HU211269A9 - Piperazinecarboxylic acid its preparation and pharmaceutical compositions containing it - Google Patents
Piperazinecarboxylic acid its preparation and pharmaceutical compositions containing it Download PDFInfo
- Publication number
- HU211269A9 HU211269A9 HU95P/P00176P HU9500176P HU211269A9 HU 211269 A9 HU211269 A9 HU 211269A9 HU 9500176 P HU9500176 P HU 9500176P HU 211269 A9 HU211269 A9 HU 211269A9
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- compound
- formula
- treatment
- monohydrate
- salt
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-N piperazine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCNCC1 RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 19
- 230000028327 secretion Effects 0.000 claims abstract description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 206010020852 Hypertonia Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000009205 Tinnitus Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 231100000886 tinnitus Toxicity 0.000 claims abstract description 5
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims abstract description 4
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 claims abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 93
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 24
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 claims description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 claims description 5
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 5
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 10
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VZXMZMJSGLFKQI-ORCRQEGFSA-N 4-[(e)-3-phosphonoprop-2-enyl]piperazine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CN(C\C=C\P(O)(O)=O)CCN1 VZXMZMJSGLFKQI-ORCRQEGFSA-N 0.000 description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 7
- -1 silyl ester Chemical class 0.000 description 7
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 7
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 5
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical group CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 4
- HOKKHZGPKSLGJE-UHFFFAOYSA-N N-methyl-D-aspartic acid Natural products CNC(C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 4
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 4
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 4
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 3
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 3
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 3
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N (-)-Menthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@H]1O NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091002531 OF-1 protein Proteins 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N capsaicin Chemical compound COC1=CC(CNC(=O)CCCC\C=C\C(C)C)=CC=C1O YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N 0.000 description 2
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 2
- 210000001627 cerebral artery Anatomy 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 2
- 239000003703 n methyl dextro aspartic acid receptor blocking agent Substances 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- OMZRNAXQJKWLAQ-GOSISDBHSA-N (2r)-1,4-dibenzylpiperazin-1-ium-2-carboxylate Chemical compound C([C@@H](N(CC1)CC=2C=CC=CC=2)C(=O)O)N1CC1=CC=CC=C1 OMZRNAXQJKWLAQ-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- JSSXHAMIXJGYCS-SCSAIBSYSA-N (R)-piperazine-2-carboxylic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]1CNCC[NH2+]1 JSSXHAMIXJGYCS-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOJUXHHACRXLTD-UHFFFAOYSA-N 1,4-dihydroxy-2-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(O)C(C(=O)O)=CC(O)=C21 VOJUXHHACRXLTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010008748 Chorea Diseases 0.000 description 1
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 1
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- ASNFTDCKZKHJSW-UHFFFAOYSA-N DL-Quisqualic acid Natural products OC(=O)C(N)CN1OC(=O)NC1=O ASNFTDCKZKHJSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 101001001272 Homo sapiens Prostatic acid phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-M Kainate Chemical compound CC(=C)[C@H]1C[NH2+][C@H](C([O-])=O)[C@H]1CC([O-])=O VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-M 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010027304 Menopausal symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 229940099433 NMDA receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-O Piperidinium(1+) Chemical compound C1CC[NH2+]CC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 102100035703 Prostatic acid phosphatase Human genes 0.000 description 1
- ASNFTDCKZKHJSW-REOHCLBHSA-N Quisqualic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CN1OC(=O)NC1=O ASNFTDCKZKHJSW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 240000005578 Rivina humilis Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- 206010043994 Tonic convulsion Diseases 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- ZHAFUINZIZIXFC-UHFFFAOYSA-N [9-(dimethylamino)-10-methylbenzo[a]phenoxazin-5-ylidene]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].O1C2=CC(=[NH2+])C3=CC=CC=C3C2=NC2=C1C=C(N(C)C)C(C)=C2 ZHAFUINZIZIXFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002504 capsaicin Drugs 0.000 description 1
- 235000017663 capsaicin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 208000012601 choreatic disease Diseases 0.000 description 1
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000002920 convulsive effect Effects 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- GCFAUZGWPDYAJN-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl 3-phenylprop-2-enoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C=CC(=O)OC1CCCCC1 GCFAUZGWPDYAJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000005828 desilylation reaction Methods 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000012173 estrus Effects 0.000 description 1
- KKXWTUYDLQVOOO-UHFFFAOYSA-N ethyl 1,4-dibenzylpiperazine-2-carboxylate Chemical compound C1CN(CC=2C=CC=CC=2)C(C(=O)OCC)CN1CC1=CC=CC=C1 KKXWTUYDLQVOOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004873 levomenthol Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000001592 luteinising effect Effects 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000003657 middle cerebral artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000000051 modifying effect Effects 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-O morpholinium Chemical compound [H+].C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 210000003101 oviduct Anatomy 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007180 physiological regulation Effects 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 229940032330 sulfuric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000007885 tablet disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 1
- FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N trichloroborane Chemical compound ClB(Cl)Cl FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6509—Six-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6509—Six-membered rings
- C07F9/650952—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
A találmány az [R-(E)]-4-(3-foszfono-2-propenil)2-piperazin-karbonsav)-ra, annak gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóira, előállítási eljárására, e vegyületet tartalmazó gyógyászati készítményekre és e vegyületek gyógyszerként való felhasználására vonatkozik.The present invention relates to [R- (E)] -4- (3-phosphono-2-propenyl) 2-piperazinecarboxylic acid, to pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof, to pharmaceutical compositions containing it and to pharmaceutical compositions thereof. .
Az (I) képletű vegyület olyan módon állítható elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - amelyben R 1—4 szénatomos alkil- vagy aril-(l—4 szénatomos alkilj-csoportot jelent - dezalkilezünk.The compound of formula (I) may be prepared by desalkylation of a compound of formula (II) wherein R 1 is C 1-4 alkyl or aryl (C 1-4 alkyl).
E reakciót ismert módon hajthatjuk végre: dezalkilezhetünk például úgy, hogy szililezést végzünk, majd a kapott szililésztert hidrolizáljuk. A szililezési reakciót végezhetjük például bróm-trimetil-szilán alkalmazásával szerves oldószer - például kloroform vagy diklór-metán -jelenlétében, szobahőmérsékleten. Az ezt követő hidrolízist enyhe körülmények között valósíthatjuk meg.This reaction can be carried out in a known manner: for example, by desilylation by silylation and then by hydrolysis of the resulting silyl ester. The silylation reaction can be carried out, for example, using bromotrimethylsilane in the presence of an organic solvent such as chloroform or dichloromethane at room temperature. Subsequent hydrolysis may be carried out under mild conditions.
Ha R jelentése aril-(l—4 szénatomos alkil)-csoport, akkor e csoportban az arilrész célszerűen egy adott esetben szubsztituált fenilcsoport; a fenilcsoport előnyös szubsztituense például rövid szénláncú alkoxivagy rövid szénláncú alkilcsoport.When R is aryl (C1 -C4 alkyl), the aryl moiety in this group is preferably an optionally substituted phenyl; a preferred substituent on the phenyl group is, for example, lower alkoxy or lower alkyl.
Az (I) általános képletű vegyület monohidrátja alakjában is előállítható. A találmány tehát a monohidrátra is vonatkozik.The compound of formula (I) may also be prepared in the form of its monohydrate. The invention thus also relates to the monohydrate.
A (II) általános képletű vegyületek előállítását az A) reakcióvázlat szemlélteti.The preparation of compounds of formula II is illustrated in Scheme A.
Az (I) általános képletű vegyület mind kationos, mind savaddíciós sókat képezhet. E sók a szokásos módszerekkel könnyen előállíthatók. Kationos só például a nátrium-, kálium-, kalcium-, piperidinium-, morfolinium- vagy pirrolidiumsó. Savaddíciós sók például a sósavval, bróm-hidrogénsavval, kénsavval, metánszulfonsavval, benzolszulfonsavval, p-toluolszulfonsavval vagy trifluor-ecetsavval alkotott sók.The compound of formula I can form both cationic and acid addition salts. These salts are readily prepared by conventional methods. Examples of cationic salts are the sodium, potassium, calcium, piperidinium, morpholinium or pyrrolidium salts. Acid addition salts include, for example, salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid or trifluoroacetic acid.
Az (I) képletű vegyület hidrátjának - különösen monohidrátjának - fizikai-kémiai és egyéb sajátságai, különösen oldhatósága, könnyű tisztítása és stabilitása figyelemre méltó. Az (I) képletű vegyület hidrátját úgy kaphatjuk meg, hogy az (I) képletű vegyületet víztartalmú közegből - például az e) példában leírt módon víztartalmú metanolból - átkristályosítjuk.The physicochemical and other properties of the hydrate, especially the monohydrate, of the compound of formula (I), in particular its solubility, ease of purification and stability are remarkable. The hydrate of the compound of formula (I) may be obtained by recrystallizing the compound of formula (I) from an aqueous medium, such as aqueous methanol, as described in Example (e).
