JP4434362B2 - Phosphodiesterase inhibitor - Google Patents

Description

【０００５】
ロリプラム以外にも、ＰＤＥ IVに特異的な阻害を示す化合物が知られている（米国特許５１２８３５８号明細書、国際公開ＷＯ９４／１０１１８号、国際公開ＷＯ９４／１２４６１号、特開平７−１０１８６１号公報、国際公開ＷＯ９５／０３７９４号、国際公開ＷＯ９５／０８５３４号など）。しかしながら、これらの化合物は現在までに臨床上適用されるには至っておらず、さらに有用な化合物の開発が望まれている。
【０００６】
国際公開ＷＯ９８／０９９６１号には、ＰＤＥ IVの阻害作用を有する下記一般式：
【化６】

で表される化合物が記載されているが、本発明の化合物である３−アミノ−２−シクロアルケノン誘導体に関する記載はない。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、ＰＤＥIV阻害作用を有する新規な化合物の探索を行った結果、下記の一般式（Ｉ）で表される本発明の化合物が強いＰＤＥ IV阻害作用を有しており、ＰＤＥ IVが関与する各種の疾患（例えば、炎症性疾患、喘息、皮膚炎など）の治療及び／又は予防に有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００８】
すなわち、本発明は、下記一般式（Ｉ）：
【化７】

〔式中、Ｒ¹及びＲ²はそれぞれ独立に水素原子、置換基を有していてもよいＣ₁〜Ｃ₈のアルキル基、置換基を有していてもよいＣ₂〜Ｃ₆のアルケニル基、置換基を有していてもよいＣ₂〜Ｃ₆のアルキニル基、置換基を有していてもよいＣ₃〜Ｃ₇のシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基（酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれる１個以上のヘテロ原子を有していてもよい）、架橋ポリシクロアルキル基、又は置換基を有していてもよい縮合多環式基を示し（ただし、Ｘが窒素原子の場合には、Ｒ¹及びＲ²が結合する窒素原子のどちらか一方は置換基を有しない窒素原子を示す）；
Ｒ³は水素原子、置換基を有していてもよいＣ₁〜Ｃ₇のアルキル基、置換基を有していてもよいＣ₂〜Ｃ₆のアルケニル基、置換基を有していてもよいＣ₂〜Ｃ₆のアルキニル基、置換基を有していてもよいＣ₃〜Ｃ₇のシクロアルキル基、又は置換基を有していてもよいアリール基（酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれる１個以上のヘテロ原子を有していてもよい）を示し；
Ａは下記の一般式：
【化８】

［式（Ａ１）中、Ｒ¹⁰¹は水素原子、置換基を有していてもよいＣ₁〜Ｃ₅のアルキル基、置換基を有していてもよいＣ₃〜Ｃ₇のシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基（酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれた１個以上のヘテロ原子を含有していてもよい）を示し、Ｒ¹⁰²及びＲ¹⁰³はそれぞれ独立に水素原子、置換基を有していてもよいＣ₁〜Ｃ₆のアルキル基、置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよい単環式アリール基（酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれた１個以上のヘテロ原子を含有する）を示し、点線は単結合または二重結合を示し、ただし、点線が単結合を示す場合、Ｒ¹⁰⁴は水素原子又は置換基を有していてもよいＣ₁〜Ｃ₆のアルキル基を示し；
式（Ａ２）中、Ｒ²⁰¹は水素原子、置換基を有していてもよいＣ₁〜Ｃ₅のアルキル基、置換基を有していてもよいＣ₃〜Ｃ₇のシクロアルキル基、又は置換基を有していてもよいアシル基を表し、Ｒ²⁰²は水素原子、置換基を有していてもよいＣ₁〜Ｃ₅のアルキル基、ハロゲン原子、下記一般式（A2-II）：
(Ｒ²⁰⁷)(Ｒ²⁰⁸)Ｎ−ＣＨ₂−
（式中、Ｒ²⁰⁷及びＲ²⁰⁸はそれぞれ独立にＣ₁〜Ｃ₅のアルキル基を示す）で表される基、又は下記一般式（A2-III）：
【化９】

（上記式中、mは２〜６の整数を示すが、一つのＣＨ₂基は酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれた１個のヘテロ原子で置換されていてもよい）で表される基を示し、Ｒ²⁰³、Ｒ²⁰⁴、Ｒ²⁰⁵、及びＲ²⁰⁶はそれぞれ独立に水素原子、置換基を有していてもよいＣ₁〜Ｃ₅のアルキル基、又は置換基を有していてもよいフェニル基を示し、Ｘ^A2は−(ＣＨ₂) _n−（nは０〜２の整数を示す）で表される基又は−Ｎ(Ｒ²⁰⁹)−（Ｒ²⁰⁹は水素原子又は置換基を有していてもよいＣ₁〜Ｃ₅のアルキル基を示す）で表される基を示し；
式（Ａ３）中、Ｒ³⁰¹は水素原子、置換基を有していてもよいＣ₁〜Ｃ₅のアルキル基、置換基を有していてもよいＣ₃〜Ｃ₇のシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基（酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれた少なくとも１個のヘテロ原子を含有していてもよい）、又は置換基を有していてもよいアシル基を示し、Ｒ³⁰²は水素原子、置換基を有していてもよいＣ₁〜Ｃ₆のアルキル基、又は置換基を有していてもよいアリール基（酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれた少なくとも１個のヘテロ原子を有していてもよい）を示し、Ｒ³⁰³及びＲ³⁰⁴はそれぞれ独立に水素原子、置換基を有していてもよいＣ₁〜Ｃ₅のアルキル基、置換基を有していてもよいＣ₃〜Ｃ₇のシクロアルキル基、又は置換基を有していてもよいアリール基（酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれた少なくとも１個のヘテロ原子を含有していてもよい）を示し；
式（Ａ４）中、Ｒ⁴⁰¹は水素原子；置換基を有していてもよいＣ₁〜Ｃ₅のアルキル基、置換基を有していてもよいＣ₃〜Ｃ₇のシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基（酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれた少なくとも１個のヘテロ原子を含有していてもよい）、又は置換基を有していてもよいアシル基を示し、Ｒ⁴⁰²は水素原子、置換基を有していてもよいＣ₁〜Ｃ₆のアルキル基、又は置換基を有していてもよいアリール基（酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれた少なくとも１個のヘテロ原子を有していてもよい）を示し、Ｒ⁴⁰³及びＲ⁴⁰⁴はそれぞれ独立に水素原子、置換基を有していてもよいＣ₁〜Ｃ₅のアルキル基、置換基を有していてもよいＣ₃〜Ｃ₇のシクロアルキル基、又は置換基を有していてもよいアリール基（酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれた少なくとも１個のヘテロ原子を含有していてもよい）を示し；
