RU2173146C2 - Derivatives of polycyclic alkaloids as antagonists of nmda-receptors - Google Patents
Derivatives of polycyclic alkaloids as antagonists of nmda-receptorsInfo
- Publication number
- RU2173146C2 RU2173146C2 RU98102400A RU98102400A RU2173146C2 RU 2173146 C2 RU2173146 C2 RU 2173146C2 RU 98102400 A RU98102400 A RU 98102400A RU 98102400 A RU98102400 A RU 98102400A RU 2173146 C2 RU2173146 C2 RU 2173146C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- alkyl
- compound
- nmda
- methyl
- independently
- Prior art date
Links
- 102000004868 N-methyl-D-aspartate receptors Human genes 0.000 title claims abstract description 28
- 108090001041 N-methyl-D-aspartate receptors Proteins 0.000 title claims abstract description 28
- 230000003042 antagnostic Effects 0.000 title claims abstract description 10
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 title abstract description 8
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 title abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 107
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N NMDA Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 18
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims abstract description 12
- 210000002569 neurons Anatomy 0.000 claims abstract description 11
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 30
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 125000005842 heteroatoms Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 7
- 230000001404 mediated Effects 0.000 claims description 7
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 claims description 6
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 claims description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 11
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 abstract description 10
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 abstract description 10
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 abstract description 9
- 230000004936 stimulating Effects 0.000 abstract description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 229930013930 alkaloids Natural products 0.000 abstract 1
- 239000005445 natural product Substances 0.000 abstract 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid ethyl ester Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 51
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N methylene dichloride Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 11
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 11
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M NaHCO3 Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpentane Chemical class CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 9
- 239000008079 hexane Substances 0.000 description 9
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 8
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 7
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 7
- 230000000324 neuroprotective Effects 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- JAQUASYNZVUNQP-PVAVHDDUSA-N Dextrorphan Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@@]23CCN(C)[C@@H]1[C@H]2CCCC3 JAQUASYNZVUNQP-PVAVHDDUSA-N 0.000 description 5
- 229950006878 Dextrorphan Drugs 0.000 description 5
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 5
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 5
- 210000004556 Brain Anatomy 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 4
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M Lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 206010053643 Neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating Effects 0.000 description 4
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 4
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 4
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000034994 death Effects 0.000 description 4
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N iso-propanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 4
- 230000002093 peripheral Effects 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- -1 polycyclic compound Chemical class 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 4
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- DDOQBQRIEWHWBT-UHFFFAOYSA-M 2-azaniumyl-4-[hydroxy(oxido)phosphoryl]butanoate Chemical compound [O-]C(=O)C(N)CCP(O)(O)=O DDOQBQRIEWHWBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102000015404 Amino Acid Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108010025177 Amino Acid Receptors Proteins 0.000 description 3
- MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N Aminomethylphosphonic acid Chemical compound NCP(O)(O)=O MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000003169 Central Nervous System Anatomy 0.000 description 3
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N Diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010015037 Epilepsy Diseases 0.000 description 3
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 230000003542 behavioural Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 230000001537 neural Effects 0.000 description 3
- 230000002887 neurotoxic Effects 0.000 description 3
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001681 protective Effects 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 3
- HOKKHZGPKSLGJE-VKHMYHEASA-N (2S)-2-(methylamino)butanedioic acid Chemical compound CN[C@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- OHSSHXPAXLIGRY-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-(5-methyl-1,2-oxazol-4-yl)propanoic acid Chemical compound CC=1ON=CC=1CC(N)C(O)=O OHSSHXPAXLIGRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010001897 Alzheimer's disease Diseases 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N Boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001429 Chelating resin Polymers 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-M Kainate Chemical compound CC(=C)[C@H]1C[NH2+][C@H](C([O-])=O)[C@H]1CC([O-])=O VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N Lactose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H]1CO)[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1 GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- 210000004072 Lung Anatomy 0.000 description 2
- 230000036740 Metabolism Effects 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QEHKBHWEUPXBCW-UHFFFAOYSA-N Nitrogen trichloride Chemical compound ClN(Cl)Cl QEHKBHWEUPXBCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGEACRIKUUTESN-UHFFFAOYSA-K [K+].[K+].[K+].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O Chemical compound [K+].[K+].[K+].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O QGEACRIKUUTESN-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 230000000240 adjuvant Effects 0.000 description 2
- 230000001773 anti-convulsant Effects 0.000 description 2
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 2
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004020 conductor Substances 0.000 description 2
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 2
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 2
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular Effects 0.000 description 2
- 230000001057 ionotropic Effects 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 230000003137 locomotive Effects 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 230000035786 metabolism Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000000056 organs Anatomy 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002829 reduced Effects 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 2
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 2
- 210000001519 tissues Anatomy 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N (+)-tartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N (-)-tartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 1
- ZRSKKRWCHNPOPE-UHFFFAOYSA-N 1,1-dibromobutane Chemical compound CCCC(Br)Br ZRSKKRWCHNPOPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 1,4-dibromobutane Chemical compound BrCCCCBr ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLGQCLIQQRBKDI-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromobutyl)-7-methoxy-1-methyl-3,4-dihydronaphthalen-2-one Chemical compound C1CC(=O)C(C)(CCCCBr)C2=CC(OC)=CC=C21 ZLGQCLIQQRBKDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHLHPRDBBAGVEG-UHFFFAOYSA-N 1-Tetralone Chemical class C1=CC=C2C(=O)CCCC2=C1 XHLHPRDBBAGVEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBZRMBCLZMEYEH-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrazol-1-ium-1-carboximidamide;chloride Chemical compound Cl.NC(=N)N1C=CC=N1 RBZRMBCLZMEYEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMKBTZQKANQZSK-UHFFFAOYSA-N 2-(methylamino)-3-(5-methyl-3-oxo-1,2-oxazol-4-yl)propanoic acid Chemical compound CNC(C(O)=O)CC1=C(C)ON=C1O ZMKBTZQKANQZSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 5-(7-(4-(4,5-DIHYDRO-2-OXAZOLYL)PHENOXY)HEPTYL)-3-METHYL ISOXAZOLE Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWSZBVAUYPTXTG-UHFFFAOYSA-N 5-[6-[[3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxan-2-yl]oxymethyl]-3,4-dihydroxy-5-[4-hydroxy-3-(2-hydroxyethoxy)-6-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)-2-methyloxane-3,4-diol Chemical compound O1C(CO)C(OC)C(O)C(O)C1OCC1C(OC2C(C(O)C(OC)C(CO)O2)OCCO)C(O)C(O)C(OC2C(OC(C)C(O)C2O)CO)O1 CWSZBVAUYPTXTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYIWPPSNJSVFED-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-1-methyl-3,4-dihydro-1H-naphthalen-2-one Chemical compound C1CC(=O)C(C)C2=CC(OC)=CC=C21 DYIWPPSNJSVFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GABLTKRIYDNDIN-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-3,4-dihydro-2H-naphthalen-1-one Chemical compound C1CCC(=O)C2=CC(OC)=CC=C21 GABLTKRIYDNDIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOBBOKZDMRLHAF-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-4-methyl-1,2-dihydronaphthalene Chemical compound CC1=CCCC2=CC(OC)=CC=C21 SOBBOKZDMRLHAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010065040 AIDS dementia complex Diseases 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940063655 Aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 206010002660 Anoxia Diseases 0.000 description 1
- 241000976983 Anoxia Species 0.000 description 1
- 206010002855 Anxiety Diseases 0.000 description 1
- 206010057666 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- IYGYMKDQCDOMRE-QRWMCTBCSA-N Bicculine Chemical compound O([C@H]1C2C3=CC=4OCOC=4C=C3CCN2C)C(=O)C2=C1C=CC1=C2OCO1 IYGYMKDQCDOMRE-QRWMCTBCSA-N 0.000 description 1
- QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N Butylparaben Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORCYVODUFGUNLC-LFOMUEBLSA-N CC1C(C(CCCCSC2C3)([C@@H]2NC)I)=C3C=CC1O Chemical compound CC1C(C(CCCCSC2C3)([C@@H]2NC)I)=C3C=CC1O ORCYVODUFGUNLC-LFOMUEBLSA-N 0.000 description 1
- 0 CN*(N)N1NCCC1 Chemical compound CN*(N)N1NCCC1 0.000 description 1
- UFTBSFMCGZJMQE-OYKVQYDMSA-N CNCN[C@@H](Cc1cc(O)ccc1C1)C1SCCCCCC=C Chemical compound CNCN[C@@H](Cc1cc(O)ccc1C1)C1SCCCCCC=C UFTBSFMCGZJMQE-OYKVQYDMSA-N 0.000 description 1
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 description 1
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010008129 Cerebral palsy Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229960001270 D- TARTARIC ACID Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N D-Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N D-sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- 102000004533 Endonucleases Human genes 0.000 description 1
- 108010042407 Endonucleases Proteins 0.000 description 1
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N Ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002989 Glutamic Acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 201000001971 Huntington's disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010020993 Hypoglycaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 206010022114 Injury Diseases 0.000 description 1
- 206010061255 Ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 1
- 229960005015 Local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 229940083877 Local anesthetics for treatment of hemorrhoids and anal fissures for topical use Drugs 0.000 description 1
- 206010027175 Memory impairment Diseases 0.000 description 1
- RQNMYNYHBQQZSP-UHFFFAOYSA-M Methylmagnesium chloride Chemical compound C[Mg]Cl RQNMYNYHBQQZSP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N Methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010061536 Parkinson's disease Diseases 0.000 description 1
- 102000035443 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005771 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000015439 Phospholipases Human genes 0.000 description 1
- 108010064785 Phospholipases Proteins 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N Sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000005765 Traumatic Brain Injury Diseases 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H Tricalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 241000209149 Zea Species 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- NWGKJDSIEKMTRX-HSACVWGTSA-N [(2R)-2-[(2R,3R,4S)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]-2-hydroxyethyl] (E)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C\CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-HSACVWGTSA-N 0.000 description 1
- GUBXYMKIJFOYOA-YMGPVYFXSA-N [(2R)-2-formyloxy-3-[hydroxy-[(2R,3S,5R,6R)-2,3,4,5,6-pentahydroxycyclohexyl]oxyphosphoryl]oxypropyl] formate Chemical compound OC1[C@H](O)[C@@H](O)C(OP(O)(=O)OC[C@@H](COC=O)OC=O)[C@H](O)[C@@H]1O GUBXYMKIJFOYOA-YMGPVYFXSA-N 0.000 description 1
- AVFUHBJCUUTGCD-UHFFFAOYSA-M [Br-].[Mg+]C Chemical compound [Br-].[Mg+]C AVFUHBJCUUTGCD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003282 amino acid receptor affecting agent Substances 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atoms Chemical group 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 201000006474 brain ischemia Diseases 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000033077 cellular process Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 235000005824 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000005712 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002999 depolarising Effects 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 125000004982 dihaloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting Effects 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 description 1
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 1
- FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N hydron;methanol;chloride Chemical compound Cl.OC FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic Effects 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal Effects 0.000 description 1
- 238000000185 intracerebroventricular Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic Effects 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 201000010901 lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 102000004882 lipase Human genes 0.000 description 1
- 108090001060 lipase Proteins 0.000 description 1
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940064003 local anesthetic throat preparations Drugs 0.000 description 1
- 230000027928 long-term synaptic potentiation Effects 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- USSBDBZGEDUBHE-UHFFFAOYSA-L magnesium;2-oxidooxycarbonylbenzoate Chemical compound [Mg+2].[O-]OC(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O USSBDBZGEDUBHE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FBDWCTWJJMORIU-UHFFFAOYSA-N magnesium;hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.[Mg] FBDWCTWJJMORIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 102000006239 metabotropic receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020004083 metabotropic receptors Proteins 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000000051 modifying Effects 0.000 description 1
- 230000003020 moisturizing Effects 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004973 motor coordination Effects 0.000 description 1
- 239000003703 n methyl dextro aspartic acid receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003867 nerve cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003061 neural cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical Effects 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N oxane Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N oxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 230000005298 paramagnetic Effects 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 230000036961 partial Effects 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000020004 porter Nutrition 0.000 description 1
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative Effects 0.000 description 1
- 230000003518 presynaptic Effects 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive Effects 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 230000001953 sensory Effects 0.000 description 1
- 238000004467 single crystal X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 230000035943 smell Effects 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- ZIANFPVTVNDULH-NQCAZLHCSA-L sodium;(2S)-5-oxopyrrolidine-2-carboxylate;(2R)-5-oxopyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)[C@H]1CCC(=O)N1.[O-]C(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ZIANFPVTVNDULH-NQCAZLHCSA-L 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000000946 synaptic Effects 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 239000002278 tabletting lubricant Substances 0.000 description 1
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000002588 toxic Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N β-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
Images
Abstract
Description
Область техники
Изобретение относится к новым полициклическим алкалоидам, которые способны связывать или быть антагонистами NMDA (М-метил-(D)-аспарагиновая кислота) рецепторного комплекса, или иным образом защищать нейроны против дегенерации, индуцированной рецептором стимуляторных аминокислот. В другом аспекте изобретение относится к способу ингибирования активации NMDA-рецептора у млекопитающих, используя новые полициклические алкалоиды изобретения.Technical field
The invention relates to new polycyclic alkaloids that are able to bind or be antagonists of the NMDA (M-methyl- (D) -aspartic acid) receptor complex, or otherwise protect neurons against degeneration induced by a stimulatory amino acid receptor. In another aspect, the invention relates to a method for inhibiting the activation of an NMDA receptor in mammals using the novel polycyclic alkaloids of the invention.
ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Стимуляторные аминокислоты, такие как L-глутамат (Glu) и L-аспартат (Asp), являются главными нейротрансмиттерами в центральной нервной системе млекопитающих. Для этих кислотных нейротрансмиттеров аминокислот существует множество подтипов кислотных рецепторов аминокислот. Например, они включают ионные канал-связанные рецепторы, опосредующие деполяризацию нейронов, названные по про-типичным антагонистам N-метил-D-аспартат (NMDA), альфа-амино-5-метил-4-изоксазолепроприониковая кислота (АМРА), каинат и мнимый пресинаптический стимулятор L-2-амино-4- фосфонобутират (L- АР4). Пятым рецептором стимуляторных аминокислот является метаботропический рецептор, связанный с фосфоинозитидным метаболизмом. (Farooqui и Horrocks, Brain Res. Rev. 16, 171, 1991).BACKGROUND OF THE INVENTION
Stimulatory amino acids such as L-glutamate (Glu) and L-aspartate (Asp) are the main neurotransmitters in the central nervous system of mammals. For these acidic amino acid neurotransmitters, there are many subtypes of acidic amino acid receptors. For example, they include ion channel-coupled receptors mediating neuronal depolarization, named for the typical antagonists of N-methyl-D-aspartate (NMDA), alpha-amino-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid (AMPA), kainate and imaginary presynaptic stimulator L-2-amino-4-phosphonobutyrate (L-AP4). The fifth receptor for stimulatory amino acids is the metabotropic receptor associated with phosphoinositide metabolism. (Farooqui and Horrocks, Brain Res. Rev. 16, 171, 1991).
NMDA-рецепторы играют специализированную роль вследствие уникальных особенностей связанных с ними ионных каналов и участвуют в разнообразных пластических нейронных событиях, включая инициацию длительной потенциации, которая является предположительным субстратом научения, памяти и установления синаптических контактов во время развития нейронов. NMDA-рецепторы также вовлечены в другие процессы, такие, как передача сенсорной информации (MacDermott и Dale, Trends Neurosci. 10, 280, 1987). NMDA receptors play a specialized role due to the unique characteristics of their associated ion channels and participate in a variety of plastic neural events, including the initiation of long-term potentiation, which is a hypothetical substrate for learning, memory, and establishing synaptic contacts during neuronal development. NMDA receptors are also involved in other processes, such as the transmission of sensory information (MacDermott and Dale, Trends Neurosci. 10, 280, 1987).
Кроме их важной физиологической роли стимуляторные аминокислоты, такие, как NMDA, также вовлечены в патофизиологические события в центральной нервной системе. In addition to their important physiological role, stimulatory amino acids such as NMDA are also involved in pathophysiological events in the central nervous system.
Ненормально низкие уровни глутаминовой кислоты (Glu) могут изменить нормальные уровни стимуляции и приводить, например, к дефициту научения и памяти. Избыточные уровни Glu могут привести к токсичным эффектам. Термин "стимулотоксичность" был создан Олни (Olney) (в Hyhan W.L. [изд.]: "Heritage Disorders of Amino Acids Metabolism" New York: Macmillan pp. 501-512, 1989) для описания процесса, посредством которого стимуляторные аминокислоты могут вызывать смерть нейронных клеток. Abnormally low levels of glutamic acid (Glu) can alter normal levels of stimulation and lead, for example, to learning and memory deficits. Excessive Glu levels can lead to toxic effects. The term “stimulotoxicity” was coined by Olney (in Hyhan WL [ed]: "Heritage Disorders of Amino Acids Metabolism" New York: Macmillan pp. 501-512, 1989) to describe the process by which stimulatory amino acids can cause death neural cells.
Имеются доказательства, что NMDA-рецепторы существуют в периферических тканях и что активация этих рецепторов может быть вовлечена в механизм повреждения легких и других органов (Said, S.I. et al., Letters to Neuroscience, 65, 943-946, 1995). Этот цитотоксический процесс, в основном, опосредован сверхстимуляцией NMDA-рецепторов и может иметь место в случаях церебрального паралича, церебральной ишемии, эпилепсии, болезни Алцгеймера, при слабоумии, связанном со СПИДом, при травматических повреждениях мозга и других нейродегенеративных расстройствах (Olney, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 30: 47- 71, 1990; Foster et al., в "Current and future Trends in Anticonvulsant, Anxiety and Stroke Therapy" Wiley-Liss, Inc. pp. 301-329, 1990; Rogawski and Porter, Pharmacol. Rev., 42: 223-286, 1990). There is evidence that NMDA receptors exist in peripheral tissues and that activation of these receptors may be involved in the mechanism of damage to the lungs and other organs (Said, S.I. et al., Letters to Neuroscience, 65, 943-946, 1995). This cytotoxic process is mainly mediated by overstimulation of NMDA receptors and can occur in cases of cerebral palsy, cerebral ischemia, epilepsy, Alzheimer's disease, AIDS-related dementia, traumatic brain injuries and other neurodegenerative disorders (Olney, Ann. Rev Rev. Pharmacol. Toxicol. 30: 47-71, 1990; Foster et al., In Current and future Trends in Anticonvulsant, Anxiety and Stroke Therapy Wiley-Liss, Inc. pp. 301-329, 1990; Rogawski and Porter, Pharmacol. Rev. 42: 223-286, 1990).
NMDA-рецепторы содержат несколько связывающих доменов, которые взаимодействуют друг с другом для должного функционирования и модулирования активности нервных клеток. Имеется теория о том, что NMDA-рецептор формирует комплекс, действующий как ионный канал, связанный с рецептором. Точнее, функцией рецептора является связывание NMDA или натуральных аминокислот, Глу или Асп, и раскрытие связанного ионного канала, что позволяет натрию (Na+) или кальцию (Ca2+) проникать в стимулированный нейрон, так же как калию (К+) покидать.NMDA receptors contain several binding domains that interact with each other for proper functioning and modulation of nerve cell activity. There is a theory that the NMDA receptor forms a complex that acts as an ion channel bound to the receptor. More precisely, the function of the receptor is the binding of NMDA or natural amino acids, Glu or Asp, and the opening of the bound ion channel, which allows sodium (Na + ) or calcium (Ca 2+ ) to enter the stimulated neuron, as well as potassium (K + ) to leave.
Тогда как ионные каналы рецепторов других стимуляторных аминокислот (АМРА, каинатный и L-AP4) проницаемы только для Na+ и К+, канал NMDA-рецептора также проницаем для Ca2+. Эта особенность может быть важной для предполагаемой роли этого рецептора для и кратковременной, и длительной пластичностей, таких, как научение, память и нейропатология.While the ion channels of the receptors of other stimulatory amino acids (AMPA, kainate and L-AP4) are permeable only to Na + and K + , the channel of the NMDA receptor is also permeable to Ca 2+ . This feature may be important for the intended role of this receptor for both short-term and long-term plasticities, such as learning, memory, and neuropathology.
Внутриклеточный Ca2+ отвечает за регуляцию большого разнообразия клеточных процессов (Farooqui и Horrocks, Brain Res. Rev. 16, 171; 1991). Сверхстимуляция NMDA-рецепторов мозга, наблюдаемая в случаях аноксии, ишемии и гипогликемии, приводит к накоплению концентрации Ca++ в стимулированных нейронах и к каскаду внутриклеточных событий (активации фосфолипаз [PLA2, PLC] , липаз, протеаз и эндонуклеаз), что приводит к смерти нейронных клеток (Farooqui и Horrocks, Brain Res. Rev. 16, 171; 1991).Intracellular Ca 2+ is responsible for the regulation of a wide variety of cellular processes (Farooqui and Horrocks, Brain Res. Rev. 16, 171; 1991). Overstimulation of brain NMDA receptors observed in cases of anoxia, ischemia and hypoglycemia leads to an accumulation of Ca ++ concentration in stimulated neurons and to a cascade of intracellular events (activation of phospholipases [PLA 2 , PLC], lipases, proteases and endonucleases), which leads to the death of neuronal cells (Farooqui and Horrocks, Brain Res. Rev. 16, 171; 1991).
Поэтому существует необходимость в соединениях, которые могут связывать или быть антагонистами комплекса NMDA-рецептора или другим образом защищать нейроны против дегенерации, индуцированной рецептором стимуляторной аминокислоты. Therefore, there is a need for compounds that can bind or antagonize the NMDA receptor complex or otherwise protect neurons against degeneration induced by a stimulatory amino acid receptor.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к новым полициклическим алкалоидам, которые действуют как антагонисты к ионотропному NMDA-рецептору (N-метил-(D)-аспарагиновая кислота), с общей структурой, представленной формулой I:
где R1 является H, C1-6 алкилом или С6-12 арилом, выборочно замененными на полярные группы;
R2 и R3 являются, независимо, H, ОН, С1-6 алкилом, -C(NH)-NH2, положительно заряженной группой или С7-13 аралкилом, выборочно замененными на NH2, ОН, C1-6 алкил или галоген; или R2 и R3 совместно формируют от 5 до 6-элементное кольцо, выборочно содержащее гетероатом;
R4 является H, С1-6 алкилом, OR6, SR6 или N(R6)2, отличающимися тем, что каждый R6 является, независимо, H или C1-6 алкилом;
X является О, S, SO, SO2, N-R5, или C-(R5)2, отличающимися тем, что каждый R5 является, независимо, H, C1-6 алкилом или C7-13 аралкилом, выборочно прерванными одним или более гетероатомами;
n является целым числом от 0 до 2;
m является целым числом от 0 до 3;
с условием, что когда X является CH2, тогда R1 не является CH3, R2 и R3 оба не являются H, R4 не является OH, m не является 3 и n не является 0.SUMMARY OF THE INVENTION
The present invention relates to new polycyclic alkaloids that act as antagonists to the ionotropic NMDA receptor (N-methyl- (D) -aspartic acid), with the general structure represented by formula I:
where R 1 is H, C 1-6 alkyl or C 6-12 aryl, selectively substituted with polar groups;
R 2 and R 3 are independently H, OH, C 1-6 alkyl, —C (NH) —NH 2 , a positively charged group, or C 7-13 aralkyl, optionally substituted with NH 2 , OH, C 1-6 alkyl or halogen; or R 2 and R 3 together form a 5 to 6-element ring, optionally containing a heteroatom;
R 4 is H, C 1-6 alkyl, OR 6 , SR 6 or N (R 6 ) 2 , characterized in that each R 6 is independently H or C 1-6 alkyl;
X is O, S, SO, SO 2 , NR 5 , or C- (R 5 ) 2, characterized in that each R 5 is independently H, C 1-6 alkyl or C 7-13 aralkyl, optionally interrupted one or more heteroatoms;
n is an integer from 0 to 2;
m is an integer from 0 to 3;
with the proviso that when X is CH 2 , then R 1 is not CH 3 , R 2 and R 3 are both not H, R 4 is not OH, m is not 3, and n is not 0.
Профессионалам в области будет понятно, что соединения формулы (I), в зависимости от заменителей, могут содержать один или более хиральных центров и, таким образом, существовать в форме многих различных изомеров, оптических изомеров (т. е. энантиомеров) и их смесей, включая рацемические смеси. Все такие изомеры, энантиомеры и их смеси, включая рацемические смеси, внесены в рамки изобретения. Professionals in the field will understand that the compounds of formula (I), depending on the substitutes, may contain one or more chiral centers and, thus, exist in the form of many different isomers, optical isomers (i.e. enantiomers) and mixtures thereof, including racemic mixtures. All such isomers, enantiomers and mixtures thereof, including racemic mixtures, are included in the scope of the invention.
В другом аспекте настоящего изобретения обеспечивается способ ингибирования активации NMDA-рецептора у млекопитающего, состоящий из введения вышеупомянутому млекопитающему соединения по пункту 1 в количестве, антагонистичном NMDA-рецептору. In another aspect of the present invention, there is provided a method of inhibiting activation of an NMDA receptor in a mammal, comprising administering to the aforementioned mammal the compound of
В другом аспекте обеспечивается способ лечения или предотвращения повреждения или цитотоксичности клеток, опосредованных активацией NMDA-рецептора у млекопитающего, состоящий из введения вышеупомянутому млекопитающему фармацевтически эффективного количества соединения по пункту 1. In another aspect, there is provided a method of treating or preventing damage or cytotoxicity of cells mediated by activation of an NMDA receptor in a mammal, comprising administering to the aforementioned mammal a pharmaceutically effective amount of a compound according to
В другом аспекте изобретения обеспечиваются способы лечения или предотвращения нейродегенеративного заболевания, паралича, эпилептических припадков и конвульсий у млекопитающего, состоящий из введения вышеупомянутому млекопитающему фармацевтически эффективного количества соединения по пункту 1. In another aspect of the invention, methods are provided for treating or preventing a neurodegenerative disease, paralysis, epileptic seizures and convulsions in a mammal, comprising administering to the aforementioned mammal a pharmaceutically effective amount of a compound according to
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР
Фигура 1 описывает эффект дозозависимой нейрозащитной активности декстрорфана после введения мышам NMDA.BRIEF DESCRIPTION OF THE FIGURES
Figure 1 describes the effect of the dose-dependent neuroprotective activity of dextrorphan after administration of NMDA to mice.
Фигура 2 описывает эффект дозозависимой нейрозащитной активности соединения # 13 после введения мышам NMDA. Figure 2 describes the effect of the dose-dependent neuroprotective activity of compound # 13 after administration of NMDA to mice.
