PT86776B - PROCESS FOR THE PREPARATION OF PIPERAZINOCARBOXYLIC ACID AND OF PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING IT - Google Patents
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Abstract
Description
pedido de patente do \eino Unido ns. 2 157 585 descreve ácidos 2-piperazinocarboxílicos substituídos na posiçlo 4, os quais possuem uma actividade sobre o sistema, nervoso central.United Kingdom patent application ns. 2,157,585 describes 2-piperazinocarboxylic acids substituted at position 4, which have an activity on the central nervous system.
Descobriu-se apora que um composto da classe acima citada, que não foi descrito até ao presente, exerce uma actividade particularmente forte sobre o sistema nervoso central, é bem tolerado e tem uma actividade de longa duração.It has been found out that a compound of the aforementioned class, which has not been described to date, exerts a particularly strong activity on the central nervous system, is well tolerated and has a long-lasting activity.
A presente invenção relaciona-se com ácido /?-(’··)-4-(3~fosfono-2“pr?penil)-2-piperazinoca.-?boxílico de fórmula I ΐThe present invention relates to / ?-('··)-4-(3~phosphono-2aspr?penil)-2-piperazinoca.-?boxylic acid of formula I ΐ
r.r.
ν...*ν ... *
II
.u (I) com os seus sais f armaceuticamente aceitáveis, co:.. ui:. processo para a Bua preparação, com composições farmacêuticas que contêm tal produto e com a sua utilização como fármaco·.u (I) with its pharmaceutically acceptable salts, co: .. ui :. process for Bua preparation, with pharmaceutical compositions containing such product and with its use as a drug ·
C composto de fórmula I pode-se preparar por dialquilação de um composto de fórmula II,The compound of formula I can be prepared by dialkylation of a compound of formula II,
(II) na qual R significa um grupo alquilo em ou aril-alquilo em(II) in which R means an alkyl or aryl-alkyl group
C processo pode levar-se a efeito âe maneira conhecida. Assim, por exemplo, pode-se efectuar a dialquilação por Bililação com posterior liidrólis do éster de sililo resultante. A sililação pode-se realizar, por exemplo, com bromotrimetilBilano num dissolvente orgânico, t'l como diclorometatThe process can be carried out in a known manner. Thus, for example, dialkylation can be carried out by Bilylation with subsequent hydrochlorides of the resulting silyl ester. Silylation can be carried out, for example, with bromotrimethylBilane in an organic solvent, also as dichloromethane
no ou clorofórmio, à temperatura ambiente. k hidrólise subsequente pode efectuar-se sob condições suaves.or chloroform, at room temperature. k subsequent hydrolysis can be carried out under mild conditions.
Quando o símbolo ? representa um grupo aril-alquilo em o arilo é vant ijosamente um grupo fenilo opcionalmente substituído no qual os substituintes adequados incluem os grupos alquilo inferior ou alcóxi inferior.When the symbol? represents an aryl-alkyl group where aryl is advantageously an optionally substituted phenyl group in which suitable substituents include lower alkyl or lower alkoxy groups.
C composto de fórmula X assim como os seus sais, pode obter-se igualxente svo a forma dos seus hidratos, em particular o monohidrato. Cs hidratos, em particular o monohidrato, fazem também parte da presente invenção.The compound of formula X as well as its salts, can also be obtained without the form of its hydrates, in particular the monohydrate. Hydrates, in particular monohydrate, are also part of the present invention.
C composto de fórmula II pode preparar-se de acor do com o esquema de reacção seguinte:The compound of formula II can be prepared according to the following reaction scheme:
II
1),1),
2) se^araçío diastereoisómeroB2) if diastereoisomer B
— 0 composto de fórmula I pode formar sais cmtfónicos e sais de adição de ácidos* -ais sais podem-se pr?parar facilmente por métodos clássicos. Cs sais catiónicos incluem ·· mas sem estar limitados a esses - os .sais de amónio, de sódio, de potássio, de c/lcio, de piperidlnio, lv :.orfolinc ou de pirrolidinio. Cs oa:.s de adição de ácidas inc.lv. m - mos sem estar limitados a essee os sais formados com os ácidos clorídrico, bromídrr.co, silf*rico, metanosulf ónico, benzenosulfónico, p-toluenosulfóníco e trifluoracético.- The compound of formula I can form cmphonic salts and acid addition salts - these salts can be prepared easily by classical methods. Cationic salts include, but are not limited to, ammonium, sodium, potassium, calcium, piperidinium, lv: .orfolinc or pyrrolidinium salts. Cs oa: .s of acid addition inc.lv. but without being limited to this, the salts formed with hydrochloric, hydrobromic, silphonic, methanesulfonic, benzenesulfonic, p-toluenesulfonic and trifluoroacetic acids.
C hidrato do composto de fórmula I, em es.ee al o monohldrato de tal composta, poscui propriedades fisico-quí) micas particularmente interessantes, e outras propriedades, por exemplo propr.*dates relativas à solubilidade, à facilidade de purifica Sc e à estabilidade. C hidrato pode obter-se por critalização do composto de fórmula Γ a 'O--ir de um meio aquoso, por exemplo tal cor.o se descreve no xemp'o e) mais adiante, por exemplo em água/metanol.The hydrate of the compound of formula I, in particular and the monohydricate of such a compound, has particularly interesting physico-chemical properties, and other properties, for example propr. * Dates relating to solubility, ease of purification Sc and stability. The hydrate can be obtained by the crystallization of the compound of formula Γ to 'O - ir from an aqueous medium, for example such a color is described in point e) below, for example in water / methanol.
jos xemplce seguintes, as temperaturas estuo indicadas em graus elsius e estão por corrigir, s val.c_es Ζ* também estão por corrigi:?.In the following xemplce, the temperatures are indicated in degrees elsius and are yet to be corrected, their values Ζ * are also corrected:?.
''7E‘-',PL0; Ácido wfo;io-2-prcpenil)-2-píperazinooarboxíllco'' 7E ‘- ', PL0; Wfo; io-2-propyl) -2-piperazinoarboxylic acid
a) *ster (1R,2$, 5-R)~5-metll-2-metÍletÍl)-ciclohexílico do, ácido (R)-j ,4-bimneailmetil)-2-piperazinocarboxí* licoa) * ((R) -j, 4-bimneaylmethyl) -2-piperazinocarboxylic acid (R, 2%, 5-R) ~ 5-methyl-2-methyl (2-methyl) -cyclohexyl
A uma solução constituída por '\.jl g de éster etílico do ácido l,4-dibenzil-2-píperazinocarl?xíliCi (preparado ãe acordo com. Jucker e H. Sissi, xelv» Chim· Acta 45, (1962) 23837 e de 45c g de (-)-mentol adiciona -se, a 45° tTo a solution made up of 1,4-dibenzyl-2-piperazinocarboxylic acid ethyl ester (prepared according to. Jucker and H. Sissi, xelv »Chim · Acta 45, (1962) 23837 and 45c g of (-) - menthol is added at 45 ° t
g de Ra(dispersão a 55 / - 6C /) e 1 litro de tolueno. A seguir eliminam-se lentamente por destilação 7CG ml do dissolvente os quais se substituem cont inuamente por novas porçães de tolueno (controla-se a reacção por cromatografia 010, com etRlacetato/hexano 1:3). Arrefece-se em seguida a mistura à temperatura ambiente, trata-se com 1,25 litro de XI 2Π aquoso e com 6 litros de éter dietílico e o conjunto agita-se perfeitamente durante 1 hora. 0 precipitado cristalino separa-se por filtração e lava-se com éter dietílico e RC1 C,1R aquoso. Recristaliza-se o produto em bruto em etanol/ J1 0,21 aquoso, com o qual se obtém o cloridrato hidratado do composto do título, F-lJ^ * + (c ~ 1,2 em C-IClj) o qual se utili- za na seguinte etapa ssm ulterior purificação.g of Ra (dispersion at 55 / - 6C /) and 1 liter of toluene. Then, 7CG ml of the solvent is slowly removed by distillation, which is continually replaced by new portions of toluene (the reaction is controlled by chromatography 010, with 1: 3 etRlacetate / hexane). The mixture is then cooled to room temperature, treated with 1.25 liters of aqueous XI 2Π and 6 liters of diethyl ether and the whole is stirred perfectly for 1 hour. The crystalline precipitate is filtered off and washed with diethyl ether and aqueous RC 1 C, 1R. The crude product is recrystallized from ethanol / aqueous 0.21 J1, with which the hydrated hydrochloride of the title compound, F-1 ^ * + (c ~ 1.2 in C-ICl), is obtained, which is used - Perform the following step with further purification.