A kiviteli példában a hőmérséklet-értékeket Celsius-fokokban adjuk meg. Mind a hőmérséklet-értékek, mind az [a]^ értékek korrigálatlanok.In the exemplary embodiment, temperatures are given in degrees Celsius. Both temperature and [a] ^ are uncorrected.
Példa [R-(E)]-4-(3-Foszfono-2-propenil)-2-piperazinkarbonsavExample [R- (E)] - 4- (3-Phosphono-2-propenyl) -2-piperazinecarboxylic acid
a) lépés: (R)-l,4-bisz(Fenil-metil)-2-piperazin-karbonsav-( ]R,2S,5Rp5-metil-2-(]-metil-etil)-ciklohe· xil-észterStep a): (R) -1,4-Bis (Phenylmethyl) -2-piperazinecarboxylic acid () R, 2S, 5Rp5-methyl-2 - (] - methyl ethyl) cyclohexyl ester
761 g l,4-dibenzil-2-piperazin-karbonsav-etil-észter [előállítását lásd: Helv. Chim. Acta 45, 2383 (1962)] és 458 g (-)-mentol elegyéhez 45 ’C hőmérsékleten 15 g nátrium-hidridet (55-65%-os diszperzió) és 1 liter toluolt adunk. Az oldószerből desztilláció útján lassú ütemben 700 ml-t eltávolítunk, és ezt folyamatosan friss toluollal helyettesítjük [a reakció előrehaladását vékonyréteg-kromatográfiával (VRK) követjük, kifejlesztőszerként etil-acetát és hexán 1:3 arányú elegyét használjuk]. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, 1,25 liter 2 n vizes sósavoldatot és 6 liter dietil-étert adunk hozzá, és 1 órán át erélyesen keverjük. A kristályos csapadékot szűrjük, és előbb dietiléterrel, majd 0,1 n vizes sósavoldattal mossuk. Az így kapott nyers terméket etanol és 0,2 n vizes sósav elegyéből átkristályosítjuk, s így a cím szerinti vegyület hidroklorid-hidrátjához jutunk, [a]^ = +18,5’ (c = 1,2, kloroformban), amelyet a következő lépésben további tisztítás nélkül használunk fel.761 g of ethyl 1,4-dibenzyl-2-piperazinecarboxylate [see Helv. Chim. Acta 45, 2383 (1962)] and 458 g of (-) - menthol are added 15 g of sodium hydride (55-65% dispersion) and 1 liter of toluene at 45 ° C. Slowly 700 mL of solvent was removed by distillation and replaced continuously with fresh toluene (TLC (1: 3 ethyl acetate: hexane)). The mixture was cooled to room temperature, treated with 2N aqueous hydrochloric acid (1.25 L) and diethyl ether (6 L) and stirred vigorously for 1 hour. The crystalline precipitate was filtered and washed first with diethyl ether and then with 0.1 N aqueous hydrochloric acid. The crude product thus obtained was recrystallized from a mixture of ethanol and 0.2 N aqueous hydrochloric acid to give the hydrochloride hydrate of the title compound, [α] D 20 = + 18.5 '(c = 1.2, in chloroform). Step 1 is used without further purification.
b) lépés: (R)-2-Piperazin-karbonsav-( 1R, 2S, 5R)5-metil-2-( 1 -metil-etil)-ciklohexil-észterStep b: (1R, 2S, 5R) 5-Methyl-2- (1-methylethyl) -cyclohexyl ester of (R) -2-piperazinecarboxylic acid
210 g a) lépésben készült termék, 2 liter etanol és 10,5 g 10%-os csontszenes palládium szuszpenzióját 7 órán át szobahőmérsékleten, környezeti nyomáson hidrogénezzük, majd szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot etanolos hidrogén-klorid oldattal kezeljük, a csapadékot szüljük, és etanol és dietil-éter 1:1 arányú elegyével mossuk. A terméket víz, metanol és etil-acetát elegyéből átkristályosítva a cím szerinti vegyület dihidrokloridját kapjuk, op.: 225226 ’C, [cc]$ = -52,0° (c = 1,34, vízben). E dihidrokloridot dietil-éter és vizes ammóniaoldat keverékével kezeljük, s a szerves fázist elkülönítés után szárazra pároljuk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk, op.: 5052 ’C, [a]§ = -56,7’ (c = 1,05, kloroformban).A suspension of 210 g of the product of step a), 2 liters of ethanol and 10.5 g of 10% palladium on carbon was hydrogenated at room temperature and ambient pressure for 7 hours, filtered and the filtrate was concentrated in vacuo. The residue was treated with ethanolic hydrogen chloride solution, the precipitate was collected and washed with ethanol: diethyl ether (1: 1). The product was recrystallized from a mixture of water, methanol and ethyl acetate to give the dihydrochloride of the title compound, m.p. 225226 ° C, [α] 25 D = -52.0 ° (c = 1.34 in water). This dihydrochloride is treated with a mixture of diethyl ether and aqueous ammonia solution and the organic phase is isolated after evaporation to dryness. This gave the title compound, m.p. 5052 'C, [α] D = -56.7' (c = 1.05, in chloroform).
c) lépés: [R-(E)]-4-(3-Dietoxi-foszfinil-2-pmpenil)2-piperazin-karbonsav-( 1R, 2S, 5R)-5-metil-2-(lmetil-etil)-ciklohexil-észterStep c: [R- (E)] -4- (3-Diethoxyphosphinyl-2-p-phenyl) -2-piperazinecarboxylic acid (1R, 2S, 5R) -5-methyl-2- (1-methyl-ethyl) cyclohexyl ester
11,3 g b) lépésben kapott szabad bázis, 5,9 ml trietilamin és 90 ml tetrahidrofurán oldatához keverés közben -30 C hőmérsékleten 30 perc alatt 10,7 g 3-bróm-propen-2-il-foszfonsav-dietil-észter [előállítását lásd: Chem. Pharm. Bull. 30, 111 (1982)] 45 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adagoljuk. A keverést -25 ’C hőmérsékleten 20 órán át folytatjuk, majd a csapadékot szűrjük, az oldatot vákuumban bepároljuk, és a szirupszerű maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként olyan diklór-metánt alkalmazunk, amelyhez fokozatosan tömény vizes ammóniaoldat és etanol 1:19 arányú elegyét adjuk úgy, hogy annak koncentrációja a diklór-metánban 2 óra után 10%-ot étjén el. Azt a frakciót (Rf = 0,35), amelyet diklór-metán, tömény vizes ammóniaoldat és etanol 200:1:19 arányú elegyével eluálunk, elkülönítjük és vákuumban bepároljuk. így olajszerű termékként kapjuk a c) lépés cím szerinti vegyületét, [a]® = -56,0’ (c = 1,3, 2 n vizes sósavoldatban). E terméket etanolos hidrogén-kloriddal és éterrel kezelve a cím szerinú vegyület dihidrokloridját kapjuk, op.: 157-163 ’C, [a]§ = -48,2° (c = 1,4, 2 n sósavoldatban).To a solution of the free base obtained in step 11.3 gb) in triethylamine (5.9 ml) and tetrahydrofuran (90 ml) under stirring at -30 ° C for 30 minutes was prepared 10.7 g of diethyl 3-bromopropen-2-yl phosphonic acid. see Chem. Pharm. Bull. 30, 111 (1982)] in tetrahydrofuran (45 mL). After stirring at -25 ° C for 20 hours, the precipitate is filtered off, the solution is evaporated in vacuo and the syrup is chromatographed on a silica gel column. The eluent was dichloromethane, to which was gradually added a 1:19 mixture of concentrated aqueous ammonia solution and ethanol so that its concentration in dichloromethane was 10% after 2 hours. The fraction (R f = 0.35) eluted with dichloromethane / concentrated aqueous ammonia / ethanol (200: 1: 19) is separated and concentrated in vacuo. This gave the title compound of step c) as an oil, [α] D = -56.0 '(c = 1.3 in 2N aqueous hydrochloric acid). This product was treated with ethanolic hydrogen chloride and ether to give the dihydrochloride of the title compound, m.p. 157-163 ° C, [α] D = -48.2 ° (c = 1.4 in 2N hydrochloric acid).