Фигура 3 описывает эффект дозозависимой нейрозащитной активности соединения #9 после введения мышам NMDA. Figure 3 describes the effect of the dose-dependent neuroprotective activity of compound # 9 after administration to NMDA mice.
ДЕТАЛЬНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к новым полициклическим алкалоидам по формуле I
где R1-R4, X, m и n тип таковы, как определено ранее.DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
The present invention relates to new polycyclic alkaloids of the formula I
where R 1 -R 4 , X, m and n type are as previously defined.
Использованы следующие общие сокращения во всем описании:
"EAA" относится к стимуляторной аминокислоте;
"NMDA" относится к N-метил-(D)-аспарагиновой кислоте;
"AMPA" относится к альфа-амино-5-метил-4-изоксазол-пропиониковой кислоте.The following general abbreviations are used throughout the description:
"EAA" refers to a stimulatory amino acid;
"NMDA" refers to N-methyl- (D) -aspartic acid;
"AMPA" refers to alpha-amino-5-methyl-4-isoxazole-propionic acid.
Термин CD50, как показано в Таблице I, определен как доза лекарства, которая индуцирует 50% понижение числа смертей, вызванных введением NMDA.The term CD 50 , as shown in Table I, is defined as the dose of a drug that induces a 50% decrease in the number of deaths caused by the introduction of NMDA.
Будучи использован в этой заявке, термин "алкил" представляет насыщенный или ненасыщенный, замененный (одним или более галогеном, гидроксилом, амино или С6-20 арильной группой) или незамененный; прямая цепь, разветвленная цепь или циклическая гидроуглеродная доля может быть прервана одним или более гетероатомами (таким, как кислород, азот или сера).As used in this application, the term “alkyl” represents saturated or unsaturated, substituted (by one or more halogen, hydroxyl, amino or C 6-20 aryl group) or unsubstituted; a straight chain, branched chain or cyclic hydrocarbon fraction can be interrupted by one or more heteroatoms (such as oxygen, nitrogen or sulfur).
Термин "арил" представляет карбоциклическую долю, которая выборочно заменена (например, одним или более C1-6 алкилом, галогеном, гидроксилом, аминогруппой), прервана одним или более гетероатомами (например, N, О или S) и содержит по меньшей мере одно кольцо бензоидного типа (например, фенил или нафтил).The term “aryl” represents a carbocyclic moiety that is selectively replaced (eg, with one or more C 1-6 alkyl, halogen, hydroxyl, amino), interrupted by one or more heteroatoms (eg, N, O or S) and contains at least one a benzoid type ring (e.g. phenyl or naphthyl).
Термин "аралкил" представляет арильную группу, присоединенную к смежному атому алкилом (например, бензил). The term “aralkyl” represents an aryl group attached to an adjacent atom by an alkyl (eg, benzyl).
Соединения настоящего изобретения представлены формулой (I), как определено выше. The compounds of the present invention are represented by formula (I) as defined above.
Предпочтительно, R1 является циклогексилом.Preferably, R 1 is cyclohexyl.
Предпочтительно, R1 является фенилом, выборочно замененным полярными группами.Preferably, R 1 is phenyl selectively substituted by polar groups.
Предпочтительными полярными группами являются COOH, NH2 или гуанидино.Preferred polar groups are COOH, NH 2 or guanidino.
Более предпочтительно, R1 является Н.More preferably, R 1 is N.
Наиболее предпочтительно, R1 является CH3.Most preferably, R 1 is CH 3 .
Предпочтительно, R2 -C(NH)-NH2.Preferably, R 2 —C (NH) —NH 2 .
Предпочтительно, R2 является положительно заряженной аминогруппой.Preferably, R 2 is a positively charged amino group.
Более предпочтительно, R2 является H.More preferably, R 2 is H.
Предпочтительно, R3 является C1-6 алкилом.Preferably, R 3 is C 1-6 alkyl.
Более предпочтительно, R3 является OCH3.More preferably, R 3 is OCH 3 .
Наиболее предпочтительно, R3 является H.Most preferably, R 3 is H.
Наиболее предпочтительно, R3 является OH.Most preferably, R 3 is OH.
Предпочтительно, R4 является ОС1-6 алкилом.Preferably, R 4 is OS 1-6 alkyl.
Предпочтительно, R4 является галогеном.Preferably, R 4 is halogen.
Более предпочтительно, R4 является ОН.More preferably, R 4 is OH.
Наиболее предпочтительно, R4 является ОCH3.Most preferably, R 4 is OCH 3 .
Предпочтительно, X является SO. Preferably, X is SO.
Предпочтительно, X является SO2.Preferably, X is SO 2 .
Предпочтительно, X является NR5.Preferably, X is NR 5 .
Более предпочтительно, X является О. More preferably, X is O.
Наиболее предпочтительно, X является S. Most preferably, X is S.
Предпочтительно, R5 С1-6 алкил.Preferably, R 5 C 1-6 alkyl.
Более предпочтительно, R5 является CH3.More preferably, R 5 is CH 3 .
Наиболее предпочтительно, R5 является Н.Most preferably, R 5 is N.
Предпочтительно, n является 0. Preferably, n is 0.
Предпочтительно, m является 3. Preferably, m is 3.
Предпочтительное соединение изобретения включает:
соединение # 8а: 5,6,7,8,9,11,12-гептагидро-3- метокси-5-метил-10-тиа-5,11- метанобензоциклодесен-13- β гидроксиламин;
Предпочтительное соединение изобретения включает:
соединение #8б: 5,6,7,8,9,11,12-гептагидро-3-метокси-5-метил-10-тиа-5,11 метанобеноциклодесен-13-амин;
Предпочтительное соединение изобретения включает:
соединение #9: 5,6,7,8,9,11,12-гептагидро-3- гидрокси-5-метил- 10-тиа-5,11-метанобензоциклодесен-13-амин (сульфазоцин);
Предпочтительное соединение изобретения включает:
соединение # 9а: (-)-транс-5,6,7,8,9,11,12-гептагидро-10-тиа-3-гидрокси-5-метил-5,11- метанобензоциклодесен-13-амин;
Предпочтительное соединение изобретения включает:
соединение # 9б: (+)-транс-5,6,7,8,9,11,12-гептагидро-10-тиа-3-гидрокси-5- метил-5,11-метанобензоциклодесен-13 амин;
Предпочтительное соединение изобретения включает:
соединение #10: 5,6,7,8,9,11,12-гептагидро-3- гидрокси-5-метил-10-тиа-5,11 - метанобензоциклодесен-13- β гидроксиламин;
Предпочтительное соединение изобретения включает:
соединение #11 транс-5,6,7,8,9,11,12-гептагидро-10-тиа-3- гидрокси-5-метил-5,11-метанобензоциклодесен- 13-гуанидин.A preferred compound of the invention includes:
Compound # 8a: 5,6,7,8,9,11,12-heptahydro-3-methoxy-5-methyl-10-thia-5,11-methanobenzocyclodesen-13-β hydroxylamine;
A preferred compound of the invention includes:
A preferred compound of the invention includes:
Compound # 9: 5,6,7,8,9,9,11,12-heptahydro-3-hydroxy-5-methyl-10-thia-5,11-methanobenzocyclodesen-13-amine (sulfazocine);
A preferred compound of the invention includes:
compound # 9a: (-) - trans-5,6,7,8,9,11,12-heptahydro-10-thia-3-hydroxy-5-methyl-5,11-methanobenzocyclodesen-13-amine;
A preferred compound of the invention includes:
compound # 9b: (+) - trans-5,6,7,8,9,11,12-heptahydro-10-thia-3-hydroxy-5-methyl-5,11-methanobenzocyclodesen-13 amine;
A preferred compound of the invention includes:
Compound # 10: 5,6,7,8,9,9,11,12-heptahydro-3-hydroxy-5-methyl-10-thia-5,11-methanobenzocyclodesen-13-β-hydroxylamine;
A preferred compound of the invention includes:
Предпочтительное соединение изобретения включает:
соединение # 12: транс-5,6,7,8,9,11,12-гептагидро-10-сульфоно-3-гидрокси-5- метил-5,11-метанобензоциклодесен-13-амин;
Предпочтительное соединение изобретения включает:
соединение # 13: 5,6,7,8,9,11, 12-гептагидро-3-гидрокси-5-метил-5,11-метанобензоциклодесен-13-амин.A preferred compound of the invention includes:
compound # 12: trans-5,6,7,8,9,11,12-heptahydro-10-sulfono-3-hydroxy-5-methyl-5,11-methanobenzocyclodesen-13-amine;
A preferred compound of the invention includes:
compound # 13: 5,6,7,8,9,11, 12-heptahydro-3-hydroxy-5-methyl-5,11-methanobenzocyclodesen-13-amine.
Более предпочтительным соединением изобретения является:
соединение #11: транс-5,6,7,8,9,11,12-гептагидро-10-тиа-3- гидрокси-5-метил-5,11-метанобензоциклодесен-13-гуанидин.A more preferred compound of the invention is:
compound # 11: trans-5,6,7,8,9,11,12-heptahydro-10-thia-3-hydroxy-5-methyl-5,11-methanobenzocyclodesen-13-guanidine.
Наиболее предпочтительным соединением изобретения является:
соединение # 9: 5,6,7,8,9,11,12-гептагидро-3-гидрокси-5- метил-10-тиа-5,11 метанобензоциклодесен-13-амин (сульфазоцин)
Наиболее предпочтительным соединением изобретения является:
соединение #10: 5,6,7,8,9,11,12-гептагидро-3-гидрокси-5- метил-10-тиа-5,11 метанобензоциклодесен-13-β-гидроксиламин;
Наиболее предпочтительным соединением изобретения является:
соединение #11: транс-5,6,7,8,9,11,12-гептагидро-10-тиа-3- гидрокси-5-метил-5,11-метанобензоциклодесен-13-гуанидин.The most preferred compound of the invention is:
Compound # 9: 5,6,7,8,9,9,11,12-heptahydro-3-hydroxy-5-methyl-10-thia-5,11 methanobenzocyclodesen-13-amine (sulfazocine)
The most preferred compound of the invention is:
compound # 10: 5,6,7,8,9,9,11,12-heptahydro-3-hydroxy-5-methyl-10-thia-5,11 methanobenzocyclodesen-13-β-hydroxylamine;
The most preferred compound of the invention is:
compound # 11: trans-5,6,7,8,9,11,12-heptahydro-10-thia-3-hydroxy-5-methyl-5,11-methanobenzocyclodesen-13-guanidine.
Соединения настоящего изобретения могут быть синтезированы с использованием традиционных препаративных шагов и способов получения, известным профессионалам в области органического и биоорганического синтезов, обеспечивая в то же время новые и уникальные комбинации для полного синтеза каждого соединения. Compounds of the present invention can be synthesized using traditional preparative steps and methods of preparation known to professionals in the field of organic and bioorganic syntheses, while providing new and unique combinations for the complete synthesis of each compound.
Прослеживаются пути синтеза для полупродуктов, вовлеченных в синтез, так же как и соединения-антагонисты NMDA-рецептора настоящего изобретения. Успешное получение этих соединений возможно путем нескольких способов синтеза, один из которых показан на Схеме 1. Synthesis pathways for intermediates involved in the synthesis are traced, as are the NMDA receptor antagonist compounds of the present invention. The successful preparation of these compounds is possible by several synthesis methods, one of which is shown in
Шаги, проиллюстрированные на Схеме 1, могут быть кратко описаны следующим образом:
Шаг 1: Соединение 1, алкил-1-тетралон, обрабатывают подходящим Реагентом Гринарда, таким, как метил магнезиум-бромид, в сухом неполярном растворителе, таком, как ТГФ, для накопления третичного спирта. Соединение II.The steps illustrated in
Step 1:
Шаг 2:
Спирт, Соединение II, дегидратируют при кислых условиях, таких, как водный насыщенный NH4Cl, для получения Соединения III.Step 2:
Alcohol, Compound II, was dehydrated under acidic conditions, such as aqueous saturated NH 4 Cl, to give Compound III.
Шаг 3:
Двойную связь в положении 1 на олефине эпоксидируют, используя стандартные реагенты и растворители, такие, как магниевая соль монопероксифталиковой кислоты в изо-пропаноле, для получения эпоксида, Соединение IV.Step 3:
The double bond at
Шаг 4:
Эпоксид подвергают переаранжировке при кислых условиях, таких, как водный NaHCO3, используя стандартные методы для получения кетона. Соединение V.Step 4:
The epoxide is rearranged under acidic conditions, such as aqueous NaHCO 3 , using standard methods for producing ketone. Compound V.
Шаг 5:
Алкилирование бис-алкил-2-тетрона (Соединение V) проводят при щелочных условиях в неполярном растворителе, используя дигалоалкильный реагент, такой, как дибромобутан, для производства Соединения VI.Step 5:
Alkylation of the bis-alkyl-2-tetron (Compound V) is carried out under alkaline conditions in a non-polar solvent using a dihaloalkyl reagent such as dibromobutane to produce Compound VI.
Шаг 6:
Нуклеофильное замещение бромида проводят с подходящим реагентом, таким, как триацетат калия, для получения Соединения VII.Step 6:
The nucleophilic substitution of bromide is carried out with a suitable reagent, such as potassium triacetate, to obtain Compound VII.
Шаг 7:
Галогенируют 3 положение S-ацилированного тетралона (Соединение VII) в неполярном растворителе, таком, как смесь бензола и сухого ТГФ, используя подходящий реагент и неполярный растворитель, такой, как Бромин в сухом ТГФ, для получения Соединения VIII.Step 7:
The 3-position S-acylated tetralone (Compound VII) is halogenated in a non-polar solvent, such as a mixture of benzene and dry THF, using a suitable reagent and a non-polar solvent such as Bromine in dry THF to give Compound VIII.
