NL8800412A - PIPERAZINE CARBONIC ACID DERIVATIVE, PREPARATION AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING IT. - Google Patents
PIPERAZINE CARBONIC ACID DERIVATIVE, PREPARATION AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING IT. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8800412A NL8800412A NL8800412A NL8800412A NL8800412A NL 8800412 A NL8800412 A NL 8800412A NL 8800412 A NL8800412 A NL 8800412A NL 8800412 A NL8800412 A NL 8800412A NL 8800412 A NL8800412 A NL 8800412A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- compound
- formula
- salt
- pharmaceutically acceptable
- treatment
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title description 4
- KYOIKBBVCRTMEG-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;piperazine Chemical class OC(O)=O.C1CNCCN1 KYOIKBBVCRTMEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 89
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 25
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 23
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 16
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 16
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 claims description 15
- 230000028327 secretion Effects 0.000 claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 9
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 7
- 206010020852 Hypertonia Diseases 0.000 claims description 7
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 7
- 208000009205 Tinnitus Diseases 0.000 claims description 7
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 7
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 7
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 7
- 231100000886 tinnitus Toxicity 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 claims description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 claims description 2
- NLHLPHWVRWZJMN-UHFFFAOYSA-N 1-(3-phosphonoprop-2-enyl)piperazine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CNCCN1CC=CP(O)(O)=O NLHLPHWVRWZJMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 14
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 14
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 14
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- -1 4-substituted 2-piperazine carboxylic acids Chemical class 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 5
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 3
- HOKKHZGPKSLGJE-UHFFFAOYSA-N N-methyl-D-aspartic acid Natural products CNC(C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 3
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N (-)-Menthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@H]1O NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 2
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N capsaicin Chemical compound COC1=CC(CNC(=O)CCCC\C=C\C(C)C)=CC=C1O YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N 0.000 description 2
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 230000020335 dealkylation Effects 0.000 description 2
- 238000006900 dealkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 2
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OMZRNAXQJKWLAQ-GOSISDBHSA-N (2r)-1,4-dibenzylpiperazin-1-ium-2-carboxylate Chemical compound C([C@@H](N(CC1)CC=2C=CC=CC=2)C(=O)O)N1CC1=CC=CC=C1 OMZRNAXQJKWLAQ-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- AOFUBOWZWQFQJU-SNOJBQEQSA-N (2r,3s,4s,5r)-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolane-2,3,4-triol;(2s,3r,4s,5s,6r)-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4,5-tetrol Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O.OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O AOFUBOWZWQFQJU-SNOJBQEQSA-N 0.000 description 1
- JSSXHAMIXJGYCS-SCSAIBSYSA-N (R)-piperazine-2-carboxylic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]1CNCC[NH2+]1 JSSXHAMIXJGYCS-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUBQHWMSZZVKHB-UHFFFAOYSA-N 3-bromoprop-1-en-2-ylphosphonic acid Chemical compound BrCC(=C)P(O)(O)=O VUBQHWMSZZVKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZXMZMJSGLFKQI-UHFFFAOYSA-N 4-(3-phosphonoprop-2-enyl)piperazine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CN(CC=CP(O)(O)=O)CCN1 VZXMZMJSGLFKQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical group CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 1
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- ASNFTDCKZKHJSW-UHFFFAOYSA-N DL-Quisqualic acid Natural products OC(=O)C(N)CN1OC(=O)NC1=O ASNFTDCKZKHJSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-M Kainate Chemical compound CC(=C)[C@H]1C[NH2+][C@H](C([O-])=O)[C@H]1CC([O-])=O VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-M 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 238000000585 Mann–Whitney U test Methods 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 101100400378 Mus musculus Marveld2 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 208000008238 Muscle Spasticity Diseases 0.000 description 1
- 108091002531 OF-1 protein Proteins 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-O Piperidinium(1+) Chemical compound C1CC[NH2+]CC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical class C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASNFTDCKZKHJSW-REOHCLBHSA-N Quisqualic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CN1OC(=O)NC1=O ASNFTDCKZKHJSW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 208000029033 Spinal Cord disease Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- 206010043994 Tonic convulsion Diseases 0.000 description 1
- ZHAFUINZIZIXFC-UHFFFAOYSA-N [9-(dimethylamino)-10-methylbenzo[a]phenoxazin-5-ylidene]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].O1C2=CC(=[NH2+])C3=CC=CC=C3C2=NC2=C1C=C(N(C)C)C(C)=C2 ZHAFUINZIZIXFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002504 capsaicin Drugs 0.000 description 1
- 235000017663 capsaicin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 206010008129 cerebral palsy Diseases 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000002920 convulsive effect Effects 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000002999 depolarising effect Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000005611 electricity Effects 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000012173 estrus Effects 0.000 description 1
- KKXWTUYDLQVOOO-UHFFFAOYSA-N ethyl 1,4-dibenzylpiperazine-2-carboxylate Chemical compound C1CN(CC=2C=CC=CC=2)C(C(=O)OCC)CN1CC1=CC=CC=C1 KKXWTUYDLQVOOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 1
- 229960004873 levomenthol Drugs 0.000 description 1
- 210000002332 leydig cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 235000001055 magnesium Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 1
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-O morpholinium Chemical compound [H+].C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000003703 n methyl dextro aspartic acid receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003961 neuronal insult Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 210000003101 oviduct Anatomy 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007180 physiological regulation Effects 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000004240 prostatic hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 208000018198 spasticity Diseases 0.000 description 1
- 210000000273 spinal nerve root Anatomy 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 229940032330 sulfuric acid Drugs 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N trichloroborane Chemical compound ClB(Cl)Cl FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000012982 x-ray structure analysis Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6509—Six-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6509—Six-membered rings
- C07F9/650952—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
- Piperazinecarbonzuurderivaat, bereiding ervan en farmaceutische preparaten die het bevatten -- Piperazine carboxylic acid derivative, preparation thereof and pharmaceutical preparations containing it -
De Britse octrooiaanvrage 2.157.685 beschrijft op de 4-plaats gesubstitueerde 2-piperazinecarbonzuren die een werking op het centrale zenuwstelsel hebben.British patent application 2,157,685 describes 4-substituted 2-piperazine carboxylic acids which have an effect on the central nervous system.
Gevonden is, dat een verbinding van deze 5 groep, die tot nu toe niet is beschreven, een bijzonder sterke werking op het centrale zenuwstelsel heeft, goed wordt getolereerd en een langdurende werking heeft.It has been found that a compound of this group, which has not hitherto been described, has a particularly strong central nervous system action, is well tolerated and has a long-lasting effect.
De uitvinding heeft betrekking op /R-(E).7-4-(3-fosfono-2-propenyl)-2-piperazinecarbonzuur met formule 1, 10 farmaceutisch aanvaardbare zouten ervan, een werkwijze voor de bereiding ervan, farmaceutische preparaten die het bevatten en de toepassing ervan als een farmacon.The invention relates to /R-(E).7-4-(3-phosphono-2-propenyl)-2-piperazine carboxylic acid of formula 1, its pharmaceutically acceptable salts, a process for its preparation, pharmaceutical preparations which and its use as a pharmacon.
De verbinding met formule 1 kan worden bereid door dealkylering van een verbinding met formule 2, waarin R een 15 alkylgroep met 1-4 koolstofatomen of een arylalkylgroep met 1-4 koolstof atomen in de alkylgroep is.The compound of formula 1 can be prepared by dealkylation of a compound of formula 2, wherein R is an alkyl group of 1-4 carbon atoms or an arylalkyl group of 1-4 carbon atoms in the alkyl group.
De werkwijze kan op bekende wijze worden uitgevoerd . De dealkylering kan bijvoorbeeld worden bewerkstelligd door silylering gevolgd door hydrolyse van de verkregen silylester.The method can be carried out in a known manner. Dealkylation can be accomplished, for example, by silylation followed by hydrolysis of the resulting silyl ester.
20 De silylering kan worden uitgevoerd met bijvoorbeeld broomtrimethyl-silaan in een organisch oplosmiddel zoals dichloormethaan of chloroform bij kamertemperatuur. De daarop volgende hydrolyse kan onder milde omstandigheden worden bewerkstelligd.The silylation can be carried out with, for example, bromotrimethylsilane in an organic solvent such as dichloromethane or chloroform at room temperature. The subsequent hydrolysis can be accomplished under mild conditions.
Wanneer R een arylalkylgroep met 1-4 koolstofato-25 men in de alkylgroep is, is de arylrest geschikt een eventueel gesubstitueerde fenylgroep, waarbij geschikte substituenten onder meer lage alkyl- of lage alkoxygroepen zijn.When R is an arylalkyl group having 1-4 carbon atoms in the alkyl group, the aryl radical is suitably an optionally substituted phenyl group, suitable substituents including lower alkyl or lower alkoxy groups.
De verbinding met de formule 1,met inbegrip van de zouten ervan, kan ook in de vorm van hydraten, in het bijzonder het 30 monohydraat worden verkregen, De hydraten, in het bijzonder het mono-hydraat, vormen ook een deel van de uitvinding.The compound of the formula I, including its salts, can also be obtained in the form of hydrates, in particular the monohydrate. The hydrates, in particular the monohydrate, also form part of the invention.
De verbinding met formule 2 kan worden bereid . 8 8 0 04 11.The compound of formula 2 can be prepared. 8 8 0 04 11.