b) íster (IR, 2S, 5R)-5-metil-2-(l-metiletil)ciclohexílico do ácido (R)-2-piperazinocarboxílicob) (R) -2-piperazinecarboxylic acid (IR, 2S, 5R) -5-methyl-2- (1-methylethyl) cyclohexyl ester
Hidrogenam-se, durante 7 horas à temperatura ambiente e sob pressão normal, 210 g do produto da tapa a) em 2 litros de etanol e 10,5 g de Td/O (a 10 /), em seguida filtra-se e evapora-se sob pressão reduzida, rata-se o resí duo com .01 otanílico, o precipitado filtra-se e lava-se com etanol/éter dietílico (líl). Recristaliza-se o produto em água/metanol/ace.tato de etilo, para obter o dicloridrato do composto do título, com um ponto de fusão de 225-226°, = ~52,CO (c = 1,34 em água), frata-se o dicloridrato com éter dietílico/amoníaco aquoso, e a fase orgânica evapora-se até à secara, com o qual se obtém o composto do título com um ponto de usão de 52-52°, ZA_7p° “ -56,7° (c = 1.05 βπ : ·?.1.).Hydrogenate, for 7 hours at room temperature and under normal pressure, 210 g of the slap product a) in 2 liters of ethanol and 10.5 g of Td / O (at 10%), then filter and evaporate under reduced pressure, the residue is rinsed with .01 otanilic, the precipitate is filtered off and washed with ethanol / diethyl ether (lily). The product was recrystallized in water / methanol / ethyl ace.tato to give the dihydrochloride of the title compound with a melting point of 225-226 ° ~ 52 = C (C = 1.34 in water ), the dihydrochloride is fracted with diethyl ether / aqueous ammonia, and the organic phase is evaporated to dryness, with which the title compound is obtained with a wear point of 52-52 °, ZA_7p ° “-56 , 7 ° (c = 1.05 βπ: ·? .1.).
— c) ^ster (IR, 23, 5R.)-5-metil-2-(l*metlletiDciclohexflicp do ácido /T-(2^7--4-(3-dietoxifosf inil-2-propenil )-2-pÍperazinocarboxílico- c) ^ ster (IR, 23, 5R.) - 5-methyl-2- (1 * acid methyl / cyclohexflicp / T- (2 ^ 7--4- (3-detoxifosphenyl-2-propenyl) -2- pyrazine carboxylic
A uma solução agitada constituída por 11,3 β da base li* vre obtida na '.tap.. b) e 5,9 ml de trietilamina em 90 ml de tetrahidrofurano adicionam-se, a -3CS, dentro de 30 rinatos, lí,7 g de éster dietílico de ácido 3-broro-propen-2-il-fosíónico (preparado segundo K. ‘1* akano, cashimoto e T. Z.amiya, Chem. Charm. Sull 30 (1982), 111) em 45 ml de tetrahidrofurano. Continua-se a agitar a I mistura a -252 durante 20 horas· Bepois da filtração do precipitado, concentra-se a solução sol pressão reduzida e o xarope resultante cxomatcgrafa-se sobre gel de sílica utilizando diclorometano coe adição de uma mistura 1:19 de amoníaco concentrado aquoso/etanol numa concentração que vai aumentando até alcançar, ao fim de 2 horas, 1G 7.To a stirred solution consisting of 11.3 β of the free base obtained in '.tap .. b) and 5.9 ml of triethylamine in 90 ml of tetrahydrofuran are added, at -3C S , within 30 rinates, 7 g of 3-broro-propen-2-yl-phosphonic acid diethyl ester (prepared according to K. 1 * akano, cashimoto and TZamiya, Chem. Charm. Sull 30 (1982), 111) in 45 ml of tetrahydrofuran. Continue to stir the mixture at -25 I 2 · for 20 hours Bepois filtration of the precipitate, concentrated under reduced pressure sol solution and the resulting syrup was cxomatcgrafa on silica gel using dichloromethane strain adding a mixture 1: 19 of concentrated aqueous ammonia / ethanol in a concentration that increases until reaching, after 2 hours, 1G 7.
A fracção, eluída com diclorometano/anoníaco concentrado aquoso/etanol 200:1:19 (rf - 9,35), é isolada e concentrada sob pressão reduzida, com o qual se obtém o composto do tííulo sob a forma de um óleo, 7- ~ -55,9° (e = » 1,3 em :ci 2N)· -or tratamento do produto com etanólico/éter, obtém-se o dicloridrato com um ponto de fusão k de 157-153°, £\ _7?° « -48,2° (c 1,4 er ...1 23)·The fraction, eluted with 200: 1: 19 dichloromethane / aqueous concentrated anonymous / ethanol (rf - 9.35), is isolated and concentrated under reduced pressure, with which the title compound is obtained in the form of an oil, 7 - ~ -55.9 ° (e = »1.3 in: ci 2N) · -or treatment of the product with ethanolic / ether, the dihydrochloride is obtained with a melting point k of 157-153 °, £ \ _7 ? ° «-48.2 ° (c 1.4 er ... 1 23) ·
d) Ácido /*- (c27~4*(3-dietoxifosfinil-2-p£opsnil’—2-/iperazinocarboxílicod) / * - (c27 ~ 4 * (3-detoxifosfinyl-2-p £ opsnil' — 2- / iperazinocarboxylic acid)
A uma solução agitada de 5,79 g do produto obtido na tape,To a stirred solution of 5,79 g of the product obtained in the tape,
c) em 58 ml de C :201o absoluto adiciona-se, a -3<°, durante 30 minutos, 22,8 ml de uma solução de tricloreto de boro em 1,2-dicloroetano Aproximadamente 2,2 ')· V ita-se a mistura da reacção durante uma hora a -25° e em seguidac) in 58 ml of C: 2 01 the absolute is added, at -3%, for 30 minutes, 22.8 ml of a solution of boron trichloride in 1,2-dichloroethane Approximately 2,2 ') · The reaction mixture is heated for one hour at -25 ° and then
durante 3 horas e meia a C°. A seguir adicionam-se, a C°, 5C ml de água e neutraliza-se a mistura pela adição de TaCH 2:i aquoso, divide-se entre FgC e C.dgClg· A fase aquosa evapora-s até à secura sob pressão reduzida, e 0 resíduo recolhe-se em CHCl^, filtra-se, s-oca-se 1 hgSO^) e evapora-se até à secura sob pressão reduzida, obtendo-se assim o composto do título, 0 qual se utiliza na ta·· pa seguinte sem outra purificação.for 3 ½ hours at C °. Then, at 5 ° C, 5 ml of water are added and the mixture is neutralized by the addition of aqueous TaCH 2: i, divided between FgC and C. dgClg · The aqueous phase evaporates to dryness under pressure reduced, and the residue taken up in CHClCl, filtered, dried ( 1 hgSO ^) and evaporated to dryness under reduced pressure, thus obtaining the title compound, which is used in ta ·· pa next without further purification.