Шаг 8:
Циклизацию проводят при щелочных условиях с использованием стандартных реагентов и растворителей, таких, как бромид лития и сухой ТГФ под Аргоном, с добавлением щелочи, такой, как метоксид натрия, получая полициклическое соединение (Соединение IX).Step 8:
The cyclization is carried out under alkaline conditions using standard reagents and solvents, such as lithium bromide and dry THF under Argon, with the addition of alkali, such as sodium methoxide, to obtain a polycyclic compound (Compound IX).
Шаг 9:
Кетоновую группу соединения IX превращают в алкилоксимовую, используя стандартные процедуры, хорошо известные в области, получая соединение X.Step 9:
The ketone group of compound IX is converted to an alkyloxy group using standard procedures well known in the art to give compound X.
Шаг 10 и 11:
Соединение Х восстанавливают, используя комплекс Боран-ТГФ. Если проводят в ТГФ, получают смесь 50:50 соединений XI и XII. Если реакцию проводят в диглиме (2- метоксиэтиловом эфире), селективно продуцируется амин (Соединение XII).
Compound X is reduced using a Borane-THF complex. If carried out in THF, a 50:50 mixture of compounds XI and XII is obtained. If the reaction is carried out in diglyme (2-methoxyethyl ether), an amine is selectively produced (Compound XII).
Шаг 12:
Соединение XI может быть использовано снова и восстановлено до амина, используя комплекс Боран-ТГФ, полученный в диглиме, для получения Соединения XII.Step 12:
Compound XI can be used again and reduced to an amine using the Boran-THF complex obtained in diglyme to prepare Compound XII.
Соединения настоящего изобретения связываются и блокируют активацию ионотропного NMDA-рецептора и, таким образом, предотвращают избыточное проникновение Ca+2 в нейроны при событиях, опосредованных NMDA- рецепторами, которые типичны для гипоксии и/или ишемических состояний. Избыточное проникновение кальция в нейронные клетки является прелюдией к повреждению нейронов, что происходит после повреждения головы, паралича, и эпилептических припадков; связано с дегенеративными заболеваниями, такими, как болезнь Алцгеймера, болезнь Хантингтона, болезнь Паркинсона и амитрофический латеральный склероз (ALS); и периферической нейротоксичностью, включающей легкие и другие повреждения органов.The compounds of the present invention bind and block the activation of the ionotropic NMDA receptor and thus prevent excessive penetration of Ca + 2 into neurons in events mediated by NMDA receptors that are typical of hypoxia and / or ischemic conditions. Excessive penetration of calcium into neuronal cells is a prelude to damage to neurons that occurs after damage to the head, paralysis, and epileptic seizures; associated with degenerative diseases such as Alzheimer's disease, Huntington's disease, Parkinson's disease and amitrophic lateral sclerosis (ALS); and peripheral neurotoxicity, including lung and other organ damage.
Соответственно, настоящее изобретение далее относится к использованию соединений по формуле (I) для ингибирования активации NMDA-рецептора, как и для лечения и предотвращения повреждения или цитотоксичности клеток, опосредованных активацией NMDA-рецептора у млекопитающих. Accordingly, the present invention further relates to the use of compounds of formula (I) for inhibiting activation of the NMDA receptor, as well as for treating and preventing damage or cytotoxicity of cells mediated by activation of the NMDA receptor in mammals.
Настоящее изобретение обеспечивает соединения, которые блокируют EAA-индуцированные конвульсии на модели грызунов in vivo. Было обнаружено, что соединения настоящего изобретения блокируют смертность, индуцированную NMDA, AMPA или бикукуллином. The present invention provides compounds that block EAA-induced convulsions in an in vivo rodent model. It was found that the compounds of the present invention block deaths induced by NMDA, AMPA or bicucullin.
Принимается во внимание, что соединения настоящего изобретения могут быть модифицированы профессионалами в области таким образом, как присоединение меток, таких как радиоактивные метки, позволяющие определение соединения для использования в качестве радиопроводников. Соединения настоящего изобретения могут быть использованы как антагонисты NMDA in vitro или ex vivo, как в случае радиомеченых агентов, радиопроводников для использования в позитрон-эмиссионной томографии, парамагнитных агентов для использования в изображении магнитного резонанса и в случае антагонистов кальциевого канала, связанного с NMDA-рецептором. It is appreciated that the compounds of the present invention can be modified by professionals in the field in such a way as attaching labels, such as radioactive labels, allowing the determination of the compound for use as radio conductors. The compounds of the present invention can be used as in vitro or ex vivo NMDA antagonists, as in the case of radiolabeled agents, radio conductors for use in positron emission tomography, paramagnetic agents for use in magnetic resonance imaging and in the case of calcium channel antagonists associated with the NMDA receptor .
Принимается во внимание, что соединения настоящего изобретения могут быть модифицированы профессионалами в области таким образом, как предотвращение доступа в центральную нервную систему, таким образом, что они могут функционировать как антагонисты NMDA-рецептора в периферических тканях для защиты против и/или снижения цитотоксичности (нейротоксичности), вовлеченных в события, опосредованные периферическим NMDA-рецептором. It is appreciated that the compounds of the present invention can be modified by professionals in the field in such a way as to prevent access to the central nervous system, so that they can function as NMDA receptor antagonists in peripheral tissues to protect against and / or reduce cytotoxicity (neurotoxicity ) involved in peripheral NMDA receptor mediated events.
Настоящее изобретение также обеспечивает фармацевтические составы, которые содержат фармацевтически эффективное количество соединения этого изобретения, или их фармацевтически приемлемые соли и, выборочно, фармацевтически приемлемые носитель или адъювант. Термин "фармацевтически эффективное количество" относится к количеству соединения, требуемому для введения млекопитающему для понижения или ингибирования активации NMDA-рецептора, повреждения клеток, конвульсий или симптомов, связанных с нейродегенеративными заболеваниями. Количество будет зависеть от таких факторов, как определенное показание к лечению, способ введения, размер больного, требующего лечения и т.д. The present invention also provides pharmaceutical compositions that contain a pharmaceutically effective amount of a compound of this invention, or pharmaceutically acceptable salts thereof and, optionally, a pharmaceutically acceptable carrier or adjuvant. The term “pharmaceutically effective amount” refers to the amount of a compound required for administration to a mammal to lower or inhibit NMDA receptor activation, cell damage, convulsions or symptoms associated with neurodegenerative diseases. The amount will depend on factors such as a specific indication for treatment, route of administration, size of the patient requiring treatment, etc.
Терапевтические способы этого изобретения состоят из шага лечения пациентов фармацевтически приемлемым способом этими соединениями или составами. Такие составы могут быть в форме таблеток, капсул, таблеток в оболочке, порошков, гранул, леденцов, суппозиториев, общих порошков или жидких препаратов, таких как оральные или стерильные парентеральные растворы или суспензии. The therapeutic methods of this invention consist of the step of treating patients with a pharmaceutically acceptable method with these compounds or formulations. Such formulations may be in the form of tablets, capsules, coated tablets, powders, granules, lozenges, suppositories, general powders or liquid preparations, such as oral or sterile parenteral solutions or suspensions.
Терапевтические агенты настоящего изобретения могут быть введены по отдельности или в комбинации с фармацевтически приемлемыми носителями. Пропорция каждого носителя определяется растворимостью и химической природой соединения, путем введения и стандартной фармацевтической практикой. The therapeutic agents of the present invention may be administered individually or in combination with pharmaceutically acceptable carriers. The proportion of each carrier is determined by the solubility and chemical nature of the compound, by administration and standard pharmaceutical practice.
Для получения консистенции для введения предпочтительно, чтобы состав изобретения находился в форме единичной дозы. Формы, представляющие единичную дозу для орального введения, могут являться таблетками и капсулами и могут содержать традиционные экципиенты. Например, связывающие агенты, такие как акация, желатин, сорбитол или поливинилпиролидон; наполнители, такие как лактоза, сахар, кукурузный крахмал, фосфат кальция, сорбитол или глицин; таблетирующие смазки, такие как стеарат магния; дезинтеграторы, такие как крахмал, поливинилпирроликон, крахмал бриколлата натрия или микрокристаллическая целлюлоза; или фармацевтически приемлемые увлажняющие агенты, такие как лаурил сульфат натрия. In order to obtain a consistency for administration, it is preferred that the composition of the invention is in unit dosage form. The unit dose forms for oral administration may be tablets and capsules and may contain conventional excipients. For example, binding agents such as acacia, gelatin, sorbitol or polyvinylpyrrolidone; fillers such as lactose, sugar, corn starch, calcium phosphate, sorbitol or glycine; tabletting lubricants such as magnesium stearate; disintegrants such as starch, polyvinylpyrrolicone, sodium bricollate starch or microcrystalline cellulose; or pharmaceutically acceptable wetting agents, such as sodium lauryl sulfate.
Соединения могут быть введены парентерально; это означает внутримышечно, внутривенно или подкожно. Для парентерального введения могут быть использованы соединения в форме стерильных растворов, содержащих другие растворы, например, солевой раствор или глюкозу, достаточных, чтобы сделать раствор изотоническим. The compounds may be administered parenterally; this means intramuscularly, intravenously or subcutaneously. For parenteral administration, compounds in the form of sterile solutions containing other solutions, for example, saline or glucose, sufficient to make the solution isotonic, can be used.
Соединения могут быть введены орально в форме таблеток, капсул или гранул, содержащих подходящие экципиенты, такие как крахмал, лактоза, белый сахар и подобное. Соединения могут быть введены орально в форме растворов, которые могут содержать агенты, придающие цвет и/или запах. Соединения могут быть введены подъязычно в виде таблеток или леденцов, в которых каждый активный ингредиент смешан с сахарным или кукурузным сиропами, агентами, придающими запах, и красителями, и затем достаточно дегидратированы, чтобы сделать смесь пригодной для прессирования в твердую форму. The compounds may be administered orally in the form of tablets, capsules or granules containing suitable excipients such as starch, lactose, white sugar and the like. The compounds may be administered orally in the form of solutions, which may contain color and / or odor enhancing agents. The compounds can be administered sublingually in the form of tablets or lozenges, in which each active ingredient is mixed with sugar or corn syrups, odorants and colorants, and then sufficiently dehydrated to make the mixture suitable for compression into a solid form.
Твердые оральные составы могут быть приготовлены традиционными способами смешивания, наполнения, таблетирования или подобными. Повторные операции смешивания могут быть использованы для распределения активного агента в тех композициях, где используются большие количества наполнителей. Такие процедуры являются, конечно, традиционными в области. Таблетки могут быть покрыты в соответствии с хорошо известными в нормальной фармацевтической практике способами, особенно, кишечными оболочками. Solid oral formulations may be prepared by conventional methods of mixing, filling, tabletting or the like. Repeated mixing operations can be used to distribute the active agent in compositions where large amounts of excipients are used. Such procedures are, of course, traditional in the area. The tablets may be coated according to methods well known in normal pharmaceutical practice, especially intestinal membranes.
Оральные жидкие препараты могут быть в форме эмульсий, сиропов или эликсиров или могут быть представлены как сухие продукты для восстановления при помощи воды или других подходящих переносчиков перед использованием. Такие жидкие препараты могут содержать или не содержать традиционные добавки. Например, суспендирующие агенты, такие как сорбитол, сироп, метил целлюлозу, желатин, гидроксиэтилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, гель стеарата алюминия или гидрогенированные съедобные жиры; эмульгирующие агенты, такие как моноолеат сорбитана или акацию; неводные переносчики (которые могут включать съедобные масла), такие как миндальное масло, фракционированное кокосовое масло, масляные эфиры, выбранные из группы, состоящей из глицерина, пропиленгликоля, этиленгликоля и этилового спирта; презерванты, например, метил парагидроксибензоат, этил парагидроксибензоат, n-пропил парагидроксибензоат или n-бутил парагидроксибензоат сорбитоловой кислоты; и, если требуется, традиционные агенты, придающие запах или цвет. Oral liquid preparations may be in the form of emulsions, syrups or elixirs, or may be presented as dry products for reconstitution with water or other suitable vehicles before use. Such liquid preparations may or may not contain conventional additives. For example, suspending agents such as sorbitol, syrup, methyl cellulose, gelatin, hydroxyethyl cellulose, carboxymethyl cellulose, aluminum stearate gel or hydrogenated edible fats; emulsifying agents such as sorbitan monooleate or acacia; non-aqueous vehicles (which may include edible oils) such as almond oil, fractionated coconut oil, oil esters selected from the group consisting of glycerol, propylene glycol, ethylene glycol and ethyl alcohol; preservatives, for example, methyl parahydroxybenzoate, ethyl parahydroxybenzoate, n-propyl parahydroxybenzoate or n-butyl parahydroxybenzoate sorbitol acid; and, if required, traditional agents that add a smell or color.