ί * - 2 - zoals aangegeven in bijgaand reactieschema A.ί * - 2 - as indicated in the attached reaction scheme A.
De verbinding met formule 1 kan kationische zouten en zuuradditiezouten vormen. Dergelijke zouten worden gemakkelijk met standaardmethoden bereid. Kationische zouten zijn 5 bijvoorbeeld ammonium-, natrium-, kalium-, calcium-, piperidinium-, morfolinium- of pyrrolidiniumzouten. Zuuradditiezouten zijn bijvoorbeeld de zouten die worden gevormd met zoutzuur, broomwater-stofzuur, zwavelzuur, methaansulfonzuur, benzeensulfonzuur, p-tolueensulfonzuur en trifluorazijnzuur.The compound of formula 1 can form cationic salts and acid addition salts. Such salts are easily prepared by standard methods. Cationic salts are, for example, ammonium, sodium, potassium, calcium, piperidinium, morpholinium or pyrrolidinium salts. Acid addition salts are, for example, the salts formed with hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and trifluoroacetic acid.
^0 De hydraten, in het bijzonder het monohydraat, van de verbinding met formule 1 hebben bijzonder belangwekkende fysisch-chemische en andere eigenschappen, bijvoorbeeld wat betreft oplosbaarheid, zuiveringsgemak en stabiliteit. Het hydraat kan worden verkregen door kristallisatie van de verbinding met ^ formule 1 uit een waterig milieu, bijvoorbeeld zoals beschreven in het voorbeeld onder e), bijvoorbeeld uit water/methanol.The hydrates, in particular the monohydrate, of the compound of formula I have particularly interesting physicochemical and other properties, for example, in solubility, ease of purification and stability. The hydrate can be obtained by crystallization of the compound of formula I from an aqueous medium, for example as described in the example under e), for example from water / methanol.
In het volgende voorbeeld zijn de temperaturen 20 en de -waarden niet gecorrigeerd.In the following example, temperatures 20 and values are not corrected.
20 Voorbeeld : /R-(E)j/-4-(3-fosfono-2-propenyl)- 2-piperazinecarbonzuur a) (R)-1,4-Bis(fenylmethyl)-2-piperazinecarbon- zure (1R,2S,5R)-5-methy1-2-(1-methylethyl)cyclohexyblester 25Example: / R- (E) j / -4- (3-phosphono-2-propenyl) -2-piperazine carboxylic acid a) (R) -1,4-Bis (phenylmethyl) -2-piperazine carboxylic acid (1R, 2S, 5R) -5-methyl-1-2- (1-methyl-ethyl) cyclohexyblester 25
Aan een oplossing ran 761 g 1,4-dibenzyl-2- piperazinecarbonzure ethylester (bereid volgens E. Jucker en E.Rissi,To a solution ran 761 g of 1,4-dibenzyl-2-piperazine carboxylic acid ethyl ester (prepared according to E. Jucker and E. Rissi,
Helv. Chim. Acta 45 (1962) 2383) en 458 g (-)-menthol wordt bij 45°C 15 g NaH (55-60% dispersie ) en 1 1 tolueen toegevoegd.Helv. Chim. Acta 45 (1962) 2383) and 458 g (-) - menthol are added at 45 ° C 15 g NaH (55-60% dispersion) and 1 l toluene.
^ Ongeveer 700 ml van het oplosmiddel wordt vervolgens langzaam door destillatie verwijderd en continu vervangen door nieuwe porties tolueen ( de reactie wordt met TLC, ethylacetaat/hexaan 1:3 gevolgd).^ About 700 ml of the solvent is then slowly removed by distillation and continuously replaced with new portions of toluene (the reaction is monitored 1: 3 with TLC, ethyl acetate / hexane).
Het mengsel wordt tot kamertemperatuur afgekoeld, met 1,25 1 2N waterig HC1 en 6 1 diethylether behandeld en 1 uur krachtig geroerd. Het kristallijne neerslag wordt afgefiltreerd en met di-35 ethylether en 0,1N waterig HC1 uitgewassen. Het ruwe produkt wordt herkristalliseerd uit ethanol/0,2N waterig HCl, waardoor het 20 hydrochloridehydraat van de titelverbinding, = +18,5® (c=1,2 in .8800412 * - 3 - - % CHC13) wordt verkregen, dat zonder verdere zuivering in de volgende stap wordt gebruikt.The mixture is cooled to room temperature, treated with 1.25 L 2N aqueous HCl and 6 L diethyl ether and stirred vigorously for 1 hour. The crystalline precipitate is filtered off and washed with diethyl ether and 0.1N aqueous HCl. The crude product is recrystallized from ethanol / 0.2N aqueous HCl to give the hydrochloride hydrate of the title compound, = + 18.5® (c = 1.2 in .8800412 * - 3% CHCl 3), which is obtained without further purification is used in the next step.
b) (R)—2-Piperazineearbdnzure (1R,2S,5R)-5-methyl- * 2-(1-methylethyl)cyclohexylester 210 g Van het produktvan stap a) in 2 1 ethanol en 10,5 g Pd/C (10%) wordt 7 uur bij kamertemperatuur en normale druk gehydrogeneerd, daarna gefiltreerd en onder vacuum ingedampt. Het residu wordt behandeld met ethanolisch HC1 , waarna het 10 neerslag wordt gefiltreerd en uitgewassen met ethanol/diethylether (1:1). Het produkt wordt herkristalliseerd uit water/methanol/ethyl- acetaat onder verkrijging van het dihydrochloride van de titelver- binding , smpt. 225-226^0,^0(^ =-52,0° (c=1,34 in water).b) (R) -2-Piperazinic acid (1R, 2S, 5R) -5-methyl- * 2- (1-methylethyl) cyclohexyl ester 210 g of the product of step a) in 2 l of ethanol and 10.5 g of Pd / C (10%) is hydrogenated at room temperature and normal pressure for 7 hours, then filtered and evaporated in vacuo. The residue is treated with ethanolic HCl, then the precipitate is filtered and washed with ethanol / diethyl ether (1: 1). The product is recrystallized from water / methanol / ethyl acetate to give the dihydrochloride of the title compound, m.p. 225-226 ^ 0.05 (^ = -52.0 ° (c = 1.34 in water).
_ Het dihydrochloride wordt behandeld met diethylether/ammonia, waarna 15 de organische fase wordt drooggedampt onder verkrijging van de titel- 20 verbinding, smpt. 50-52 °C, /T|%2-q ~ -56,7° (c= 1,05 in CHCl^).The dihydrochloride is treated with diethyl ether / ammonia, after which the organic phase is evaporated to dryness to give the title compound, m.p. 50-52 ° C / T% 2 -q ~ -56.7 ° (c = 1.05 in CHCl 3).
c) ZR-(E)2~4-(3-Diethoxyfosfinyl-2-propenyl)-2-piperazinecarbonzure (1R,2S,5R)-5-methyl-2-(1-methylethyl)cyclohexyl-esterc) ZR- (E) 2 ~ 4- (3-Diethoxyphosphinyl-2-propenyl) -2-piperazine carboxylic acid (1R, 2S, 5R) -5-methyl-2- (1-methylethyl) cyclohexyl ester
Aan een oplossing van 11,3 g van de vrije base van stap b) en 5,9 ml triethylamine in 90 ml tetrahydrofuran wordt bij -30°C binnen 30 min 10,7 g 3-broom-propen-2-yl-fosfonzure 2^ diethylester (bereid volgens K. Hemmi, H.Takeno, M. Hashimoto en T.Kamiya, Chem. Pharm. Buil 30 (1982) ,111) in 45 ml tetrahydrofuran onder roeren toegevoegd. Het roeren wordt 20 uur bij -25°C voortgezet. Na filtratie van het neerslag wordt de oplossing bij verminderde druk ingedampt, waarna de verkregen siroop wordt ge-3q chromatografeerd op silicagel met dichloormethaan onder toevoeging van een toenemende concentratie van een 1:19 geconcentreerd ammonia/ ethanolmengsel tot 10% na 2 uur. De met dichloormethaan/geconcen-treerd ammonia/ethanol 200:1:19 geelueerde fraetie (Rf = 0,35) wordt gewonnen en onder vacuum ingedampt onder verkrijging van de titel- O Λ 35 verbinding als een olie, 0^0.^ = -56,0° (c= 1,3 in 2N HC1). Door behandeling van het produkt met ethanolisch HCl/ether wordt - -20 het dichlonde verkregen, smpt. 157-163°C>/(X/d = -48,2° (c= 1,4 in 2N HC1).To a solution of 11.3 g of the free base of step b) and 5.9 ml of triethylamine in 90 ml of tetrahydrofuran, 10.7 g of 3-bromo-propen-2-yl-phosphonic acid are added at -30 ° C within 30 min. Diethyl ester (prepared according to K. Hemmi, H. Takeno, M. Hashimoto and T. Kamiya, Chem. Pharm. Bull 30 (1982), 111) in 45 ml of tetrahydrofuran was added with stirring. Stirring is continued at -25 ° C for 20 hours. After filtration of the precipitate, the solution is evaporated under reduced pressure, after which the resulting syrup is chromatographed on silica gel with dichloromethane, adding an increasing concentration of a 1:19 concentrated ammonia / ethanol mixture to 10% after 2 hours. The fraction eluted with dichloromethane / concentrated ammonia / ethanol 200: 1: 19 (Rf = 0.35) is recovered and evaporated in vacuo to give the title O-35 compound as an oil. -56.0 ° (c = 1.3 in 2N HCl). By treatment of the product with ethanolic HCl / ether - -20 the dichloride is obtained, m.p. 157-163 ° C> / (X / d = -48.2 ° (c = 1.4 in 2N HCl).