Uma amostra analítica é purificada por cromatografia -71 (Sucleosil R3-S» J2C/C:.: 3C:: 3:2), com 0 cual se obtém uma espuma / - -17»0° (c - 1,1 em Ά1 C,5’.')·An analytical sample is purified by chromatography -71 (S Sucleosil R3 'J C 2 / C :.: C 3:: 3: 2), with 0 cual obtains a foam / - -17 »0 ° (c - 1 , 1 in Ά1 C, 5 '.') ·
36C 7Hz ^-.Ressonância icgnétioa Nuclear (TZ SC, 1”C-°C):36C 7Hz ^ - Nuclear icgnétioa resonance (TZ SC, 1 ”C- ° C):
1,24 (61;, t, J - 7,0 7z), 2,25 (17, dxdxd, J « 11,3 x 9,0 x 3,3 7z), 2,35 (1.» dxd, J * 11,3 < 7,6 z), 2,52 -1.24 (61 ;, t, J - 7.0 7z), 2.25 (17, dxdxd, J «11.3 x 9.0 x 3.3 7z), 2.35 (1.» dxd, J * 11.3 <7.6 z), 2.52 -
2,58 (1:, m), 2,77 (17, dxdxd, T = 12,1 x 9,C x 3,3 z),2.58 (1: m), 2.77 (17, dxdxd, T = 12.1 x 9, C x 3.3 z),
2,83 (II, dxdxd, J - 11,3 x 3,3 x 1,7 :z), 2,99 (17, dxt, -J « 12,1 x 3,9 iz), 3,10 - 3,15 (2 , m), 3,33 (17, dxd, . =6,6 x 3,3 z), 3,97 (47, dxq, T = 5,6 x 7,0 .z), 5,50 (27, amplo), 5,88 '17, dxdxt, J = 21,5 x 17,1 x 2,1 iz),2.83 (II, dxdxd, J - 11.3 x 3.3 x 1.7: z), 2.99 (17, dxt, -J «12.1 x 3.9 iz), 3.10 - 3.15 (2, m), 3.33 (17, dxd,. = 6.6 x 3.3 z), 3.97 (47, dxq, T = 5.6 x 7.0 .z), 5.50 (27, broad), 5.88 '17, dxdxt, J = 21.5 x 17.1 x 2.1 iz),
5,52 (II, dxdxt, T == 22,0 x 17,1 x 5,6 7z).5.52 (II, dxdxt, T == 22.0 x 17.1 x 5.6 7z).
ácido. £&-( Ί7-4- (3“fosfono-2-proijenil)-2-piperazÍnocarbo xíliooacid. £ & - (Ί7-4- (3 "phosphono-2-proijenyl) -2-piperazinocarbon xylum
Uissolveia-se, em 3CC ml de SigClg absoluto, 3,9 £ do composto em bruto obtido na .tapa d), trata-se a solução coeIn 3CC ml of absolute SigClg, 3.9 pounds of the crude compound obtained in step d) was dissolved, the solution was treated
9,6 ml de bromotrimetilsilano, à temperatura ambiente, e agita-se durante 16 horas. Vapora-se a mistura da reacçSo, 0 resíduo recolhe-se eu Λ,Ο, a^lta-se durante 1 tora e filtra-se. Ajusta-se o p ; da solução a 6 cela adição de Jo>vex 1x4 (forna 07) e coloca-se a mistura em cima Ce uma coluna contendo 7o wx 1x4 (forma acetato). depois de eluição com um gradiente de ácido acético aquoso (C,C5 a C,25 7) e da concentração até à secura sob pressão reduzida, obtém-se uma espuma. cristalizasse tal sepuma em9.6 ml of bromotrimethylsilane, at room temperature, and stir for 16 hours. The reaction mixture is vaporized, the residue is collected and the mixture is filtered for 1 hour. Adjust the p; of the solution to the cell with the addition of Jo> vex 1x4 (form 07) and the mixture is placed on top of a column containing 7o wx 1x4 (acetate form). after elution with a gradient of aqueous acetic acid (C, C5 to C, 25 7) and from concentration to dryness under reduced pressure, a foam is obtained. crystallize such septum in
,0-í e recristaliza-se er. --gwGg ^C. para ^C/CJÍ composto do título sob a forma do monohidrato, com umponto de fusão de 20S° (decomposição), C-^J^ ~ -21,9° obter o (c = 1,1 em .91 2;F). A configuração absoluta deduz-se por uma correlação química com -asparagina e confirma-se por uma análise de estrutura com raios /., 0 -1 and er recrystallize. --gwGg ^ C. for ^ C / CJÍ title compound in the form of the monohydrate, with a melting point of 20S ° (decomposition), C- ^ J ^ ~ -21.9 ° obtain the (c = 1.1 in .91 2; F ). The absolute configuration is deduced by a chemical correlation with -asparagine and confirmed by a structure analysis with rays /.
C composto de fórmula I apresenta uma valiosa actividade farmacológica e está, por conseguinte, indicado para ser utilizado como medicamento, por exemplo em terapêutica* :m particular, o composto possui uma actividade infbidora sobre a secreção .a hormona luteinizante (7..) e sobre a secreção da testosterona, como o indica o seguinte ensaio:The compound of formula I has a valuable pharmacological activity and is therefore suitable for use as a medicine, for example in therapy *: in particular, the compound has an inflammatory activity on the secretion of luteinizing hormone (7). and on the secretion of testosterone, as indicated by the following test:
Ratazanas machos, adultas, ratazana istar (SIV, Kissley, RPA, com um peso de 2CC a 300 g) recebem por via intraperitoneal o composto do ensaio. Duas horas mais tarde, sacrificam-se os animais por decapitação e recolhem-se aostras de sangue. ' de-se o soro de horr.ona luteinizante (!;’*} que se base a na produção de testosterona por cáulas intersticiais Leydig, dispersas, de ratazanas tratadas por colagenase; tais células são expostas a um soro contendo hormona luteinizante ou a uma hormona Luteinizante padrão de ratazana, hede-se a testosterona num estudo radio-imunológico (125—T-o,Ci8, í’edipro eufen, Suiça), /of* t* dei Pozo, A. Dodestá, A* Cclano, J* Calaf» 1. . arkó, em .iorhythms and Stress in the hysicpatology of Reproduction, Γ» faacheri and _·. fiche11a ( ds), emisphere fullisching go. ’ ashington, 339-328 (1988/7· composto de fórmula I inibe significativamente a secreção da horr.ona luteinizante (. ) e significativaEcnte a secreção da testosterona numa dose de 3»2 mg/kg, administrada por via intraperitoneal. C ácido (+)-4-(3-fosfono-2-propcnil)-2-piperazinocarboxíllco (denominado a seguir OfT-ene), ou seja o racorato correspondente do composto de fórmula I, nãoMale, adult, rat rat (SIV, Kissley, RPA, weighing 2CC to 300 g) receive the test compound intraperitoneally. Two hours later, the animals are sacrificed by decapitation and blood samples are collected. 'luteinizing horr.ona serum (!;' *} which is based on the production of testosterone by dispersed interstitial Leydig cells from rats treated for collagenase; such cells are exposed to a serum containing luteinizing hormone or to a standard rat luteinizing hormone, testosterone is hedged in a radio-immunological study (125 — To, Ci8, edipro eufen, Switzerland), / of * t * dei Pozo, A. Dodestá, A * Cclano, J * Calaf »1. arkó, in .iorhythms and Stress in the hysicpatology of Reproduction, Γ» faacheri and _ · fiche11a (ds), emisphere fullisching go. 'Ashington, 339-328 (1988/7 · compound of formula I inhibits significantly the secretion of the luteinizing horrible (.) and significant the secretion of testosterone in a dose of 3 »2 mg / kg, administered intraperitoneally. C (+) - 4- (3-phosphono-2-propylene) - 2-piperazinocarboxylic (hereinafter OfT-ene), ie the corresponding racorate of the compound of formula I, does not
exerce actividade alt*a..a sabre a secrcçãc .'a hor. ona lutei clsante (IP) e inibe eó debilmente a secreção da testosterona.exerts alt * a..a saber on secrecy. ona fought clsante (PI) and weakly inhibits testosterone secretion.