Для парентерального введения могут быть приготовлены формы жидкой единичной дозы путем использования соединения и стерильного переносчика, и, в зависимости от используемой концентрации, могут быть либо суспендированы, либо растворены в переносчике. Оказавшись в растворе, соединение может быть впрыснуто и простерилизовано на фильтре перед наполнением подходящей виалы или ампулы с последующим запечатыванием переносчика или упаковки для хранения. Адъюванты, такие как локальные анестетики, презервирующие или забуферивающие агенты, могут быть растворены в переносчике перед использованием. Стабильность фармацевтических композиций может быть усилена путем замораживания композиции после наполнения виалы и удаления воды под вакуумом (например, высушиванием с замораживанием состава). Парентеральные суспензии могут быть приготовлены, по существу, тем же образом за тем исключением, что соединение должно быть скорее суспендировано в переносчике, чем растворено, и, далее, стерилизация не достигается фильтрацией. Соединение может быть стерилизовано, однако, путем экспозиции его оксиду этилена перед суспендированием его в стерильном переносчике. Сурфактант или увлажняющий раствор могут быть выгодно внесены в состав для облегчения идентичного распределения соединения. For parenteral administration, unit dosage forms may be prepared by using the compound and a sterile vehicle, and, depending on the concentration used, may be either suspended or dissolved in the vehicle. Once in solution, the compound can be injected and sterilized on the filter before filling in a suitable vial or ampoule, followed by sealing the carrier or packaging for storage. Adjuvants, such as local anesthetics, preserving or buffering agents, may be dissolved in the vehicle before use. The stability of the pharmaceutical compositions can be enhanced by freezing the composition after filling the vial and removing water under vacuum (for example, drying by freezing the composition). Parenteral suspensions can be prepared essentially in the same way, except that the compound should be suspended in the carrier rather than dissolved, and further, sterilization is not achieved by filtration. The compound can be sterilized, however, by exposing it to ethylene oxide before suspending it in a sterile vehicle. A surfactant or moisturizing solution can be advantageously formulated to facilitate an identical distribution of the compound.
Фармацевтические составы этого изобретения состоят из фармацевтически эффективного количества соединения этого изобретения и фармацевтически приемлемого носителя. Обычно они содержат от примерно 0.1% до примерно 99% по весу, предпочтительно от примерно 10% до примерно 60% по весу соединения этого изобретения, в зависимости от того, какой способ введения используют. The pharmaceutical compositions of this invention consist of a pharmaceutically effective amount of a compound of this invention and a pharmaceutically acceptable carrier. Usually they contain from about 0.1% to about 99% by weight, preferably from about 10% to about 60% by weight of the compounds of this invention, depending on which route of administration is used.
Настоящее изобретение также обеспечивает способ для лечения опосредованных NMDA-рецептором цитотоксичности и/или заболевания у таких пациентов, как млекопитающие, включая человека, который состоит из шага введения пациенту фармацевтически эффективного количества соединения, его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтического состава, как описано выше. The present invention also provides a method for treating NMDA receptor-mediated cytotoxicity and / or disease in patients such as mammals, including humans, which consists of the step of administering to the patient a pharmaceutically effective amount of the compound, its pharmaceutically acceptable salt or pharmaceutical composition, as described above.
Врачи определят такую дозировку настоящих терапевтических агентов, которая будет наиболее подходящей. Дозировки могут варьировать в зависимости от способа введения и выбора определенного соединения. В дополнение, дозировка может варьировать для определенного пациента при лечении. Дозировка соединения, использованного в лечении будет варьировать в зависимости от степени расстройства, веса пациента, относительной эффективности соединения и выбора лечащего врача. Такая терапия может продлится в течение нескольких недель, с перерывами или без перерывов, до момента, когда симптомы пациента устранены. Doctors will determine the dosage of these therapeutic agents that will be most suitable. Dosages may vary depending on the route of administration and the choice of a particular compound. In addition, the dosage may vary for a particular patient during treatment. The dosage of the compound used in the treatment will vary depending on the degree of the disorder, the weight of the patient, the relative effectiveness of the compound and the choice of the attending physician. Such therapy can last for several weeks, with or without interruptions, until the patient's symptoms are resolved.
Для дальнейшего помощи в понимании настоящего изобретения обеспечены следующие неограниченные примеры 1-17 (см. в конце описания). For further assistance in understanding the present invention, the following unlimited examples 1-17 are provided (see end of description).
7-метокси-1-тетралон (25 г) высушивали азеотропной дистилляцией толуола и растворяли в сухом ТГФ (200 мл). Раствор охлаждали до -70oC (под аргоном) и добавляли хлорид метилмагния (1.4 м в смеси толуол/ТГФ, 187.5 мл). Объединенную реакционную смесь оставляли для перемешивания при комнатной температуре в течение ночи. Смесь осторожно обрабатывали водным насыщенным NN4Cl и экстрагировали этилацетатом. Последний раствор промывали соленой водой, высушивали над MgSO4 и выпаривали. Остаток растворяли в бензоле (150 мл), добавляли p-TSOH и нагревали смесь до обратного течения, используя конденсатор Dean-Stark до окончания реакции дегидратации. Этот раствор бензола разводили этилацетатом, промывали NaHCO3, высушивали над MgSO4 и выпаривали. Остаток экстрагировали гексасами, пропускали через колонку с силикагелем и элюировали смесью гексасов и этилацетата (1:0, 400:1, 200:1). Выход продукта был 20.87 г (84.42%).7-methoxy-1-tetralone (25 g) was dried by azeotropic distillation of toluene and dissolved in dry THF (200 ml). The solution was cooled to -70 ° C (under argon) and methyl magnesium chloride (1.4 m in toluene / THF mixture, 187.5 ml) was added. The combined reaction mixture was allowed to stir at room temperature overnight. The mixture was carefully treated with aqueous saturated NN 4 Cl and extracted with ethyl acetate. The last solution was washed with salt water, dried over MgSO 4 and evaporated. The residue was dissolved in benzene (150 ml), p-TSOH was added and the mixture was heated to reverse flow using a Dean-Stark condenser until the dehydration reaction was completed. This benzene solution was diluted with ethyl acetate, washed with NaHCO 3 , dried over MgSO 4 and evaporated. The residue was extracted with hexases, passed through a silica gel column and eluted with a mixture of hexases and ethyl acetate (1: 0, 400: 1, 200: 1). The product yield was 20.87 g (84.42%).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ: 2.05 (s, 3H); 2.23 (m, 2H); 2.69 (t, 2H); 3.81 (s, 3H) 5.88 (m, 1H); 6.68 - 7.06 (m, 3H). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ: 2.05 (s, 3H); 2.23 (m, 2H); 2.69 (t, 2H); 3.81 (s, 3H); 5.88 (m, 1H); 6.68 - 7.06 (m, 3H).
Дигидро-7-метокси-4-метилнафталин (20.87 г) растворяли в изопропаноле (100 мл) и охлаждали в ледяной бане. Добавляли магниевую соль монопероксифталиевой кислоты (mmpp) (17 г), затем добавляли воду (50 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 2 часов. Когда окисление было закончено, смесь продукта гидролизовали с водным NaHCO3, частично выпаренным и проэкстрагированным этилацетатом. Последний экстракт промывали соляным раствором и выпаривали. Остаток растворяли в смеси этанола (156 мл), воды (121 мл) и конц. H2SO4 (24.3 мл), и нагревали до обратного течения под атмосферой N2 в течение 3 часов, охлаждали и нейтрализовали NaHCO3. После частичного выпаривания остаток экстрагировали этилацетатом, промывали соляным раствором, высушивали над MgSO4 и выпаривали. Продукт очищали на колонке с силикагелем, используя смесь гексасов и этилацетата (100:1, 50:1, 50:1.5). Выход продукта составил 16.2 г (71%).Dihydro-7-methoxy-4-methylnaphthalene (20.87 g) was dissolved in isopropanol (100 ml) and cooled in an ice bath. Monoperoxyphthalic acid magnesium salt (mmpp) (17 g) was added, then water (50 ml) was added and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. When the oxidation was complete, the product mixture was hydrolyzed with aqueous NaHCO 3 , partially evaporated and extracted with ethyl acetate. The last extract was washed with brine and evaporated. The residue was dissolved in a mixture of ethanol (156 ml), water (121 ml) and conc. H 2 SO 4 (24.3 ml), and heated to reverse flow under an atmosphere of N 2 for 3 hours, cooled and neutralized with NaHCO 3 . After partial evaporation, the residue was extracted with ethyl acetate, washed with brine, dried over MgSO 4 and evaporated. The product was purified on a silica gel column using a mixture of hexases and ethyl acetate (100: 1, 50: 1, 50: 1.5). The product yield was 16.2 g (71%).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ: 1.47 (d, 3H); 2.55 (m, 2H); 3.02 (m, 2H); 3.5 (m, 1H); 3.81 (s, 3H); 6.75 - 6.77 (m, 3H) ppm. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.47 (d, 3H); 2.55 (m, 2H); 3.02 (m, 2H); 3.5 (m, 1H); 3.81 (s, 3H); 6.75 - 6.77 (m, 3H) ppm.
IR (пленка) 1714 см-1
Высушивали 7-метокси-1-метил-2-тетралон (4 г) через азеотропную дистилляцию толуола, растворяли в сухом ТГФ (THF) (150 мл), охлаждали в ледяной бане под атмосферой аргона и добавляли раствор натрия-бис-(триметилсилил) амида (NaHMDS) (1 м в ТГФ, 23.13 мл), и перемешивали в течение 1/2 часа. Добавляли 1,4-дибромобутан (9.78 мл) оставляли реакционную смесь для нагревания до комнатной температуры на ночь, после чего ее гидролизовали солевым раствором, экстрагировали этилацетатом, высушивали над MgSO4 и выпаривали. Смесь продукта очищали на колонке с силикагелем, используя смесь гексанов и этилацетата(200:1, 150:1, 100:1, 75:1 и 50:1). Выход продукта составил 5.19г (76%).IR (film) 1714 cm -1
Dried 7-methoxy-1-methyl-2-tetralone (4 g) through azeotropic distillation of toluene, dissolved in dry THF (THF) (150 ml), cooled in an ice bath under argon atmosphere and a solution of sodium bis (trimethylsilyl) was added amide (NaHMDS) (1 m in THF, 23.13 ml), and stirred for 1/2 hour. 1,4-dibromobutane (9.78 ml) was added, the reaction mixture was left to warm to room temperature overnight, after which it was hydrolyzed with brine, extracted with ethyl acetate, dried over MgSO 4 and evaporated. The product mixture was purified on a silica gel column using a mixture of hexanes and ethyl acetate (200: 1, 150: 1, 100: 1, 75: 1 and 50: 1). The product yield was 5.19g (76%).
1H ЯМР (300 МГц, DCDl3) δ:1.09 (m, 2H); 1.37 (s, 3H); 1.71 (m, 3H); 2.1 (m, 3H); 2.68 (m, 2H); 2.97 (m, 2H); 3.26 (t,2H); 3.8 (s, 3H), 6.72 - 7.09 (m, 3H) частей на миллион. 1 H NMR (300 MHz, DCDl 3 ) δ: 1.09 (m, 2H); 1.37 (s, 3H); 1.71 (m, 3H); 2.1 (m, 3H); 2.68 (m, 2H); 2.97 (m, 2H); 3.26 (t, 2H); 3.8 (s, 3H), 6.72 - 7.09 (m, 3H) ppm.
1-(4'-бромобутил)-1-метил-7-метокси-2-тетралон (4.48 г) высушивали азеотропной дистилляцией толуола и растворяли в сухом DMF (25 мл). Добавляли триацетат калия (5.86 г) и оставляли смесь для перемешивания под атмосферой аргона на ночь, ее экстрагировали этилацетатом, промывали солевым раствором, высушивали над MgSO4 и выпаривали. Остаток очищали на колонке с силикагелем, используя смесь гексанов и этилацетата (75:1, 50:1, 20:1). Выход продукта составил 3.9 г (88.3%).1- (4'-bromobutyl) -1-methyl-7-methoxy-2-tetralone (4.48 g) was dried by azeotropic distillation of toluene and dissolved in dry DMF (25 ml). Potassium triacetate (5.86 g) was added and the mixture was allowed to stir under argon overnight, it was extracted with ethyl acetate, washed with brine, dried over MgSO 4 and evaporated. The residue was purified on a silica gel column using a mixture of hexanes and ethyl acetate (75: 1, 50: 1, 20: 1). The product yield was 3.9 g (88.3%).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ: 0.99 (m, 2H); 1.5 (m, 6H); 2.07 (m, 1H); 2.25 (s, 3H); 2.65 (m, 4H); 2.95 (m, 2H); 3.79 (s, 3H); 6.71 - 7.08 (m, 3H) частей на миллион. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ: 0.99 (m, 2H); 1.5 (m, 6H); 2.07 (m, 1H); 2.25 (s, 3H); 2.65 (m, 4H); 2.95 (m, 2H); 3.79 (s, 3H); 6.71 - 7.08 (m, 3H) ppm.
1-(4'-ацетотиобутил)-1-метил-7-метокси-2-тетралон (4 г) высушивали азеотропной дистилляцией толуола. Его растворяли в смеси бензола (244 мл) и сухого ТГФ (64 мл) и перемешивали при комнатной температуре под атмосферой аргона. Бромин (0.8 мл) растворяли в сухом ТГФ (26 мл) и постепенно добавляли к реакционной смеси под течением аргона. После 1 часа перемешивания смесь продукта гидролизовали водным NaHCO3, экстрагировали этилацетатом, промывали солевым раствором, высушивали над MgSO4 и выпаривали. Остаток высушивали азеотропной дистилляцией толуола и далее высушивали под высоким вакуумом.1- (4'-Acetothiobutyl) -1-methyl-7-methoxy-2-tetralone (4 g) was dried by azeotropic distillation of toluene. It was dissolved in a mixture of benzene (244 ml) and dry THF (64 ml) and stirred at room temperature under argon atmosphere. Bromine (0.8 ml) was dissolved in dry THF (26 ml) and gradually added to the reaction mixture under argon. After 1 hour stirring, the product mixture was hydrolyzed with aqueous NaHCO 3 , extracted with ethyl acetate, washed with brine, dried over MgSO 4 and evaporated. The residue was dried by azeotropic distillation of toluene and then dried under high vacuum.