.8800412 4 - 4 - 4 d) /R-(E)J-4-(3-Dlethoxyfosfinyl-2-propeny1)-2- piperazinecarbonzuur.8800412 4 - 4 - 4 d) / R- (E) J-4- (3-Dlethoxyphosphinyl-2-propeny1) -2-piperazine carboxylic acid
Aan een oplossing van 5,79 g van het produkt van stap c) in 58 ml absoluut CE^Cl^ wordt bij -30 °C binnen 30 min 5 22,8 ml van een oplossing van boriumtrichloride in 1,2-dichloor- ethaan ( ongeveer 2,2 M) onder roeren toegevoegd. Het reactiemengsel wordt 1 uur bij -25°C en 3,5 uur bij 0°C geroerd. Bij 0°C wordt 50 ml water toegevoegd , waarna het mengsel wordt geneutraliseerd door toevoeging van 2N natronloog en verdeeld tussen H^O en CH^Cl^· 10 De waterfase wordt onder vacuum drooggedampt, het residu wordt opgenomen in CHCl^, gefiltreerd, gedroogd over Na2S0^ en onder vacuum drooggedampt onder verkrijging van de titelverbinding, welke zonder verdere zuivering in de volgende stap wordt gebruikt.To a solution of 5.79 g of the product of step c) in 58 ml of absolute CE2 Cl2 at -30 ° C within 30 min 5 22.8 ml of a solution of boron trichloride in 1,2-dichloroethane (about 2.2 M) added with stirring. The reaction mixture is stirred at -25 ° C for 1 hour and at 0 ° C for 3.5 hours. 50 ml of water are added at 0 ° C, after which the mixture is neutralized by addition of 2N sodium hydroxide and partitioned between H 2 O and CH 2 Cl 2. The water phase is evaporated in vacuo, the residue is taken up in CHCl 2, filtered, dried over Na 2 SO 4 and evaporated in vacuo to give the title compound, which is used in the next step without further purification.
Een analytisch monster wordt gezuiverd met 15 behulp van HPLC (Nucleosil RP-8, ^O/CH^OH 3:2) onder verkrijging van een schuim -18,0° (c = 1,1 in 0,5 N HC1 ).An analytical sample is purified by HPLC (Nucleosil RP-8, O / CH-OH 3: 2) to give a foam -18.0 ° (c = 1.1 in 0.5 N HCl).
360 MHz 1H-NMR (DMSO, 150°C): I, 24 (6H, t, J = 7,0 Hz), 2,26 (1H, dxdxd, J= 11,3x9,0x 3,3 Hz), 2,35 (1H, dxd, J= 11,3x8,6 Hz), 2,52-2,58 (1H, m), 20 2,77 (1H, dxdxd, J= 12,1 x 9,0 x 3,3 Hz), 2,83 (1H, dxdxd, J= II, 3 x 3,3 x 1,7 Hz ) , 2,99 (1H, dxt, J=12,1 x 3,9 Hz), 3,10 - 3,15 (2H, m), 3,33 (1H, dxd, J= 8,6 x 3,3 Hz), 3,97 (4H, dxq, J= 8,6 x 7,0 Hz), 5,50 (2H, breed) , 5,88 (1H, dxdxt, J= 21,5 x 17,1 x 2,1 Hz), 6,52 (1H, dxdxt, J= 22,0 x 17,1 x 5,6 Hz).360 MHz 1 H NMR (DMSO, 150 ° C): 1.24 (6H, t, J = 7.0 Hz), 2.26 (1H, dxdxd, J = 11.3x9.0x 3.3 Hz), 2.35 (1H, dxd, J = 11.3x8.6 Hz), 2.52-2.58 (1H, m), 2.77 (1H, dxdxd, J = 12.1 x 9.0 x 3.3 Hz), 2.83 (1H, dxdxd, J = II, 3 x 3.3 x 1.7 Hz), 2.99 (1H, dxt, J = 12.1 x 3.9 Hz), 3.10 - 3.15 (2H, m), 3.33 (1H, dxd, J = 8.6 x 3.3 Hz), 3.97 (4H, dxq, J = 8.6 x 7.0 Hz), 5.50 (2H, wide), 5.88 (1H, dxdxt, J = 21.5 x 17.1 x 2.1 Hz), 6.52 (1H, dxdxt, J = 22.0 x 17.1 x 5.6 Hz).
25 e) £R-(EX7-4-(3-Fosfono-2-propenyl)-2-piperazine- carbonzuur 3,9 g Van de ongezuiverde verbinding van stap d) wordt opgelost in 300 ml absoluut CH0C1„, behandeld bij kamertempera- 30 1 1 tuur met 9,6 ml broomtrimethylsliaan en 16 uur geroerd. Het reactiemengsel wordt ingedampt, het residu wordt opgenomen in H20, 1 uur geroerd en gefiltreerd. De pH van de oplossing wordt ingesteld op 6 door toevoeging van Dowex 1x4 (OH-vorm) en het mengsel wordt op een kolom gebracht welke Dowex 1x4 (acetaatvorm ) bevat. Door elutie 55 met een gradient van waterig azijnzuur (0,05 tot 0,25 N) en droogdam-pen onder vacuum wordt een schuim verkregen. Het schuim wordt ge- .8800412 - - —*E) R- (EX7-4- (3-Phosphono-2-propenyl) -2-piperazinecarboxylic acid 3.9 g of the crude compound of step d) is dissolved in 300 ml of absolute CH 2 Cl 2, treated at room temperature - 30 l of 1 hour with 9.6 ml of bromotrimethylslian and stirred for 16 hours. The reaction mixture is evaporated, the residue is taken up in H 2 O, stirred for 1 hour and filtered. The pH of the solution is adjusted to 6 by adding Dowex 1x4 (OH form) and the mixture is placed on a column containing Dowex 1x4 (acetate form). A foam is obtained by elution 55 with a gradient of aqueous acetic acid (0.05 to 0.25 N) and evaporation to dryness under vacuum. The foam is filled. 8800412 - - - *
t 5 It 5 I
4 I4 I
kristalliseerd uit H^O/CH^OH en herkristalliseerd uit I^O/^H^-OH Icrystallized from H 2 O / CH 2 OH and recrystallized from 10 H / H 2 -OH I.
onder verkrijging van de titelverbinding als het monohydraat, Ito give the title compound as the monohydrate, I.
9Π I9Π I
smpt. 206°C (ontl.). JjK]* = -21,6° (c= 1,1 in 2N HC1). De absolutem.p. 206 ° C (dec.). YjK] * = -21.6 ° (c = 1.1 in 2N HCl). The absolute
configuratie wordt afgeleid door een chemische correlatie met D- Iconfiguration is derived by a chemical correlation with D-I
5 asparagine en bevestigd door een röntgenstructuuranalyse. I5 asparagine and confirmed by an X-ray structure analysis. I
De verbinding met formule 1 vertoont een waarde- IThe compound of formula 1 shows a value I
volle farmacologische activiteit en wordt dan ook geïndiceerd voor Ifull pharmacological activity and is therefore indicated for I.
toepassing als een farmacon, bijvoorbeeld voor therapie. In het Iuse as a pharmacon, for example for therapy. In the I
bijzonder heeft de verbinding een remmende werking op de secretie Iin particular, the compound has an inhibitory effect on secretion I.
10 van luteiniserend hormoon (LH) en testosteron bij de volgende proeven: I10 of luteinizing hormone (LH) and testosterone in the following tests: I
Volwassen mannetjesratten van de Wistar-stam IAdult male rats of the Wistar strain I.
(SIV , Kissleg, West-Duitsland , 200-300 g) ontvangen de proefver- I(SIV, Kissleg, West Germany, 200-300 g) receive the test I
binding intraperitoneaal. 2 Uur later worden de ratten gedood door Iintraperitoneal binding. Two hours later, the rats are killed by I.
onthoofding en worden bloedmonsters genomen. Het serum-LH wordt Idecapitation and blood samples are taken. The serum LH becomes I.
.|5 gemeten met behulp van een biologische bepaling gebaseerd op de pro- I5 measured using a biological assay based on the pro I
duktie van testosteron door losse, met collagenase behandelde Itestosterone reduction by loose collagenase-treated I.
interstitiele Leydig-cellen van de rat , welke blootgesteld worden Irat interstitial Leydig cells exposed I.
aan LH-bevattend serum of LH-standaard van de rat ; het serum- ILH-containing serum or rat LH standard; the serum I
testosteron wordt bepaald met behulp van een radioimmunologische Itestosterone is determined using a radioimmunological I.
20 bepaling (125-J-T, cis , Medipro Teufen, Zwitserland ) /cf.E.del I20 provision (125-J-T, cis, Medipro Teufen, Switzerland) / cf.E.del I
Pozo, A. Podesta, A. Solano, J. Calaf, M. Marko, in : Biorhythms and IPozo, A. Podesta, A. Solano, J. Calaf, M. Marko, in: Biorhythms and I
Stress in the Physiopathology of Reproduction, P. Pancheri en IStress in the Physiopathology of Reproduction, P. Pancheri and I.
