de 160 mg (90%); point de fusion: 300-305°C (décomposition).

Exemple 10

De la même manière, on prépare la 1 -acétyl-9-méthyl-1,2,3,4,5,6-hexahydroindolo[4,3-fg]isoquinolin- 8(7H)-one à partir de l'oxime de l-acétyl-8-méthyl-2,3,4,5-tétrahydro-1H-indolo[3,4-fg]indan-7(6H)-one; rendement: 180 mg (90%); point de fusion: 214-216°C.

Exemple 11

1-acétyl-1,2,3,4,5,6-hexahydroindolo[4,3-fg]isoquinolin-8(7H)-one

On agite 2,2 g (0,0087 m) de l-acétyl-2,3,4,5-tétrahydro-1 H-indolo[3,4-fg]indan-7(6H)-one dans 20 ml d'acide acétique glacial et on chauffe à 60°C. On ajoute 0,6 g (0,0087 m) d'azide de sodium, puis on ajoute goutte à goutte 2 ml d'acide sulfurique concentré pendant 5 minutes. On agite le mélange réactionnel à une température de 60-65°C jusqu'à ce que l'effervescence cesse. On procède à deux additions complémentaires d'azide de sodium et d'acide sulfurique concentré pour achever la transformation de toute la matière de départ. Ensuite, on verse le mélange réactionnel sur un mélange de glace et d'une solution de bicarbonate de sodium saturé, on l'extrait dans du chloroforme, on le lave avec de l'eau, on le sèche sur du MgS04 et on l'évaporé jusqu'à siccité. Par cristallisation dans du méthanol, on obtient le produit sous rubrique; rendement: 1,7 g (73%); point de fusion: 300-305°C (décomposition).

Exemple 12

De la même manière, on prépare la l-acétyl-9-méthyl-1,2,3,4,5,6-hexahydroindolo[4,3-fg]isoqui-nolin-8(7H)-oneàpartirde la l-acétyl-8-méthyl-2,3,4,5-tétra-hydro-1 H-indolo[3,4-fg]indan-7(6H)-one (75%); point de fusion: 214-216°C.

Exemple 13

De la même manière, on prépare la l-acétyl-9-éthyl-1,2,3,4,5,6-hexahydroindolo[4,3-fg]isoqui-nolin-8(7H)-one à partir de la l-acétyl-8-éthyl-2,3,4,5-tétra-hydro-lH-indolo[3,4-fg]indan-7(6H)-one (85%); point de fusion: 213-215°C.

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Exemple 14

1 -acétyl-7-méthyl-1,2,3,4,5,6-hexahydroindolo[4,3-fg]iso-quinolin-8(7H)-one

On ajoute 140 mg (0,005 m) de 1-acétyl-1,2,3,4,5,6-hexahy-droindolo[4,3-fg]isoquinolin-8(7H)-one à une suspension agitée de 30 mg d'hydrure de sodium (dispersion à 50%, 0,0006 m) dans 10 ml de diméthylformamide à 60°C. On agite le mélange réactionnel pendant 30 minutes, on le refroidit à 10°C et on ajoute 100 mg (0,0007 m) d'iodure de méthyle. On poursuit l'agitation pendant 30 minutes supplémentaires, on dilue le mélange réactionnel avec de l'eau, on l'extrait avec du chloroforme, on le lave à nouveau avec de l'eau, on le sèche sur du MgS04 et on l'évaporé jusqu'à siccité. On cristallise le produit sous rubrique dans de l'acétate d'éthyle; rendement; 60 mg (37%) et sa structure est confirmée par les résultats du spectre de masse.

Exemple 15

De la même manière, on prépare la l-acétyl-7,9-dimê-thyl-1,2,3,4,5,6-hexahydroindolo[4,3-fg]isoqui-nolin-8(7H)-one à partir de la l-acétyl-9-méthyl-1,2,3,4,5,6-hexahydroindolo[4,3-fg]isoqui-nolin-8(7H)-one (75%); point de fusion: 210-212°C.

Exemple 16

l-acétyl-7-méthyl-l,2,3,4,5,6-hexahydroindolo[4,3-fg]iso-quinolin-8(7 H)-one

On met 2,7 g (0,01 m) de 1-acétyl-1,2,3,4,5,6-hexahydroin-dolo[4,3-fg]isoquinolin-8(7H)-one et 3,7 g (0,01 m) de bromure de cétyl-triméthyl-ammonium en suspension dans 50 ml de tétrahydrofuranne et on agite à la température ambiante. On ajoute 3 g (0,02 m) d'iodure de méthyle et 50 ml d'hydroxyde de sodium à 50%, puis on agite vigoureusement le mélange pendant 18 heures. On verse le mélange réactionnel dans un bain de glace et d'eau, on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle, on le lave avec de l'eau, on le sèche sur du MgS04 et on l'évaporé jusqu'à siccité. Par Chromatographie sur du gel de silice «U30» en éluant avec du méthanol à 1% dans du chloroforme et par cristallisation dans de l'acétate d'éthyle, on obtient 1,3 g (48%) du composé sous rubrique d'un point de fusion de 250-255°C.