Эпимерную смесь 3-бромо-1-(4'-ацетотиобутил)-1-метил- 7-метокси-2-тетралона (примерно 6.25 ммоль) высушивали азеотропной дистилляцией толуола и растворяли в сухом ТГФ (200 мл), добавляли бромид лития (сухой, 0.54 г), дегазировали раствор аргоном при комнатной температуре в течение одного часа и охлаждали в ледяной бане, хорошо перемешивая, с мягким течением аргона, проходящего через смесь. Растворяли метоксид натрия (0.5 м в метаноле, 13.75 мл) в сухом ТГФ (75 мл), дегазировали под аргоном при комнатной температуре в течение одного часа, после чего его добавляли к последнему раствору через шприц насосом в течение 4 часов. Объединенную реакционную смесь перемешивали в течение дополнительных 1/2 часа, разбавляли этилацетатом (100 мл), промывали солевым раствором, высушивали над MgSO4 и выпаривали. Остаток очищали на колонке с силикагелем, используя смесь гексанов и этилацетата (75:1, 50: 1). Выход продукта составил приблизительно 50-55%. Он кристаллизовался при стоянии.The epimeric mixture of 3-bromo-1- (4'-acetothiobutyl) -1-methyl-7-methoxy-2-tetralone (about 6.25 mmol) was dried by azeotropic distillation of toluene and dissolved in dry THF (200 ml), lithium bromide (dry , 0.54 g), the solution was degassed with argon at room temperature for one hour and cooled in an ice bath, mixing well, with a gentle flow of argon passing through the mixture. Sodium methoxide (0.5 m in methanol, 13.75 ml) was dissolved in dry THF (75 ml), degassed under argon at room temperature for one hour, after which it was added to the last solution via a syringe with a pump for 4 hours. The combined reaction mixture was stirred for an additional 1/2 hour, diluted with ethyl acetate (100 ml), washed with brine, dried over MgSO 4 and evaporated. The residue was purified on a silica gel column using a mixture of hexanes and ethyl acetate (75: 1, 50: 1). The product yield was approximately 50-55%. It crystallized upon standing.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3 δ:1.4- 1.95 (m, 4H); 2.85 (m, 2H); 2.7 - 3 (m, 2H); 3.4 (m, 1H); 3.82 (m, 4H); 6.7 - 7.1 (m, 3H) ppm. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 δ: 1.4-1.95 (m, 4H); 2.85 (m, 2H); 2.7-3 (m, 2H); 3.4 (m, 1H); 3.82 (m, 4H); 6.7 - 7.1 (m, 3H) ppm.
IR (пленка) 1693, 1609 см-1
Высушивали 7,8,9,11,12-гептагидро-3-метокси-5-метил-10- тиа-5, 11-метанобензоциклодесен-13-он (1.32 г) азеотропной дистилляцией толуола, смешивали с гидрохлоридом гидроксиламина (2.64 г) и добавляли сухой пиридин (5.2 мл). Объединенную смесь нагревали до 80oC в течение двух дней. Ее охлаждали, разбавляли CH2CL2 и промывали солевым раствором. После высушивания над MgSO4, выпаривали растворитель очищали остаток на колонке с силикагелем, используя смесь гексанов и этилацетата (50:1, 25:1, 10:1,5:1,2:1). Выход продукта составил 1.22 г (92%).IR (film) 1693, 1609 cm -1
Dried 7,8,9,11,12-heptahydro-3-methoxy-5-methyl-10-thia-5, 11-methanobenzocyclodesen-13-one (1.32 g) by azeotropic distillation of toluene, mixed with hydroxylamine hydrochloride (2.64 g) and dry pyridine (5.2 ml) was added. The combined mixture was heated to 80 ° C. for two days. It was cooled, diluted with CH 2 CL 2 and washed with brine. After drying over MgSO 4 , the solvent was evaporated, and the residue was purified on a silica gel column using a mixture of hexanes and ethyl acetate (50: 1, 25: 1, 10: 1.5: 1.2: 1). The product yield was 1.22 g (92%).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ: 1.2 - 1.9 (m, 9H); 2.4 (m, 2H); 2.85 (m,2H); 3.2 (dd, 1H); 3.8 (s,3H); 5.11 (t, 1H); 6.6 - 7.1 (m, 3H) частей на миллион. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.2 - 1.9 (m, 9H); 2.4 (m, 2H); 2.85 (m, 2H); 3.2 (dd, 1H); 3.8 (s, 3H); 5.11 (t, 1H); 6.6 - 7.1 (m, 3H) ppm.
IR (пленка) 1609, 2200, 3250 см-1
Масс спектрофотометрия: m/z 292.IR (film) 1609, 2200, 3250 cm -1
Mass spectrophotometry: m / z 292.
Высушивали 7,8,11,12-гептагидро-3-метокси-5-метил-10-тиа- 5, 11-метанобензоциклодесен-13-оксим (смесь изомеров, 0.3 г) с толуолом и растворяли в сухом ТГФ (30 мл). Его охлаждали в ледяной бане под атмосферой аргона. Добавляли комплекс боран-ТГФ (1 М раствор в ТГФ, 7.87 мл) и нагревали объединенную смесь до обратного течения в течение 30 часов. Охлаждали ее в ледяной бане. Осторожно добавляли воду (0.4 мл) и концентрированную HCl (0.6 мл) в соответствующем порядке. Нагревали смесь до обратного течения в течение 15 минут, охлаждали и высушивали. Остаток защелачивали концентрированным NH4OH до pH 12, экстрагировали CH2Cl2, промывали солевым раствором, высушивали над MgSO4 и выпаривали. Остаток очищали на колонке с силикагелем, используя смесь гексанов и этилацетата (50:1, 20:1, 10:1, 5:1, 5:1.5, 2:1, 1:1 и 1:2). Выход 5,6,7,8,9, 11, 12-гептагидро-3-метокси-5-метил-10-тиа-5,11-метанобензоциклодесен-13-гидроксиламина составил 0.073 г (23.1%). Он кристаллизовался из смеси этилацетата и гексанов.Dried 7,8,11,12-heptahydro-3-methoxy-5-methyl-10-thia-5, 11-methanobenzocyclodesen-13-oxime (mixture of isomers, 0.3 g) with toluene and dissolved in dry THF (30 ml) . It was cooled in an ice bath under argon atmosphere. The borane-THF complex (1 M solution in THF, 7.87 ml) was added and the combined mixture was heated to reverse flow for 30 hours. It was cooled in an ice bath. Water (0.4 ml) and concentrated HCl (0.6 ml) were carefully added in the appropriate order. The mixture was heated to flow back for 15 minutes, cooled and dried. The residue was alkalinized with concentrated NH 4 OH to
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ: 1.1 - 1.91 (m, 9H); 2.3 (m, 2H); 3.30 (d, 1H); 3.37 (m, 2H); 3.7 (m, 1H); 3.78 (s, 3H); 6.6 - 7.1 (m, 3H) частей на миллион. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.1 - 1.91 (m, 9H); 2.3 (m, 2H); 3.30 (d, 1H); 3.37 (m, 2H); 3.7 (m, 1H); 3.78 (s, 3H); 6.6 - 7.1 (m, 3H) ppm.
IR (пленка): 1612, 3300 см-1
Масс спектрофотометрия: 293.8, 275.8, 260.8.IR (film): 1612, 3300 cm -1
Mass spectrophotometry: 293.8, 275.8, 260.8.
Структура # 8а была подтверждена однокристаллической рентгеновской кристаллографией. Structure # 8a was confirmed by single crystal X-ray crystallography.
Выход 5,6,7,8,9,11,12-гептагидро-3-метокси-5-метил- 10-тиа-5,11-метанобензоциклодесен-13-амина составил 0.0968 г (32%). Свободное основание было растворено в гексанах. The yield of 5,6,7,8,9,11,12-heptahydro-3-methoxy-5-methyl-10-thia-5,11-methanobenzocyclodesen-13-amine was 0.0968 g (32%). The free base was dissolved in hexanes.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ: 0.8 - 2.5 (m, 11H); 3.18 (m, 3H); 3.6 (q, 1H); 3.8 (s, 3H); 6.6 - 7.1 (m, 3H) частей на миллион. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ: 0.8 - 2.5 (m, 11H); 3.18 (m, 3H); 3.6 (q, 1H); 3.8 (s, 3H); 6.6 - 7.1 (m, 3H) ppm.
Этот продукт растворяли в эфире (40 мл) и закисляли смесью метанол-HCl. This product was dissolved in ether (40 ml) and acidified with methanol-HCl.
Позволяли суспензии осаждаться и фильтровали. Осадок промывали эфиром и высушивали, получая 0.090 г продукта. The suspension was allowed to precipitate and filtered. The precipitate was washed with ether and dried, yielding 0.090 g of product.
-1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ: 10.8 - 1.7 (m, 6H); 1.8 (m, 2H); 2.0 - 2.5 (m, 3H); 3.45 (m, 2H); 3.5 (m, 2H); 3.8 (S, 3H) 6.7 - 7.1 (m, 3H) ppm. -1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ: 10.8 - 1.7 (m, 6H); 1.8 (m, 2H); 2.0-2.5 (m, 3H); 3.45 (m, 2H); 3.5 (m, 2H); 3.8 (S, 3H) 6.7 - 7.1 (m, 3H) ppm.
Масс спектрометрия: m/z 278. Mass spectrometry: m / z 278.
Высушивали 7,8,9,11,12-гептагидро-3-метокси-5-метил-10- тиа-5,11-метанобензоциклодесен-13-амин (0.260 г) азеотропной дистилляцией толуола и растворяли в сухом CH2Cl2 (40 мл). Охлаждали до -70oC под атмосферой аргона. Добавляли раствор трибромида борона (1М раствор в CH2Cl2, 187 мл) и оставляли объединенную смесь для перемешивания при окружающей температуре на ночь. Реакционную смесь гидролизовали NaHCO3, понижали pH при помощи NH4OH до 12 и экстрагировали CH2Cl2. Последний раствор высушивали над MgSO4 и выпаривали. Остаток очищали на колонке с силикагелем, используя смесь толуола и этилацетата. (10:1, 5:1, 2:1, 1:1, 1:2).Dried 7,8,9,11,12-heptahydro-3-methoxy-5-methyl-10-thia-5,11-methanobenzocyclodesen-13-amine (0.260 g) by azeotropic distillation of toluene and dissolved in dry CH 2 Cl 2 ( 40 ml). Cooled to -70 o C under argon atmosphere. A solution of boron tribromide (1M solution in CH 2 Cl 2 , 187 ml) was added and the combined mixture was left to stir at ambient temperature overnight. The reaction mixture was hydrolyzed with NaHCO 3 , the pH was lowered with NH 4 OH to 12, and extracted with CH 2 Cl 2 . The latter solution was dried over MgSO 4 and evaporated. The residue was purified on a silica gel column using a mixture of toluene and ethyl acetate. (10: 1, 5: 1, 2: 1, 1: 1, 1: 2).
Выход 5,6,7,8,9,11,12-гептагидро-3-гидрокси-5-метил-10-тиа- 5,11 метанобензоциклодесен-13-амина составил 0.162 г (65%). The yield of 5,6,7,8,9,11,12-heptahydro-3-hydroxy-5-methyl-10-thia-5.11 methanobenzocyclodesen-13-amine was 0.162 g (65%).
1H ЯМР (350 МГц, DMSO-D6 δ: 1.02 (m, 1H); 1.25 (m, 5H); 1.55 (m 2H); 2.01 (m, 2H); 2.55 (m, 1H); 2.97 ( d, 1H) 3.08 (m, 1H), 3.14 (m, 2H); 6.4 - 6.9 (m, 3H) частей на миллион. 1 H NMR (350 MHz, DMSO-D 6 δ: 1.02 (m, 1H); 1.25 (m, 5H); 1.55 (m 2H); 2.01 (m, 2H); 2.55 (m, 1H); 2.97 (d , 1H) 3.08 (m, 1H), 3.14 (m, 2H); 6.4 - 6.9 (m, 3H) ppm.
Вышеупомянутый продукт был преобразован в его гидрохлоридную соль и очищен через HPLC (жидкостной хроматографией под высоким давлением). The above product was converted to its hydrochloride salt and purified through HPLC (high pressure liquid chromatography).
Растворяли 8, 9, 11, 12-гептагидро-3-метокси-5-метил-10-тиа-5,11-метанобензоциклодесен-13-гидроксил амин (0.166 г) в смеси уксусной кислоты (4.5 мл) и 48% Hbr (4.5 мл). Ее охлаждали, осторожно нейтрализовали NaHCO3 и экстрагировали CH2Cl2. Последний раствор промывали солевым раствором, высушивали над MgSO4 и выпаривали. Остаток очищали на колонке с силикагелем, используя смесь гексанов и этилацетатов (10: 1, 10: 1.5, 5:1). Выход 5,6,7, 8,9,11,12- гептагидро-3-гидрокси-5-метил-10-тиа-5,11-метанобензоциклодесен-13-гидроксиламина составил 0.035 г (22%).8, 9, 11, 12-heptahydro-3-methoxy-5-methyl-10-thia-5,11-methanobenzocyclodesen-13-hydroxyl amine (0.166 g) were dissolved in a mixture of acetic acid (4.5 ml) and 48% Hbr ( 4.5 ml). It was cooled, carefully neutralized with NaHCO 3 and extracted with CH 2 Cl 2 . The last solution was washed with brine, dried over MgSO 4 and evaporated. The residue was purified on a silica gel column using a mixture of hexanes and ethyl acetate (10: 1, 10: 1.5, 5: 1). The yield of 5,6,7, 8,9,11,12-heptahydro-3-hydroxy-5-methyl-10-thia-5,11-methanobenzocyclodesen-13-hydroxylamine was 0.035 g (22%).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ: 1.1-1.91 (m, 9H); 2.30 (m, 2H); 3.28 (m, 1H); 3.34 (m, 2H); 3.7 (m, 1H); 6.6 - 7.0 (m, 3H) частей на миллион. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.1-1.91 (m, 9H); 2.30 (m, 2H); 3.28 (m, 1H); 3.34 (m, 2H); 3.7 (m, 1H); 6.6 - 7.0 (m, 3H) ppm.