L. Zichella (uitg.), Hemisphere Publishing Co. Washington, IL. Zichella (ed.), Hemisphere Publishing Co. Washington, I.
389-398 (1988)7 ,389-398 (1988) 7.
De verbinding met formule 1 heeft significante IThe compound of formula 1 has significant I.
remmende werking op de LH- en testosteronsecretie bij een dosis van Iinhibitory effect on LH and testosterone secretion at a dose of I.
3,2 mg/kg i.p.. (±)-4-(3-Fosfono-2-propenyl)-2-piperazinecarbonzuur I3.2 mg / kg i.p .. (±) -4- (3-Phosphono-2-propenyl) -2-piperazine carboxylic acid I
(hierna CPP-een genoemd), het overeenkomstige racemaat van de I(hereinafter referred to as CPP-one), the corresponding racemate of the I.
verbinding met formule 1 heeft, bij 3,2 mg/kg i.p. , geen effect op Icompound of formula 1, at 3.2 mg / kg i.p. , no effect on I.
20 de LH-secretie en remt de testosteronsecretie slechts zwak. I20 LH secretion and only weakly inhibits testosterone secretion. I
In vrouwtjesratten remt de verbinding met formule 1 de LH-afhankelijke spontane ovulatie in de volgende proef IIn female rats, the compound of formula 1 inhibits LH-dependent spontaneous ovulation in the next experiment I.
/cf. M. Marko en E.Flückiger, Neuroendocrine? logy 30^ , 228-231 (1980)7: I/ cf. M. Marko and E. Flückiger, Neuroendocrine? logy 30, 228-231 (1980) 7: I.
Vrouwtjesratten van de Wistarstam (SIV, Kissleg, 22 West-Duitsland, 200-300 g) met regelmatige cycli van 4 dagen ontvangen de proefverbinding tijdens de pro-oestrus om 13.00 en 15.00 uur intraperitoneaal. De volgende dag om 9.00 uur ,vanneer de ratten in . 8 8 0 C ·'. 1 2 * ’ - 6 - de oestrus zijn, worden zij gedood, waarna de eileiders microscopisch worden onderzocht en de eicellen worden geteld. Geoordeeld wordt dat de ovulatie slechts is geremd als geen eicellen worden geteld.Female rats of the Wistar strain (SIV, Kissleg, 22 West Germany, 200-300 g) with regular 4-day cycles receive the test compound intraperitoneally during the proestrus at 1 pm and 3 pm. The next day at 9:00 am, drop into the rats. 8 8 0 C · '. 1 2 * "- 6 - are the oestrus, they are killed, and the fallopian tubes are examined microscopically and the eggs are counted. It is considered that ovulation is only inhibited if no eggs are counted.
De verbinding met formule 1 ( onderzocht als het monohydraat) remt 5 de spontane ovulatie in belangrijke mate, toegediend in doseringen van 2 x 3,2 mg/kg i.p. ( om 13.00 uur 3,2 mg/kg i.p. en om 15.00 uur 3,2 mg/kg i.p.).CPP-een remt de spontane ovulatie slechts zwak, toegediend in doseringen van 2 x 3,2 mg/kg i.p. onder dezelfde pro efoms t and i gheden.The compound of formula 1 (tested as the monohydrate) significantly inhibits spontaneous ovulation, administered at doses of 2 x 3.2 mg / kg i.p. (3.2 mg / kg i.p. at 1 p.m. and 3.2 mg / kg i.p. at 3 p.m.) CPP-1 only weakly inhibits spontaneous ovulation, administered at doses of 2 x 3.2 mg / kg i.p. under the same prob es.
10 De verbinding met formule 1 wordt dan ook geïndiceerd voor toepassing bij de behandeling van aandoeningen met een etiologie die verband houdt met of geregeld wordt door de LH-secretie of met een etiologie waarbij de fysiologische regulering van de LH-secretie betrokken is, bijvoorbeeld bij de behandeling van 15 prostaathypertrofie, bij de behandeling van menopauze-syndroom, alsmede bij de behandeling van mamma- en prostaatcarcinoom.Voor deze toepassing bedraagt een geïndiceerde dagelijkse dosering ongeveer 1 tot ongeveer 800 mg van de verbinding, doelmatig inverdeelde doses 2 tot 4 maal per dag in een eenheidsdoseringsvorm met bijvoorbeeld 20 ongeveer 0,25 tot ongeveer 400 mg van de verbinding of in een vorm met geleidelijke afgifte.The compound of formula 1 is therefore indicated for use in the treatment of conditions with an etiology related to or controlled by the LH secretion or with an etiology involving the physiological regulation of the LH secretion, for example in the treatment of prostatic hypertrophy, in the treatment of menopause syndrome, as well as in the treatment of breast and prostate carcinoma. For this application, an indicated daily dose is about 1 to about 800 mg of the compound, efficiently divided doses 2 to 4 times per day in a unit dosage form with, for example, about 0.25 to about 400 mg of the compound or in a sustained release form.
De verbinding met formule 1 vertoont spierontspannende activiteit bij het bij kennis zijnde konijn in doseringen van 0,01 tot 0,05 mg/kg i.v. Zii.J. Teschendorf et al., Arch. Exp.The compound of formula 1 exhibits muscle relaxant activity in the knowledgeable rabbit at dosages of 0.01 to 0.05 mg / kg i.v. Zii.J. Teschendorf et al., Arch. Exp.
25 Pharmacol.266, 467-468 (1970)7. Bii deze proef veroorzaakt het monohydraat van de verbinding met formule 1 een remming van 50% van de spierreflextonus na toediening van 0,02 mg/kg i.v., terwijl CPP-een de spierreflextonus met 47% remt na toediening van 0,5 mg/kg i.v.; de activiteit van de verbinding met formule 1 is derhalve 25 maal 30 zo groot als die van het overeenkomstige racemaat.Pharmacol. 266, 467-468 (1970) 7. In this test, the monohydrate of the compound of formula 1 causes an inhibition of 50% of muscle reflex tone after administration of 0.02 mg / kg iv, while CPP-one inhibits muscle reflex tone by 47% after administration of 0.5 mg / kg iv; the activity of the compound of formula 1 is therefore 25 times greater than that of the corresponding racemate.
De verbinding met formule 1 wordt dan ook geïndiceerd voor toepassing bij de behandeling van verhoogde spier-tonus, bijvoorbeeld bij de behandeling van pijnlijke spierspasma's welke toegeschreven kunnen worden aan statische en functionele aan-35 doeningen van de lenden- of halswervels of na een chirurgische ingreep, of bij de behandeling van spasticiteit, bijvoorbeeld door multiple sclerose, aandoeningen van het ruggemerg, cerebrovasculaire accidenten, .8800412The compound of formula 1 is therefore indicated for use in the treatment of increased muscle tone, for example in the treatment of painful muscle spasms which can be attributed to static and functional disorders of the lumbar or cervical vertebrae or after surgery , or in the treatment of spasticity, for example due to multiple sclerosis, spinal cord disorders, cerebrovascular accidents, .8800412
£ I£ I.
hersenletsel of hersenverlamming. Voor deze toepassing bedraagt Ibrain injury or cerebral palsy. For this application I
een geïndiceerde dagelijkse dosering ongeveer t tot ongeveer 800 mg Ian indicated daily dose of about t to about 800 mg I.
van de verbinding, doelmatig toegediend in verdeelde doses 2 tot 4 Iof the compound, administered effectively in divided doses 2 to 4 I.
maal per dag in een eenheidsdoseringsvorm welke bijvoorbeeld onge- Itimes per day in a unit dosage form which, for example, is approximately I
veer 0,25 tot ongeveer 400 mg van de verbinding bevat of in een vorm Ispring contains 0.25 to about 400 mg of the compound or in a Form I.
voor geleidelijke afgifte. Ifor gradual delivery. I
Voorts vermindert de verbinding met formule t IFurthermore, the compound of formula t I decreases
de door ischemie veroorzaakte neuronale beschadiging en daaruit Ithe neuronal damage caused by ischemia and from that I
voortvloeiende symptomen ii het middelste hersenarterie (MCA) Iconsequent symptoms ii the middle brain artery (MCA) I
^ occlusiemodel bij ratten in een dosering van 1-30 mg/kg s.c. en in I^ occlusion model in rats at a dose of 1-30 mg / kg s.c. and in I.
het bijzonder bij 3 x 10 mg/kg i.p. /pf* A.Tamura et al., J.Cereb. Iespecially at 3 x 10 mg / kg i.p. / pf * A. Tamura et al., J. Cereb. I
Blood Flow Metabol. J_ , 53-60 (1981) , A. Sauter, M. Rudin, Stroke _Γ7 , IBlood Flow Metabol. J_, 53-60 (1981), A. Sauter, M. Rudin, Stroke-7, I
1228-1234 (1986)^7 . Het weefselgébied dat getroffen is door infarct I1228-1234 (1986) ^ 7. The tissue area affected by infarction I.
wordt bepaald met behulp van MCID beeldanalyse software ( ontwikkeld Iis determined using MCID image analysis software (developed I
^ door Imaging Research Ine. ) in 5 horizontale 20 pm dikke schijfjes I^ by Imaging Research Ine. ) in 5 horizontal 20 µm thick slices I.
welke op een aantal verschillende niveau's zijn gesneden en met Iwhich are cut on a number of different levels and with I.
cresylviolet zijn gekleurd . Het totale hersenvolume dat ischemisehe Icresyl violet are colored. The total brain volume that ischemic I.
beschadiging vertoont wordt geschat door optellen van de vijf gebie- Idamage is estimated by adding up the five areas
den welke uit de 5 schijfjes worden verkregen. De infarctgrootte die |which are obtained from the 5 slices. The infarct size that |
20 · · - I20 · - I
histologisch wordt bepaald 5 dagen na occlusie van MCA wordt met Ihistologically determined 5 days after occlusion of MCA with I.
meer dan 20% verminderd na behandeling met 3x10 mg/kg i.p. van het Imore than 20% reduction after treatment with 3x10 mg / kg i.p. of the I
monohydraat van de verbinding met formule 1 (eerste injectie onmiddellijk Imonohydrate of the compound of formula 1 (first injection immediately I.
na MCA-occlusie , tweede en derde injectie na 8 respectievelijk Iafter MCA occlusion, second and third injection after 8 and I.