Exemple 17

De la même manière, on prépare la l-acétyl-7,9-dimé-thyl-l,2,3,4,5,6-hexahydroindolo[4,3-fg]isoqui-nolin-8(7H)-one à partir de la l-acétyl-9-méthyI-l,2,3,4,5,6-hexahydroindol[4,3-fg]isoqui-nolin-8(7H)-one (58%); point de fusion: 210-212°C.

Exemple 18

De la même manière, on prépare la l-acétyl-9-éthyl-7-méthyl-l,2,3,4,5,6-hexahydro-indolo[4,3-fg]isoqui-nolin-8(7H)-one à partir de la l-acétyl-9-éthyl-l,2,3,4,5,6-hexahydroindolo[4,3-fg]isoqui-nolin-8(7H)-one (61%); point de fusion: 179-180°C.

Exemple 19

De la même manière, on prépare la l-acétyl-9-méthyl-7-n-propyl-l,2,3,4,5,6-hexahydroindolo[4,3-fg]isoqui-nolin-8(7H)-one à partir de la l-acétyl-9-méthyl-l,2,3,4,5,6-hexahydroindolo[4,3-fg]isoqui-nolin-8(7H)-one(91%); point de fusion: 75-78°C.

Exemple 20

De la même manière, on prépare la l-acétyl-7-n-hexyl-9-méthyl-1,2,3,4,5,6-hexahydroindolo[4,3-fg]-isoqui-nolin-8(7H)-one à partir de la 1 -acétyl-9-méthyl-1,2,3,4,5,6-hexahydroindolo[4,3-fg]isoqui-nolin-8(7H)-one (81%); point de fusion: 82-84°C.

Exemple 21

De la même manière, on prépare la l-acétyl-7-allyl-9-méthyl-1,2,3,4,5,6-hexahydroindolo[4,3-fg]isoqui-nolin-8(7H)-one à partir de la l-acétyl-9-s méthyl-1,2,3,4,5,6-hexahydroindolo[4,3-fg]isoqui-no!in-8(7H)-one (94%); point de fusion: 135°C.

Exemple 22

De la même manière, on prépare la I-acétyl-7-(3,3-dimé-io thylpropén-2-yl)-9-méthyl-1,2,3,4,5,6-hexahydroin-dolo-[4,3-fg]isoquinolin-8(7H)-one à partir de la l-acétyl-9-méthyl-l,2,3,4,5,6-hexahydroindolo[4,3-fg]isoqui-nolin-8(7H)-one (71%); point de fusion: 89-90°C.

is Exemple 23

De la même manière, on prépare la l-acétyl-7-cyclopropyl-méthyl-9-éthyl-l,2,3,4,5,6-hexahydroindolo[4,3-fg]-isoqui-nolin-8(7H)-one à partir de la l-acétyl-9-méthyl-1,2,3,4,5,6-hexahydroindolo[4,3-fg]isoqui-20 nolin-8(7H)-one(42%); point de fusion: 177-180°C.

Exemple 24

De la même manière, on prépare la 1 -acétyl-7-benzyl-l,2,3,4,5,6-hexahydroindolo[4,3-fg]isoqui-25 nolin-8(7H)-one à partir de la l-acétyl-9-éthyl-l,2,3,4,5,6-hexahydroindolo[4,3-fg]isoqui-nolin-8(7H)-one (39%); point de fusion: 215-218°C.

Exemple 25

3° On prépare la l-acétyl-7,9-diméthyl-l,2,3,4,9,10-hexahy-droindolo[4,3-fg]isoquinolin-8(7H)-one comme décrit à l'exemple 14, avec cette exception que l'on agite le mélange réactionnel à 75°C pendant 3 heures; point de fusion: 233-235°C.

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Exemple 26

1 -acétyl-7,9-diméthyl-1,2,3,4,5,6,9,10-octahydroin-dolo[4,3-fg]-isoquinolin-8(7H)-one

Pendant 4 heures, sous une pression de 4,2 kg/cm2, on 40 hydrogène 100 mg de l-acétyl-7,9-diméthyl-l,2,3,4,9,10-hexahydroindolo[4,3-fg]isoquinolin-8(7H)-one dans 20 ml d'éthanol sur 10 mg d'oxyde de platine. On élimine le catalyseur par filtration et le solvent, sous vide. Par cristallisation dans un mélange d'acétonitrile et d'éther dié-45 thylique, on obtient le composé sous rubrique d'un point de fusion de 204-206°C.