Вышеупомянутый продукт был преобразован в его гидрохлоридную соль и очищен HPLC (жидкостной хроматографией под высоким давлением). The above product was converted to its hydrochloride salt and purified by HPLC (high pressure liquid chromatography).
Соединение #9 (2.96 г) смешивали с D-тартаровой кислотой (2.01 г), растворенной в кипящем этаноле (95%, 50 мл), и фильтровали. Нерастворимую массу промывали горячим этанолом (25 мл). Объединенные фильтраты выпаривали досуха и остаток вновь растворяли осадок в горячем этаноле (20 мл). Собирали пушистую твердую массу и вновь растворяли в горячем этаноле (15 мл). Кристаллизацию оставляли происходить без движения при комнатной температуре в течение 2 дней. Полукристаллизованную массу далее еще дважды подвергали сходному процессу фракционной кристаллизации. Было обнаружено, что проба на этой стадии имеет диастерометрическую чистоту 98% по хиральной дериватизации с реагентом Marfey. (0.267 г). Compound # 9 (2.96 g) was mixed with D-tartaric acid (2.01 g) dissolved in boiling ethanol (95%, 50 ml) and filtered. The insoluble mass was washed with hot ethanol (25 ml). The combined filtrates were evaporated to dryness and the residue was redissolved in hot ethanol (20 ml). A fluffy solid mass was collected and redissolved in hot ethanol (15 ml). Crystallization was allowed to occur without movement at room temperature for 2 days. The semi-crystallized mass was further subjected to a similar process of fractional crystallization twice more. It was found that the sample at this stage has a diastereometric purity of 98% by chiral derivatization with Marfey reagent. (0.267 g).
Тартратовую соль названного соединения (0.1 г) растворяли в горячем метаноле (20 мл) и переносили на колонку, наполненную ион-обменной смолой Amberlite IRA-400 (С1-форма) (5 г, последовательно промытую метанолом, водой, 0.1 М HCl, водой и метанолом). Колонку последовательно промывали метанолом (100 мл) и водой(100 мл). Объединенные элюенты выпаривали и лиофилизовали. The tartrate salt of the title compound (0.1 g) was dissolved in hot methanol (20 ml) and transferred onto a column filled with Amberlite IRA-400 ion-exchange resin (C1-form) (5 g successively washed with methanol, water, 0.1 M HCl, water and methanol). The column was washed successively with methanol (100 ml) and water (100 ml). The combined eluents were evaporated and lyophilized.
Остаток (0.076 г). Residue (0.076 g).
Соединение #9-D-тартратовую соль (высокообогащенную декстровращающимися диастереомерами 1.5 г) смешивали с NH4OH (10 мл), насыщенным хлоридом натрия, и экстрагировали метилен хлоридом. Последний промывали солевым раствором, высушивали над MgSO4 и выпаривали. Остаток (1.27 г) смешивали с L-тартаровой кислотой (0.87 г) и кипятили с этанолом (95%, 100 мл), фильтровали, затем фильтрат оставляли кристаллизоваться при комнатной температуре в течение 2 дней. Осажденную массу оставляли медленно кристаллизоваться из горячего изопропанола. Было обнаружено, что проба имеет диастереометрическую чистоту 97% по хиральной дериватизации с реагентом Marfey, с выходом 0.1515 г. -
Тартратовую соль названного соединения (0.076 г) растворяли в горячем метаноле (25 мл) и переносили на колонку, набитую активированным Amberlite IRA-400 (С1-форма, 5 г), которую затем промывали метанолом (100 мл) и водой (100 мл) последовательно. Объединенные фильтраты выпаривали и лиофилизировали остаток (0.058 г).Compound # 9-D-tartrate salt (highly enriched with dextro-rotating diastereomers 1.5 g) was mixed with NH 4 OH (10 ml), saturated sodium chloride, and extracted with methylene chloride. The latter was washed with brine, dried over MgSO 4 and evaporated. The residue (1.27 g) was mixed with L-tartaric acid (0.87 g) and boiled with ethanol (95%, 100 ml), filtered, then the filtrate was allowed to crystallize at room temperature for 2 days. The precipitated mass was allowed to slowly crystallize from hot isopropanol. It was found that the sample has a diastereometric purity of 97% for chiral derivatization with Marfey reagent, with a yield of 0.1515 g.
The tartrate salt of the title compound (0.076 g) was dissolved in hot methanol (25 ml) and transferred onto a column packed with activated Amberlite IRA-400 (C1 form, 5 g), which was then washed with methanol (100 ml) and water (100 ml) sequentially. The combined filtrates were evaporated and the residue was lyophilized (0.058 g).
Соединение #9 (0.35 г) высушивали азеотропной дистилляцией с толуолом и растворяли в сухом пиридине (5 мл). Добавляли 1H-пиразол-1-карбоксамидин гидрохлорид (1.29 г) и диизо-пропил этиламин (1.74 мл). Объединенную смесь нагревали до 80oC под атмосферой азота в течение 4 дней. Растворитель выпаривали и очищали остаток на колонке с силикагелем, используя смесь метилен хлорида и метанола. Продукт (0.41 г) растворяли в метаноле, насыщенном хлоридом азота (5 мл) и выпаривали растворитель. Остаток очищали HPLC (жидкостной хроматографией под высоким давлением), с выходом 0.045 г конечного продукта.Compound # 9 (0.35 g) was dried by azeotropic distillation with toluene and dissolved in dry pyridine (5 ml). 1H-pyrazole-1-carboxamidine hydrochloride (1.29 g) and diisopropyl ethylamine (1.74 ml) were added. The combined mixture was heated to 80 ° C. under nitrogen for 4 days. The solvent was evaporated and the residue was purified on a silica gel column using a mixture of methylene chloride and methanol. The product (0.41 g) was dissolved in methanol saturated with nitrogen chloride (5 ml) and the solvent was evaporated. The residue was purified by HPLC (high pressure liquid chromatography), with a yield of 0.045 g of the final product.
Соединение 9 (0.1 г) высушивали азеотропной дистилляцией толуола, растворяли в сухом метилен хлориде (20 мл) и охлаждали в ледяной бане под атмосферой аргона. Добавляли трифторуксусный ангидрид (0.54 мл) и пиридин (0.5 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи реакционную смесь гидролизовали водным раствором бикарбоната натрия, экстрагировали метилен хлоридом, промывали солевым раствором, высушивали над MgSO4 и выпаривали. Остаток очищали на колонке с силикагелем, используя смесь гексанов и метилен хлорида с выходом 0.068 г транс-5,6,7,8,9,11,12-гептагидро-10-тиа-3-гидрокси- 5-метил- 5,11-метанобензоциклодесен-13-трифлуороацетамида.Compound 9 (0.1 g) was dried by azeotropic distillation of toluene, dissolved in dry methylene chloride (20 ml) and cooled in an ice bath under argon atmosphere. Trifluoroacetic anhydride (0.54 ml) and pyridine (0.5 ml) were added. After stirring at room temperature overnight, the reaction mixture was hydrolyzed with an aqueous sodium bicarbonate solution, extracted with methylene chloride, washed with brine, dried over MgSO 4 and evaporated. The residue was purified on a silica gel column using a mixture of hexanes and methylene chloride with the yield of 0.068 g of trans-5,6,7,8,9,11,12-heptahydro-10-thia-3-hydroxy-5-methyl-5.11 -methanobenzocyclodesen-13-trifluoro-acetamide.
Транс-5,6,7,8,9,11,12-гептагидро-10-тиа-3-гидрокси-5-метил- 5,11-метанобензоциклодесен-13-трифлуороацетамида растворяли в смеси этанола (2 мл) и воды (1 мл), и затем охлаждали в ледяной бане. Добавляли монопероксифталевую кислоту, гексагидратную соль магния (0.21 г). После 1 часа добавляли водный насыщенный бикарбонат натрия (5 мл). Объединенную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и выпаривали, и остаток экстрагировали метилен хлоридом. Последний раствор промывали солевым раствором и выпаривали, получая 0.123 г транс-5,6,7,8,9,11,12-гептагидро-10-сульфоно-3- гидрокси-5-метил-5,11-метано-бензоциклодесен-13- трифлуороацетамида. Trans-5,6,7,8,9,11,12-heptahydro-10-thia-3-hydroxy-5-methyl-5,11-methanobenzocyclodesen-13-trifluoroacetamide was dissolved in a mixture of ethanol (2 ml) and water ( 1 ml), and then cooled in an ice bath. Monoperoxyphthalic acid, magnesium hexahydrate salt (0.21 g) was added. After 1 hour, aqueous saturated sodium bicarbonate (5 ml) was added. The combined mixture was stirred at room temperature overnight and evaporated, and the residue was extracted with methylene chloride. The latter solution was washed with brine and evaporated, yielding 0.123 g of trans-5,6,7,8,9,11,12-heptahydro-10-sulfono-3-hydroxy-5-methyl-5,11-methano-benzocyclododes-13 - trifluoroacetamide.
Транс-5,6,7,8,9, 11, 12-гептагидро-10-сульфоно-3-гидрокси-5- метил-5,11-метанобензоциклодесен-13-трифлуороацетамид (0.123 г) высушивали азеотропной дистилляцией с толуолом и добавляли ангидрированный гидразин (2 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней, затем выпаривали досуха под вакуумом. Смесь продукта растворяли в метаноле (2 мл) и оставляли при комнатной температуре. Кристаллизованный материал (0.037 г) отфильтровывали и растворяли в насыщенном растворе хлорида азота в метаноле (2 мл), и затем выпаривали. Остаток лиофилизовали, получая 0.031 г названного соединения. Trans-5,6,7,8,9, 11, 12-heptahydro-10-sulfono-3-hydroxy-5-methyl-5,11-methanobenzocyclodesen-13-trifluoroacetamide (0.123 g) was dried by azeotropic distillation with toluene and was added anhydrogenated hydrazine (2 ml). The mixture was stirred at room temperature for 2 days, then evaporated to dryness in vacuo. A mixture of the product was dissolved in methanol (2 ml) and left at room temperature. The crystallized material (0.037 g) was filtered off and dissolved in a saturated solution of nitrogen chloride in methanol (2 ml), and then evaporated. The residue was lyophilized to give 0.031 g of the title compound.
Для целей сравнения соединения настоящего изобретения и соответствующие стандарты вводили мышам и определяли во времени нейрозащитную активность непосредственно после введения NMDA. Соединения вводили i.c.v. или внутрибрюшинно в различное время и в разных концентрациях перед инъекцией NMDA (1 нмоль/мышь, I.C.V.). Уровень смертности (CD50) ТАБЛИЦА I и кривые ответа.For comparison purposes, the compounds of the present invention and corresponding standards were administered to mice and neuroprotective activity was determined over time immediately after administration of NMDA. Compounds were administered icv or intraperitoneally at different times and in different concentrations before injection of NMDA (1 nmol / mouse, ICV). Mortality Rate (CD 50 ) TABLE I and response curves.
Результаты представлены на Фигурах 1, 2 и 3. Фигура 1 описывает влияние дозозависимой нейрозащитной активности декстрорфана, последовавший после введения мышам NMDA. Результаты демонстрируют зависимые по времени понижения защитных эффектов лекарства в различных дозах. На Фигуре 1 предварительно вводили декстрорфан i. c. v. в концентрациях 1.0 (замкнутое кольцо); 5.0 (открытый квадрат): и 10 (замкнутый квадрат) нмолей/мышь. Открытое кольцо представляет предварительно введенный физиологический раствор в концентрации 10 μл /мышь. The results are presented in Figures 1, 2 and 3. Figure 1 describes the effect of the dose-dependent neuroprotective activity of dextrorphan following administration to NMDA mice. The results demonstrate time-dependent decreases in the protective effects of the drug in various doses. In Figure 1, dextrorphan i was previously administered. c. v. in concentrations of 1.0 (closed ring); 5.0 (open square): and 10 (closed square) nmole / mouse. The open ring represents a pre-injected saline solution at a concentration of 10 μl / mouse.
Профиль зависимости во времени нейрозащитной активности соединения #13 у мышей представлен на Фигуре 2. Фигура иллюстрирует зависимые во времени понижения защитных эффектов предварительного введения i.c.v. соединения #13 в различных дозах против NMDA. Дозозависимый временной профиль нейрозащитной активности соединения #9 против NMDA-индуцированных конвульсий у мышей показан на Фигуре 3. График иллюстрирует зависимые во времени понижения защитных эффектов Соединения #9 в различных дозах. На Фигурах 2 и 3 соответствующее соединение было предварительно введено в концентрациях 25 (открытое кольцо); 50 (замкнутое кольцо); и 100 (замкнутый квадрат) нмоль/мышь. The time profile of the neuroprotective activity of compound # 13 in mice is shown in Figure 2. The figure illustrates the time-dependent decreases in protective effects of i.c.v. compounds # 13 in various doses against NMDA. The dose-dependent time profile of the neuroprotective activity of Compound # 9 against NMDA-induced convulsions in mice is shown in Figure 3. The graph illustrates the time-dependent decreases in the protective effects of Compound # 9 in various doses. In Figures 2 and 3, the corresponding compound was previously introduced at concentrations of 25 (open ring); 50 (closed ring); and 100 (closed square) nmol / mouse.