HU 211 269 A9HU 211 269 A9
d) lépés: [R-(E)]-4-(3-Dietoxi-foszfinil-2-propenil)2-piperazin-karbonsavStep d: [R- (E)] - 4- (3-Diethoxyphosphinyl-2-propenyl) -2-piperazinecarboxylic acid
5,79 g c) lépésben kapott termék és 58 ml absz. diklór-metán oldatához keverés közben -30 °C hőmérsékleten 30 perc alatt 22,8 ml körülbelül 2,2 mólos 1,2-diklór-etános bór-triklorid oldatot adagolunk. A reakcióelegyet 1 órán át -25 ’C-on, majd 3,5 órán át 0 ’C hőmérsékleten keverjük, utána 0 ”C-on 50 ml vizet adunk hozzá, 2 n vizes nátronlúgoldat hozzáadásával közömbösítjük, majd víz és diklór-metán között megoszlatjuk. A vizes fázist vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot kloroformban felvesszük, szűrjük, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. így a d) lépés cím szerinti termékéhez jutunk, amelyet a következő lépésbe tisztítás nélkül viszünk tovább.5.79 g of product obtained in step c) and 58 ml of abs. To a solution of dichloromethane was added 22.8 ml of a solution of boron trichloride (approximately 2.2 M in 1,2-dichloroethane) at -30 ° C over 30 minutes. After stirring for 1 hour at -25 ° C, then for 3.5 hours at 0 ° C, 50 ml of water are added, the mixture is neutralized by the addition of 2N aqueous sodium hydroxide solution and then between water and dichloromethane. distributed. The aqueous phase is evaporated to dryness in vacuo, the residue is taken up in chloroform, filtered, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. This gives the title product of step d) which is carried on to the next step without purification.
Elemzés céljából e termékből vett mintát túlnyomásos folyadékkromatográfiával (HPLC) tisztítunk (Nucleosil RP-8, víz és metanol 3:2 arányú elegye). így habszerű termékhez jutunk, [a]§ = -18,0° (c = 1,1, 0,5 n sósavoldatban).For analysis, a sample of this product was purified by High Performance Liquid Chromatography (HPLC) (Nucleosil RP-8, water: methanol = 3: 2). This gave a foam-like product, [α] D = -18.0 ° (c = 1.1, 0.5 N in hydrochloric acid).
Ή-NMR színkép (360 MHz, DMSO, 150 ’C, 6ppm):1 H NMR (360 MHz, DMSO, 150 'C, 6ppm):
I, 24 (6H, t, J = 7,0 Hz), 2,26 (1H, dxdxd, J =I, 24 (6H, t, J = 7.0Hz), 2.26 (1H, dxdxd, J =
II, 3x9,0x3,3 Hz), 2,35 (1H, dxd J= 11,3x8,6 Hz),II, 3x9.0x3.3 Hz), 2.35 (1H, dxd J = 11.3x8.6 Hz),
2,52-2,58 (1H, m), 2,77 (1H, dxdxd, J =2.52-2.58 (1H, m), 2.77 (1H, dxdxd, J =)
12,1x9,0x3,3 Hz), 2,83 (1H, dxdxd, J= 11,3x1,712.1x9.0x3.3 Hz), 2.83 (1H, dxdxd, J = 11.3x1.7
Hz), 2,99 (1H, dxt, J= 12,1x3,9 Hz), 3,10-3,15 (2H, m), 3,33 (1H, dxd J = 8,6x3,3 Hz), 3,97 (4H, dxq, J = 8,6x7,0 Hz), 5,50 (2H, széles), 5,88 (1H, dxdxt, J = 21,5x17,1x2,1 Hz), 6,52 (1H, dxdxt, J = 22,0x17,1x5,6 Hz).Hz), 2.99 (1H, dxt, J = 12.1x3.9 Hz), 3.10-3.15 (2H, m), 3.33 (1H, dxd J = 8.6x3.3 Hz) , 3.97 (4H, dxq, J = 8.6x7.0 Hz), 5.50 (2H, broad), 5.88 (1H, dxdxt, J = 21.5x17.1x2.1 Hz), 6, 52 (1H, dxdxt, J = 22.0x17.1x5.6 Hz).
e) lépés: [R-(E)j-4-(3-Foszfono-2-propenil)-2-piperazirt-karbonsavStep e: [R- (E) j-4- (3-Phosphono-2-propenyl) -2-piperazirtecarboxylic acid
3,9 g d) lépésben előállított nyers termék és 300 ml absz. diklór-metán oldatát szobahőmérsékleten 9,6 ml bróm-trimetil-szilánnal kezeljük, és az elegyet 16 órán át keverjük, majd bepároljuk. A maradékot vízben felvesszük, 1 órán át keverjük, és szűrjük. A szűrlet pHértékét Dowex 1x4 gyanta (OH-forma) hozzáadásával3.9 g of crude product of step d) and 300 ml of abs. The dichloromethane solution was treated with 9.6 ml of bromotrimethylsilane at room temperature, and the mixture was stirred for 16 hours and then concentrated. The residue was taken up in water, stirred for 1 hour and filtered. The pH of the filtrate was added by addition of Dowex 1x4 resin (OH form)
6-ra állítjuk, és a reakcióelegyet acetát-formában lévő Dowex 1x4 gyantát tartalmazó oszlopra öntjük. Az eluálást gradiens módszerrel, vizes ecetsav 0,05 n-től 0,25 n-ig teqedő koncentrációjú oldataival végezzük, s így vákuumban végzett szárazra párlás után habszerű terméket kapunk. E terméket víztartalmú metanolból kristályosítjuk, majd víztartalmú etanolból átkristályosítva kapjuk a cím szerinti vegyület monohidrátját, op.: 206 “C (bomlás közben), [a]§ = -21,6° (c = 1,1, 2 n sósavoldatban). E termék abszolút konfigurációját Daszparaginnal megállapított korrelációja alapján vezettük le, és röntgen-diffrakciós szerkezetelemzéssel igazoltuk.The reaction mixture was adjusted to 6, and the reaction mixture was poured onto a column containing Dowex 1x4 resin in acetate form. Elution is carried out by gradient elution with aqueous acetic acid at concentrations ranging from 0.05 n to 0.25 n to give a foamy product after evaporation to dryness in vacuo. This product is crystallized from aqueous methanol and recrystallized from aqueous ethanol to give the title compound monohydrate, m.p. 206 DEG C. (dec.), [Α] D = -21.6 ° (c = 1.1, 2N in hydrochloric acid). The absolute configuration of this product was deduced from its correlation with Dasparagine and confirmed by X-ray diffraction structure analysis.
Az (I) képletű vegyület értékes farmakológiai sajátságokkal rendelkezik, s így indokolt gyógyszerként történő, például terápiás alkalmazása. Közelebbről az (I) képletű vegyület gátolja a luteinizáló hormon (a továbbiakban röviden: LH) és a tesztoszteron elválasztását, s ez az alábbi vizsgálattal igazolható.The compound of formula (I) has valuable pharmacological properties and is therefore warranted for use as a medicament, for example in therapy. In particular, the compound of formula (I) inhibits the secretion of luteinising hormone (hereinafter: LH) and testosterone, which can be demonstrated by the following assay.
200-300 g testsúlyú, érett, Wistar-törzsű hím patkányokat (SIV, Kissleg, NSZK) a vizsgálati vegyülettel intraperitoneálisan kezeltünk. 2 óra elmúltával a patkányokat lefejezéssel megöltük, és vérmintákat vettünk. A szérum LH-koncentrációját biológiai úton mértük, kollagenázzal kezelt patkány szövetközti, LH-t tartalmazó szérumnak vagy patkány-LH-standardnak kitett Leydig-sejtjeinek tesztoszteron-termelése alapján; a szérum tesztoszteron-koncentrációját radioimmunmódszerrel mértük (125-J-T, cisz, Medipro Teufen, Svájc) [lásd a következő helyen: E. dél Pozo és munkatársai: „Biorhythms and Stress in the Physiopathology of Reproduction”, szerkesztők: P. Pancheri és L. Zichella; Hemisphere Publishing Co. Washington, 389398. old. (1988)].Misted male Wistar strains (200-300 g) (SIV, Kissleg, FR) were treated intraperitoneally with the test compound. After 2 hours, rats were sacrificed by decapitation and blood samples were taken. Serum LH concentration was measured biologically by testosterone production of collagenase-treated rat interstitial LH-containing serum or rat LH standard; serum testosterone concentrations were measured by radioimmunoassay (125-JT, cis, Medipro Teufen, Switzerland) [See E. South Pozo et al., "Biorhythms and Stress in the Physiopathology of Reproduction", edited by P. Pancheri and L. Zichella; Hemisphere Publishing Co. Washington, 389398, p. (1988)].