Exemple 27

7-méthyl-1,4,5,6-tétrahydroindolo[4,3-fg]isoquinolin-50 8(7H)-one

On traite 100 mg de l-acétyl-7-mêthyl-l,2,3,4,5,6-hexahy-droindolo[4,3-fg]isoquinoIin-8(7H)-one dans 20 ml d'éthanol avec 5 ml d'une solution de NaOH à 50% et on agite à 60°C pendant 18 heures. On verse le mélange réactionnel sur un ss bain de glace et d'eau, on l'extrait dans du chloroforme, on le lave avec de l'eau, on le sèche sur du MgS04 et on l'évaporé jusqu'à siccité. On dissout la 7-méthyl-1,2,3,4,5,6-hexahy-droindolo[4,3-fg]isoquinolin-8(7H)-one brute dans de l'acétone et on agite pendant 18 heures avec du dioxyde de man-60 ganèse sur 1 g de charbon actif [«Journal of Organic Che-mistry», 35,3971 (1970)]. On élimine le dioxyde de manganèse par filtration et on évapore la solution jusqu'à siccité. Par cristallisation dans de l'acétate d'éthyle, on obtient le produit sous rubrique à l'état cristallin; la structure de ce pro-fis duit est confirmée par les résultats du spectre de masse.

Exemple 28

De la même manière, on prépare la 7,9-diméthyl-

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1,4,5,6-tétrahydroindolo[4,3-fg]isoquinolin-8(7H)-one à partir de la l-acétyl-7,9-diméthyl-1,2,3,4,5,6-hexahydroin-dolo[4,3-fg]-isoquinoIin-8(7H)-one; point de fusion: 237-239°C.

Exemple 29

De la même manière, on prépare la 9-éthyl-7-méthyl-1,4,5,6-tétrahydroindoIo[4,3-fg]isoqui-nolin-8(7H)-one à partir de la l-acétyl-9-éthyl-7-méthyl-1,2,3,4,5,6-hexahydroindolo-[4,3-fg]isoqui-nolin-8(7H)-one (53%); point de fusion: 246-249°C.

Exemple 30

De la même manière, on prépare la 9-méthyl-7-n-propyl-1,4,5,6-tétrahydroindclo[4,3-fg]isoqui-nolin-8(7H)-one à partir de la l-acétyl-9-méthyl-7-n-propyl-1,2,3,4,5,6-hexahydroindolo[4,3-fg]isoqui-nolin-8(7H)-one(36%); point de fusion: 192-195°C.

Exemple 31

De la même manière, on prépare la 7-n-hexyl-9-méthyl-1,4,5,6-tétrahydroindolo[4,3-fg]isoqui-nolin-8(7H)-one à partir de la l-acétyl-7-n-hexyl-9-méthyl-l,2,3,4,5,6-hexahydroindolo[4,3-fg]isoqui-nolin-8(7H)-one (35%); point de fusion: 139-141°C.

Exemple 32

De la même manière, on prépare la 7-allyl-9-méthyl-1,4,5,6-tétrahydroindolo[4,3-fg]isoqui-nolin-8(7H)-one à partir de la l-acétyl-7-allyl-9-méthyl-1,2,3,4,5,6-hexahydroindolo[4,3-fg]isoqui-nolin-8(7H)-one (55%).

Exemple 33

De la même manière, on prépare la 7-(3,3-diméthyl-propén-2-yl)-9-méthyl-l,4,5,6-tétrahydroindolo[4,3-fg]iso-quinolin-8(7H)-oneàpartirde la l-acétyl-7-(3,3-diméthyl-propén-2-yl)-9-méthyl-1,2,3,4,5,6-hexahydroin-dolo[4,3-fg]isoquinolin-8(7H)-one (48%); point de fusion: 225-230°C.

Exemple 34

De la même manière, on prépare la 7-cyclopropylméthyl-9-éthy 1-1,4,5,6-tétrahydroindolo[4,3-fg]isoqui-nolin-8(7H)-one à partir de la l-acétyl-7-cyclopropylméthyl-9-éthyl-1,2,3,4,5,6-hexahydroindolo[4,3-fg]isoqui-nolin-8(7H)-one; point de fusion 213-215°C.

Exemple 35

De la même manière, on prépare la 7-benzyl-1,4,5,6-tétra-hydroindolo[4,3-fg]isoquinolin-8(7H)-one à partir de la 1 -acétyl-7-benzyl-1,2,3,4,5,6-hexahydroindolo[4,3-fg]isoqui-nolin-8(7H)-one; point de fusion: 207-208°C (47%).

Exemple 36

De la même manière, on prépare la 7,9-dimé-thyl-l,4,5,6,9,10-hexahydroindolo[4,3-fg]isoqui-nolin-8(7H)-one à partir de la l-acétyl-7,9-dimé-thyl-l,2,3,4,5,6,9,10-octahydroindolo[4,3-fg]isoqui-nolin-8(7H)-one; point de fusion: 217-219°C.