16 uur). I16 hours). I
ΠΓ IΠΓ I
De verbinding wordt dan ook geïndiceerd voor IThe compound is therefore indicated for I.
toepassing bij de profylaxe en therapie van aandoeningen die verband Iuse in the prophylaxis and therapy of conditions related to dressing I.
houden met hersenischemie , bijvoorbeeld beroerte. Voor deze Iwith brain ischemia, such as stroke. For this I
toepassing bedraagt een geïndiceerde dagelijkse dosering ongeveer Iapplication, an indicated daily dose is approximately I.
25 tot ongeveer 800 mg van de verbinding , doelmatig toegediend in I25 to about 800 mg of the compound, administered effectively in I.
30 2 tot 4 doses per dag in eenheidsdoseringsvorm welke bijvoorbeeld I2 to 4 doses per day in unit dosage form which, for example, I
ongeveer 6 tot ongeveer 400 mg van de verbinding bevat of in een Iabout 6 to about 400 mg of the compound or in an I.
vorm voor geleidelijke afgifte. Igradual release form. I
Voorts heeft de verbinding met formule 1 een IFurthermore, the compound of formula 1 has an I
krachtige, selectieve en competitieve antagonistische werking op Ipowerful, selective and competitive antagonistic effect on I.
QC IQC I
NMDA (N-methyl-D-asparaginezuur ) -receptoren. Zo remt het monohydraat INMDA (N-methyl-D-aspartic acid) receptors. Thus, the monohydrate I inhibits
van de verbinding met formule 1 door NMDA opgewekte depolarisaties Iof the compound of formula 1 depolarizations generated by NMDA I.
bij de bepaling aan geïsoleerde ruggemerg van de kikker /JP.L. Iin the determination of isolated spinal cord of the frog /JP.L. I
Herrling, Neuroscience J_4 , 417-426 (1985)/ met een pA2_waarde van IHerrling, Neuroscience J_4, 417-426 (1985) / with a pA2_ value of I.
.8800412 - 8 - 6,8 , en CPP-een met een pA£ -waarde van 6,2 ; de verbinding met formule 1 heeft derhalve een ongeveer 4 maal zo krachtige werking als het overeenkomstige racemaat. CPP ^(±)-3-(2-carboxypiperazin-4-yl)propyl-1-fosfonzuur7, de verbinding volgens de Britse octrooi-5 aanvrage 2.157,685, heeft een pA2~waarde van 5,8..8800412-8-8.8, and CPP-one with a pA £ value of 6.2; therefore, the compound of formula 1 has an activity about 4 times as potent as the corresponding racemate. CPP ^ (±) -3- (2-carboxypiperazin-4-yl) propyl-1-phosphonic acid 7, the compound of British Patent Application 2,157,685, has a pA2 value of 5.8.
Bij de door NMDA opgewekte natriumeffluxproef met schijfjes rattehersenen (Luini A., Goldberg 0. + Teichberg V.I., Proc. Natl. Acad. Sci. USA _78 , 3250-3254 (1981 )) heeft het monohydraat van de verbinding met formule 1 een pA2~waarde van ^ 6,5 en CPP-een een pA2 van 6,2 ; de verbinding met formule 1 heeft derhalve een ongeveer 2 maal zo krachtige werking als het overeenkomstige racemaat . CPP heeft een pA2~waarde van 6,0.In the NMDA-induced sodium efflux test with rat brain slices (Luini A., Goldberg 0. + Teichberg VI, Proc. Natl. Acad. Sci. USA _78, 3250-3254 (1981)), the monohydrate of the compound of formula 1 has a pA2 ~ value of ^ 6.5 and CPP-one a pA2 of 6.2; the compound of formula 1 therefore has about twice the potency of the corresponding racemate. CPP has a pA2 ~ value of 6.0.
De selectiviteit van de werking als antagonist van NMDA blijkt uit het feit dat de verbinding met formule 1, even- 1 s . # als CPP-een en CPP , niet actief is bij de door quisqualaat en kainaat opgewekte natriumeffluxproef tot een concentratie van 1 mM.The selectivity of NMDA antagonist activity is evidenced by the fact that the compound of formula 1 is also 1. # if CPP-one and CPP, is not active in the sodium efflux test generated by quisqualate and kainate to a concentration of 1 mM.
De verbinding met formule 1 wordt ten gevolge van het NMDA receptorantagonisme geïndiceerd voor toepassing bij 20 .The compound of formula 1, due to NMDA receptor antagonism, is indicated for use in 20.
de behandeling van angst , schizofrenie en depressie of van degene- ratie-aandoeningen van het centrale zenuwstelsel, zoals de ziekten van Huntington, Alzheimer of Parkinson . Voor deze toepassingen bedraagt een geïndiceerde dagelijkse dosering ongeveer 25 tot ongeveer 800 mg van de verbinding,doelmatig toegediend in 2 tot 4 J doses per dag in eenheidsdosermgsvorm,welke bijvoorbeeld ongeveer 6 tot ongeveer 400 mg van de verbinding bevat,of in een vorm voor geleidelijke afgifte.the treatment of anxiety, schizophrenia and depression or of degenerative diseases of the central nervous system, such as Huntington's, Alzheimer's or Parkinson's disease. For these uses, an indicated daily dose is from about 25 to about 800 mg of the compound, administered effectively in 2 to 4 J doses per day in unit dose form, containing, for example, about 6 to about 400 mg of the compound, or in a form for gradual issue.
De verbinding met de formule 1 wordt ten gevolge van het NMDA receptorantagonisme voorts geïndiceerd voor toe-J passing bij de behandeling van tinnitus. Voor deze toepassing bedraagt een geïndiceerde dagelijkse dosering ongeveer 25 tot ongeveer 800 mg van de verbinding, doelmatig toegediend in 2 tot 4 doses per dag in eenheidsdoseringsvorm,welke bijvoorbeeld ongeveer 6 tot ongeveer 400 mg van de verbinding bevat,of in een vorm voor gelei-delijke afgifte.The compound of formula 1 is further indicated for use in the treatment of tinnitus due to NMDA receptor antagonism. For this use, an indicated daily dose is about 25 to about 800 mg of the compound, administered effectively in 2 to 4 doses per day in unit dosage form, containing, for example, about 6 to about 400 mg of the compound, or in a form for jelly immediate delivery.
Bovendien vertoont de verbinding met formule 1 anticonvulsieve werking bij door elektrische schokken opgewekte con- .8800412In addition, the compound of formula 1 exhibits anticonvulsant activity in electrically-generated conc. 8800412
vulsies bij de muis JjL.k. Swinyard, J. Am. Pharm. Assoc. Scient. Ed. Imouse pulses JjL.k. Swinyard, J. Am. Pharm. Assoc. Scient. Ed. I
38 , 201 (1949) en J. Pharmacol. Exptl. Therap. 106 , 319 (1-952)/. I38, 201 (1949) and J. Pharmacol. Exptl. Therap. 106, 319 (1-952) /. I
Bij deze proef ontvangen groepen van zes mannetjesmuizen (18-26 g, IIn this experiment, groups of six male mice (18-26 g, I
OF-t, Sandoz Basel) de proefverbinding intraperitoneaal. Na 1, 2 en IOF-t, Sandoz Basel) the test compound intraperitoneally. After 1, 2 and I.
5 4 uur wordt een 50 mA, 200 ms lange schok toegediend via cornea- IA 4 mA, 200 ms long shock is delivered through cornea I for 4 hours
electroden, ingesmeerd met elektrolytgel. Deze bovenmaximale schok Ielectrodes coated with electrolyte gel. This upper-maximum shock I.
geeft tonische extensorconvulsies van alle ledenmaten . Remming van Igives tonic extensor convulsions of all limbs. Inhibition of I.
het strekken van de achterpoot wordt opgevat als een beschermende Istretching the hind leg is understood as a protective I.
werking. Na onderzoek van verscheidene dosisniveau’s wordt de Ioperation. After examination of various dose levels, the I
10 drempelwaarde van de dosis vastgesteld. Na 1 uur bedraagt de drempel- I10 Threshold value of the dose established. After 1 hour, the threshold I
waarde, de dosis die nodig is voor het remmen van het strekken Ivalue, the dose required to inhibit stretching I.
van de achterpoot , minder dan 1 mg/kg i.p. voor de verbinding met Ihind leg, less than 1 mg / kg i.p. for the connection to I.
formule 1 (monohydraat) en 3-10 mg/kg i.p. voor CPP-een . De Iformula 1 (monohydrate) and 3-10 mg / kg i.p. for CPP-one. The I
literatuurwaarde voor de dosisdrempelwaarde van CPP is 10 mg/kg i.p. Iliterature value for the dose threshold of CPP is 10 mg / kg i.p. I
15 In de volgende tabel wordt de procentuele I15 In the following table, the percentage I
remming van het strekken van de achterpoot gegeven voor de verbin- Iinhibition of the stretching of the hind leg given for the joints I
ding met formule 1 in vergelijking met het overeenkomstige racemaat. Ithing of formula 1 compared to the corresponding racemate. I
Dosis Procentuele remming van het door elek- IDose Percentage inhibition of the elec- tricity I
/, . trische schok opgewekte strekken van I/,. tric shock induced stretching of I.