Az (I) képletű vegyület 3,2 mg/kg dózisban intraperitoneálisan adagolva jelentős mértékben gátolja az LH és a tesztoszteron elválasztását. Ezzel szemben a (±)-4(3-foszofono-2-propenil)-2-piperazin-karbonsav (az alábbiakban röviden: CPP-ene), azaz az (I) képletű vegyület racemátja 3,2 mg/kg dózisban intraperitoneálisan adagolva az LH elválasztását egyáltalán nem befolyásolja, és a tesztoszteron elválasztását csak gyengén gátolja.The compound of formula (I), when administered intraperitoneally at a dose of 3.2 mg / kg, significantly inhibits the secretion of LH and testosterone. In contrast, (±) -4 (3-phosphophono-2-propenyl) -2-piperazinecarboxylic acid (hereinafter CPP-ene), i.e. the racemate of the compound of formula I, is administered at a dose of 3.2 mg / kg intraperitoneally. it has no effect on the secretion of LH and only weakly inhibits the secretion of testosterone.
Az (I) képletű vegyület nőstény patkányokban gátolja az LH-tól függő spontán peteérést (ovulációt), s ez az alábbi vizsgálattal igazolható [M. Markó és munkatársai, Neuroendocrinology 30, 228 (1980)].Compound (I) inhibits LH-dependent spontaneous ovulation (ovulation) in female rats, as demonstrated by the following test [M. Marko et al., Neuroendocrinology 30, 228 (1980)].
200-300 g testsúlyú, Wistar-törzsű patkányoknak (SIV, Kissleg, NSZK) szabályszerű 4-napos ciklusokban 13 óra 0 perckor és 15 óra 0 perckor intraperitoneálisan adagoltuk a vizsgálati anyagot az előösztrus idején. A következő napon 9 óra 0 perckor - amidőn a patkányok már ösztrus-periódusban voltak - az állatokat leöltük, petevezetéküket vizsgáltuk, és petéiket mikroszkóp segítségével megszámoltuk. A peteérést csak akkor tekintettük gátoltnak, ha petéket egyáltalán nem találtunk. Az (I) képletű vegyület (monohidrátja alakjában) kétszer 3,2 mg/kg dózisban (13 óra 0 perckor 3,2 mg/kg és 15 óra 0 perckor 3,2 mg/kg) intraperitoneálisan adagolva jelentős mértékben gátolta a spontán peteérést. A CPP-ene a spontán peteérést ugyanilyen kísérleti körülmények között 2x3,2 mg/kg dózisban intraperitoneálisan adagolva csak igen gyengén gátolta.Wistar strain rats (SIV, Kissleg, Germany) of 200-300 g body weight were dosed intraperitoneally with the test substance in regular 4-day cycles at 13 hours 0 minutes and 15 hours 0 minutes. The next day at 9:00 am, when the rats were already in the estrus period, the animals were sacrificed, examined for their fallopian tubes, and their eggs counted using a microscope. Ovarian maturation was considered inhibited only if no eggs were found at all. Compound (I) (as a monohydrate) at a dose of twice 3.2 mg / kg (3.2 mg / kg at 13 h and 3.2 mg / kg at 15 h) significantly inhibited spontaneous ovulation. CPP had only very weak inhibition of spontaneous ovulation at the same experimental conditions when administered intraperitoneally at a dose of 2x3.2 mg / kg.
Mindezek alapján indokolt az (I) képletű vegyület alkalmazása olyan káros állapotok kezelésére, amelyek oka kapcsolatos az LH-elválasztással, vagy az LH módosító hatásával; vagy amelyek oka összefügg az LHelválasztás élettani szabályzásával: alkalmazható például a prosztata-hipertrófia, a menopauzális tünetcsoport kezelésére, valamint emlő- és prosztatakarcinóma kezelésére. E kezelések során a javasolt napi adag körülbelül 1 mg-tól körülbelül 800 mg-ig terjed, amelyet naponta 2-4 részre elosztva, adagolási egység formájában adagolunk. Az adagolási egység például körülbelül 0,25 mg-tól körülbelül 400 mg-ig terjedő mennyiségben, vagy késleltetett felszabadulást biztosító alakban tartalmazhatja az (I) képletű vegyületet.Against this background, the use of a compound of formula (I) for treating adverse conditions related to LH secretion or its LH modifying action is warranted; or whose cause is related to the physiological regulation of LH secretion: for example, in the treatment of prostate hypertrophy, menopausal syndrome, and in the treatment of breast and prostate carcinomas. For these treatments, the recommended daily dose ranges from about 1 mg to about 800 mg, which is administered in 2-4 divided portions per day. The dosage unit may contain, for example, from about 0.25 mg to about 400 mg, or in a sustained release form, of the compound of formula (I).
Az (I) képletű vegyület éber patkányoknak intravénásán 0,01-0,05 mg/kg mennyiségben adagolva izomlazítóThe compound of formula (I) is administered to intravenous rats at a dose of 0.01-0.05 mg / kg by muscle relaxant.
HU 211 269 A9 hatást fejt ki. [A módszer leírását lásd: H. J. Teschendorf és munkatársai: Arch. Exp. Pharmacol. 266, 46Ί (1970)]. E vizsgálat során az (I) képletű vegyület monohidrátja intravénásán 0,02 mg/kg mennyiségben adagolva a reflexesen fellépő izomtónust 50%-ban gátolja, míg a CPPene csak 0,5 mg/kg mennyiségben intravénásán adagolva gátolja 47%-ban a reflexes izomtónust; az (I) képletű vegyület tehát körülbelül 25-ször hatásosabb, mint a megfelelő racemát.EN 211 269 A9 has an effect. (For a description of the method, see H. J. Teschendorf et al., Arch. Exp Pharmacol. 266, 46-4 (1970)]. In this study, the monohydrate of the compound of formula (I) inhibited reflex muscle tone by 50% when administered intravenously at 0.02 mg / kg, while CPPene inhibited reflex muscle tone by only 0.5 mg / kg intravenously. ; the compound of formula (I) is thus about 25 times more potent than the corresponding racemate.
Ennek alapján indokolt az (I) képletű vegyület alkalmazása a fokozott izomtónus kezelésére: például a csípővagy nyakcsigolya sztatikus és funkcionális rendellenességeinek tulajdonítható, fájdalmas izomgörcsök kezelésére, valamint sebészi beavatkozás után, vagy görcshajlamosság esetén, például sclerosis multiplex vagy agyerezeti rendellenes állapotok, agyvérzés vagy agyhűdés következtében fellépő görcsös állapotok kezelésére. Erre az alkalmazásra a javasolt napi adag körülbelül 1 mgtól körülbelül 800 mg-ig terjedő mennyiségű (I) képletű vegyület, amelyet naponta 2-4 részre elosztva az adagolási egység formájában, vagy késleltetett felszabadulást biztosító alakban adagolunk. Az adagolási egység az (I) képletű vegyületet például körülbelül 0,25 mg-tól körülbelül 400 mg-ig terjedő mennyiségben tartalmazhatja.Accordingly, the use of a compound of formula (I) is indicated for the treatment of increased muscle tone: e.g. for treating convulsive conditions. For this application, the recommended daily dose is from about 1 mg to about 800 mg of a compound of Formula I, which is administered in 2-4 parts per day in unit dosage form or in sustained release form. The dosage unit may contain, for example, from about 0.25 mg to about 400 mg of the compound of formula (I).
Az (I) képletű vegyület továbbá csökkenti az iszkémia által előidézett idegkárosodást és az ennek következtében fellépő tüneteket a patkányok középagyi artériájában létesített elzáródás) modellen, ha az (I) képletű vegyületet az állatoknak szubkután úton 1—30 mg/kg mennyiségben, és különösen ha intraperitoneális úton 3x10 mg/kg mennyiségben adagoljuk [a módszer leírását lásd: A. Sauterés munkatársai: Stroke 17, 1228 (1986); valamint A. Tamura és munkatársai: J. Cereb. Blood Flow Métából. /, 53 (1981)]. Az infarktusos szövet területét MCID leképző-elemző számítógépes programmal mértük (amelyet az Imaging Research Inc. cég fejlesztett ki) 5 horizontális, 20 gm vastagságú, több rétegből kimetszett, krezilibolyával megfestett szeleten. Az iszkémiás károsodást mutató összes agytérfogatot úgy értékeltük ki, hogy az 5 szeletből kapott 5 területet összeadtunk. Az infarktus méretét a középagyi artéria elzárása után 5 nappal szövettani úton határoztuk meg, és megállapítottuk, hogy az infarktus kiterjedése az (I) képletű vegyület monohidrátja 3x10 mg/kg intraperitoneális úton adott dózisának hatására több, mint 20%-kal csökkent (az első befecskendezést közvetlenül a középagyi artéria elzáródása után, a második és harmadik befecskendezést az elzáródás után 8, illetve 16 órával végeztük).The compound of formula (I) further reduces ischemia-induced nerve damage and consequent symptoms in a rat cerebral artery obstruction model when the compound of formula (I) is administered subcutaneously to animals in an amount of 1 to 30 mg / kg, and in particular administered intraperitoneally at a dose of 3x10 mg / kg (described in A. Sauterés, Stroke 17, 1228 (1986); and A. Tamura et al., J. Cereb. Blood Flow from Meta. , 53 (1981)]. The area of the infarct tissue was measured using a MCID imaging analyzer computer program (developed by Imaging Research Inc.) on 5 horizontal 20 gm multilayer slices with cresyl violet staining. Total brain volumes showing ischemic damage were evaluated by adding 5 areas from the 5 slices. The size of the infarct was determined histologically 5 days after occlusion of the middle cerebral artery and it was determined that the infarct size decreased by more than 20% after the intraperitoneal dose of 3x10 mg / kg of the monohydrate of the formula I (first injection). immediately after occlusion of the cerebral artery, the second and third injections were given 8 and 16 hours after the occlusion, respectively).