Exemple 37

Maléate de 7-méthyl-1,4,5,6,7,8-hexahydroin-dolo[4,3-fg]isoquinoléine

On dissout 200 mg de 7-méthyl-1,4,5,6-tétrahydroin-dolo[4,3-fg]isoquinolin-8(7H)-one dans 10 ml de benzène sec et on agite à la température ambiante. On ajoute 0,5 ml de bis-(2-méthoxy-éthoxy)-aluminium sodique (aluminium rouge) (solution à 70% dans du benzène) et on agite le mélange pendant 2 heures. On dilue le mélange réactionnel avec de l'eau froide, on l'extrait dans de l'acétate d'éthyle, on le lave et on le sèche sur du MgSÛ4. On ajoute 0,1 g d'acide maléique dans 5 ml d'acétate d'éthyle et on laisse cristalliser le sel. Rendement: 220 mg (79%); point de fusion: 200-202°C.

Exemple 38

De la même manière, on prépare la 7,9-diméthyl-1,4,5,6,7,8-hexahydroindolo[4,3-fg]isoquinoléine à partir de 1 a 7,9-diméthyl-1,4,5,6-tétrahydroindolo[4,3-fg]isoqui-nolin-8(7H)-one et on la caractérise de la même manière; point de fusion: 166-169°C.

Exemple 39

De la même manière, on prépare le maléate de 9-éthyl-7-méthyl-1,4,5,6,7,8-hexahydroindolo[4,3-fg]isoquinoléine à partir de la 9-éthyl-7-méthyl-1,4,5,6-tétrahydroin-dolo[4,3-fg]isoquinolin-8(7H)-one (80%); point de fusion: 175-177°C.

Exemple 40

De la même manière, on prépare le maléate de 9-méthyl-7-n-propyl-1,4,5,6,7,8-hexahydroindolo[4,3-fg]isoquinoléine à partir de la 9-méthyl-7-n-propyl-1,4,5,6-tétrahydroin-dolo[4,3-fg]isoquinolin-8(7H)-one (76%); point de fusion: 130-132°C.

Exemple 41

De la même manière, on prépare le maléate de 7-n-hexyl-9-méthyl-l ,.4,5,6,7,8-hexahydroindolo[4,3-fg]isoquinoléine à partir de la 7-n-hexyl-9-méthyl-1,4,5,6-tétrahydroin-dolo-[4,3-fg]isoquinolin-8(7H)-one (75%); point de fusion: 149-151°C.

Exemple 42

De la même manière, on prépare le maléate de 7-allyl-9-méthyl-l,4,5,6,7,8-hexahydroindolo[4,3-fg]isoquinoléineà partir de la 7-allyl-9-méthyl-1,4,5,6-tétrahydroin-dolo[4,3-fg]isoquinolin-8(7H)-one (80%); point de fusion: 153-155°C.

Exemple 43

De la même manière, on prépare le maléate de 7-(3,3-dimé-thylpropén-2-yl)-9-méthyl-l,4,5,6,7,8-hexahydroin-dolo[4,3-fg]isoquinoléine à partir de la 7-(3,3-diméthyl-propén-2-yl)-9-méthyl-l,4,5,6-tétrahydroindolo[4,3-fg]iso-quinolin-8(7H)-one(80%); point de fusion: 105-106°C.

Exemple 44

De la même manière, on prépare le maléate de 7-cyclopro-pylméthyl-9-éthyl-1,4,5,6,7,8-hexahydroindolo[4,3-fg]isoqui-noléine à partir de la 7-cyclopropylméthyl-9-éthyl-1,4,5,6-tétrahydroindolo[4,3-fg]isoquinolin-8(7H)-one.

Exemple 45

De la même manière, on prépare le maléate de 7-benzyl-1,4,5,6,7,8-hexahydroindolo[4,3-fg]isoquinoléine à partir de la 7-benzyl-l,4,5,6-tétrahydroindolo[4,3-fg]isoqui-nolin-8(7H)-one (61%); point de fusion: 206-208°C.

Exemple 46

De la même manière, on prépare le maléate de 7,9-dimé-thyl-l,4,5,6,7,8,9,10-octahydroindolo[4,3-fg]isoquinoléineà partir de la 7,9-diméthyl-l,4,5,6,9,10-hexahydroin-dolo[4,3-fg]isoquinolin-8(7H)-one.

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Exemple 47

l,4,5,6-tétrahydroindolo[4,3-fg]isoquinolin-8(7H)-one

On traite 100 mg de l-acétyl-l,2,3,4,5,6-hexahydroin-dolo[4,3-fg]isoquinolin-8(7H)-one dans 5 ml d'éthanol et 5 ml de dioxanne avec 5 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium à 50% et on agite pendant 18 heures. On verse le mélange réactionnel dans un bain de glace et d'eau, on l'extrait dans du chloroforme, on le lave avec de l'eau, on le sèche sur du MgS04 et on l'évaporé jusqu'à siccité. On dissout la l,2,3,4,5,6-hexahydroindolo[4,3-fg]isoquinolin-8(7H)-one brute dans de l'acétone et on agite pendant 18 heures avec du dioxyde de manganèse sur du charbon actif (1 g). On élimine le dioxyde de manganèse par filtration et on évapore la solution jusqu'à siccité. Par cristallisation dans de l'acétate d'éthyle, on obtient le produit sous rubrique d'un point de fusion de 142-144°C. La structure est confirmée par une combinaison des résultats des spectres d'absorption des rayons infrarouges, d'absorption des rayons ultraviolets et du spectre de masse.