m ratazanas fêmeas, o composto de fórmula 1 inibe a ovulação espontânea dependente da hormona luteinizante (I) no seguinte ensaie ^f. , ' arkó e lãckiger, euroendocrinology 3 , 220-231 (198027·'In female rats, the compound of formula 1 inhibits spontaneous luteinizing hormone-dependent ovulation (I) in the following assay. , 'arkó and woolckiger, euroendocrinology 3, 220-231 (198027 ·'
Ratazanas fêmeas, ratazana instar (SIV, .issley, RFA, de 200 a 30C g) com ciclos regulares de 4 dias, recebem por via intra.eritoneal a substância do ensaio durante o pró-estro às 13,00 e às 15, -0 horas, lo òia seguinte, às %£G horas, estando as ratazanas no estro, estas são sacrificadas, examinam-se microscopicamente os ovlductos .? contam-sc os ovos. Considera-se como uma inibição da ovulação SÓ a ausência total de ovos. Administrado por via intraperitoneal em dosagens de 2 x 3,2 mg/kg, (às 13>00 horas, 3,2 mg/kg por viaFemale rats, instar rats (SIV, .issley, RFA, 200 to 30C g) with regular 4-day cycles, receive the test substance intra.eritoneally during the proestrus at 13.00 and 15, - 0 o'clock, next night, at 0 o'clock o'clock, the rats are in estrus, they are sacrificed, the ovlducts are examined microscopically. eggs are counted. It is considered as an inhibition of ovulation ONLY the total absence of eggs. Administered intraperitoneally in doses of 2 x 3.2 mg / kg, (at 13> 00 hours, 3.2 mg / kg via
i.p. e às 15,00 horas 3,2 mg/kg por via i.p.), o composto de fórmula I (ensaiado sob a forma do seu ronohidratc) inibe significativamente a ovulac“o espontânea. Pm condiçães experimentais iguais, o CPP-ene, ao ser administrado em dosagens de 2 x 3,2 mg/kg por via intraperitoneal, inibe muito debilmente a ovulação.i.p. and at 15.00 hours 3.2 mg / kg i.p.), the compound of formula I (tested in the form of its ronohydrate) significantly inhibits spontaneous ovulation. Due to the same experimental conditions, CPP-ene, when administered in doses of 2 x 3.2 mg / kg intraperitoneally, very weakly inhibits ovulation.
ortanto, o composto de fórmula X ectá indicado para ser utilizado no tratamento de transtornos que têm una etiologia associada com ou modulada pala secreção da hormona luteinizante (LC) ou que têm uma etiologia em que a regulação fisiológica da secreção LC ostá implicada, ror exemplo no tratamento da hipertrofia da próstata, no tratamento do síndroma menopáusico, assim como no tratamento dos carcinomas da mama e da próstata. Para os tratamentos aqui citados, uma dosagem, diária está cor preendida entre aproximadasente 1 e agroxlsadamente 800 mg do composto, administrada convenlentemento em doses divididas, 2 a 4 vezes ao dia, sob a forma de desagom unitária contendo, por exemplo, de aproximadamente <*,25 a agreTherefore, the compound of formula X is indicated to be used in the treatment of disorders that have an etiology associated with or modulated by the secretion of luteinizing hormone (LC) or that have an etiology in which the physiological regulation of LC secretion is involved, for example in the treatment of prostate hypertrophy, in the treatment of menopausal syndrome, as well as in the treatment of breast and prostate carcinomas. For the treatments mentioned here, a daily dosage is between approximately 1 and 800 mg of the compound, administered conveniently in divided doses, 2 to 4 times a day, in the form of a single dose containing, for example, approximately < *, 25 to agre
ximad arreate 4C0 ing do composto, ou então sol a for-a cc libar tação retardada.ximad arreading 4C0 ing of the compound, or else under delayed release.
G composto ôe fórmula \ aduinictrad por via intravenosa em dosagens euapreeaãiúas e..tre 1 e < cg/^g exerce una actividade- re axante solre os músculos no uúalho eciaclente J, j.escheadorf et al., drch. --.j· 'narm^cul. 266, 467*430 (197Q7· .'este ensaio, o ..«onoMãrato do composto de fórmula ’ causa uma inibição de >C / do t&ius muscular, depois da administração de C,?2 'g/M por via intravenosa, en-The compound ô and formula \ aduinictrad intravenously in dosages epreprehensible e..tre 1 and <cg / ^ g exerts an axial activity loose the muscles in the eciaclente ujalho J, j.escheadorf et al., Drch. -. · narm ^ cul. 266, 467 * 430 (197Q7 · .'In this assay, the .. «the compound of the formula compound» causes an inhibition of> C / of muscle t & ius, after administration of C,? 2 'g / M intravenously, en-
i.uanto que o 'C.T-cne, addListrado intravenosa -enie nu., a 5ose dc c,5 og/xg, i-iil? o tó.-ius rniscular de 47 . ; v com., roto ãu ídr^ula ' é, portuito, aprcxl.· mL·. ente 25 vc:es mais activo que o raco. ato correspondente.i.as long as the 'C.T-cne, add intravenous stripe -enie nu., at 5ose dc c, 5 og / xg, i-iil? the total of 47. ; v with., roto ãu ídr ^ ula 'is, therefore, aprcxl. · mL ·. between 25 vc: you are more active than the breed. corresponding act.
<: composto le fórmula I está i..dic.-/‘o, por conseguinte, para ser utilizado no tratamento de um aumento do tónus muscular, por ?x·ur.plo ao tratamento de espasmos musculares dolorosos atribuíveis .. transtornes estáticos e funcionais da es- hl.» cervical o lombar ii então ...o tr-.:;temento pós-uperatívo e no tratamento de espasticidade, por exemplo devida à múlti...la escL-ros*·, d;- enfertiliadeo da medula espinal, de acidentes cerebrovaucalores, de um trauma cerebral ou de unia parai.s a c reboai.<: compound l and formula I is i..dic .- / 'o, therefore, to be used in the treatment of an increase in muscle tone, for? x · ur.plo to the treatment of attributable painful muscle spasms .. static disorders and functional of the style. » cervical the lumbar ii then ... the tr-. : ; post-operative fear and in the treatment of spasticity, for example due to multiple ... scl-ros * ·, d; - spinal cord disease, cerebrovascular accidents, brain trauma or a parai.sac reboai .
.Para os citados uses, uma dos..£ox diária indicada stá compreendida entre aproximadamente 1 e aproximadarxnte duo mg do composto, administrada conveniontemeíite em doses div .didas, 2 a <1 vezes ao dia, sob a forna de dosagem unitária contendo, por exemplo, de aproximai-vente ',25 α aprexisadameate 4-C mg do composto, ou e .tão sob a forma de libertação retardada.For the aforementioned uses, one of the indicated daily allowances is between approximately 1 and approximately two mg of the compound, administered conveniently in divided doses, 2 to <1 times a day, under the unit dosage form containing, for example, from approx. 25 µl aprexisadameate 4-C mg of the compound, or so in the form of delayed release.