Indokolt tehát az (I) képletű vegyület alkalmazása agyi iszkémiával, például gutaütéssel kapcsolatos kóros állapotok kezelésére és megelőzésére. Erre a célra a javasolt napi adag körülbelül 25 mg-tól körülbelül 800 mg-ig terjedő mennyiségű (I) képletű vegyület, amelyet naponta 2-4 részletre elosztva az adagolási egység formájában, vagy tartós felszabadulást biztosító adagban adagolunk. Az adagolási egység az (I) képletű vegyületet például körülbelül 6 mg-tól körülbelül 400 mg-ig terjedő mennyiségben tartalmazhatja.Thus, the use of a compound of formula (I) for treating and preventing conditions associated with cerebral ischemia such as stroke is warranted. For this purpose, the recommended daily dose is from about 25 mg to about 800 mg of a compound of formula I, which is administered in 2-4 divided doses per day in a unit dosage form or in a sustained release dosage form. The dosage unit may contain, for example, from about 6 mg to about 400 mg of a compound of formula (I).
A fentieken kívül az (I) képletű vegyület erős, szelektív és kompetitív antagonista hatást fejt ki az N-metil-D-aszparginsav (a továbbiakban: NMDA) receptorokon. így például az (I) képletű vegyület monohidrátja gátolja a békából izolált gerincvelő NMDA-előidézte depolarizációját [a módszer leírását lásd; P. L. Herrling. Neuroscience 14, 417 (1985)], s gátlásának pA2 értéke 6,8; a CPP-ene pA2 értéke 6,2, az (I) képletű vegyület tehát körülbelül 4-szer hatásosabb, mint a megfelelő racemát. A (±)-3-(2-karboxi-4-piperazinil)propil-l-foszfonsavnak (a továbbiakban: CPP) - amely a 2 157 686 számú nagy-britanniai szabadalmi bejelentés kiemelt vegyülete - pA2 értéke 5,8.In addition, the compound of formula (I) exhibits potent, selective, and competitive antagonist activity at N-methyl-D-aspartic acid (NMDA) receptors. For example, the monohydrate of the compound of formula (I) inhibits NMDA-induced depolarization of the spinal cord isolated from the frog (see method description; PL Herrling. Neuroscience 14, 417 (1985)] with a pA 2 of 6.8; CPP-ene pA 2 value of 6.2, the compound applied is about 4 times more potent than the corresponding racemate of formula (I). The pA 2 of (±) -3- (2-carboxy-4-piperazinyl) propyl-1-phosphonic acid (hereinafter CPP), which is a key compound of British Patent Application 2,157,686, is 5.8.
A patkány agyszeletein NMDA hatására végbemenő nátriumkiáramlás vizsgálata során [A. Luini és munkatársai: Proc. Natl. Acad. Sci. USA 78, 3250 (1981)] az (I) képletű vegyület monohidrátjának pA2 értéke 6,5-nek a CPPE-ene pA2 értéke 6,2-nek adódott, az (I) képletű vegyület tehát kétszer hatásosabb a megfelelő racemátnál. A CPP pA2 értéke 6,0.In the study of sodium efflux of rat brain slices by NMDA [A. Luini et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 78, 3250 (1981)] the compound (I) monohydrate pA 2 value of 6.5 and CPP-ene pA 2 value of 6.2 has occurred, the compound being about twice as active as the corresponding formula (I) racemate. CPP pA 2 value of 6.0.
Az NMDA-antagonista hatás szelektivitására utal az a tény, hogy az (I) képletű vegyület - ugyanúgy, mint a CPP-ene és a CPP - a kviszkvaláttal és kaináttal előidézett nátriumkiáramlást 1 mM koncentrációig terjedő mennyiségben nem gátolja.The selectivity of the NMDA antagonist activity is indicated by the fact that the compound of formula (I), like CPP ene and CPP, does not inhibit sodium excretion up to 1 mM in the presence of quisqualate and kainate.
Az NMDA-receptorokra kifejtett antagonista hatás alapján indokolt az (I) képletű vegyület alkalmazása szorongásos állapotok, szkizofrénia, valamint depresszió és a központi idegrendszer degenerálódásából eredő kóros állapotok - így a Huntigton-chorea, Alzheimer- és Parkinson-betegség - kezelésére. E célra a javasolt napi adag körülbelül 25 mg-tól körülbelül 800 mg-ig terjedő mennyiségű (I) képletű vegyület, amelyet célszerűen napi 2-4 részre elosztva az adagolási egység alakjában, vagy tartós felszabadulást biztosító formában adagolunk. Az adagolási egység például körülbelül 6 mg-tól körülbelül 400 mg-ig teijedő mennyiségben tartalmazhatja az (I) képletű vegyületet.Due to its antagonistic effect on NMDA receptors, the use of a compound of formula I is indicated for the treatment of anxiety states, schizophrenia, and depression and pathological conditions resulting from CNS degeneration such as Huntigton's chorea, Alzheimer's and Parkinson's disease. For this purpose, the recommended daily dose is from about 25 mg to about 800 mg of a compound of Formula I, conveniently administered in 2-4 parts per day in unit dosage form or sustained release form. The dosage unit may contain, for example, from about 6 mg to about 400 mg of the compound of formula (I).
Az NMDA-receptorokra kifejtett antagonista hatás alapján indokolt továbbá az (I) képletű vegyület alkalmazása fülcsengés (tinnitus) kezelésére. E célra a javasolt napi adag körülbelül 25 mg-tól körülbelül 800 mgig terjedő mennyiségű (I) képletű vegyület, amelyet célszerűen napi 2-4 részre elosztva az adagolási egység alakjában, vagy tartós felszabadulást biztosító formában adagolunk. Az adagolási egység például körülbelül 6 mg-tól körülbelül 400 mg-ig terjedő mennyiségben tartalmazhatja az (I) képletű vegyületet.In addition, the use of a compound of formula (I) for treating tinnitus is warranted due to its antagonistic effect on NMDA receptors. For this purpose, the recommended daily dose is from about 25 mg to about 800 mg of a compound of Formula I, preferably administered in 2-4 parts per day in unit dosage form or sustained release form. For example, the dosage unit may contain from about 6 mg to about 400 mg of the compound of formula (I).
Az (I) képletű vegyület továbbá görcsgátló (antikonvulzív) hatást mutat az egereken elektrosokkal előidézett görcsökkel szemben [a módszer leírását lásd: E. A. Swinyard: J. Am. Pharm. Assoc. Scient. Ed. 38, 201 (1949); valamint J. Pharmacol. Exptl. Therap. 106, 319 (1952)]. E vizsgálat során a vizsgálati vegyületet hat, 18-26 g testsúlyú, OF-1 törzsű nőstény egérnek (Sandoz, Basel) intraperitoneálisan adagoltuk. Az adagolás után 1,2 és 4 órával 50 mA erősségű, 200 msec időtartamú sokkot alkalmazunk az állatokon a szaruhártyájukon elhelyezett elektródák segítségével, amelyeket elektrolit-zselével kentünk meg. Ez a szupramaximális sokk tónusos görcsöket okozott az állat valamennyi végtagján. Védőhatásnak tekintettük a hátsó végtag kifeszülésének gátlását.The compound of formula (I) furthermore exhibits anticonvulsant activity against electroshock-induced seizures in mice (described in E. A. Swinyard, J. Am. Pharm. Assoc. Scient. Ed., 38, 201 (1949); and J. Pharmacol. Exp't'l. Therap. 106, 319 (1952)]. In this assay, the test compound was administered intraperitoneally to six female OF-1 strain mice (Sandoz, Basel) weighing 18-26 g. At 1.2 and 4 hours after dosing, the animals were subjected to a shock of 50 mA for 200 msec using the electrodes placed on their cornea and lubricated with an electrolyte gel. This supramaximal shock caused tonic cramps in all limbs of the animal. Inhibition of hind limb tension was considered a protective effect.