Exemple 48

De la même manière, on prépare la 9-méthyl-1,4,5,6-tétra-hydroindolo[4,3-fg]isoquinolin-8(7H)-one à partir de la l-acétyl-9-méthyi-1,2,3,4,5,6-hexahydroindolo[4,3-fg]isoqui-nolin-8(7H)-one; point de fusion: 198°C (acétate d'éthyle).

Exemple 49

7-cyclopropylacétamido-9-méthyl-l,4,5,6-tétrahydroin-dolo[4,3-fg]isoquinolin-8(7H)-one

A une solution de 40 mg de 9-méthyl-1,4,5,6-tétrahydroin-dolo[4,3-fg]isoquinolin-8(7H)-one dans 10 ml de chlorure de méthylène, on ajoute 5 gouttes de triéthylamine et 4 gouttes de chlorure d'acide cyclopropane-carboxylique. On agite le mélange réactionnel pendant 4 heures, on le dilue avec une plus grande quantité de chlorure de méthylène, on le lave avec de l'eau, on le sèche sur du MgSO-i et on l'évaporé jusqu'à siccité. Par cristallisation dans de l'acétate d'éthyle, on obtient le composé sous rubrique.

Exemple 50

l,4,5,6,7,7,8-hexahydroindolo[4,3-fg]isoquinoléine

On dissout 20 mg de l,4,5,6-tétrahydroindolo[4,3-fg]iso-quinolin-8(7H)-one dans 10 ml de benzène sec et on agite à la température ambiante. On ajoute 0,1 ml d'aluminium rouge (solution à 70% dans du benzène) et on agite pendant 2 heures. On dilue le mélange réactionnel avec de l'eau, on l'extrait dans du chloroforme, on le lave avec de l'eau, on le sèche sur du MgS04 et on l'évaporé jusqu'à siccité. On dissout l'amide brut dans 5 ml d'acétate d'éthyle et on ajoute 10 mg d'acide maléique dans 1 ml d'acétate d'éthyle. On recueille les cristaux du produit par filtration.

Exemple 51

De la même manière, on prépare le maléate de 9-méthyl-l,4,5,6,7,8-hexahydroindolo[4,3-fg]isoquinoléine à partir de la 9-méthyl-1,4,5,6-tétrahydroindolo[4,3-fg]isoqui-nolin-8(7H)-one; point de fusion: I98-200°C.

Exemple 52

De la même manière, on prépare le maléate de 7-cyclopro-pylméthyl-9-méthyl-1,4,5,6,7,8-hexahydroindolo[4,3-fg]-iso-quinoléine à partir de la 7-cyclopropylacétamido-9-méthyl-I,4,5,6-tétrahydroindolo[4,3-fg]isoquinolin-8(7H)-one.

Exemple 53

4,5-dihydro-lH-indolo[3,4-fg]indan-7(6H)-one

Sous une atmosphère d'azote, on traite 1,3 g (0,004 m) de l-benzoyl-4-acétonyl-1,2,3,4-tétrahydrobenz[cd]-

indol-5(4H)-one dans 100 ml d'éthanol avec 2 g d'hydroxyde de potassium et on chauffe à reflux pendant 2 heures. On verse lé mélange réactionnel dans un bain de glace et d'eau, on l'extrait dans du chloroforme, on le sèche sur du MgS04 et s on l'évaporé jusqu'à siccité. On dissout la 2,3,4,5-tétrahydro-1 H-indolo[4,3-ef]indan-7(6H)-one brute dans 50 ml d'acétone et on agite avec du dioxyde de manganèse sur du charbon actif pendant 36 heures. On élimine le dioxyde de manganèse par filtration et on évapore la solution jusqu'à io siccité. Par cristallisation dans un mélange de chloroforme et d'acétate d'éthyle, on obtient le produit sous rubrique sous forme d'un solide cristallin.

Exemple 54

is De la même manière, on prépare la 8-méthyl-4,5-dihydro-lH-indolo[3,4-fg]indan-7(6H)-one à partir de la 1-ben-zoyl-4-(2-oxobutyl)-1,2,2a,3-tétrahydrobenz[cd]-indol-5(4H)-one (30%); point de fusion: 257-259°C.