Alé.u disso, o cor.posto de fórmula T reduz danos neorais indu.sidos por isi.uer.ia, assix como sintomas correspondentes no modelo da oclusão 'n artéria rmâíona cerebral (UCA) era rata anas, ao ser administrado cor via subcutânea nu-In addition, the compound of formula T reduces neural damage induced by isi.uer.ia, as corresponding symptoms in the occlusion model in the cerebral cerebral artery (UCA) were rats, when administered subcutaneous
eã dos'we.· de 1 a 37' - particular cor via, limU-oporl·· toaiai numa dosagem úe 2 x 1^· t — — í..· d VC ,j L. C ϋ · -· - Ο», · ÍAjA. <W ίί.ΐΐ» * Heã of ' w e. · from 1 to 37' - particular color via, limU-oporl · · toaiai in a dosage ue 2 x 1 ^ · t - - í .. · d VC, j L. C ϋ · - · - Ο », · ÍAjA. <W ίί.ΐΐ »* H
j. Gereb» vlood A-lou \ etabcl. 1, 53-50 (1X1)7, *'-. . anter, f. ?udin, -iroke 17, 1221*123' ;1X áj* fede-se c- tecido enfartado, eci..re ando or «a;'.alísio . X-aro de imagem ^MCX^XXsenvolvido por T.cagix .ieserch ”n.) e.„ 5 secçõ-m:· hurXomtait. com vma espessura de 2C oi: seco :C^t .A 'ijí )aA> JÍ-tUL, 'tf J^-ÁA ww ÍA ^h .los e /j. Gereb »vlood A-lou \ etabcl. 1, 53-50 (1X1) 7, * '-. . previous, f. ? udin, -iroke 17, 1221 * 123 '; 1X áj * stinks with infarcted tissue, eci..re walking or'a;'. X-rim image ^ MCX ^ XXinvolved by T.cagix .ieserch ”n.) E.„ 5 sections-m: · hurXomtait. with a thickness of 2C hi: dry : C ^ t .A 'ijí) aA>JÍ-tUL,' tf J ^ -ÁA ww ÍA ^ h .los e /
coloradas e violeta por cresilo. G volume total do cérebro que apresenta ai: fano '.squérlco ê determinado p ção das 5 áreas obtidas a partir das 5 sseçães. farto, que é deVrXnada artéria veXana cerebral depois do ti-at vento core al (a primeira iajecção foi são CA, a sogu.-.da e a ter:· te 1 ..· horas --osteriorea adicolored and violet by cresilo. The total volume of the brain that is present therein: bone is determined from the 5 areas obtained from the 5 sections. hearty, which is deVrXn a cerebral veXan artery after the ti-at core wind al (the first blast was healthy CA, the sogu .-. da and to have: · te 1 .. · hours --osteriorea adi
A arem do . ns 5 dias pòstericroo à oclusão da X), fica reduzida em riais ~c 20 0 .< 10 mg/Ag por via ioteraforltone* ;osta imed Xtamento depois da ocl eira ivjecção às S, rorp^etivane/ià oclusão A.The arem of. n 5 days after the occlusion of the X), it is reduced in rials ~ c 20 0. <10 mg / Ag via ioteraforltone *; ost immed Xtamento after the occlusion injection to the S, rorp ^ etivane / i to the occlusion A.
•3 ,u• 3, u
C co.. posto está indicado, por coarepul t:., para ser utilizado na prcX 1XX e oa t^rv-Mier. de condi rã ?s associadas com = isquemia cerebral·,-. por ooenplo a apoplexia. Para tal fim, rira dodaspen diária indicada está c οχ >r pendida entre a.-roxim adameate 25 c aproKÍ.,a<X v.ze X‘ r.„g dv comporto administrada convenlentemente w. doses divddiàas 2 4 vozes ao dia, sob a forma de vosapOm unitária contendo por exemplo de aproximada:· ente 5 a aproxiraadrxente 4‘X mg do composto, ou então sob a for; a de libertação ret-Tilada» cc.-rposto de fórmula I azvrue, aLL. disso, uma potente ac.ão antugoXsta sei otivm e co.-xtitivu cobro os receptores XGA (ácido .-aXil-'-aspóXieoh ' mst? modo, o monohídrato do covpcsto de ^órrpia T iniba os despolarizações induzidas por ’ ......á na ?xperi*'icie da medula osr.i al X ratazana /\ 1. .errli .g, XuooscXncK 11, 417—12-5 (195517 cor ur valor pL 4e 6,8, o v?>ene cor u ; valor de 5,2· deste modo, o composto de fómila T possui ur»a. .etivbXX 'jksA-odanento 4 vezeo nadar rae o racornato correspondente, ê ácido (^)-3-(2-0Λ.Λν.4^1ρ:;Γ..ζ1ηο-·4-ίΙ)--ρ3?ο^?ί1->.ίθ8.ν..·ι?.θ0· (*??)t gu Seja o conp.;sto destacado ao pedi lo do .'Ό1ο.ο jiilo 2 15? ?25 apresenta u:r valor pA^ e 5.3,The co .. post is indicated, by coarepul t:., To be used in prcX 1XX and oa t ^ rv-Mier. of conditions associated with = cerebral ischemia ·, -. for example, stroke. For this purpose, the daily indicated dodaspen is c οχ> r hanging between a.-roxim adameate 25 c aproKÍ., A <X v.ze X 'r. „G dv behaviour administered conveniently w. divided doses 2 4 voices a day, in the form of a single dose containing, for example, approximately: · between 5 to approximately 4'X mg of the compound, or otherwise under force; the retylated release »cc.-compound of formula I azvrue, aLL. In addition, a potent antugoXsta action on otivm and co-xtitivu covers XGA receptors (Î ± -AXyl -'- aspóXieoh 'mst? ... in the? xperi * 'icie of the bone marrow x the rat / \ 1. .errli .g, XuooscXncK 11, 417—12-5 (195517 color ur pL value 4e 6.8, ov?> ene color u; value of 5.2 · thus, the compound of fomila T has a »a .etivbXX 'jksA-odanento 4 time and swim with the corresponding racornate, is acid (^) - 3- (2-0Λ.Λν .4 ^ 1ρ:; Γ..ζ1ηο- · 4-ίΙ) - ρ3? Ο ^ ? Ί1 ->. Ίθ8.ν .. · ι ? .Θ0 · (* ??) t gu Be the conp .; is highlighted when ordering .'Ό1ο.ο jiilo 2 15?? 25 has u: r pA ^ e 5.3 value,
...,a experiência da efiuxão oe sedie in* -urida por .1 jA (ácid.· -cwtjl~'‘--uspártico/ sclre secções do csrrlro à:i ratazana (Luini A», loldber; C. + Gsieàberg V< xoc. Aati,, Acad. lei. -A 78, 32ÍÁ-·3234 ^IjAlp?, o :..o..ohidrato cb coaiposto de fórmula 1 apresenta Uw v,;.lux· pA? úe A.5 e o „dd-ene um valor pâ? cl·* 5,2, tendo o cut...posto de fÓrt-ú-a * uma ^tlvidade aproximadamente duas vazes mulor que j r.xrr.uto corraspon· dento. C 1?? tea u:; valor pA.> de S,C...., the experience of effiuxão o e sedie in * -urida by .1 jA (acidic. V <xoc. Aati ,, Acad. Lei -A 78, 32ÍÁ- · 3234 ^ IjAlp ?, o: .. o..hydrate cb coaiposto of formula 1 presents Uw v,;. Lux · pA ? Úe A.5 and the „dd-ene a pâ ? cl · * value 5.2, with the cut ... post of fÓrt-ú-a * a ^ tvity of approximately two flows which are already corrospondent. 1 ?? u tea: pA value> S, C..