HU 211 269 A9HU 211 269 A9
Több dózisszint vizsgálata után megállapítottuk a küszöbdózist. Az 1 óra eltelte utáni küszöbdózis, tehát az az adag, amely ahhoz szükséges, hogy a hátsó végtag kifeszülését meggátolja, az (I) képletű vegyület monohidrátja esetében intraperitoneális adagolás után 1 mg/kg-nál kisebb, ezzel szemben - ugyancsak intraperitoneális adagolás után - a CPP-ene esetében 3-10 mg/kg. ACPP irodalomban közölt küszöbdózisa - szintén intraperitoneális adagolás után - 10 mg/kg.After examining multiple dose levels, the threshold dose was determined. The threshold dose after 1 hour, i.e., the dose required to inhibit tension in the hind limb, is less than 1 mg / kg after intraperitoneal administration of the monohydrate of the compound of formula (I), but also after intraperitoneal administration. 3-10 mg / kg for CPP ene. The literature threshold dose for ACPP, also after intraperitoneal administration, is 10 mg / kg.
Az alábbi táblázatban adjuk meg az (I) képletű vegyületnek a hátsó végtag kifeszülését gátló hatását százalékban kifejezve a megfelelő racemáttal összehasonlításban.The following table gives the percent inhibition of hind limb tension of the compound of formula (I) relative to the corresponding racemate.
Fisher-próba, a kontrollcsoport az anyaggal kezelt csoporttal szemben. *p<0,05Fisher test, control group versus substance treated group. * P <0.05
A táblázatból látható, hogy egerek elektrosokkal előidézett görcsén vizsgálva az (I) képletű vegyület görcsgátló hatása erősebb mint a megfelelő racemáté.The table shows that the compound of formula (I) has a stronger anticonvulsant activity than the corresponding racemate when tested in mice for electroconvulsive seizures.
Az (I) képletű vegyület gátolja továbbá az egéren NMDA-val kiváltott görcsöket is. E vizsgálat során hat, 18-26 g testsúlyú, OF-1 fajtájú nőstény egeret (Sandoz, Basel) a vizsgálati anyaggal intraperitoneálisan előkezeltünk, majd 30 perc múlva az állatok nyaktájára szubkután úton 400 mg/kg NMDA-t adagoltunk, és az állatokat 30 percig megfigyeltük. Feljegyeztük a görcsök első jelei jelentkezésének a latencia-idejét, az első tónusos görcsöket és a halál beálltát. Valamennyi különbség szignifikanciáját a Mann-Whitney-féle Upróbával értékeltük ki (S. Siegel: ,,Νοη-parametric Statistics”, McGraw-Hill, New York, 1956). A küszöbdózis az a legkisebb adag, amely a görcsös tüneteket jelentősen gátolja. Az (I) képletű vegyület monohidrátjának intraperitoneális küszöbdózisa megközelítőleg 5 mg/kg, szemben a CPP 10 mg/kg értékével.The compound of formula (I) also inhibits NMDA-induced seizures in the mouse. In this study, six female OF-1 female mice weighing 18-26 g (Sandoz, Basel) were pre-treated intraperitoneally with the test substance, and after 30 minutes, 400 mg / kg of NMDA was injected subcutaneously into the neck of the animals and observed for minutes. The latency of the first signs of seizures, the first tonic seizures, and the onset of death were recorded. The significance of each difference was evaluated using the Mann-Whitney Uprobes (S. Siegel, Νοη-parametric Statistics, McGraw-Hill, New York, 1956). The threshold dose is the lowest dose that significantly inhibits seizure symptoms. The intraperitoneal threshold dose of the monohydrate of formula I is approximately 5 mg / kg as opposed to 10 mg / kg CPP.
Görcsgátló hatása alapján indokolt az (I) képletű vegyület alkalmazása epilepszia kezelésére. E célra a javasolt napi dózis körülbelül 25 mg-tól körülbelül 800 mg-ig terjedő mennyiségű (I) képletű vegyület, amelyet célszerűen napi 2-4 részre osztva az adagolási dózis formájában, vagy tartós felszabadulást biztosító adagban adagolunk. Az adagolási dózis például körülbelül 6 mg-tól körülbelül 400 mg-ig terjedő mennyiségben tartalmazhatja az (I) képletű vegyületet.Because of its anticonvulsant activity, the use of a compound of formula (I) in the treatment of epilepsy is warranted. For this purpose, the recommended daily dose is from about 25 mg to about 800 mg of a compound of Formula I, conveniently administered in divided doses of 2 to 4 parts per day, or in a sustained release dosage form. For example, the dosage dosage may contain from about 6 mg to about 400 mg of the compound of formula (I).
A fentieken kívül az (I) képletű vegyület fájdalomcsillapító hatást is mutat, ami a patkány izolált gerincvelejének farokrészén in vitro kimutatható. E vizsgálat során 0,8-1 μΜ kapszaicint alkalmazunk kémiai fájdalomkeltő szerként, amely a ventrális ideggyök depolarizációját idézi elő [a módszer leírását lásd: M. Yanagisawa és munkatársai: European J. Pharmacol. 106, 231 (1984)]. Az (I) képletű vegyület monohidrátja a fájdalomokozó vegyszer hatását 10 μΜ koncentrációban 75-80%-kal csökkenti.In addition, the compound of formula (I) also exhibits analgesic activity that can be detected in vitro in the tail portion of the isolated rat spinal cord. In this assay, 0.8-1 μΜ capsaicin is used as a chemical analgesic, which causes depolarization of the ventral nerve root (method described in M. Yanagisawa et al., European J. Pharmacol. 106: 231 (1984)]. The monohydrate of the compound of formula (I) reduces the effect of the analgesic by 75-80% at 10 μΜ.
Ennek alapján indokolt az (I) képletű vegyület alkalmazása fájdalom enyhítésére. E célra a javasolt napi adag körülbelül 25-800 mg (I) képletű vegyület, amelyet célszerűen napi 2-4 részre osztva az adagolási egység alakjában, vagy tartós felszabadulást biztosító formában adagolunk. Az adagolási egység például körülbelül 6 mg-tól körülbelül 400 mg-ig terjedő mennyiségben tartalmazhatja az (I) képletű vegyületet.Accordingly, the use of a compound of formula (I) for the treatment of pain is warranted. For this purpose, the recommended daily dose is from about 25 mg to about 800 mg of the compound of formula I, preferably administered in 2-4 parts per day in unit dosage form or sustained release form. For example, the dosage unit may contain from about 6 mg to about 400 mg of the compound of formula (I).
Hangsúlyozzuk, hogy az (I) képletű vegyület, valamint a megfelelő racemát intravénásán adagolva 10 mg/kg-ig terjedő mennyiségig nem befolyásolja az altatott macska vérnyomását és pulzusszámát. Kutyán végzett toxikológiai vizsgálatban, amelynek során a vizsgálati anyagot 4 héten át naponta 3 mg/kg mennyiségben intravénásán adagoltuk, a kísérleti állatok az (I) képletű vegyületet jól tűrték.It is emphasized that the compound of formula (I) and the corresponding racemate administered intravenously up to 10 mg / kg do not affect the anesthetized cat's blood pressure and heart rate. In a dog toxicology study, which was administered intravenously at 3 mg / kg / day for 4 weeks, the compound of formula (I) was well tolerated by the test animals.
A fenti vizsgálati eredmények világosan mutatják, hogy az (I) képletű vegyületnek a megfelelő racemáttal összehasonlítva kimutatott erős LH-elválasztást gátló hatása, kifejezetten megnövekedett (25-szörös) izomrelaxáns hatása, valamint 2-4-szeres NMDA-receptor antagonista hatása nem jár együtt a mellékhatások például szív- és keringési mellékhatások - hasonló fokozódásával.The above assay results clearly show that there is no association between the potent LH inhibitory activity, the markedly increased (25-fold) muscle relaxant activity and the 2- to 4-fold NMDA receptor antagonist activity of the compound of formula I as compared to the corresponding racemate. side effects such as cardiac and circulatory side effects.