20 Exemple 55

Oxime de 4,5-dihydro-1 H-indolo[3,4-fg]indan-7(6H)-one Pendant 18 heures, on chauffe à reflux 200 mg de 4,5-dihydro-l H-indolo[3,4-fg]indan-7(6H)-one, 100 mg de chlorhydrate d'hydroxylamine et 50 mg d'acétate de sodium 25 dans 10 ml de n-propanol. On dilue le mélange réactionnel avec du chloroforme, on le filtre à travers un tampon d'alumine et on l'évaporé jusqu'à siccité. Par cristallisation dans du tétrachlorure de carbone, on obtient le produit sous rubrique avec un rendement de 150 mg (75%).

30

Exemple 56

De la même manière, on prépare l'oxime de 8-méthyl-4,5-dihydro-1 H-indolo[3,4-fg]indan-7(6H)-one à partir de la 8-méthyl -4,5-dihydro-1 H-indolo[3,4-fg]indan-7 (6H)-one; 35 point de fusion: 190-200°C.

Exemple 57

l-acétyl-7-hydroxy-8-méthyI-2,3,4,5,6,7,8,9-octahydro-40 lH-indolo[3,4-fg]indane

Sous une pression de 4,2 kg/cm2, on hydrogène 100 mg de l-acétyl-8-méthyl-2,3,4,5-tétrahydro-1 H-indolo[3,4-fg]-indan-7(6H)-one dans 100 ml d'éthanol avec 10 mg d'oxyde de platine jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène cesse. On 45 élimine le catalyseur par filtration et on évapore la solution jusqu'à siccité. Par cristallisation dans de l'éthanol, on obtient le produit sous rubrique avec un rendement de 80 mg (80%); point de fusion: 223-224°C.

so Exemple 58

1 -acétyl-8-méthyl-2,3,4,5,8,9-hexahydro-1 H-indolo-[3,4-fg]indan-7(6H)-one

On agite 50 mg de l-acétyl-7-hydroxy-8-méthyl-2,3,4,5,6,7,8,9-octahydro-lH-indolo[3,4-fg]indane dans ss 10 ml d'acétone et on traite avec 1 ml de réactif de Jones. On poursuit l'agitation pendant 18 heures, puis on ajoute du méthanol en excès pour détruire le réactif en excès. Ensuite, on évapore le mélange réactionnel jusqu'à siccité et on le partage entre l'eau et le chloroforme, on sépare le solvant, on 60 lave avec de l'eau, on sèche sur du MgSÛ4 et on évapore jusqu'à siccité pour obtenir le produit sous rubrique. On cristallise ce produit dans de l'acétate d'éthyle (68%); point de fusion: 171-172°C.

«s Exemple 59

1 -acétyl-9-méthyl-1,2,3,4,5,6,9,10-octahydroindolo-[3,4-gh]isoquinolin-7(8H)-one

On agite 100 mg de l-acétyl-8-méthyl-2,3,4,5,8,9-hexa-

13

641802

hydro-1 H-indolo[3,4-fg]indan-7(6H)-one dans 5 ml d'acide acétique glacial et on chauffe à 50°C. Ensuite, on ajoute 40 mg d'azide de sodium, puis 0,1 ml d'acide sulfurique concentré. On poursuit l'agitation à 50-55°C jusqu'à ce que le dégagement de gaz cesse. On procède à une addition complémentaire d'azide de sodium et d'acide sulfurique concentré pour assurer la transformation complète de la matière de départ. On verse le mélange réactionnel sur un mélange de glace et d'une solution de bicarbonate de sodium saturé, on l'extrait dans du chloroforme, on le lave avec de l'eau, on le io sèche sur du MgS04 et on l'évaporé jusqu'à siccité. Par cristallisation dans de l'acétate d'éthyle, on obtient le produit sous rubrique d'un point de fusion de 224-226°C.

Exemple 60 15

9-méthyl-1,4,5,6,9,10-hexahydroindolo[3,4-gh]isoqui-nolin-7(8H)-one

On agite 100 mg de l-acétyl-9-méthyl-l,2,3,4,5,6,9,10-octa-hydroindolo[3,4-gh]isoquinolin-7(8H)-one dans 10 ml d'éthanol à la température ambiante. Au mélange agité, on 20 ajoute 5 ml d'une solution de NaOH à 50% et on poursuit l'agitation pendant 18 heures. Ensuite, on verse le mélange réactionnel dans un bain de glace et d'eau, on l'extrait dans du chloroforme, on le lave avec de l'eau, on le sèche sur du MgS04 et on l'évaporé jusqu'à siccité pour obtenir le produit 25 sous rubrique dont la structure est confirmée par les résultats du spectre de résonance magnétique nucléaire et du spectre de masse.