式（Ａ５）中、Ｒ⁵⁰¹は水素原子、置換基を有していてもよいＣ₁〜Ｃ₆のアルキル基、置換基を有していてもよいＣ₃〜Ｃ₇のシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基（酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれた少なくとも１個のヘテロ原子を含有していてもよい）、又は置換基を有していてもよいアシル基を示し、Ｒ⁵⁰²は水素原子、置換基を有していてもよいＣ₁〜Ｃ₅のアルキル基、ハロゲン原子、下記一般式（A5-II）：(R⁵⁰⁷)(R⁵⁰⁸)Ｎ−ＣＨ₂−（式中、Ｒ⁵⁰⁷及びＲ⁵⁰⁸はそれぞれ独立に置換基を有していてもよいＣ₁〜Ｃ₅のアルキル基を示すか、又はR⁵⁰⁷及びR⁵⁰⁸はそれらが結合する窒素原子と一緒になって単環式複素環基又は多環式複素環基を示す）で表される基、又は下記一般式（A5-III）：
【化１０】

（式中、pは２〜６の整数を示すが、一つのＣＨ₂基は酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれた１個のヘテロ原子で置換されていてもよい）で表される基を示し、Ｒ⁵⁰³、Ｒ⁵⁰⁴、Ｒ⁵⁰⁵、及びＲ⁵⁰⁶はそれぞれ独立に水素原子、置換基を有していてもよいＣ₁〜Ｃ₅のアルキル基、又は置換基を有していてもよいフェニル基を表し、Ｘ^A5は−［Ｃ(Ｒ⁵⁰⁹)(Ｒ⁵¹⁰)］_q−（Ｒ⁵⁰⁹及びＲ⁵¹⁰はそれぞれ独立に水素原子、置換基を有していてもよいＣ₁〜Ｃ₅のアルキル基、又は置換基を有していてもよいフェニル基を示し、qは０〜２の整数を示す）で表される基、又は−Ｎ(Ｒ⁵¹¹)−（Ｒ⁵¹¹は水素原子又は置換基を有していてもよいＣ₁〜Ｃ₅のアルキル基を示す）で表される基を示し；
式（Ａ６）中、Ｒ⁶⁰¹は水素原子、置換基を有していてもよいＣ₁〜Ｃ₆のアルキル基、又は置換基を有していてもよいアリール基（酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれた１個以上のヘテロ原子を含有していてもよい）を示し、Ｒ⁶⁰²は水素原子、置換基を有していてもよいアリール基（酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれた１個以上のヘテロ原子を含有していてもよい）、又は、下記一般式（A6-II）：
−ＣＯ−ＯＲ⁶⁰³、−ＣＯ−ＮＨＲ⁶⁰³、−ＣＯ−Ｎ(Ｒ⁶⁰³)(Ｒ⁶⁰⁴)、−ＣＳ−ＯＲ⁶⁰³、−ＣＳ−ＮＨＲ⁶⁰³、−ＣＳ−Ｎ(Ｒ⁶⁰³)(Ｒ⁶⁰⁴)、及び−ＣＯ−Ｒ⁶⁰⁵
（式中、Ｒ⁶⁰³及びＲ⁶⁰⁴はそれぞれ独立に水素原子、置換基を有していてもよいＣ₁〜Ｃ₆のアルキル基、置換基を有していてもよいＣ₃〜Ｃ₇のシクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ₂〜Ｃ₆のアルケニル基、置換基を有していてもよいＣ₂〜Ｃ₆のアルキニル基、置換基を有していてもよいアリール基（酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれた１個以上のヘテロ原子を有していてもよい）、又は置換基を有していてもよい複素環基（酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれた１個以上のヘテロ原子を有していてもよい）を示すか、又はＲ⁶⁰³及びＲ⁶⁰⁴はそれらが結合する窒素原子と一緒になって単環式複素環基若しくは多環式複素環基を示し、Ｒ⁶⁰⁵は置換基を有していてもよいＣ₁〜Ｃ₆のアルキル基、置換基を有していてもよいＣ₂〜Ｃ₆のアルケニル基、置換基を有していてもよいＣ₂〜Ｃ₆のアルキニル基、置換基を有していてもよいアリール基（酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれた１個以上のヘテロ原子を有していてもよい）を示す）で表される基からなる群から選ばれる基（A6-II）を示す］
で表される基からなる群から選ばれる基を示し；
Ｘは炭素原子又は窒素原子を示す〕
で表される化合物、その立体異性体、若しくはそれらの塩、又はそれらの水和物若しくはそれらの溶媒和物を提供するものである。
【０００９】
別の観点からは、本発明により、上記式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体、若しくはそれらの生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくはそれらの溶媒和物を有効成分として含む医薬が提供される。本発明の医薬は、好ましくは上記有効成分と製剤用添加物とを含む医薬組成物の形態で提供され、ホスホジエステラーゼIVが関与する疾患の予防及び／又は治療に用いることができる。例えば、喘息の予防及び／又は治療、及び皮膚炎（例えば、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、乾癬、又は蕁麻疹など）などの炎症性疾患の予防及び／又は治療に有用である。また、本発明により、上記式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体、若しくはそれらの生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくはそれらの溶媒和物を含むホスホジエステラーゼIV阻害剤が提供される。
【００１０】
さらに別の観点からは、上記の医薬の製造のための上記式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体、若しくはそれらの塩、又はそれらの水和物若しくはそれらの溶媒和物の使用；及びホスホジエステラーゼIVが関与する疾患（例えば、皮膚炎などの炎症性疾患、喘息など）の予防及び／又は治療方法であって、上記式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体、若しくはそれらの生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくはそれらの溶媒和物の治療及び／又は予防有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法が提供される。
【００１１】
【発明の実施の形態】
Ｒ¹又はＲ²が示すＣ₁〜Ｃ₈のアルキル基としては、直鎖又は分岐鎖のアルキル基を用いることができ、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、１，１−ジメチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、１−メチルペンチル基、１，１−ジメチルブチル基、２−エチルブチル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基などを用いることができる。アルキル部分を有する他の置換基（例えばアルコキシ基など）のアルキル部分も、特に言及しない場合には、上記に例示したＣ₁〜Ｃ₈の直鎖又は分岐鎖アルキル基であることが好ましい。Ｒ¹又はＲ²が示すＣ₁〜Ｃ₈のアルキル基は、置換基を有していてもよい。
【００１２】