A selectividade da acção a.ntago-.lsta do ΑΑ...Ά mostra-se ea que á inactiva, o cosxo que a da -^IC-ene e úo GGA no ensaio <a eXLuxSo de sódio induzida pelo · qulsquaLuto e o cainato, até uma concentração de 1 a, * loco resultado do seu. a^tagmirmo r- tr no recep·· toi A DA (ácido -metil-G-aspártico), o ec .posto de fórmula I está ind eado carr sr-r utilizado trAta..?.vto da angústia, da esquizofrenia e da depressão cu das perturbações degenerativas do s:stema nerv^sc central, tais corro as enfermidade de Acuitingtoii, de Axaneimer -ou de ar.inson, .o?., tais fias,’ uma doso diária indicada está ccnrr^eudida entre aproximei n.reãte 25 e aproximadamente CAG mg do composto, administrada conveaie..temente es doses divididas, 2 a 4 veres ao dia, sob a forma de d u;.· agem unitária contando por exerplo ão aproxioaiamente ó a aproximadamente 4«0 r.:g do composto, ou então sol a fornia de libertação retardada.The selectivity of the. ... Ά a.ntago-.lsta action is shown and the one that is inactive, the cosine that the - ^ IC-ene and GGA water in the assay <the sodium eXLuxSo induced by · qulsquaLuto and the kainate, up to a concentration of 1 a, * the result of yours. a ^ r- tagmirmo the three reception ·· toi The DA (methyl-L-aspartic acid), .posto c ind formula I is carr EADO s r r comes used ..?. vto of anxiety, schizophrenia and depression cu degenerative disorders are:. nerv ^ sc central stema such Acuitingtoii run of the disease, the Axaneimer -or ar.inson, .the such AIF 'is an indicated daily doso ^ ccnrr between eudida I approximated n.reãte 25 and approximately CAG mg of the compound, administered in divided doses, 2 to 4 verts a day, in the form of du ;. · act as a unit, counting by exercise approximately at approximately 4 "0 r .: g of the compound, or otherwise delayed release.
. omo resultado do seu antapc ir;.r frente ao receptor GAGA, o cor jrsto de fórrula . está indicado, adicionalmente, para ser utilizado rio tratamento do tinito. ..ara este fim, uma dosagem diária indicada está compreendida entre aproxicadamente 25 e aproximadane-.i.· : ' mg do composto, administrada convenientemente em doses dividjdat' 2 a 4 vezes ao dia, sob a forma de dosagem unitária contendo por exemplo de aproximada-. As a result of your antapc going to the GAGA receptor, the color of the formula. it is also indicated for use in the treatment of tinitis. ..for this purpose, a daily dosage indicated is between approximately 25 and approx. -i. ·: 'mg of the compound, conveniently administered in divided doses 2 to 4 times a day, in the form of unit dosage containing for example of approximately
• saente 6 α uprcximalameatc· 41' r de cou_o.-to. ou íAão sob a lorma de libertação r tardada,• exit 6 α uprcximalameatc · 41 'r cou_o.-to. or ions under the late-release pattern,
Além disso, 0 conjosto de fórmula 1 aprcsoiita uma actlvi·......sâe a.iticonva.isiva nas co vulsõos ànduiidas por cieo trochoque no rato Λ. v./inyara, ,. Am. Jcarm. ..cesc-a. iclexi d. 38, 2vl (1941) e ;* .-.hamcol. 'xpti. iherap, le6, 319 (1952^7· tal ensaio,. os ratos machos, (o>_ grupos de cada vez 6 anisais) (de 18 a 2..J -.//-1, Sand. -z, ..asileiaj rscebem a substância do ensaio por via i:itra_--eríto;.eal* Ao fíc. cie 1, 2 e 4 ho.....ar, aplica-s-·· aos ratos ,;a obcr.uc a 5/ ra\, c;.. iuaIn addition, the set of formula 1 allows an actlvi · ...... to be a.iticonva.isiva in the convulsions induced by rat shock in the rat Λ. v./inyara,,. Am. Jcarm. ..cesc it. iclexi d. 38, 2vl (1941) and; * .-. Hamcol. 'xpti. iherap, le6, 319 (1952 ^ 7 · such an assay ,. male rats, (the> _ groups of 6 anisal at a time) (from 18 to 2..J -.//-1, Sand. -z,. .asileiaj receive the substance of the test via i: itra _-- erito; .eal * To fictions 1, 2 and 4 ho ..... air, it is applied to rats,; a obcr.uc at 5 / ra \, c; .. iua
I duração de 2o ms, com e-lsctrodo-s oornoaie lará-dos coe.· um Ool de electr.litos· ate choque supra-naximal produz convulsões e «tensoras tónicas de todas as extrec ,’daà?<* / inibição da extensão da pata traseira -' '•onsidsrada como uc a ocção protec·. tora· lepois de investi/ar diversos níveis de dose, avalia-se a dose limite, A d s*·- limite, a 1 hora, ou seje a dose necessária para inibir , extensão da jato. trase*ra * <1 ic/’-S adn> ©iuistrada por vir íntruporítoneal para 0 composto de fórmula I (monohidrato) e entre 3 n 1.' mp.,-./ o/d ilsiro/· ; por via Antrap^riton··. al para 0 õdo-en·?, A cbse limito, i/dicada na lite-» rotura para 0 '/?/, é de K- i&, :t adcinívtrads. por viu L-itraperito sal.I duration of 2 ms, with e-lsctrodo-s oornoaie lara dos dos coe. · An ol of electrolytes · even supra-naximal shock produces convulsions and tonic tensors of all extrec, 'daà? <* / Inhibition of the hind paw extension - '' • onsidsrada as uc o protec ·. tora · After investing several dose levels, the limit dose, A ds * · - limit, is evaluated at 1 hour, or is the dose necessary to inhibit jet extension. back * ra * <1 ic / '- S adn> © Administered by coming intruporytoneal for the compound of formula I (monohydrate) and between 3 n 1.' mp., -. / o / d ilsiro / ·; via Antrap ^ riton ··. al for 0 õdo-en · ?, The limit, i / dicated in the lite- »break for 0 '/? /, is K-i &,: t adcinivtrads. by saw L-itraperito salt.
la /abela seruinte, a inibição da extensão das patas troseiras co.iscpalda cor. 0 composto õe íórr-ula 7, ex^rcn sa em coi.-para-se cr... a do racer.at correspondente:la / abela seruinte, inhibition of extension of the hind legs with color. The compound is used in 7, except in the form of the corresponding racer:
I do inibição do choque? elóctr:. roses co induzido sobre a 0 itensão da patm traieira m:/.i.p i.p. In 2L 4h oaohidrato ΊοI of the shock inhibition? eloctr :. roses co induced on the itension of the trawler patm m: /. i.p i.p. In 2L 4h oaohydrate Ίο
TCTC
de substâncias, * Λ ’ P< » v,v5of substances, * Λ 'P <»v, v5
Coro pode depr/ender-se da '.abela, o composto de fórmula I ecerce ata actividade nnt iconvulsiva mais elevada que o racerato correspondente quando são ensaiados contra as convulsões induzidas por choque eléctrico e:: retos.The chorus can be removed from the table, the compound of formula I occurs until its iconvulsive activity is higher than the corresponding racerate when they are tested against convulsions induced by electric shock and: straight.
•i composto de fórr.ula I inibe, alfe disso, as convulsões induzidas pelo ácido «-metil*,-aspártico Cl Rd) no rato. :’este ensaio, efeectuado cor:: grupos do ca .a vez 5 ratos fâneas (de 18 a 26 g, CR-1, iandos# ''-asiloia), os animais são tratados previdente com a substância do ensaio administrada por via intraper1toneal. 3C minutos raio tarde, excitasse os animais injectando-lhes por via subcutânea 4ΑΓ mg/kg de RRA na região cervical, depois do que so observar: os ratos durante 30 minutos. Reg' stam-sr as latências para a revelação fios pri1 melros sinais de convulsões, para as primeira convulsões tônicas e para a ocorrência da morte. * avo Ilação de quaisquer diferenças efectua-se por meio do ensaio r de Pann-Áitnoy SLegel, Pon-parametric itatisties, Rcbrnv-''ill, Ne» Rork «·· 1956?· A dose licite é a dose infira t qual ocorre uma inibição significativa dos sintomas de convulsão. A dose limite para o composto de fórmula X (o,.nniado sob a forma do seu mo nohldrato) é aproximadamente de 5 mg/ag, adxdnistraój por via intraperitoneal. C C?? administrado por via intraperitoneal numa dose de 10 mg/kg.• the compound of formula I furthermore inhibits the convulsions induced by «-methyl *, - aspartic acid (Rd Rd) in the rat. : 'this test, carried out with color: groups of ca.the time 5 female rats (from 18 to 26 g, CR-1, going #''-asiloia), the animals are treated preventively with the test substance administered via intraper1toneal. 3C minutes late, excite the animals by subcutaneously injecting them 4ΑΓ mg / kg of RRA in the cervical region, after which they are only observed: the rats for 30 minutes. Reg 'stam-sr the latencies for the disclosure of the first signs of seizures, for the first tonic seizures and for the occurrence of death. * Grandfather phosphorylation of any differences is carried out by the r-Pann Áitnoy SLegel test Pon-parametric itatisties, Rcbrnv - '' yl, N 'Rork' 1956 · · · The bid dose is the dose which occurs infer t a significant inhibition of seizure symptoms. The limit dose for the compound of formula X (o, given as its monohydrate) is approximately 5 mg / ag, administered intraperitoneally. CC ?? administered intraperitoneally at a dose of 10 mg / kg.