20 mS/kS "-P· de achterpoot _1h__2h_4h20 mS / kS "-P · the hind leg _1h__2h_4h
Verbinding met IConnection to I.
formule 1, mono- Iformula 1, mono-I
hydraat 1 67* 67* 33 25 2,5 83* 83* 67* 3 100* 100* 83* CPP-een 1 20 50 25 3 33 67* 17 30 10 67* 80* 80*hydrate 1 67 * 67 * 33 25 2.5 83 * 83 * 67 * 3 100 * 100 * 83 * CPP-a 1 20 50 25 3 33 67 * 17 30 10 67 * 80 * 80 *
Fisher-proef,controle vs. groep waaraan verbinding is toegediend, IFisher trial, control vs. compound administered compound, I
* p < = 0,05 .* p <= 0.05.
2^ Zoals men uit de tabel kan zien, heeft de ver- I2 ^ As can be seen from the table, the version I
binding met formule 1 een sterkere anticonvulsieve werking dan het Ibinding of formula 1 has a stronger anticonvulsant effect than the I.
overeenkomstige racemaat bij onderzoek van deze werking tegen door Icorresponding racemate when investigating this effect against by I.
.8800412 - 10 - elektrische schokken opgewekte convulsies bij muizen..8800412-10 - Electric shock induced convulsions in mice.
De verbinding met formule 1 remt voorts de door N-methyl-D-asparaginezuur ( NMDA) opgewekte convulsies bij muizen.The compound of formula 1 further inhibits convulsions in mice induced by N-methyl-D-aspartic acid (NMDA).
Bij deze proef werden groepen van 6 vrouwtjesmuizen (18-26 g, 5 OF- 1 , Sandoz Basel) intraperitoneaal voorbehandeld met de proef- verbinding. 30 Min later worden zij geprikkeld met 400 mg/kg s.c. NMDA in de nek en 30 min geobserveerd. De tijd die verloopt tot het verschijnen van de eerste tekenen van convulsies, tot de eerste tonische convulsies en tot het intreden van de dood worden geno-10 teerd. De significantie van eventuele verschillen wordt beoordeeld met de Mann-Whitney U-test /jS. Siegel, Non-parametric Statistics, McGraw-Hill, New York 1956/. dosis drempelwaarde is de kleinste dosis waarbij er een significante remming van convulsieve symptomen is. De dosis drempelwaarde van de verbinding met formule 1 (mono-15 hydraat) is ongeveer 5 mg/kg i.p. , en van CPP 10 mg/kg i.p.In this test, groups of 6 female mice (18-26 g, 5 OF-1, Sandoz Basel) were pretreated intraperitoneally with the test compound. 30 min later they are challenged with 400 mg / kg s.c. NMDA in the neck and observed for 30 min. The time that elapses until the first signs of convulsions appear, until the first tonic convulsions and until the onset of death is noted. The significance of any differences is assessed using the Mann-Whitney U test / jS. Siegel, Non-parametric Statistics, McGraw-Hill, New York 1956 /. dose threshold is the smallest dose at which there is a significant inhibition of convulsive symptoms. The dose threshold of the compound of formula 1 (mono-15 hydrate) is about 5 mg / kg i.p. , and of CPP 10 mg / kg i.p.
De verbinding met de formule 1 wordt ten gevolge van de anticonvulsieve activiteit geïndiceerd voor toepassing bij de behandeling van epilepsie .Voor deze toepassing bedraagt een geïndiceerde dagelijkse dosering ongeveer 25 tot ongeveer 800 mg 20 van (feverbinding,doelmatig toegediend in 2 tot 4 doses per dag in eenheidsdoseringsvorm,welke bij voorbeeld ongeveer 6 tot ongeveer 400 mg van de verbinding bevat,of in een vorm voor geleidelijke afgifte.The compound of formula 1 is indicated for use in the treatment of epilepsy due to its anticonvulsant activity. For this use, an indicated daily dose is about 25 to about 800 mg of (fever binding, effectively administered in 2 to 4 doses per day in unit dosage form containing, for example, about 6 to about 400 mg of the compound, or in a sustained release form.
De verbinding met formule 1 vertoont voorts 25 analgetische activiteit bij de geïsoleerde ruggemergstaart van de rat in vitro onder toepassing van capsaicine (0,8 1 jiM) als een chemische schadelijke stimulus welke depolariserende ventrale wortelresponsen opwekt ZM· Yanagisawa et al., European J.The compound of formula 1 further exhibits analgesic activity in the isolated spinal cord tail of the rat in vitro using capsaicin (0.8 µM) as a chemical deleterious stimulus eliciting depolarizing ventral root responses ZM · Yanagisawa et al., European J.
Pharmacol. 106 , 231-239 (1984)7 . Het monohydraat van de verbinding 30 met formule 1 vermindert de chemische stimulus met 75-80% in een concentratie van 10 jjM.Pharmacol. 106, 231-239 (1984) 7. The monohydrate of the compound 30 of formula 1 reduces the chemical stimulus by 75-80% in a concentration of 10 µM.
De verbinding met formule 1 wordt dan ook geïndiceerd voor toepassing voor het verlichten van pijn. Voor deze toepassing bedraagt een geïndiceerde dagelijkse dosering ongeveer 35 25 tot ongeveer 800 mg van de verbinding, doelmatig toegediend in 2 tot 4 doses per dag in eenheidsdoseringsvorm,welke bijvoorbeeld ongeveer 6 tot ongeveer 400 mg van de verbinding bevat,of in een vorm voor .8800412 - 11 -The compound of formula 1 is therefore indicated for use for pain relief. For this use, an indicated daily dose is from about 25 to about 800 mg of the compound, conveniently administered in 2 to 4 doses per day in unit dosage form containing, for example, about 6 to about 400 mg of the compound, or in a form for. 8800412 - 11 -
geleidelijke afgifte. Igradual release. I
Daarnaast hebben de verbinding met formule 1 als- IIn addition, the compounds of formula 1 have as- I
mede het overeenkomstige racemaat geen effecten op bloeddruk en Ialso the corresponding racemate has no effects on blood pressure and I.
hartsnelheid in een geanesthetiseerde kat in een dosis tot 10 mg/kg Iheart rate in an anesthetized cat at a dose of up to 10 mg / kg I.
5 i.v. Bij proefonderzoeken wat betreft de toxiciteit met honden I5 i.v. In pilot studies for toxicity to dogs I
gedurende 4 weken wordt 3 mg/kg/dag i.v. van de verbinding met formule I3 mg / kg / day i.v. of the compound of formula I.
1 goed getolereerd. I1 well tolerated. I
Zoals men uit de bovenstaande proefresultaten IAs can be seen from the above test results I.
kan zien, gaan de sterke remmende werking op de LH-secretie , de Ican see, the strong inhibitory effect on the LH secretion, the I.
10 opmerkelijke (25-voudige) toeneming van de spierontspannende werking I10 remarkable (25-fold) increase in the muscle relaxant effect I.
alsmede de twee- tot viervoudige antagonistische werking voor Ias well as the 2- to 4-fold antagonistic effect for I.
NMDA-receptor van de verbinding met formule 1 , vergeleken met het INMDA receptor of the compound of formula 1, compared to the I.
overeenkomstige racemaat, niet gepaard met eajsoortgelijke toeneming Icorresponding racemate, not accompanied by similar increases I.
van de neveneffecten, bijvoorbeeld cardiovasculaire effecten. Iof the side effects, for example cardiovascular effects. I
15 De verbinding met formule 1 kan als zodanig IThe compound of formula 1 as such can be I.
of als farmaceutisch aanvaardbare zouten ervan worden toegediend. Ior when pharmaceutically acceptable salts thereof are administered. I
Dergelijke zouten vertonen dezelfde mate van activiteit als de ISuch salts exhibit the same degree of activity as the I.
verbinding met formule 1 . Icompound of formula 1. I
De uitvinding verschaft voorts farmaceutische IThe invention further provides pharmaceutical I.
20 preparaten die de verbinding met formule 1 of een farmaceutisch aan- IPreparations containing the compound of formula 1 or a pharmaceutical I
vaardbaar zout daarvan in combinatie, met een farmaceutisch aanvaard- Iappreciable salt thereof in combination, with a pharmaceutically acceptable I
bare drager of verdunningsmiddel omvatten. Ia bare carrier or diluent. I
De verbinding met formule 1 kan volgens elke IThe compound of formula 1 can be prepared according to any I
conventionele route worden toegediend, in het bijzonder enteraal, Iconventional route, especially enterally, I.