本明細書において、特定の官能基について置換基を有していてもよいと言う場合には、特に言及する場合を除き、その官能基が１個又は２個以上の置換基を有する場合があることを意味する。官能基に存在する置換基の個数、置換基の種類、及び置換位置は特に限定されず、２個以上の置換基が存在する場合には、それらは同一でも異なっていてもよい。例えば、官能基に存在する置換基として、ハロゲン原子（本明細書において「ハロゲン原子」という場合には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子のいずれでもよい）、水酸基、オキソ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、アラルキル基、アリール基（酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれた１個以上のヘテロ原子を含有していてもよい。例えば、フェニル基、クメニル基、トリル基、キシリル基、メシチル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、フリル基、チエニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピリジル基、ピラゾリル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、トリアゾリル基など）、置換基を有していてもよい複素環基（酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれた１個以上のヘテロ原子を含有していてもよい。例えば、イソクロマニル基、クロマニル基、ピロリジニル基、ピラニル基、ピロリニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、インドリニル基、イソインドリニル基、キヌクリジニル基など）、置換基を有していてもよい縮合多環式基（酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれた１個以上のヘテロ原子を含有していてもよい。例えば、ナフチル基、キノリル基、ベンズイミダゾリル基、ベンズチアゾリル基、ベンズオキサゾリル基、ベンズイソキサゾリル基、イソキノリル基、インドリジニル基、インダゾイル基、インドリル基、イソインドリル基、ナフチリジニル基、フタラジニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、インダニル基、フルオレニル基、テトラヒドロナフチル基、ジベンゾシクロヘプチル基、アズレニル基など）、シクロアルキル基（シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基など）、カルバモイル基、アルコキシ基などを挙げることができるが、これらに限定されることはない。また、上記に例示した置換基は、さらに１以上の他の置換基で置換されていてもよい。そのような例として、ハロアルキル基（例えば、トリフルオロメチル基など）、ハロアルキルカルボンニル基（例えば、トリフルオロアセチル基など）、ハロアリール基（例えば、フルオロフェニル基、クロロフェニル基など）を挙げることができる。
【００１３】
Ｒ¹又はＲ²が示すＣ₁〜Ｃ₈のアルキル基が置換基を有する場合の具体例としては、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基、１−メチルシクロプロピルメチル基、１−フェニルシクロプロピルメチル基、１−メチルシクロブチルメチル基、１−メチルシクロペンチルメチル基、１−メチルシクロヘキシルメチル基、２−インダニルメチル基、２−ニトロエチル基、２−シアノエチル基、２−メトキシエチル基、２−（ジベンジルアミノ）エチル基、２−アニリノエチル基、ベンジル基、４−ブロモベンジル基、４−ニトロベンジル基、ピペロニル基、フェネチル基、４−フルオロフェネチル基、３−フェニルプロピル基、４−フェニルブチル基、５−フェニルペンチル基、２−ピリジルメチル基、３−ピリジルメチル基、４−ピリジルメチル基、フリルメチル基、チアゾリルメチル基、２−キノリルメチル基、１−ナフチルメチル基、２−ナフチルメチル基、２−（モルホリノ）エチル基、２−（４−メチルピペラジニル）エチル基、２−（１−ピペリジニル）エチル基、２−（１−ナフチル）エチル基、２−（２−ピリジル）エチル基、２−（ベンジルオキシ）エチル基、２−（フェネチルオキシ）エチル基、３−（メトキシ）プロピル基、４−（メトキシ）ブチル基、２−（シクロプロピルメチルオキシ）エチル基、２−（シクロペンチルオキシ）エチル基、２−（２−インダニル）エチル基などを挙げることができる。
【００１４】
Ｒ¹又はＲ²が示すＣ₂〜Ｃ₆のアルケニル基としては、例えば、ビニル基、プロペニル基、ブテニル基、メチルプロペニル基、ジメチルビニル基、ペンテニル基、メチルブテニル基、ジメチルプロペニル基、エチルプロペニル基、ヘキセニル基、ジメチルブテニル基、メチルペンテニル基などを挙げることができ、Ｒ¹又はＲ²が示すＣ₂〜Ｃ₆のアルキニル基としては、例えば、エチニル基、プロピニル基、ブチニル基、メチルプロピニル基、ペンチニル基、メチルブチニル基、ヘキシニル基などを挙げることができる。これらのＣ₂〜Ｃ₆のアルケニル基及びＣ₂〜Ｃ₆のアルキニル基は、置換基を有していてもよい。置換基を有するＣ₂〜Ｃ₆のアルケニル基及びＣ₂〜Ｃ₆のアルキニル基の具体的としては、例えば、２−フェニルビニル基、２−（３−ピリジル）ビニル基、プロピニル基、３−（３−ピリジル）プロピニル基などを挙げることができる。
【００１５】
Ｒ¹又はＲ²が示すＣ₃〜Ｃ₇のシクロアルキル基としては、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基などを挙げることができる。Ｒ¹又はＲ²が示すＣ₃〜Ｃ₇のシクロアルキル基は置換基を有していてもよい。置換基を有するＣ₃〜Ｃ₇のシクロアルキル基としては、４−フェニルシクロヘキシル基、１−メチルシクロペンチル基等が挙げられる。
【００１６】
Ｒ¹又はＲ²が示すアリール基は、酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれた1個以上のヘテロ原子を含有していてもよく、また置換基を有していてもよい。ヘテロ原子を２個以上含む場合には、それらは同一でも異なっていてもよい。Ｒ¹又はＲ²が示すアリール基としては、例えば、フェニル基、トリル基、ナフチル基、ピリジル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、フリル基、チエニル基、キノリル基、イソキノリル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、インドリル基などを挙げることができる。Ｒ¹又はＲ²が示す架橋ポリシクロアルキル基としては、例えば、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル基、ビシクロ［２．２．２］オクチル基、ビシクロ［３．２．１］オクチル基、アダマンチル基などを挙げることができ、Ｒ¹又はＲ²が示す縮合多環式基としては、例えば、インダニル基、テトラヒドロナフチル基、ジベンゾシクロヘプチル基などを挙げることができる。
【００１７】