Az (I) képletű vegyület adagolható önmagában vagy gyógyászati szempontból elfogadható sói alakjában. E sók hatásának nagyságrendje az (I) képletű vegyület hatásának nagyságrendjével azonos.The compound of formula (I) may be administered alone or in the form of its pharmaceutically acceptable salts. The magnitude of action of these salts is the same as that of the compound of formula (I).
A találmány olyan gyógyászati készítményekre is vonatkozik, amelyek az (I) képletű vegyületet vagy annak valamilyen gyógyászati szempontból elfogadható sóját gyógyászati szempontból alkalmas vivő- vagy hígítószerrel összekeverve tartalmazzák.The invention also relates to pharmaceutical compositions comprising a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in admixture with a pharmaceutically acceptable carrier or diluent.
Az (I) általános képletű vegyületet bármilyen megfelelő módon, különösen enterálisan, előnyösen orálisan vagy parenterálisan adagolhatjuk. Az (I) képletű vegyület önmagában vagy megfelelő gyógyászati vivőanyagokkal keverve adagolható. Orális adagolás céljára például tablettákat vagy kapszulákat állíthatunk elő úgy, hogy az (I) képletű vegyületet alkalmas, gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyagokkal, például közömbös hígítószerekkel összekeverjük. E célra alkalmazható például a laktóz, a mannit, a kalcium-szulfát és a mikrokristályos cellulóz. A tabletta szétesését elősegítő szerként például keményítőt, nátrium-karboxi-metil-cellulóz-nátriumsót, karboxi-metil-keményítő-nátriumsót, alginsavat vagy kroszpovidont alkalmazhatunk. Kötőanyagként például cellulózszármazékokat - így metil-, hidroxi-metil- (hidroxi-propil)-metil-cellulózt-, továbbá povidont és zselatint használhatunk. Kenőanyagként például szilíciumdioxidot, sztearinsavat, kalcium- vagy magnézium-sztea5The compound of formula (I) may be administered by any suitable route, particularly enterally, preferably orally or parenterally. The compound of formula (I) may be administered alone or in admixture with suitable pharmaceutical carriers. For oral administration, for example, tablets or capsules may be prepared by admixing a compound of formula (I) with suitable pharmaceutically acceptable carriers, such as inert diluents. For example, lactose, mannitol, calcium sulfate and microcrystalline cellulose may be used. Starch, sodium carboxymethyl cellulose sodium, carboxymethyl starch sodium, alginic acid or crospovidone may be used as tablet disintegrants. Binders include, for example, cellulose derivatives such as methyl, hydroxymethyl (hydroxypropyl) methylcellulose, povidone and gelatin. Examples of lubricants are silica, stearic acid, calcium or magnesium stea
HU 211 269 A9 mennyiségű hatóanyagból a szokásos eljárással állítjuk elő. Ez az injekciós oldat naponta egyszeri adagolásra alkalmas.The A9 is prepared from the active ingredient in the usual manner. This solution for injection is for once daily administration.
rátot alkalmazhatunk. Segédanyagokként továbbá használhatók ricinusolaj, glicerin-észterek, így palmito-sztearát; valamint ízesítő-, színező- és édesítőszerek. A tabletták lehetnek bevonat nélküliek, vagy ismert eljárással a tablettákat bevonattal láthatjuk el, amely késlelteti a tabletta szétesését és a gyomor-bélcsatornában való felszívódását, aminek következtében a hatás késleltetett, és hosszabb időn át tart. Parenterális célra általában steril, befecskendezhető vizes oldatokat alkalmazunk. Ezeket a vizes oldatokat szükség esetén célszerűen pufferoljuk, és elegendő mennyiségű sóoldat hozzáadásával izotóniássá tesszük. Adott esetben tartósítószert - például benzil-alkoholt - is alkalmazhatunk.can be applied. Other ingredients include castor oil, glycerol esters such as palmitostearate; and flavoring, coloring and sweetening agents. The tablets may be uncoated or they may be coated by known techniques to delay tablet disintegration and absorption in the gastrointestinal tract, resulting in a delayed and sustained action. For parenteral purposes, sterile injectable aqueous solutions are usually employed. These aqueous solutions are suitably buffered if necessary and made isotonic with sufficient saline. Optionally, a preservative such as benzyl alcohol may be used.
Az adagolási egység az (I) képletű vegyületet vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható sóját körülbelül 0,25-400 mg mennyiségben tartalmazza.The dosage unit will contain from about 0.25 mg to about 400 mg of the compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
E gyógyászati készítmények a szokásos eljárásokkal állíthatók elő. Tabletták előállítása céljából az (I) képletű vegyületet laktózzal keverhetjük, és víz, 0,5% nátrium-alginát vagy 5% (hidroxi-propil)-metil-cellulóz oldat hozzáadásával granulálhatjuk. A szárított szemcsés termékei (granulátumot) körülbelül 20% gabonakeményítő és 1% magnézium-sztearát jelenlétében tablettákká préseljük. Ezen a módon például tablettákat állíthatunk össze az alábbi összetétellel:These pharmaceutical compositions may be prepared by conventional procedures. For the preparation of tablets, the compound of formula (I) may be admixed with lactose and granulated by the addition of water, 0.5% sodium alginate or 5% hydroxypropylmethylcellulose solution. The dried granular products (granules) are compressed into tablets in the presence of about 20% corn starch and 1% magnesium stearate. In this way, for example, tablets can be formulated with the following composition:
A fenti tablettákból - amelyeket osztóvonallal is ellátunk - naponta 1-4 alkalommal felet vagy egyet adagolhatunk.One or more of the above tablets, which are provided with a break line, may be administered one to four times daily.
A kapszulák a hatóanyagot önmagában, vagy szilárd, közömbös vivőanyaggal - például a fentebb említett vivőanyagokkal - összekeverve tartalmazhatják.Capsules may contain the active ingredient alone or in admixture with a solid, inert carrier such as those mentioned above.
Az alábbi komponenseket tartalmazó kapszulákat a szokásos eljárással állíthatjuk elő; naponta 1-4 alkalommal 1 kapszulát adagolunk.Capsules containing the following components may be prepared by conventional procedures; 1 capsule 1 to 4 times daily.
Hasonló módon állíthatunk elő olyan tablettákat és kapszulákat, amelyek egyenként 25 mg, illetve 100 mg (I) képletű vegyületet tartalmaznak.Similarly, tablets and capsules containing 25 mg or 100 mg of the compound of formula (I) may be prepared.
Az alábbi befecskendezhető oldatot a megadottThe following injectable solution is given
Az oldatot 0,2 pm szűrőnyílású steril szűrőn szűrjük, és aszeptikus körülmények között ampullákba töltjük. Az ampullákat szén-dioxiddal öblítjük és zárjuk.The solution was filtered through a sterile filter with a 0.2 µm filter aperture and aseptically filled into ampoules. The vials are rinsed with carbon dioxide and sealed.
A találmány révén lehetővé válik az (I) képletű vegyület vagy gyógyászati szempontból elfogadható sójának az alkalmazása gyógyszerként, például az LHelválasztással kapcsolatos kóros állapotok kezelésére; a kórosan fokozott izomtónus kezelésére; az agyi iszkémiával kapcsolatos állapotok kezelésére; szorongásos állapotok, szkizofrénia, depresszió vagy a központi idegrendszer degenerálódásából eredő betegségek kezelésére; fülcsengés (tinnitus) kezelésére; epilepszia kezelésére vagy fájdalom enyhítésére.The present invention makes it possible to use the compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as a medicament, for example in the treatment of pathological conditions associated with LH secretion; treating abnormally increased muscle tone; treating conditions related to cerebral ischemia; treating anxiety conditions, schizophrenia, depression, or diseases caused by degeneration of the central nervous system; treating tinnitus; treating epilepsy or relieving pain.
A találmány révén lehetővé válik továbbá az (I) képletű vegyület vagy gyógyászati szempontból elfogadható sójának felhasználása olyan gyógyászati készítmények előállítására, amelyek az LH-elválasztással kapcsolatos kóros állapotok, fokozott izomtónus, agyi iszkémiával kapcsolatos állapotok, szorongásos állapotok, szkizofrénia, depresszió, a központi idegrendszer degenerálódásából származó betegségek, fíilcsengés, epilepszia kezelésére, valamint fájdalom enyhítésére alkalmazhatók.The invention also provides the use of a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in the manufacture of a medicament for the treatment of disorders associated with LH secretion, increased muscle tone, cerebral ischemia-related conditions, anxiety states, schizophrenia, depression, central nervous system. They can be used to treat diseases resulting from degeneration, ringing in the ears, epilepsy and pain relief.