Exemple 61

l-acétyl-8,9-diméthyl-l,2,3,4,5,6,9,10-octahydroindolo-[3,4-gh]isoquinolin-7(8H)-one

Sous une atmosphère d'azote, on agite une solution de 100 mg de l-acétyl-9-méthyl-l,2,3,4,5,6,9,10-octahydroin-dolo[3,4-gh]isoquinolin-7(8H)-one et de 20 mg d'hydrure de sodium dans 20 ml de diméthylformamide sec, puis on chauffe à 60°C pendant 30 minutes. On refroidit le mélange réactionnel à 10°C et on ajoute 0,1 ml d'iodure de méthyle. On agite le mélange réactionnel pendant 30 minutes et on le dilue avec de l'eau. Par extraction avec du chloroforme, lavage avec de l'eau, séchage sur du MgSÛ4 et évaporation jusqu'à siccité, on obtient le composé sous rubrique que l'on cristallise dans de l'acétate d'éthyle; point de fusion: 184-186°C.

Exemple 62

. 8,9-diméthyl-1,4,5,6,9,10-hexahydroindolo[3,4-gh]isoqui-nolin-7(8H)-one

Pendant 5 heures, on chauffe à reflux 0,3 g de 1 -acétyl-8,9-diméthyl-1,2,3,4,5,6,9,10-octahydroin-doIo[3,4-gh]isoquinolin-7(8H)-one dans 10 ml d'acide acétique et 10 ml d'acide chlorhydrique concentré. On verse le mélange réactionnel dans un bain de glace et d'eau, on le rend basique avec du NaOH, on l'extrait dans du chloroforme, on le lave, on le sèche sur du MgSÛ4 et on l'évaporé jusqu'à siccité. On redissout le solide blanc dans 20 ml d'acétone et on ajoute 3 g de MnOî/C. On agite le mélange pendant 10 heures, on sépare le catalyseur par filtration, on évapore le solvant sous vide et, par cristallisation dans de l'acétate d'éthyle, on obtient le composé sous rubrique d'un point de fusion de 250-252°C.

Exemple 63

8,9-diméthyl-1,4,5,6,7,8,9,10-octahydroindolo[3,4-gh]iso-quinoléine

On agite 50 g de 8,9-diméthyl-1,4,5,6,9,10-hexahydroin-dolo[3,4-gh]isoquinolin-7(8H)-one dans 10 ml de benzène sec à la température ambiante et on ajoute 0,1 ml d'«aluminium

30

rouge». On agite la solution pendant 2 heures, on la verse dans de l'eau froide, on l'éxtrait avec du chloroforme, on la lave avec de l'eau, on la sèche sur du MgSÛ4 et on l'évaporé jusqu'à siccité pour obtenir le produit sous rubrique dont la : structure est confirmée par une combinaison des résultats du spectre de résonance magnétique nucléaire et du spectre de masse.

Exemple 64

1 On dissout 700 mg de 7,9-diméthyl-1,4,5,6,7,8-hexahy-droindolo[4,3-fg]isoquinoléine dans 50 ml de tétrahydrofu-ranne et on ajoute 1,1 g de tribromure de phényl-triméthyl-ammonium. On agite le mélange pendant deux heures à la température ambiante, on le dilue avec de l'eau, on le rend : basique avec une solution d'hydroxyde de sodium, on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle, on le lave, on le sèche et on l'évaporé jusqu'à siccité. On soumet le produit brut à une Chromatographie sur de l'alumine basique avec du chloroforme pour obtenir, après évaporation, 500 mg d'un solide blanc que l'on dissout dans de l'éthanol; on ajoute ensuite 0,3 g d'acide maléique. On fait bouillir la solution avec de l'éther jusqu'à ce que des cristaux apparaissent. Par filtration, on sépare le sel maléate de la 2-bromo-7,9-diméthyl-l,4,5,6,7,8-hexahydroindolo[4,3-fg]isoquinoléine d'un point de fusion de 194-196°C.

Les exemples suivants illustrent des formulations pharmaceutiques contenant les composés actifs de l'invention. L'ingrédient actif utilisé est la 7,9-diméthyl-l,4,5,6,7,8-hexahy-droindolo[4,3-fg]isoquinoléine; toutefois, on comprendra que ce composé peut être remplacé par d'autres composés solides actifs de l'invention.

Exemple 65

On prépare des comprimés contenant chacun 10 mg de

35

40

45

50

l'ingrédient actif de la manière suivante:

Ingrédient actif

10

mg

Amidon de pomme de terre

45

mg

Lactose

35

mg

Polyvinylpyrrolidone (sous forme d'une

solution aqueuse à 10%)

4

mg

Glycolate d'amidon sodique

4,5

mg

Stéarate de magnésium

0,5

mg

Talc

1

mg

Total

100

mg

60

65

On fait passer l'ingrédient actif, l'amidon et le lactose à travers un tamis (Britannique) n° 44 et on les mélange convenablement. On mélange la solution de polyvinylpyrrolidone avec les poudres obtenues que l'on fait ensuite passer à travers un tamis (Britannique) n° 12. On sèche les granules ainsi formés à 50-60°C et on les fait passer à travers un tamis (Britannique) n° 16. Ensuite, aux granules, on ajoute le glycolate d'amidon sodique, le stéarate de magnésium et le talc (que l'on a préalablement fait passer à travers un tamis (Britannique) n° 60) et, après mélange, on comprime les granules dans une machine afin de former des comprimés pesant chacun 100 mg.