Ｒ¹又はＲ²として、好ましくは、Ｃ₂〜Ｃ₆のアルキル基、置換基としてフェニル基、ベンジルオキシ基、インダニル基、又はシクロアルキル基を有するＣ₁〜Ｃ₅のアルキル基、Ｃ₄〜Ｃ₆のシクロアルキル基、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル基、又はインダニル基を挙げることができ、さらに好ましくは、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、２−インダニル基、又は２−（２−インダニル）エチル基などを挙げることができる。
【００１８】
Ｒ³が示すＣ₁〜Ｃ₇のアルキル基としては、直鎖又は分岐鎖のアルキル基を用いることができる。Ｒ³が示すＣ₁〜Ｃ₇のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、１，１−ジメチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、１−メチルペンチル基、１，１−ジメチルブチル基、２−エチルブチル基、ｎ−ヘプチル基などを用いることができ、これらは置換基を有していてもよい。Ｒ³が示すＣ₁〜Ｃ₇のアルキル基が置換基を有する場合の例としては、例えば、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基、１−メチルシクロプロピルメチル基、１−フェニルシクロプロピルメチル基、１−メチルシクロブチルメチル基、１−メチルシクロペンチルメチル基、１−メチルシクロヘキシルメチル基、２−インダニルメチル基、２−ニトロエチル基、２−シアノエチル基、２−メトキシエチル基、２−（ジベンジルアミノ）エチル基、２−アニリノエチル基、ベンジル基、４−ブロモベンジル基、４−ニトロベンジル基、ピペロニル基、フェネチル基、４−フルオロフェネチル基、３−フェニルプロピル基、４−フェニルブチル基、５−フェニルペンチル基、２−ピリジルメチル基、３−ピリジルメチル基、４−ピリジルメチル基、フリルメチル基、チアゾリルメチル基、２−キノリルメチル基、１−ナフチルメチル基、２−ナフチルメチル基、２−（モルホリノ）エチル基、２−（４−メチルピペラジニル）エチル基、２−（１−ピペリジニル）エチル基、２−（１−ナフチル）エチル基、２−（２−ピリジル）エチル基、２−（ベンジルオキシ）エチル基、２−（フェネチルオキシ）エチル基、３−（メトキシ）プロピル基、４−（メトキシ）ブチル基、２−（シクロプロピルメチルオキシ）エチル基、２−（シクロペンチルオキシ）エチル基、２−（２−インダニル）エチル基等などを挙げることができる。
【００１９】
Ｒ³が示すＣ₂〜Ｃ₆のアルケニル基としては、例えば、ビニル基、プロペニル基、ブテニル基、メチルプロペニル基、ジメチルビニル基、ペンテニル基、メチルブテニル基、ジメチルプロペニル基、エチルプロペニル基、ヘキセニル基、ジメチルブテニル基、メチルペンテニル基などを挙げることができ、Ｒ³が示すＣ₂〜Ｃ₆のアルキニル基としては、例えば、エチニル基、プロピニル基、ブチニル基、メチルプロピニル基、ペンチニル基、メチルブチニル基、ヘキシニル基などを挙げることができる。これらのＣ₂〜Ｃ₆のアルケニル基及びＣ₂〜Ｃ₆のアルキニル基は置換基を有していてもよい。Ｒ³が示すＣ₂〜Ｃ₆のアルケニル基又はＲ³が示すＣ₂〜Ｃ₆のアルキニル基が置換基を有する場合の具体的としては、例えば、２−フェニルビニル基、２−（３−ピリジル）ビニル基、プロピニル基、３−（３−ピリジル）プロピニル基などを挙げることができる。Ｒ³が示すＣ₃〜Ｃ₇のシクロアルキル基としては、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基などを挙げることができ、これらは置換基を有していてもよい。Ｒ³が示すＣ₃〜Ｃ₇のシクロアルキル基が置換基を有する場合の具体例としては、４−フェニルシクロヘキシル基、１−メチルシクロペンチル基などを挙げることができる。
【００２０】
Ｒ³が示すアリール基は、酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれた1個以上のヘテロ原子を含有していてもよく、また置換基を有していてもよい。ヘテロ原子を２個以上含む場合には、それらは同一でも異なっていてもよい。Ｒ³が示すアリール基としては、例えば、フェニル基、トリル基、ナフチル基、ピリジル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、フリル基、チエニル基、キノリル基、イソキノリル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、インドリル基などを挙げることができる。Ｒ³として、好ましくは、水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₃のアルキル基、フェニル基、又はピリジル基を挙げることができ、さらに好ましくは水素原子、メチル基、エチル基、又はフェニル基を挙げることができる。
【００２１】
Ｒ¹⁰¹が示すＣ₁〜Ｃ₅のアルキル基は直鎖又は分岐鎖のいずれでもよく、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基などを挙げることができる。Ｒ¹⁰¹が示すＣ₁〜Ｃ₅のアルキル基は置換基を有していてもよく、好ましくは、酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれた１個以上のヘテロ原子を含有していてもよいアリール基（例えば、フェニル基、ピリジル基、チアゾリル基、フリル基、チエニル基、ナフチル基、キノリル基など）を置換基として有していてもよい。置換基を有するＣ₁〜Ｃ₅アルキル基の具体例としては、例えば、ベンジル基、フェネチル基、３−フェニルプロピル基、４−フェニルブチル基、５−フェニルペンチル基、ピリジルメチル基、フリルメチル基、チアゾリルメチル基、１−ナフチルメチル基、４−キノリルメチル基などを挙げることができる。Ｒ¹⁰¹が示すＣ₃〜Ｃ₇のシクロアルキル基としては、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基などを挙げることができる。Ｒ¹⁰¹が示すアリール基は、酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれた１個以上のヘテロ原子を含有していてもよい。Ｒ¹⁰¹が示すアリール基としては、例えば、フェニル基、ピリジル基、チアゾリル基、フリル基、チエニル基、ナフチル基、キノリル基などを挙げることができる。Ｒ¹⁰¹として、好ましくは、水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₃のアルキル基、アリール基、置換基としてアリール基を有するＣ₁〜Ｃ₂のアルキル基を挙げることができ、さらに好ましくは、水素原子、メチル基、エチル基、フェニル基、又はベンジル基を挙げることができる。
【００２２】