Craças à sus activid de anticonvulsiva, o composto de fórmula I está indicado para ser utilizado no tratamento da epilepsia, 'ara ste fim, uma dosagem diária indicada está compreendida entre aproximadamente 25 e aproximadamente 800 mg do composto, administrada convenieatemente ei: doses divididas, 2 a 4 vezes no dia, sob a forma de dosagem unitária contend , por exemplo, de aproximadamente 6 a aproximadamente 400 mg do composto, ou então sob a forma de libertação retardada.Thanks to its anticonvulsant activity, the compound of formula I is indicated for use in the treatment of epilepsy, for this purpose, a daily dosage indicated is between approximately 25 and approximately 800 mg of the compound, administered conveniently and i: divided doses, 2 to 4 times a day, in unit dosage form containing, for example, approximately 6 to approximately 400 mg of the compound, or else in the form of delayed release.
c composto de fórmula apresenta, ulterior ente.The compound of the formula presents later.
in vitro, uma actividade analgésica na medula espinal dorsal (costas e rabo) isolada na ratazana, utilizando capsaicina tas de despolarização na raiz ventral /Γ. anpisava et al., furopean J. Phaimacol· 1C1, 1444231-239 Í1D8417* fu^a concentração de 10 , o r.onchidrato do composto de fórmula T reduz em 75-30 / o estímulo químico.in vitro, an analgesic activity in the dorsal spinal cord (back and tail) isolated in the rat, using capsaicin depolarization at the ventral root / Γ. anpisava et al., furopean J. Phaimacol · 1C1, 1444231-239 ÍDD1717 * fu ^ the concentration of 10, the hydrochloride of the compound of formula T reduces the chemical stimulus by 75-30%.
composto de fórmula I está indicado, portanto, para ser utilizado para supri, ir a dor. Para este fim, usa dosagem diária indicada está compreendida entre aproximadamente 25 e aproxlradamente c-CC mg do composto, administrada convonientene.nte em doses divididas, 2 a 4 vezes ao dia, sob a forma de dosa.-er. unitária contendo por exemplo de aproxlradamente 6 a aproxi-.adamente 400 mg do composto, ou então sob a forma de libertação r tardada.The compound of formula I is therefore indicated to be used to supply pain. For this purpose, the indicated daily dosage is between approximately 25 and approximately c-CC mg of the compound, administered conveniently in divided doses, 2 to 4 times a day, in the form of dosa.-er. unit containing, for example, approximately 6 to approximately 400 mg of the compound, or else in the form of delayed release.
Além disso, o composto de fórmula- Γ, assic como o racemato correspondente, não exercer- nenhuns -feit-s sobre a pressão eangu.'nea, nem sobre o ritmo cardíaca no rato anestesiado, numa dose de até 10 ir^/kg por via intravenosa, nas experiências da toxicidade piloto com cães, levadas a efeito durante mais de 4 semanas cor doses de 3 mg/2^, dia, administradas por via intravenosa, o composto de fórr.-ula T é bem tolerado .In addition, the compound of formula Γ, as the corresponding racemate, does not exert any effects on blood pressure or heart rate in the anesthetized rat at a dose of up to 10 ir / kg intravenously, in pilot toxicity experiments with dogs, carried out for more than 4 weeks with doses of 3 mg / 2% per day, administered intravenously, the T-form compound is well tolerated.
::οπο o demonstram os ros liados dos ensaios acima descritos, a alta actividade inibidora da seercçáo da hormona luteinizante (LI), o marcado aumento (..' 5 vezes superior) da actividade relaxante dos músculos, assim como a actividade antagonista do .A duas a quatro vezes superior do composto de fórmula I - em comparação com o racemato correspondente * não estú acompanhada por um aumente similar nos efeitos laterais, por exemplo nos efeitos cardiovasculares.:: οπο o demonstrate the results of the tests described above, the high inhibitory activity of the separation of luteinizing hormone (LI), the marked increase (.. '5 times higher) of the relaxing activity of the muscles, as well as the antagonistic activity of. Two to four times higher than the compound of formula I - compared to the corresponding racemate * is not accompanied by a similar increase in side effects, for example in cardiovascular effects.
C composto de fórmula I pode administrar-se como tal ou então sob a forma dos seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico. lais sais exibem a mesma order. do actividade que o composto de fórmula .The compound of formula I can be administered as such or in the form of its pharmaceutically acceptable salts. These salts exhibit the same order. of the activity that the compound of formula.
A present' invenção oferece, além disso, composições farmacêuticas que compreendem o composto de fórmula I ou um sal do mesmo farmaoeuticamente aceitável, em associação com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.The present invention furthermore offers pharmaceutical compositions comprising the compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt of the same, in association with a pharmaceutically acceptable carrier or diluent.
C composto de fórmula I pode administrar-se em qualquer das vias clássicas, em particular por via cnteral, de preferência oral ou parenteral. Iode-se administrar o composto de fórmula w' tal e qual ou então em associação com os veículos farraceuticamente aceitáveis, ior exemplo, para administração por via oral, por exemplo sob a forma de comprimidos ou de cápsulas, o composto de fórmula I pode misturar-se com os excipientes usuais, farmaccuticumente aceitáveis, por exemplo com diluentes inertes, tais como a la tose, o manitol, o sulfato de cálcio, a celulose micro-cristalina; com agentes desintegrantes, por exemplo o amido, a carboximetilcelulose de sódio, o carbcximetilamido de sódio, o ácido algínico, o crospovidone; agentes aglutinantes, tais como os de· rivados de celulose (mrtilcelulose, hidroxinetilcelulose, hi~ droxipropilretilcelulose, o povidone, a gelatina; agentes lu19 brlficantes, por exemplo dióxidc- de silício, ácido esteárico, estearato de magnésio ou de cálcio; óleos hidropeiados, tais como o óleo de rícino, e agentes edulcoruntes. Gs com .Tímidos podem estar ,-or revestir ou serem revestidos de acordo coe técnicas conhecidas, a fi* de retardar a desintegração e a absorção no tracto gastrointestinal e; por conseguinte, proporcionar uma acção retardada durante um longo período de ter. po. Para a administração por via parsnteral, os compostos estão de preferência sob a forma de una solução estéril, aquosa, i .j ctável. Tais soluções aquosas terão de ser adequadamente tamponadas, se necessário, e voltas isotónicas cor suficiente solução de cloreto de sódio. Ce necessário, pode adicionar-se um agente de preservação, tal como álcool bensílico.The compound of formula I can be administered in any of the classic ways, in particular by heart, preferably oral or parenteral. The compound of formula w 'can be administered as is or in combination with pharmaceutically acceptable carriers, eg for oral administration, for example in the form of tablets or capsules, the compound of formula I can be mixed with the usual, pharmaceutically acceptable excipients, for example with inert diluents, such as lactose, mannitol, calcium sulfate, micro-crystalline cellulose; with disintegrating agents, for example starch, sodium carboxymethyl cellulose, sodium carboxymethyl starch, alginic acid, crospovidone; binding agents, such as cellulose derivatives (methylcellulose, hydroxylethylcellulose, hydroxypropylethylcellulose, povidone, gelatin; lubricating agents, for example silicon dioxide, stearic acid, magnesium or calcium stearate; hydropeped oils, . such as castor oil, and edulcoruntes agents may be .Tímidos with Gs, -or coating or be coated according strain known techniques fi * delay disintegration and absorption in the gastrointestinal tract and, therefore, to provide a delayed action over a long period of time. For parenteral administration, the compounds are preferably in the form of a sterile, aqueous, i.at. solution. Such aqueous solutions will have to be adequately buffered, if necessary, and isotonic turns with sufficient sodium chloride solution, if necessary, a preserving agent, such as bensyl alcohol, may be added.