Exemple 66

On prépare des capsules contenant chacune 20 mg de médicament de la manière suivante:

Ingrédient actif

Amidon

Lactose

Stéarate de magnésium Total

20 mg 89 mg 89 mg 2 mg 200 mg

641 802

14

On fait passer l'ingrédient actif, le lactose, l'amidon et le stéarate de magnésium à travers un tamis (Britannique) n° 44 et on en remplit des capsules de gélatine dure (gélules) en quantités de 200 mg.

Exemple 67

On prépare des suppositoires contenant chacun 25 mg d'ingrédient actif de la manière suivante:

Médicament 25 mg

Glycérides d'acides gras saturés, pour compléter à 2000 mg

On fait passer l'ingrédient actif à travers un tamis (Britannique) n° 60 et on le met en suspension dans les glycérides d'acides gras saturés que l'on a préalablement fait fondre en utilisant le moins de chaleur possible. Ensuite, on verse le mélange dans un moule suppositoires d'une capacité nominale de 2 g, puis on le laisse refroidir.

Exemple 68

On prépare des suspensions contenant chacune 5 mg de médicament par dose de 5 ml de la manière suivante:

s Médicament 5 mg

Carboxyméthyl-cellulose de sodium 50 50 mg

Sirop 1,25 ml

Solution d'acide benzoïque 0,10 ml

Arôme quantité suffisante io Colorant quantité suffisante

Chloroforme-eau, pour compléter à 5 ml.

On fait passer le médicament à travers un tamis (Britannique) n° 44 et on le mélange avec la carboxyméthylcellulose îs de sodium 50 et le sirop pour former une pâte lisse. On dilue la solution d'acide benzoïque, l'arôme et le colorant avec une certaine quantité du mélange de chloroforme et d'eau et on les ajoute tout en agitant constamment. Ensuite, on ajoute une quantité suffisante de chloroforme-eau pour atteindre le 20 volume requis.

B

Claims (9)

1. 641802

   REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation de composés d'isoquinoléine répondant à la formule (I)

   H

   dans laquelle la fraction A-B représente un groupe de formule:

   -CH2-NR3- ou -NR3-CH2-

   où R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-6, un groupe cycloalkyle en C3-6, un groupe cycloalkyl (en C3-ó)-alkyle (en C1-4), un groupe benzyle éventuellement substitué, par un à trois substituants choisis parmi un reste halogène, méthyle, méthoxy ou nitro, un groupe alcényle en C3-6 ou un groupe alcanoyle en C1-4;

   R représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-6, un groupe cycloalkyle en C3-6 ou un groupe benzyle éventuellement substitué par un à trois substituants choisis parmi un reste halogène, méthyle, méthoxy ou nitro;

   R' et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène ou, pris ensemble, ils représentent une liaison chimique, tandis que X représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou encore un sel d'addition d'acide de ce composé, caractérisé par la réduction d'un composé de formule (VIII):

   H

   dans laquelle la fraction D-E représente un groupe de formule:

   O O

   Il II

   -C-NR3- ou -NR3-C-

   où R, R1, R2 et R3 ont les significations indiquées ci-dessus.
2. 2. Procédé de préparation d'un composé de formule I, comme indiqué à la revendication 1, dans lequel X représente un atome d'halogène, caractérisé en ce qu'on prépare, par le procédé selon la revendication 1, un composé de formule I, dans lequel X représente un atome d'hydrogène, que l'on soumet à une halogénation correspondante.
3. 3. Procédé de préparation d'un composé de formule I, comme indiqué à la revendication 1, dans lequel R.i est un groupe alkyle en C1-6, un groupe cycloalkyle en C3-6, un groupe cycloalkyle (en C3-6) - alkyle (en Ci-4), un groupe benzyle éventuellement substitué ou un groupe alkényle en C3-6, caractérisé en ce qu'on prépare, parle procédé selon la revendication 1, un composé de formule I, dans lequel R3 représente un atome d'hydrogène, que l'on soumet à une alkyla-tion correspondante.
4. 4. Procédé de préparation d'un composé de formule I, comme indiqué à la revendication 1, dans lequel R3 représente un groupe alcanoyle en C1-4, caractérisé en ce qu'on prépare, par le procédé selon la revendication 1, un composé de formule I, dans lequel R3 représente un atome d'hydrogène, que l'on soumet à une acylation correspondante.
5. 5. Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que X est le chlore ou le brome.
6. 6. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que A-B représente-NR3-CH2- et R1 et R2 représentent chacun l'hydrogène.
7. 7. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que A-B représente -CH2-NR3-.
8. 8. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R et R3 représentent alkyle en C1-4.
9. 9. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que R et R3 représentent le reste méthyle.