Ｒ¹⁰²及びＲ¹⁰³が示すＣ₁〜Ｃ₆アルキル基は直鎖又は分岐鎖のいずれでもよく、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基などを挙げることができる。Ｒ¹⁰²及びＲ¹⁰³が示すフェニル基は置換基を有していてもよい。Ｒ¹⁰²及びＲ¹⁰³が示すフェニル基としては、例えば、フェニル基、４−メチルフェニル基、４−クロロフェニル基などを挙げることができる。Ｒ¹⁰²及びＲ¹⁰³が示すアリール基としては、酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれた１個以上のヘテロ原子を含有する単環式アリール基を用いることができ、具体的には、例えば、ピリジル基、チアゾリル基、チエニル基、フリル基などを挙げることができる。Ｒ¹⁰²及びＲ¹⁰³として、好ましくは、水素原子、メチル基、エチル基、フェニル基、又はピリジル基を挙げることができ、Ｒ¹⁰³が水素原子であることがさらに好ましい。式（A1）中の点線は単結合又は二重結合を示す。ただし、点線が単結合の場合、Ｒ¹⁰⁴は水素原子又はＣ₁〜Ｃ₆のアルキル基（例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基など）を示す。好ましくは点線は二重結合を示す。
【００２３】
Ｒ²⁰¹が示すＣ₁〜Ｃ₅のアルキル基は直鎖又は分岐鎖のいずれでもよく、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基などを挙げることができる。Ｒ^{20 1}が示すＣ₁〜Ｃ₅のアルキル基は置換基を有していてもよい。Ｒ²⁰¹が示すＣ₁〜Ｃ₅のアルキル基は、例えば、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、カルボキシル基、シクロアルキル基、ハロアルキル基、カルバモイル基、アルコキシ基、アルキルカルボニル基、アリール基（酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれた１個以上のヘテロ原子を含有していてもよい）などを置換基として有していてもよい。置換基を有するＣ₁〜Ｃ₅のアルキル基としては、例えば、ベンジル基、フェネチル基、３−フェニルプロピル基、４−フェニルブチル基、５−フェニルペンチル基、ピリジルメチル基、フリルメチル基、チアゾリルメチル基などを挙げることができる。
【００２４】
Ｒ²⁰¹が示すＣ₃〜Ｃ₇のシクロアルキル基としては、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基などを挙げることができ、Ｒ²⁰¹が示すアシル基としては、例えば、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ベンゾイル基等を挙げることができる。Ｒ²⁰¹として、好ましくは、水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₃のアルキル基、アシル基、又はアリール基（酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれた１個以上のヘテロ原子を含有していてもよい）を置換基として有していてもよいＣ₁〜Ｃ₂のアルキル基を挙げることができ、さらに好ましくは、水素原子、メチル基、４−ピリジルメチル基、ベンジル基、又はアセチル基などを挙げることができる。
【００２５】
Ｒ²⁰²が示すＣ₁〜Ｃ₅のアルキル基は直鎖又は分岐鎖のいずれでもよく、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基などを挙げることができる。Ｒ²⁰²が示すＣ₁〜Ｃ₅のアルキル基は置換基を有していてもよい。Ｃ₁〜Ｃ₅アルキル基の置換基としては、例えば、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、カルボキシル基、シクロアルキル基、ハロアルキル基、カルバモイル基、アルコキシ基、アルキルカルボニル基、アリール基（酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれた１個以上のヘテロ原子を含有していてもよい）などを挙げることができる。
【００２６】
一般式（A2-II）において、Ｒ²⁰⁷及びＲ²⁰⁸が示すＣ₁〜Ｃ₅のアルキル基は直鎖又は分岐鎖のいずれでもよく、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基などを挙げることができる。上記一般式（A2-II）で表される基の具体例としては、例えば、１−アゼチジンメチル基、１−ピロリジンメチル基、１−ピペリジンメチル基、１−ホモピペリジンメチル基、１−ピペラジンメチル基、又はモルホリノメチル基などを挙げることができる。Ｒ²⁰²として、好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ₁〜Ｃ₃のアルキル基、ジメチルアミノメチル基、モルホリノメチル基、又はベンジル基を挙げることができる。
【００２７】
Ｒ²⁰³、Ｒ²⁰⁴、Ｒ²⁰⁵、及びＲ²⁰⁶が示すＣ₁〜Ｃ₅のアルキル基は直鎖又は分岐鎖のいずれでもよく、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基などを挙げることができる。Ｒ²⁰³、Ｒ²⁰⁴、Ｒ²⁰⁵、及びＲ²⁰⁶が示すＣ₁〜Ｃ₅のアルキル基又はフェニル基は置換基を有していてもよい。置換基として、例えば、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、カルボキシル基、アルキル基、シクロアルキル基、ハロアルキル基、カルバモイル基、アルコキシ基、アルキルカルボニル基、アリール基（酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれた１個以上のヘテロ原子を含有していてもよい）などを有していてもよい。Ｒ²⁰³、Ｒ²⁰⁴、Ｒ²⁰⁵、及びＲ²⁰⁶として、好ましくは、水素原子又はメチル基を挙げることができる。
【００２８】
Ｘ^A2が示す−Ｎ(Ｒ²⁰⁹)−において、Ｒ²⁰⁹が示すＣ₁〜Ｃ₅のアルキル基は直鎖又は分岐鎖のいずれでもよく、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基などを挙げることができる。Ｒ²⁰⁹が示すＣ₁〜Ｃ₅のアルキル基は置換基を有していてもよい。置換基として、例えば、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、カルボキシル基、シクロアルキル基、ハロアルキル基、カルバモイル基、アルコキシ基、アルキルカルボニル基、アリール基（酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれた１個以上のヘテロ原子を含有していてもよい）などを有していてもよい。置換基を有するアルキル基の具体例としては、例えば、ベンジル基、フェネチル基、３−フェニルプロピル基、４−フェニルブチル基、５−フェニルペンチル基、ピリジルメチル基、フリルメチル基、チアゾリルメチル基などを挙げることができる。Ｘ^A2として、好ましくは、−（ＣＨ₂）_n−においてｎが０又は１である場合、あるいは−Ｎ(Ｒ²⁰⁹)−においてＲ²⁰⁹が水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル基、又はベンジル基である場合を挙げることができる。
【００２９】