Claims (15)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB878703749A GB8703749D0 (en) | 1987-02-18 | 1987-02-18 | Piperazinecarboxylic acid |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU211269A9 true HU211269A9 (en) | 1995-11-28 |
Family
ID=10612501
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU88746A HU199858B (en) | 1987-02-18 | 1988-02-16 | Process for producing piperazinecarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compound |
| HU95P/P00176P HU211269A9 (en) | 1987-02-18 | 1995-06-09 | Piperazinecarboxylic acid its preparation and pharmaceutical compositions containing it |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU88746A HU199858B (en) | 1987-02-18 | 1988-02-16 | Process for producing piperazinecarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compound |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0723387B2 (en) |
| KR (1) | KR960015190B1 (en) |
| AT (1) | AT391320B (en) |
| AU (1) | AU613009B2 (en) |
| BE (1) | BE1002427A3 (en) |
| CA (1) | CA1327799C (en) |
| CH (1) | CH675125A5 (en) |
| CY (1) | CY1739A (en) |
| DE (1) | DE3804936C2 (en) |
| DK (1) | DK168441B1 (en) |
| ES (2) | ES2011319A6 (en) |
| FI (1) | FI86733C (en) |
| FR (1) | FR2610932B1 (en) |
| GB (2) | GB8703749D0 (en) |
| GR (1) | GR1002471B (en) |
| HK (1) | HK142093A (en) |
| HU (2) | HU199858B (en) |
| IE (1) | IE59098B1 (en) |
| IL (1) | IL85436A0 (en) |
| IT (1) | IT1219447B (en) |
| LU (1) | LU87129A1 (en) |
| MY (1) | MY103206A (en) |
| NL (1) | NL8800412A (en) |
| NZ (1) | NZ223529A (en) |
| PH (1) | PH25512A (en) |
| PT (1) | PT86776B (en) |
| SE (1) | SE467256B (en) |
| ZA (1) | ZA881146B (en) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU202111B (en) * | 1988-03-11 | 1991-02-28 | Sandoz Ag | Process for producing pharmaceutical compositions containing (r)-(e)-4--(3-phosphono-2-propenyl)-2-piperazine-carboxylic acid as active component |
| US5086072A (en) * | 1990-06-18 | 1992-02-04 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Treatment of mood disorders with functional antagonists of the glycine/nmda receptor complex |
| EP0488959A3 (en) * | 1990-11-28 | 1992-08-05 | Sandoz Ltd. | New uses of competitive nmda receptor antagonists |
| US5260286A (en) * | 1992-10-16 | 1993-11-09 | Japan Tobacco, Inc. | 2-piperidinecarboxylic acid derivatives useful as NMDA receptor antagonists |
| CA2217067A1 (en) * | 1995-05-08 | 1996-11-14 | Andreas Kiener | Biotechnical production process of piperazine r-.alpha.-carboxylic acids and piperazine s-.alpha.-carboxylic acid amide |
| HUP0100048A3 (en) | 1997-05-12 | 2002-12-28 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Arylsubstituted piperazine-derivatives, useful in the treatement of benign prostatic hyperlasia use of them for producing pharmaceutical compositions and pharmaceutical compositions containing them |
| GB9821179D0 (en) * | 1998-09-30 | 1998-11-25 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic use |
| JP2008124531A (en) | 2006-11-08 | 2008-05-29 | Nec Electronics Corp | Semiconductor device and audio processor chip |
| EP3427729A1 (en) | 2017-07-13 | 2019-01-16 | Paris Sciences et Lettres - Quartier Latin | Probenecid for use in treating epileptic diseases, disorders or conditions |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1248531A (en) * | 1984-04-17 | 1989-01-10 | Jeffrey C. Watkins | 4-substituted piperazine-2-carboxylic acids |
-
1987
- 1987-02-18 GB GB878703749A patent/GB8703749D0/en active Pending
-
1988
- 1988-02-11 LU LU87129A patent/LU87129A1/en unknown
- 1988-02-12 BE BE8800177A patent/BE1002427A3/en active
- 1988-02-12 IT IT47631/88A patent/IT1219447B/en active
- 1988-02-12 FR FR888801782A patent/FR2610932B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-15 MY MYPI88000155A patent/MY103206A/en unknown
- 1988-02-15 GB GB8803438A patent/GB2201676B/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-16 CH CH549/88A patent/CH675125A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-02-16 PH PH36514A patent/PH25512A/en unknown
- 1988-02-16 CA CA000559170A patent/CA1327799C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-02-16 GR GR880100084A patent/GR1002471B/en not_active IP Right Cessation
- 1988-02-16 HU HU88746A patent/HU199858B/en not_active IP Right Cessation
- 1988-02-16 NZ NZ223529A patent/NZ223529A/en unknown
- 1988-02-16 DK DK079688A patent/DK168441B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-02-16 AU AU11758/88A patent/AU613009B2/en not_active Ceased
- 1988-02-16 IL IL85436A patent/IL85436A0/en not_active IP Right Cessation
- 1988-02-16 IE IE41388A patent/IE59098B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-02-17 FI FI880744A patent/FI86733C/en not_active IP Right Cessation
- 1988-02-17 DE DE3804936A patent/DE3804936C2/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-02-17 SE SE8800541A patent/SE467256B/en not_active IP Right Cessation
- 1988-02-17 PT PT86776A patent/PT86776B/en not_active IP Right Cessation
- 1988-02-17 KR KR1019880001680A patent/KR960015190B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-02-17 AT AT0036788A patent/AT391320B/en not_active IP Right Cessation
- 1988-02-17 JP JP63036458A patent/JPH0723387B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-18 ZA ZA881146A patent/ZA881146B/en unknown
- 1988-02-18 ES ES888800466A patent/ES2011319A6/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-18 NL NL8800412A patent/NL8800412A/en not_active Application Discontinuation
-
1989
- 1989-10-16 ES ES8903482A patent/ES2021904A6/en not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-12-30 HK HK1420/93A patent/HK142093A/en not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-06-09 HU HU95P/P00176P patent/HU211269A9/en unknown
- 1995-10-20 CY CY173995A patent/CY1739A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU226057B1 (en) | N6 heterocyclic substituted adenosine derivatives, their use for production of pharmaceutical compositions and pharmaceutical compositions containing them | |
| JP2002053566A (en) | Thiazole compound and pharmaceutical use thereof | |
| HU211269A9 (en) | Piperazinecarboxylic acid its preparation and pharmaceutical compositions containing it | |
| EP0682947B1 (en) | Medicament for therapeutic and prophylactic treatment of diseases caused by smooth muscle cell hyperplasia | |
| JPH10512252A (en) | Enantiomer of 1- (3,4-dichlorobenzyl) -2-methylaminoindan | |
| US4835155A (en) | Process for protection of brain cells | |
| JP2001527510A (en) | Tricyclic pyrrolidine derivatives as calcium channel antagonists | |
| KR880001009B1 (en) | Ester of dihydrolysergic acid and process for preparation thereof | |
| JP4434362B2 (en) | Phosphodiesterase inhibitor | |
| JPH072637B2 (en) | Pharmaceutical composition containing quinolidine derivative | |
| WO1998043638A1 (en) | Therapeutic agent for autoimmune diseases | |
| CZ321095A3 (en) | Heterocyclic compounds | |
| WO2006088080A1 (en) | CYCLOHEPTA[b]PYRIDINE-3-CARBONYLGUANIDINE DERIVATIVE AND PHARMACEUTICAL PRODUCT CONTAINING SAME | |
| KR890000813B1 (en) | Process for the preparation of ergot 5's-(2r-butyl) peptide alkaloides | |
| JPH0154326B2 (en) | ||
| LT3598B (en) | Tetrahydroisoquinolinylcarbamates of 1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-1,3a,8-trimethylpyrrolo£2,3-b|indole | |
| JP2986652B2 (en) | Amino alcohol derivatives and uses thereof | |
| JP3681770B2 (en) | Treatment for senile dementia or Alzheimer's disease | |
| RU2173146C2 (en) | Derivatives of polycyclic alkaloids as antagonists of nmda-receptors | |
| US5030624A (en) | R-diastereomer of an N6 -[(2-hydroxypropyl)aryl]adenosine and its medicinal uses | |
| CH644361A5 (en) | ARYLTHIO-3 HYDROXY-4 PYRROLIDINES 1-SUBSTITUTED AND THEIR DERIVATIVES. | |
| HU203474B (en) | Process for producing pharmaceutical compositions for treating ulcus ventriculi | |
| FR2761065A1 (en) | N- (ARGINYL) BENZENESULFONAMIDE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR THERAPEUTIC USE | |
| JPH0378378B2 (en) | ||
| JPH0352888A (en) | New compound, preparation thereof, and drug composition containing same |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HPC4 | Succession in title of patentee |
Owner name: NOVARTIS AG, CH |