25 bij voorkeur oraal of parenteraal. De verbinding met formule 1 IPreferably oral or parenteral. The compound of formula 1 I.
kan als zodanig of gemengd met conventionele farmaceutische dragers ICan be used as such or mixed with conventional pharmaceutical carriers I.
worden toegediend. De verbinding met formule 1 kan bijvoorbeeld Ibe administered. For example, the compound of formula 1 can be I.
voor orale toediening, bijvoorbeeld in de vorm van tabletten of Ifor oral administration, for example in the form of tablets or I.
capsules, worden gemengd met conventionele farmaceutisch aanvaardbare Icapsules, are mixed with conventional pharmaceutically acceptable I.
30 excipienten, bijvoorbeeld inerte verdunningsmiddelen, zoals I30 excipients, for example inert diluents, such as I.
lactose, mannitol, calciumsulfaat, microkristallijne cellulose; Ilactose, mannitol, calcium sulfate, microcrystalline cellulose; I
middelen die het uiteenvallen bevorderen, bijvoorbeeld zetmeel, Idisintegrants, for example starch, I.
natriumcarboxymethylcellulose, natriumcarboxymethylzetmeel, alginezuur, Isodium carboxymethyl cellulose, sodium carboxymethyl starch, alginic acid, I.
crospovidon ; bindmiddelen zoals cellulosederivaten (methyl-, Icrospovidone; binders such as cellulose derivatives (methyl, I.
35 hydroxymethyl- , hydroxypropylmethyl-), povidon , gelatine; glij- IHydroxymethyl, hydroxypropylmethyl, povidone, gelatin; sliding I
middelen zoals siliciumdioxyde , stearinezuur, magnesium- ofagents such as silicon dioxide, stearic acid, magnesium or
calciumstearaat; geharde oliën zoals ricinusolie , glycerolesters Icalcium stearate; hardened oils such as castor oil, glycerol esters I.
zoals palmitostearaat en/of smaakstoffen, kleurstoffen en zoetstoffen.such as palmitostearate and / or flavors, dyes and sweeteners.
. 88 0 ?"*:; - 12 -. 88 0? "* :; - 12 -
Op de tabletten kan eventueel een laag worden aangebracht met bekende methoden om het uiteenvallen en de absorptie in het maag-darmkanaal te vertragen, waardoor een geleidelijke werking over een langere periode wordt verschaft. Parenterale preparaten zijn bij 5 voorkeur steriele waterige oplossingen voor injectiedoeleinden.The tablets may optionally be coated by known methods to delay break-up and absorption in the gastrointestinal tract, thereby providing gradual action over a longer period of time. Parenteral preparations are preferably sterile aqueous solutions for injection purposes.
Dergelijke waterige oplossingen moeten zonodig geschikt worden gebufferd en isotonisch gemaakt met voldoende zoutoplossing. Eventueel kan een verduurzamingsmiddel zoals benzylalkohol worden toegevoegd.Such aqueous solutions must be suitably buffered if necessary and rendered isotonic with sufficient saline. Optionally, a preservative such as benzyl alcohol can be added.
Een eenheidsdosering kan ongeveer 0,25 tot onge-10 veer 400 mg van de verbinding met formule 1 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan bevatten.A unit dose may contain about 0.25 to about 400 mg of the compound of formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
De farmaceutische preparaten kunnen volgens conventionele methoden worden bereid.The pharmaceutical preparations can be prepared by conventional methods.
Voor het vervaardigen van tabletten kan de 15 verbinding met formule 1 worden gemengd met lactose en gekorreld met water, 0,5 % natriumalginaat of 5% hydroxypropylmethylcellulose-oplossing. Het gedroogde granulaat wordt samengeperst tot tabletten in aanwezigheid van ongeveer 20% maïszetmeel en 1% magnesium-stearaat. Op deze wijze worden bijvoorbeeld tabletten met de volgende 20 samenstelling verkregen:For the manufacture of tablets, the compound of formula 1 can be mixed with lactose and granulated with water, 0.5% sodium alginate or 5% hydroxypropylmethylcellulose solution. The dried granulate is compressed into tablets in the presence of about 20% corn starch and 1% magnesium stearate. In this way, for example, tablets of the following composition are obtained:
TabletTablet
Bestanddelen Gewicht (mg)Components Weight (mg)
Verbinding met formule 1,monohydraat 50Compound of formula 1, monohydrate 50
Lactose 97 25 Maïszetmeel 40Lactose 97 25 Corn starch 40
Hydroxypropylmethylcellulose 10Hydroxypropylmethylcellulose 10
Magnes iums tearaat 2Magnesium tearate 2
Siliciumdioxyde 1 200 30Silicon dioxide 1 200 30
Deze tabletten , die van een kerf zijn voorzien, kunnen oraal in een dosering van een half tot 1 tablet 1 tot 4 maal per dag worden toegediend.These notched tablets can be administered orally in a dosage of half to 1 tablet 1 to 4 times a day.
Capsules kunnen het werkzame bestanddeel alleen 35 of gemengd met een inert vast excipient, bijvoorbeeld zoals boven vermeld, bevatten.Capsules may contain the active ingredient alone or in admixture with an inert solid excipient, for example as noted above.
Capsules met de hieronder vermelde bestanddelen •8800i12Capsules containing the ingredients listed below • 8800i12
- 13 - I- 13 - I
•3 I• 3 I
kunnen met conventionele methoden worden vervaardigd en worden Ican be manufactured by conventional methods and I
toegediend in een dosis van 1 tot 4 maal per dag 1 capsule. Iadministered in a dose of 1 to 4 times a day 1 capsule. I
Bestanddelen Capsule IIngredients Capsule I
Gewicht (mg) IWeight (mg) I
^ Verbinding met formule 1, I^ Compound of Formula 1, I.
monohydraat 50 Imonohydrate 50 I.
Inert vast excipient (maïszetmeel, IInert solid excipient (corn starch, I.
lactose, aerosil, magnesiumstearaat) 250 Ilactose, aerosil, magnesium stearate) 250 I.
Evenzo kunnen tabletten en capsules met 25 mg ILikewise, tablets and capsules containing 25 mg of I.
en 100 mg van de verbinding met formule 1 worden vervaardigd. Iand 100 mg of the compound of formula 1 are prepared. I
De volgende oplossing voor injectiedoeleinden IThe following solution for injection purposes I.
wordt met conventionele methoden bereid met de aangegeven hoeveel- Iis prepared with the indicated amount by conventional methods
heid werkzaam bestanddeel. De oplossing voor injectiedoeleinden Iactive ingredient. The solution for injection purposes I
^ is geschikt voor toediening 1 maal per dag. I^ is suitable for administration once a day. I
_ ^ , Steriele oplossing voor injec- ISterile solution for injections
-- tiedoelemden _ I- target objectives I
Gewicht (mg/ml) IWeight (mg / ml) I
Verbinding met formule 1, ICompound of Formula 1, I.
20 monohydraat 25 I20 monohydrate 25 I.
Natriumchloride 7,0 ISodium chloride 7.0 l
Kaliumdiwaterstoffosfaat 3,63 IPotassium dihydrogen phosphate 3.63 I.
Dinatriumwaterstoffosfaat 5,68 IDisodium hydrogen phosphate 5.68 I
Benzylalkohol 9,0 25 Water voor injectiedoeleinden q.s. tot 1 mlBenzyl alcohol 9.0 25 Water for injection purposes q.s. to 1 ml
De oplossingen kunnen door een 0,2 jm steriel IThe solutions can pass through a 0.2 µm sterile I.
filter worden gefiltreerd en aseptisch in ampullen worden afgevuld. Ifilter and aseptically filled into ampoules. I
De ampullen worden met kooldioxyde behandeld. IThe ampoules are treated with carbon dioxide. I
30 De uitvinding verschaft eveneens de verbinding jThe invention also provides the compound j
met formule 1 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan voor toe- Iof formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof for admi
passing als een farmacon, bijvoorbeeld voor toepassing bij de Ifit as a pharmacon, for example for use in I.
behandeling van aandoeningen welke verband houden met de LH-secretie, Itreatment of conditions related to LH secretion, I.
de behandeling van verhoogde spiertonus , de behandeling van aan- Ithe treatment of increased muscle tone, the treatment of attack I
35 doeningen welke verband houden met hersenisehemie, de behandeling I35 disorders related to cerebral isemia, the treatment I
van angst , schizofrenie, depressie of degeneratieve aandoeningen van .8800412 I «ί - 14 - het centrale zenuwstelsel, de behandeling van tinnitus, de behandeling van epilepsie of de verlichting van pijn.from anxiety, schizophrenia, depression or degenerative disorders of the central nervous system, the treatment of tinnitus, the treatment of epilepsy or the relief of pain.
De uitvinding verschaft bijgevolg een werkwijze voor de behandeling van aandoeningen welke verband houden met de LH-secretie, de behandeling van verhoogde spiertonus, de behandeling van aandoeningen welke verband houden met hersenischemie, de behandeling van angst, schizofrenie , depressie of degeneratieve aandoeningen van het centrale zenuwstelsel, de behandeling van tinnitus , de behandeling van epilepsie of de verlichting van pijn 10 , * ...The invention therefore provides a method of treating disorders related to LH secretion, treating increased muscle tone, treating disorders associated with cerebral ischemia, treating anxiety, schizophrenia, depression or degenerative disorders of the central nervous system, treatment of tinnitus, treatment of epilepsy or pain relief 10, * ...
bij een.patient, bij welke werkwijze men een therapeutisch doeltreffende hoeveelheid van de verbinding met formule 1 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan toedient aan een patient die een dergelijke behandeling nodig heeft.in a patient, in which method a therapeutically effective amount of the compound of formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered to a patient in need of such treatment.