Ｒ³⁰¹が示すＣ₁〜Ｃ₅のアルキル基は直鎖又は分岐鎖のいずれでもよく、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基等などを挙げることができる。Ｒ³⁰¹が示すＣ₁〜Ｃ₅のアルキル基は置換基を有していてもよい。置換基としては、例えば、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、カルボニル基、アリール基（酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれた少なくとも１個のヘテロ原子を含有していてもよい。例えば、フェニル基、トリル基、ナフチル基、ピリジル基、チアゾリル基、フリル基、チエニル基など）、又はアルコキシカルボニル基等などを挙げることができる。置換基を有するＣ₁〜Ｃ₅のアルキル基の具体例としては、例えば、エトキシカルボニルメチル基、ベンジル基、４−ブロモベンジル基、フェネチル基、３−フェニルプロピル基、４−フェニルブチル基、５−フェニルペンチル基、ピリジルメチル基、フリルメチル基、チアゾリルメチル基、２−キノリルメチル基、１−ナフチルメチル基、２−ナフチルメチル基などを挙げることができる。
【００３０】
Ｒ³⁰¹が示すＣ₃〜Ｃ₇のシクロアルキル基としては、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基などを挙げることができる。Ｒ³⁰¹が示すＣ₃〜Ｃ₇のシクロアルキル基は置換基を有していてもよい。Ｒ³⁰¹が示すアリール基は、酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれた少なくとも１個のヘテロ原子を含有していてもよい。Ｒ³⁰¹が示すアリール基としては、例えば、フェニル基、トリル基、ナフチル基、ピリジル基、チアゾリル基、フリル基、チエニル基などを挙げることができる。アリール基は置換基を有していてもよい。Ｒ³⁰¹が示すアシル基としては、例えば、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ベンゾイル基、２−ナフトイル基、３−フロイル基、２−テノイル基、ニコチノイル基、イソニコチノイル基などを挙げることができる。
【００３１】
Ｒ³⁰¹として、好ましくは、水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₄のアルキル基、酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれた少なくとも１個のヘテロ原子を含有していてもよいアリール基又はエトキシカルボニル基を置換基として有し、ハロゲン原子を置換基として有していてもよいＣ₁〜Ｃ₃のアルキル基、又はアセチル基を挙げることができ、さらに好ましくは、水素原子、メチル基、エチル基、ベンジル基、２−ピリジルメチル基、又は４−ピリジルメチル基を挙げることができる。
【００３２】
Ｒ³⁰²が示すＣ₁〜Ｃ₆のアルキル基は直鎖又は分岐鎖のいずれでもよく、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基などを挙げることができる。Ｒ³⁰²が示すＣ₁〜Ｃ₆のアルキル基は置換基を有していてもよい。Ｒ³⁰²が示すアリール基としては、例えば、フェニル基、ピリジル基、チアゾリル基、チエニル基、フリル基などを挙げることができる。置換基を有するアリール基としては、例えば、４−メチルフェニル基、４−クロロフェニル基などを挙げることができる。Ｒ³⁰²として、好ましくは、水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₃のアルキル基、又はフェニル基を挙げることができる。
【００３３】
Ｒ³⁰³及びＲ³⁰⁴が示すＣ₁〜Ｃ₆のアルキル基は直鎖又は分岐鎖のいずれでもよく、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基などを挙げることができる。Ｒ³⁰³及びＲ³⁰⁴が示すＣ₁〜Ｃ₆のアルキル基は置換基を有していてもよい。置換基としては、例えば、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、アミノ基、カルボキシル基、シクロアルキル基、ハロアルキル基、カルバモイル基、アルコキシ基、アルキルカルボニル基、アリール基（酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれた少なくとも１個のヘテロ原子を含有していてもよい）などを挙げることができる。Ｒ³⁰³及びＲ³⁰⁴が示すアリール基は置換基を有していてもよい。アリール基として、例えば、フェニル基、トリル基、ナフチル基、ピリジル基、チアゾリル基、チエニル基、フリル基などを挙げることができ、これらは置換基として、例えば、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、アミノ基、カルボキシル基、アルキル基、シクロアルキル基、ハロアルキル基、カルバモイル基、アルコキシ基、アルキルカルボニル基などを有していてもよい。置換基を有するアリール基として、例えば、４−メチルフェニル基、４−クロロフェニル基などを挙げることができる。Ｒ³⁰³及びＲ³⁰⁴として、好ましくは水素原子を挙げることができる。
【００３４】
Ｒ⁴⁰¹が示すＣ₁〜Ｃ₅のアルキル基は直鎖又は分岐鎖のいずれでもよく、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基等などを挙げることができる。Ｒ⁴⁰¹が示すＣ₁〜Ｃ₅のアルキル基は置換基を有していてもよい。置換基としては、例えば、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、カルボニル基、アリール基（酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれた少なくとも１個のヘテロ原子を含有していてもよい。例えば、フェニル基、トリル基、ナフチル基、ピリジル基、チアゾリル基、フリル基、チエニル基など）、又はアルコキシカルボニル基などを挙げることができる。置換基を有するＣ₁〜Ｃ₅のアルキル基の具体例としては、例えば、エトキシカルボニルメチル基、ベンジル基、４−ブロモベンジル基、フェネチル基、３−フェニルプロピル基、４−フェニルブチル基、５−フェニルペンチル基、ピリジルメチル基、フリルメチル基、チアゾリルメチル基、２−キノリルメチル基、１−ナフチルメチル基、２−ナフチルメチル基などを挙げることができる。
【００３５】
Ｒ⁴⁰¹が示すＣ₃〜Ｃ₇のシクロアルキル基としては、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基などを挙げることができる。Ｒ⁴⁰¹が示すＣ₃〜Ｃ₇のシクロアルキル基は置換基を有していてもよい。Ｒ⁴⁰¹が示すアリール基は、酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれた少なくとも１個のヘテロ原子を含有していてもよい。Ｒ⁴⁰¹が示すアリール基としては、例えば、フェニル基、トリル基、ナフチル基、ピリジル基、チアゾリル基、フリル基、チエニル基などを挙げることができる。Ｒ⁴⁰¹が示すアリール基は置換基を有していてもよい。Ｒ⁴⁰¹が示すアシル基としては、例えば、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ベンゾイル基、２−ナフトイル基、３−フロイル基、２−テノイル基、ニコチノイル基、イソニコチノイル基などを挙げることができる。
【００３６】