As composições farmacêuticas podem preparar-se de acordo com téc.dcas convencionais.The pharmaceutical compositions can be prepared according to conventional techniques.
Para o fabrico de comprimidos, pode-se misturar o composto de fórmula I com lactose e granulá-lo com água, com al inato de sódio a C,5 ou com uma solução a 5 c/ de hidroxi propilmetilcelulose. ..oeprimese o granulado anidro em comprimidos em presença de aproximadamente 2G í' úe amido de milho e de 1 de estearato de magnésio. ..'roc Jendo deste modo, obtêm-se, por exemplo» comprimido:.- tendo a seguinte composição:For the manufacture of tablets, one can mix the compound of formula I with lactose and granulated with water it with sodium innate al C, 5, or with a solution of 5 w / hydroxy methylcellulose. ..and dry the granules into tablets in the presence of approximately 2 g of corn starch and 1 mg of magnesium stearate. .. 'roc Jendo in this way, we obtain, for example »tablet: .- having the following composition:
IngredientesIngredients
Composto de fórmula I, r.oaohidrato lactoseCompound of formula I, lactose hydrochloride
Acido de milho idroxipropilcetílcelul.soIdroxypropylcetylcellulose corn acid
Petearato de magnésioMagnesium petearate
Dióxido de silício >omprimidosSilicon dioxide> suppressed
Peso (mg)Weight (mg)
4C4C
1C1C
2CC _ lais comprimidos, providos de uma ranhura para facilitar a divisão, poder, administrar-se por via oral numa dosagem entre meio comprimido e um comprimido, duas a quatro vezes ao dia.2CC _ such tablets, provided with a groove to facilitate division, can be administered orally in a dosage between half a tablet and a tablet, two to four times a day.
As cápsulas poder, conter a substância activa por si só ou em associação cor: um excipiente inerte, sólido, por exemplo tal como descrito anteriormente.The capsules may contain the active substance alone or in combination with color: an inert, solid excipient, for example as previously described.
As cápsulas contendo os ingredientes seguintes, podem preparar-se por técnicas convencionais e são administradas a uma dose de uma cápsula, duas a quatro vezes ao dia,The capsules containing the following ingredients, can be prepared by conventional techniques and are administered in a dose of one capsule, two to four times a day,
II
Ingredientes .... Ápsula desp......(mg)Ingredients .... Capsule desp ...... (mg)
Composto de fórmula I, monohidrvto 10 ' xcipiente sólido, i.erte (amido de rilho, lactose, aerosil, estearato de magnésio) 290Compound of formula I, monohydride 10 'x solid container, i.ert (starch, lactose, aerosil, magnesium stearate) 290
De uma maneira semelhante, poder-se preparar comprimidos e cápsulas contendo 25 θ 10C rg do composto de fórmula I*In a similar manner, tablets and capsules containing 25 θ 10C rg of the compound of formula I * can be prepared
A solução injeetável seguinte f.rmula-se com a | substância activa nas quantidades acima indicadas, procedendo por técnicas convencionais. A solução injectável é adequada para administração uma só vez ao dia.The next injectable solution is formulated with | active substance in the quantities indicated above, using conventional techniques. The solution for injection is suitable for administration once a day.
Solução injectável, estérilSolution for injection, sterile
As soluções podem-se filtrar através de us filtre estéril de C,2 e introduzir-se em ampolas acéptícos. Caseiam-se as ampolas com dioxide de carbono.The solutions can be filtered through a sterile filter of C, 2 and introduced into acidic ampoules. The ampoules are married with carbon dioxide.
A presente invenção oferece, além disse, o composto de fórmula I ou um sal do '.esmo farmaceuticamente aceitável para utilização co;.o fármaco» por exemplo para o uso nc tratamento de perturbações associadas cor a secreção da hormona luteinizante no tratamento do tóius muscular aumentado; no tratamento de condições associadas com a isquemia cerebral; no tratamento da angústia, da esquizofrenia, da de. reit são, ou de perturbações degenerativas do sistema nervoso central; no tratamento do tinito; no tratamento da epilepsia cu para suprimir a der.The present invention offers, in addition to said, the compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt for use with the drug, for example for use in the treatment of disorders associated with the secretion of luteinizing hormone in the treatment of thioius increased muscle; in the treatment of conditions associated with cerebral ischemia; in the treatment of anguish, schizophrenia, de. healthy reits, or degenerative disorders of the central nervous system; in the treatment of tinitis; in the treatment of epilepsy cu to suppress der.
A invenção proporciona, portanto, um método para o tratamento de perturbações associadas cot a secreção da hor,ona luteinizante (1 ); o tratamento do tÓnus muscular aumentado; o tratamento de condições associadas cor:· a isquemia cerebral; o tratamento da angústia, da esquizofrenia, da depressão ou de perturbações degenerativas do sist ma nervoso central; o tratamento do tinito; o tratamento da epilepsia ou para a supressão da dor rm ser humano, método que compreende a administração do composto õe fórmula I ou de um sal do mes2.2 mo farmacêutica:.·ente aceitável, numa concentração torvnuticamente eficaz, a um paciente que necessite tal tratamento,The invention therefore provides a method for treating disorders associated with the secretion of the luteinizing hormone (1); the treatment of increased muscle tone; the treatment of conditions associated with color: · cerebral ischemia; the treatment of anxiety, schizophrenia, depression or degenerative disorders of the central nervous system; the treatment of tinnitus; the treatment of epilepsy or for the suppression of pain in a human being, a method that includes the administration of the compound using formula I or a pharmaceutical salt thereof:. · an acceptable entity, in a torvnuttically effective concentration, to a patient in need such treatment,
A presente invenção oferece ulteriormente o composto de fórmula I ou um sal do nnsrrx farmaceuticamente aceitável para uso no fabrico de uma composição farmacêutica para ser utilizada no tratamento d* perturbações associadas com a secreção LH, do tónus muscular aumentado, de condições associadas com a isquemia cerebral, da angústia, da esquizofrenia, da depressão, de perturbações degenerativas do sistema nervoso central, do tinito ou da epilepsia, ou para a supressão da dor·The present invention further offers the compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt of nnsrrx for use in the manufacture of a pharmaceutical composition for use in the treatment of disorders associated with LH secretion, increased muscle tone, conditions associated with ischemia cerebral, anguish, schizophrenia, depression, degenerative disorders of the central nervous system, tinnitus or epilepsy, or for the suppression of pain
A invenção compreende igual^ente ue processo de preparação de uma composição farmacêutica, processo de acordo com o qual se mistura entre C,1 e 99,9 í do composto de fór mula I ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável cor. um veículo ou diluente aceitável do ponto de vista farmacêutico.The invention also comprises a process for preparing a pharmaceutical composition, a process according to which between C, 1 and 99.9% of the compound of formula I or a pharmaceutically acceptable color salt is mixed. a pharmaceutically acceptable carrier or diluent.
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