Соединения изобретения продемонстрировали антиконвульсивную активность против индуцированных NMDA конвульсий у мышей. Соединение #11 демонстрировало наивысшую активность, обладая примерно в три раза большей силой, чем Декстрорфан. Compounds of the invention showed anticonvulsant activity against NMDA-induced convulsions in mice.
ПРИМЕР 17 ПОВРЕЖДЕНИЕ ДВИЖЕНИЯ
А. Локомоторика и нарушение поведения
Мыши были расположены индивидуально в клетках для наблюдений на 60 минут для периода привыкания. Им инъецировали I.С.V. тестовые соединения и наблюдали в течение от 15 до 30 минут. Локомоторику и нарушения поведения оценивали в соответствии с процедурами Koek Colpaert (J. Pharm. Exp. Therm. 252 349-357, 1990). Для каждого животного записывали присутствие локомоторной активности и нарушения поведения. Статистическую значимость изменений, индуцированных лекарством, в соответствии с определенным поведением тестировали посредством методов Fray et al. (Psycopharmacol 69 253-259, 1980). MK-801, известный как имеющий существенную нейротоксичность, индуцировал нарушение поведения в таких низких дозах, как 1.5 нмоль/мышь.EXAMPLE 17 MOVEMENT INJURY
A. Locomotor and impaired behavior
Mice were placed individually in observation cells for 60 minutes for the addictive period. They injected I.C.V. test compounds and were observed for 15 to 30 minutes. Locomotorism and behavioral disorders were evaluated in accordance with Koek Colpaert procedures (J. Pharm. Exp. Therm. 252 349-357, 1990). For each animal, the presence of locomotor activity and behavioral disorders were recorded. The statistical significance of drug-induced changes in accordance with defined behavior was tested using the methods of Fray et al. (Psycopharmacol 69 253-259, 1980). MK-801, known as having significant neurotoxicity, induced behavioral disturbances at doses as low as 1.5 nmol / mouse.
Б. Оценка двигательной координации Ротародом. B. Assessment of motor coordination by the Rotarod.
Влияние на движение, усиленное различными антагонистами, оценивали с использованием топчака ротарода (модель 7600, EGO Basile, Италия). Использованный способ был схож с процедурой, описанной Dunhamand Miya (J. Am. Pharmac. Assoc. 46 208-209- 1957). Аппарат состоял из рейки диаметром 2.5 см, которая подвешена горизонтально на высоте 50 см над рабочей поверхностью. Рейку поворачивали при скорости 8 об/мин. Круглые разделители были помещены на интервалах вдоль рейки таким образом, чтобы можно было тестировать одновременно пять животных. У всех животных было выработано привыкание к рейке в течение двух последовательных дней перед экспериментированием. The effect on movement enhanced by various antagonists was evaluated using a rotarod treadmill (model 7600, EGO Basile, Italy). The method used was similar to the procedure described by Dunhamand Miya (J. Am. Pharmac. Assoc. 46 208-209-1957). The device consisted of a rail with a diameter of 2.5 cm, which is suspended horizontally at a height of 50 cm above the working surface. The rail was turned at a speed of 8 rpm. Circular dividers were placed at intervals along the rail so that five animals could be tested simultaneously. All animals developed addiction to rake for two consecutive days before experimentation.
Результаты исследования, в котором сравнительное повреждение движения было вызвано Соединением #13, сравнивали с декстрорфаном, при оценке ротародом. Процент животных, демонстрирующих влияние на движение, является выше для животных, обработанных декстрорфаном, чем для животных, обработанных Соединением #13. A study in which comparative motion damage was caused by Compound # 13 was compared with dextrorphan when evaluated by rotarod. The percentage of animals exhibiting an effect on movement is higher for animals treated with dextrorphan than for animals treated with Compound # 13.
Claims (3)
где R1 является H, C1-6 алкилом или C6-12 арилом, которые могут быть замещены полярными группами;
R2 и R3 являются, независимо, H, ОН, C1-6 алкилом, -C(NH)-NH2, положительно заряженной группой или C7-13 аралкилом, которые могут быть замещены NH2, ОН, C1-6 алкилом или галогеном, или
R2 и R3 совместно образуют 5- - 6-членное кольцо, которое может содержать гетероатом;
R4 является H, C1-6 алкилом, ОR6, SR6 или N(R6)2, где каждый R6 является, независимо, H, С1-3 алкилом;
Х является О, S, SO, SO2, N-R5 или C-(R5)2, где каждый R5 является, независимо, H, C1-6 алкилом или C7-13 аралкилом, который может содержать один или более гетероатомов;
n является целым числом от 0 до 2;
m является целым числом от 0 до 3,
с условием, что когда Х является СН2, тогда R1 не является СН3; R2 и R3 оба не являются H; R4 не является ОН; m не равно 3 и n не равно 0.1. A method of inhibiting activation of an NMDA receptor in a mammal, comprising administering to the aforementioned mammal a compound of formula I in an amount antagonistic to the NMDA receptor
where R 1 is H, C 1-6 alkyl or C 6-12 aryl, which may be substituted by polar groups;
R 2 and R 3 are independently H, OH, C 1-6 alkyl, —C (NH) —NH 2 , a positively charged group, or C 7-13 aralkyl, which may be substituted with NH 2 , OH, C 1- 6 by alkyl or halogen, or
R 2 and R 3 together form a 5- to 6-membered ring, which may contain a heteroatom;
R 4 is H, C 1-6 alkyl, OR 6 , SR 6 or N (R 6 ) 2 , where each R 6 is independently H, C 1-3 alkyl;
X is O, S, SO, SO 2 , NR 5 or C- (R 5 ) 2 , where each R 5 is independently H, C 1-6 alkyl or C 7-13 aralkyl, which may contain one or more heteroatoms;
n is an integer from 0 to 2;
m is an integer from 0 to 3,
with the proviso that when X is CH 2 , then R 1 is not CH 3 ; R 2 and R 3 are not both H; R 4 is not OH; m is not equal to 3 and n is not equal to 0.
где R1 является H, C1-6 алкилом или C6-12 арилом, которые могут быть замещены полярными группами:
R2 и R3 являются, независимо, H, ОН, C1-6 алкилом, -C(NH)-NH2, положительно заряженной группой или C7-13 аралкилом, которые могут быть замещены NH2ОН, C1-6 алкилом или галогеном, или
R2 и R3 совместно образуют 5- - 6-членное кольцо, которое может содержать гетероатом;
R4 является Н, C1-6 алкилом, ОR6, SR6 или N(R6)2, где каждый R6 является, независимо, H, С1-3 алкилом;
Х является О, S, SO, SO2, N-R5 или C-(R5)2, где каждый R5 является, независимо, H, C1-6 алкилом или C7-13 аралкилом, который может содержать один или более гетероатомов;
n является целым числом от 0 до 2;
m является целым числом от 0 до 3,
с условием, что когда Х является СН2, тогда R1 не является СН3; R2 и R3 оба не являются H; R4 не является ОН; m не равно 3 и n не равно 0.2. A method for preventing activation of an NMDA receptor-mediated neuronal cell damage in a mammal, comprising administering to the aforementioned mammal a pharmaceutically effective amount of a compound of formula I
where R 1 is H, C 1-6 alkyl or C 6-12 aryl, which may be substituted by polar groups:
R 2 and R 3 are independently H, OH, C 1-6 alkyl, —C (NH) —NH 2 , a positively charged group or C 7-13 aralkyl, which may be substituted with NH 2 OH, C 1-6 alkyl or halogen, or
R 2 and R 3 together form a 5- to 6-membered ring, which may contain a heteroatom;
R 4 is H, C 1-6 alkyl, OR 6 , SR 6 or N (R 6 ) 2 , where each R 6 is independently H, C 1-3 alkyl;
X is O, S, SO, SO 2 , NR 5 or C- (R 5 ) 2 , where each R 5 is independently H, C 1-6 alkyl or C 7-13 aralkyl, which may contain one or more heteroatoms;
n is an integer from 0 to 2;
m is an integer from 0 to 3,
with the proviso that when X is CH 2 , then R 1 is not CH 3 ; R 2 and R 3 are not both H; R 4 is not OH; m is not equal to 3 and n is not equal to 0.
где R1 является H, C1-6 алкилом или C6-12 арилом, которые могут быть замещены полярными группами:
R2 и R3 являются, независимо, H, ОН, C1-6 алкилом, -C(NH)-NH2, положительно заряженной группой или C7-13 аралкилом, которые могут быть замещены NH2ОН, C1-6 алкилом или галогеном, или
R2 и R3 совместно образуют 5- - 6-членное кольцо, которое может содержать гетероатом;
R4 является H, C1-6 алкилом, OR6, SR6 или N(R6)2, где каждый R6 является, независимо, H, C1-3 алкилом;
Х является О, S, SO, SO2, N-R5 или C-(R5)2, где каждый R5 является, независимо, H, C1-6 алкилом или C7-13 аралкилом, который может содержать один или более гетероатом;
n является целым числом от 0 до 2;
m является целым числом от 0 до 3,
с условием, что когда Х является СН2, тогда R1 не является СН3; R2 и R3 оба не являются H; R4 не является ОН; m не равно 3 и n не равно 0.3. A method for preventing NMDA-induced convulsions in mammals, comprising administering to the aforementioned mammal a pharmaceutically effective amount of a compound of formula I
where R 1 is H, C 1-6 alkyl or C 6-12 aryl, which may be substituted by polar groups:
R 2 and R 3 are independently H, OH, C 1-6 alkyl, —C (NH) —NH 2 , a positively charged group or C 7-13 aralkyl, which may be substituted with NH 2 OH, C 1-6 alkyl or halogen, or
R 2 and R 3 together form a 5- to 6-membered ring, which may contain a heteroatom;
R 4 is H, C 1-6 alkyl, OR 6 , SR 6 or N (R 6 ) 2 , where each R 6 is independently H, C 1-3 alkyl;
X is O, S, SO, SO 2 , NR 5 or C- (R 5 ) 2 , where each R 5 is independently H, C 1-6 alkyl or C 7-13 aralkyl, which may contain one or more heteroatom;
n is an integer from 0 to 2;
m is an integer from 0 to 3,
with the proviso that when X is CH 2 , then R 1 is not CH 3 ; R 2 and R 3 are not both H; R 4 is not OH; m is not equal to 3 and n is not equal to 0.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9514448.1 | 1995-07-14 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU98102400A RU98102400A (en) | 1999-12-10 |
| RU2173146C2 true RU2173146C2 (en) | 2001-09-10 |
Family
ID=
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Farooqui and Horrocks, Brain Rev. 16, 171, 1991. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5420155A (en) | Tetramic acid derivatives | |
| KR880000042B1 (en) | Process for preparing organic amide compounds derived from nitrogenous lipoids | |
| JPS6049192B2 (en) | New substituted benzamides, their production methods, and psychotropic drugs containing them as active ingredients | |
| JPH05320162A (en) | Peptidic quinuclidine | |
| JPH06502850A (en) | Amino acid derivative with cyclized C-terminus | |
| JPH0641475B2 (en) | Substituted alpha amino acid, process for producing the same, and medicine | |
| JPH0219363A (en) | Imidazolidine derivative | |
| JPH08169884A (en) | Cyclopropachromenecarboxylic acid derivative | |
| US6498196B1 (en) | Compounds useful in pain management | |
| CA1329617C (en) | Resolved amino pyrrolidine neuroprotective agents | |
| US5990104A (en) | Polycyclic alcaloid-derivatives as NMDA-receptor antagonists | |
| HU199858B (en) | Process for producing piperazinecarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compound | |
| RU2173146C2 (en) | Derivatives of polycyclic alkaloids as antagonists of nmda-receptors | |
| SK94793A3 (en) | N-[[4,5-dihydroxy-and 4,5,8-trihydroxy-9,10-dihydro-9,10-dioxo- -2-anthracene-yl] carbonyl] amino acids useful in the therapy of osteorticular affections | |
| DE69910787T2 (en) | NEW, ACTIVE PHARMACEUTICAL CONNECTION | |
| JPS6230762A (en) | Novel 5-oxo-1-imidazolidine acetamide derivative | |
| JPH05213957A (en) | New spiropyrrolidineimdazoline derivative and new aminopyrrolidine carboxylic acid derivative and anticonvulsant containing the compound as active ingredient | |
| AU708504B2 (en) | Novel heterocyclic compounds for the treatment of pain and use thereof | |
| JPH031319B2 (en) | ||
| KR100258336B1 (en) | New analgesic and nootropic drugs | |
| IE65571B1 (en) | Unsaturated aminodicarboxylic acid derivatives | |
| JPH0154326B2 (en) | ||
| US5508401A (en) | Substituted dibenzo[a,d]cycloheptene NMDA antagonists | |
| US4024259A (en) | 3-Anilino-2,4-diazabicyclo[3.2.1]octenes | |
| JP2719063B2 (en) | Substituted 3-aminoquinuclidine P substance antagonist |