Ｒ⁴⁰¹として、好ましくは、水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₄のアルキル基、酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれた少なくとも１個のヘテロ原子を含有していてもよいアリール基若しくはエトキシカルボニル基を置換基として有し、ハロゲン原子を置換基として有していてもよいＣ₁〜Ｃ₃のアルキル基、又はアセチル基を挙げることができ、さらに好ましくは、水素原子、メチル基、エチル基、ベンジル基、２−ピリジルメチル基、又は４−ピリジルメチル基を挙げることができる。
【００３７】
Ｒ⁴⁰²が示すＣ₁〜Ｃ₆のアルキル基は直鎖又は分岐鎖のいずれでもよく、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基などを挙げることができる。Ｒ⁴⁰²が示すＣ₁〜Ｃ₆のアルキル基は置換基を有していてもよい。Ｒ⁴⁰²が示すアリール基としては、例えば、フェニル基、ピリジル基、チアゾリル基、チエニル基、フリル基などを挙げることができる。置換基を有するアリール基としては、例えば、４−メチルフェニル基、４−クロロフェニル基などを挙げることができる。Ｒ⁴⁰²として、好ましくは、水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₃のアルキル基、又はフェニル基が挙げられる。
【００３８】
Ｒ⁴⁰³及びＲ⁴⁰⁴が示すＣ₁〜Ｃ₆のアルキル基は直鎖又は分岐鎖のいずれでもよく、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基などを挙げることができる。Ｒ⁴⁰³及びＲ⁴⁰⁴が示すＣ₁〜Ｃ₆のアルキル基は置換基を有していてもよい。置換基としては、例えば、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、アミノ基、カルボキシル基、シクロアルキル基、ハロアルキル基、カルバモイル基、アルコキシ基、アルキルカルボニル基、アリール基（酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれた少なくとも１個のヘテロ原子を含有していてもよい）などを挙げることができる。Ｒ⁴⁰³及びＲ⁴⁰⁴が示すアリール基は置換基を有していてもよい。アリール基として、例えば、フェニル基、トリル基、ナフチル基、ピリジル基、チアゾリル基、チエニル基、フリル基などを挙げることができ、これらは置換基としてハロゲン原子、水酸基、シアノ基、アミノ基、カルボキシル基、アルキル基、シクロアルキル基、ハロアルキル基、カルバモイル基、アルコキシ基、アルキルカルボニル基などを有していてもよい。置換基を有するアリール基として、例えば、４−メチルフェニル基、４−クロロフェニル基などを挙げることができる。Ｒ⁴⁰³及びＲ⁴⁰⁴として、好ましくは水素原子、メチル基又はフェニル基を挙げることができる。
【００３９】
Ｒ⁵⁰¹が示すＣ₁〜Ｃ₆のアルキル基は直鎖又は分岐鎖のいずれでもよく、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、１，１−ジメチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、１−メチルペンチル基、１，１−ジメチルブチル基、２−エチルブチル基などを挙げることができる。Ｒ⁵⁰¹が示すＣ₁〜Ｃ₆のアルキル基は置換基を有していてもよい。置換基として、例えば、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、カルボキシル基、シクロアルキル基、ハロアルキル基、カルバモイル基、アルコキシ基、アルキルカルボニル基、アリール基（酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれた１個以上のヘテロ原子を含有していてもよい）などを挙げることができる。Ｒ⁵⁰¹が示すＣ₁〜Ｃ₆のアルキル基が置換基を有する場合の具体例としては、例えば、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基、１−メチルシクロプロピルメチル基、１−フェニルシクロプロピルメチル基、１−メチルシクロブチルメチル基、１−メチルシクロペンチルメチル基、１−メチルシクロヘキシルメチル基、２−インダニルメチル基、２−ニトロエチル基、２−シアノエチル基、２−メトキシエチル基、２−（ジベンジルアミノ）エチル基、２−アニリノエチル基、ベンジル基、４−ブロモベンジル基、４−ニトロベンジル基、ピペロニル基、フェネチル基、４−フルオロフェネチル基、３−フェニルプロピル基、４−フェニルブチル基、５−フェニルペンチル基、２−ピリジルメチル基、３−ピリジルメチル基、４−ピリジルメチル基、フリルメチル基、チアゾリルメチル基、２−キノリルメチル基、１−ナフチルメチル基、２−ナフチルメチル基、２−（モルホリノ）エチル基、２−（４−メチルピペラジニル）エチル基、２−（１−ピペリジニル）エチル基、２−（１−ナフチル）エチル基、２−（２−ピリジル）エチル基、２−（ベンジルオキシ）エチル基、２−（フェネチルオキシ）エチル基、３−（メトキシ）プロピル基、４−（メトキシ）ブチル基、２−（シクロプロピルメチルオキシ）エチル基、２−（シクロペンチルオキシ）エチル基、２−（２−インダニル）エチル基などを挙げることができる。
【００４０】
Ｒ⁵⁰¹が示すＣ₃〜Ｃ₇のシクロアルキル基としては、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基などを挙げることができる。Ｒ⁵⁰¹が示すＣ₃〜Ｃ₇のシクロアルキル基は置換基を有していてもよい。置換基を有する場合の具体例としては、例えば、４−フェニルシクロヘキシル基、１−メチルシクロペンチル基などを挙げることができる。Ｒ⁵⁰¹が示すアリール基は、酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれた1個以上のヘテロ原子を含有していてもよく、また置換基を有していてもよい。Ｒ⁵⁰¹が示すアリール基としては、例えば、フェニル基、トリル基、ナフチル基、ピリジル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、フリル基、チエニル基、キノリル基、イソキノリル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、インドリル基などを挙げることができる。Ｒ⁵⁰¹が示すアリール基は置換基を有していてもよい。
【００４１】
Ｒ⁵⁰¹が示すアシル基としては、例えば、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、バレリル基、アクリロ基、プロピオロイル基などの脂肪族アルカノイル基、ベンゾイル基、トルオイル基、ナフトイル基、ニコチノイル基、イソニコチノイル基、テノイル基、フロイル基、シンナモイル基などのアロイル基など挙げることができる。Ｒ⁵⁰¹が示すアシル基は置換基を有していてもよい。Ｒ⁵⁰¹として、好ましくは、水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₅のアルキル基、Ｃ₃〜Ｃ₇のシクロアルキル基、又は酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれた１個以上のヘテロ原子を含有していてもよいアリール基を置換基として有するＣ₁〜Ｃ₂のアルキル基を挙げることができ、さらに好ましくは、水素原子、メチル基、プロピル基、ペンチル基、シクロペンチル基、２−ピリジルメチル基、３−ピリジルメチル基、４−ピリジルメチル基、ベンジル基、２−キノリルメチル基、１−ナフチルメチル基、２−ナフチルメチル基、又はアセチル基を挙げることができる。