De uitvinding verschaft voorts de verbinding ^ met formule 1 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan voor toepassing bij de vervaardiging van een farmaceutisch preparaat voor gebruik bij de behandeling van aandoeningen welke verband houden met de LH-secretie, verhoogde spiertonus, aandoeningen welke verband houden met hersenischemie , angst, schizofrenie, depressie, degeneratieve aandoeningen van het centrale zenuwstelsel, tinnitus of epilepsie of bij het verlichten van pijn.The invention further provides the compound of formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in the manufacture of a pharmaceutical composition for use in the treatment of disorders associated with LH secretion, increased muscle tone, disorders associated with brain ischemia , anxiety, schizophrenia, depression, degenerative disorders of the central nervous system, tinnitus or epilepsy or in pain relief.
.8800412.8800412
Claims (10)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB878703749A GB8703749D0 (en) | 1987-02-18 | 1987-02-18 | Piperazinecarboxylic acid |
| GB8703749 | 1987-02-18 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8800412A true NL8800412A (en) | 1988-09-16 |
Family
ID=10612501
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8800412A NL8800412A (en) | 1987-02-18 | 1988-02-18 | PIPERAZINE CARBONIC ACID DERIVATIVE, PREPARATION AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING IT. |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0723387B2 (en) |
| KR (1) | KR960015190B1 (en) |
| AT (1) | AT391320B (en) |
| AU (1) | AU613009B2 (en) |
| BE (1) | BE1002427A3 (en) |
| CA (1) | CA1327799C (en) |
| CH (1) | CH675125A5 (en) |
| CY (1) | CY1739A (en) |
| DE (1) | DE3804936C2 (en) |
| DK (1) | DK168441B1 (en) |
| ES (2) | ES2011319A6 (en) |
| FI (1) | FI86733C (en) |
| FR (1) | FR2610932B1 (en) |
| GB (2) | GB8703749D0 (en) |
| GR (1) | GR1002471B (en) |
| HK (1) | HK142093A (en) |
| HU (2) | HU199858B (en) |
| IE (1) | IE59098B1 (en) |
| IL (1) | IL85436A0 (en) |
| IT (1) | IT1219447B (en) |
| LU (1) | LU87129A1 (en) |
| MY (1) | MY103206A (en) |
| NL (1) | NL8800412A (en) |
| NZ (1) | NZ223529A (en) |
| PH (1) | PH25512A (en) |
| PT (1) | PT86776B (en) |
| SE (1) | SE467256B (en) |
| ZA (1) | ZA881146B (en) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU202111B (en) * | 1988-03-11 | 1991-02-28 | Sandoz Ag | Process for producing pharmaceutical compositions containing (r)-(e)-4--(3-phosphono-2-propenyl)-2-piperazine-carboxylic acid as active component |
| US5086072A (en) * | 1990-06-18 | 1992-02-04 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Treatment of mood disorders with functional antagonists of the glycine/nmda receptor complex |
| EP0488959A3 (en) * | 1990-11-28 | 1992-08-05 | Sandoz Ltd. | New uses of competitive nmda receptor antagonists |
| US5260286A (en) * | 1992-10-16 | 1993-11-09 | Japan Tobacco, Inc. | 2-piperidinecarboxylic acid derivatives useful as NMDA receptor antagonists |
| US6214604B1 (en) * | 1995-05-08 | 2001-04-10 | Lonza Ag | Biotechnical production process of piperazine R-α-carboxylic acids and piperazine S-α-carboxylic acid amide |
| PT984777E (en) | 1997-05-12 | 2004-01-30 | Ortho Mcneil Pharm Inc | AILOSUBSTITUIDAL PILOTAZINES IN THE TREATMENT OF BENOSTINE PROSTATE HYPERPLASIA |
| GB9821179D0 (en) * | 1998-09-30 | 1998-11-25 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic use |
| JP2008124531A (en) | 2006-11-08 | 2008-05-29 | Nec Electronics Corp | Semiconductor device and audio processor chip |
| EP3427729A1 (en) | 2017-07-13 | 2019-01-16 | Paris Sciences et Lettres - Quartier Latin | Probenecid for use in treating epileptic diseases, disorders or conditions |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1248531A (en) * | 1984-04-17 | 1989-01-10 | Jeffrey C. Watkins | 4-substituted piperazine-2-carboxylic acids |
-
1987
- 1987-02-18 GB GB878703749A patent/GB8703749D0/en active Pending
-
1988
- 1988-02-11 LU LU87129A patent/LU87129A1/en unknown
- 1988-02-12 BE BE8800177A patent/BE1002427A3/en active
- 1988-02-12 IT IT47631/88A patent/IT1219447B/en active
- 1988-02-12 FR FR888801782A patent/FR2610932B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-15 MY MYPI88000155A patent/MY103206A/en unknown
- 1988-02-15 GB GB8803438A patent/GB2201676B/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-16 IE IE41388A patent/IE59098B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-02-16 PH PH36514A patent/PH25512A/en unknown
- 1988-02-16 CH CH549/88A patent/CH675125A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-02-16 NZ NZ223529A patent/NZ223529A/en unknown
- 1988-02-16 HU HU88746A patent/HU199858B/en not_active IP Right Cessation
- 1988-02-16 GR GR880100084A patent/GR1002471B/en not_active IP Right Cessation
- 1988-02-16 CA CA000559170A patent/CA1327799C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-02-16 IL IL85436A patent/IL85436A0/en not_active IP Right Cessation
- 1988-02-16 DK DK079688A patent/DK168441B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-02-16 AU AU11758/88A patent/AU613009B2/en not_active Ceased
- 1988-02-17 FI FI880744A patent/FI86733C/en not_active IP Right Cessation
- 1988-02-17 PT PT86776A patent/PT86776B/en not_active IP Right Cessation
- 1988-02-17 KR KR1019880001680A patent/KR960015190B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-02-17 AT AT0036788A patent/AT391320B/en not_active IP Right Cessation
- 1988-02-17 JP JP63036458A patent/JPH0723387B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-17 DE DE3804936A patent/DE3804936C2/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-02-17 SE SE8800541A patent/SE467256B/en not_active IP Right Cessation
- 1988-02-18 ES ES888800466A patent/ES2011319A6/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-18 NL NL8800412A patent/NL8800412A/en not_active Application Discontinuation
- 1988-02-18 ZA ZA881146A patent/ZA881146B/en unknown
-
1989
- 1989-10-16 ES ES8903482A patent/ES2021904A6/en not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-12-30 HK HK1420/93A patent/HK142093A/en not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-06-09 HU HU95P/P00176P patent/HU211269A9/en unknown
- 1995-10-20 CY CY173995A patent/CY1739A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH0641475B2 (en) | Substituted alpha amino acid, process for producing the same, and medicine | |
| US20040229866A1 (en) | Method of lowering body temperature with (S)-2,3-benzodiazepines | |
| JP2023182589A (en) | Pharmaceutical composition containing phenylsulfonamide, and therapeutic application of the same | |
| JP2010505747A (en) | Selective antagonist of A2A adenosine receptor | |
| JPH05508648A (en) | neuromuscular blocker | |
| NL8800412A (en) | PIPERAZINE CARBONIC ACID DERIVATIVE, PREPARATION AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING IT. | |
| JP2010024243A (en) | Benzo[g]quinoline derivative for treatment of glaucoma and myopia | |
| CA1054521A (en) | Biological materials | |
| KR900003301B1 (en) | Process for preparing 2-piperazinyl 4-phenyl quinazoline derivatives | |
| EP0381508B1 (en) | Use of cinnamamide for relaxing muscle tone | |
| WO1999056550A1 (en) | Method for treating migraine in mammals | |
| EP0171912B1 (en) | Pyrrolizidine compounds, methods for their production, and their uses | |
| EP0573548B1 (en) | Neuroprotectant agents | |
| US4904670A (en) | Pyridine derivatives having anxiety state or sleep thereapeutic properties | |
| CN108069833B (en) | Benzocyclo-ring derivatives, preparation method and medical application thereof | |
| JP3681770B2 (en) | Treatment for senile dementia or Alzheimer's disease | |
| HUT73438A (en) | Quinoxalin-2,3-dione derivatives pericondensed with heterocycle | |
| WO2012136356A1 (en) | 6,7-diydro-[1,3,4]thiadiazolo-[3,2-a][1,3]diazepin derivatives and pharmaceutical compositions containing the same as hypnotic or anesthetic agent and method for their preparation | |
| JP3571114B2 (en) | Narcotic antagonists | |
| RU2173146C2 (en) | Derivatives of polycyclic alkaloids as antagonists of nmda-receptors | |
| CZ286092B6 (en) | Pyrrolo[2,3-b]indole-ketones and their derivatives, process of their preparation, pharmaceutical preparation in which they are comprised and their use | |
| JPH0352888A (en) | New compound, preparation thereof, and drug composition containing same | |
| CH635335A5 (en) | 2,3-Diphenylchromone derivatives, process for their preparation and their therapeutic application |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| CNR | Transfer of rights (patent application after its laying open for public inspection) |
Free format text: NOVARTIS AG |
|
| BV | The patent application has lapsed |