【００４２】
Ｒ⁵⁰²が示すＣ₁〜Ｃ₅のアルキル基としては、直鎖又は分岐鎖のアルキル基を用いることができる。Ｒ⁵⁰²が示すＣ₁〜Ｃ₅のアルキル基として、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基などを挙げることができる。Ｒ⁵⁰²が示すＣ₁〜Ｃ₅のアルキル基は、置換基を有していてもよい。置換基として、例えば、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、カルボキシル基、シクロアルキル基、ハロアルキル基、カルバモイル基、アルコキシ基、アルキルカルボニル基、アリール基（酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれた１個以上のヘテロ原子を含有していてもよい）などを挙げることができる。
【００４３】
Ｒ⁵⁰²が示す式（A5-II）：（Ｒ⁵⁰⁷）(Ｒ⁵⁰⁸）Ｎ−ＣＨ₂−で表される基において、Ｒ⁵⁰⁷及びＲ⁵⁰⁸が示すＣ₁〜Ｃ₅のアルキル基は直鎖又は分岐鎖のいずれでもよく、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基などを挙げることができる。Ｒ⁵⁰⁷及びＲ⁵⁰⁸が示すＣ₁〜Ｃ₅のアルキル基は置換基を有していてもよい。Ｒ⁵⁰⁷及びＲ⁵⁰⁸がそれらが結合する窒素原子と一緒になって形成する単環式複素環基又は多環式複素環基としては、例えば、ピロリル基、イミダゾリル基、ピロリジニル基、ピラニル基、ピロリニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、インドリニル基、イソインドリニル基、インドリジニル基、インダゾイル基、インドリル基、イソインドリル基、ベンズイミダゾリル基、ナフチリジニル基、フタラジニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基が挙げられる。上記一般式（A5-III）で表される基の具体例としては、例えば、ジエチルアミノメチル基、ジエチルアミノメチル基、ジベンジルアミノメチル基、ベンジルメチルアミノメチル基、１−アゼチジンメチル基、１−ピロリジンメチル基、１−ピペリジンメチル基、１−ホモピペリジンメチル基、１−ピペラジンメチル基、モルホリニルメチル基などを挙げることができる。Ｒ⁵⁰²として好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ₁〜Ｃ₃のアルキル基、ジメチルアミノメチル基、モルホリノメチル基、又はベンジル基を挙げることができる。
【００４４】
Ｒ⁵⁰³、Ｒ⁵⁰⁴、Ｒ⁵⁰⁵、及びＲ⁵⁰⁶が示すＣ₁〜Ｃ₅のアルキル基は直鎖又は分岐鎖のいずれでもよく、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、１，１−ジメチルプロピル基などを挙げることができる。Ｒ⁵⁰³、Ｒ⁵⁰⁴、Ｒ⁵⁰⁵、及びＲ⁵⁰⁶が示すＣ₁〜Ｃ₅のアルキル基又はフェニル基は置換基を有していてもよい。置換基としては、例えば、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、カルボキシル基、アルキル基、シクロアルキル基、ハロアルキル基、カルバモイル基、アルコキシ基、アルキルカルボニル基、アリール基（酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれた１個以上のヘテロ原子を含有していてもよい）などを挙げることができる。置換基を有するＣ₁〜Ｃ₅のアルキル基の具体例としては、例えば、２−ニトロエチル基、２−シアノエチル基、２−メトキシエチル基、２−（ジベンジルアミノ）エチル基、２−アニリノエチル基、ベンジル基、４−ブロモベンジル基、４−ニトロベンジル基、ピペロニル基、フェネチル基、３−フェニルプロピル基、４−フェニルブチル基、５−フェニルペンチル基、２−ピリジルメチル基、３−ピリジルメチル基、４−ピリジルメチル基、フリルメチル基、チアゾリルメチル基、２−キノリルメチル基、１−ナフチルメチル基、２−ナフチルメチル基、２−（モルホリノ）エチル基、２−（４−メチルピペラジニル）エチル基、２−（１−ピペリジニル）エチル基などを挙げることができる。置換基を有するフェニル基の具体例としては、４−メチルフェニル基、４−クロロフェニル基などが挙げられる。Ｒ⁵⁰³、Ｒ⁵⁰⁴、Ｒ⁵⁰⁵及びＲ⁵⁰⁶として好ましくは、水素原子又はメチル基が挙げられる。
【００４５】
Ｙが示す−[Ｃ(Ｒ⁵⁰⁹)(Ｒ⁵¹⁰)]_q−で表される基において、Ｒ⁵⁰⁹又はＲ⁵¹⁰が示すＣ₁〜Ｃ₅のアルキル基は直鎖又は分岐鎖のいずれでもよく、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、１，１−ジメチルプロピル基などを挙げることができる。Ｒ⁵⁰⁹又はＲ⁵¹⁰が示すＣ₁〜Ｃ₅のアルキル基又はフェニル基は置換基を有していてもよい。置換基としては、例えば、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、カルボキシル基、シクロアルキル基、ハロアルキル基、カルバモイル基、アルコキシ基、アルキルカルボニル基、アリール基（酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれた１個以上のヘテロ原子を含有していてもよい）などを挙げることができる。
【００４６】
Ｙが示す−Ｎ(Ｒ⁵¹¹)−で表される基において、Ｒ⁵¹¹が示すＣ₁〜Ｃ₅のアルキル基は直鎖又は分岐鎖のいずれでもよく、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基などを挙げることができる。Ｒ⁵¹¹が示すＣ₁〜Ｃ₅のアルキル基は置換基を有していてもよい。置換基として、例えば、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、カルボキシル基、シクロアルキル基、ハロアルキル基、カルバモイル基、アルコキシ基、アルキルカルボニル基、アリール基（酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれた１個以上のヘテロ原子を含有していてもよい）などを挙げることができる。Ｒ⁵¹¹が示すＣ₁〜Ｃ₅のアルキル基が置換基を有する場合の具体例としては、例えば、ベンジル基、フェネチル基、３−フェニルプロピル基、４−フェニルブチル基、５−フェニルペンチル基、ピリジルメチル基、フリルメチル基、チアゾリルメチル基を挙げることができる。Ｙとして、好ましくは、−[Ｃ(Ｒ⁵⁰⁹)(Ｒ⁵¹⁰)]_q−で表される基においてqが０又は１である基（qが１の場合にはＲ⁵⁰⁹及びＲ⁵¹⁰は好ましくはそれぞれ独立に水素原子又はメチル基である）、又は−Ｎ(Ｒ⁵¹¹)−で表される基においてＲ⁵¹¹が水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル基、又はベンジル基である基を用いることができる。
【００４７】
Ｒ⁶⁰¹が示すＣ₁〜Ｃ₆のアルキル基は直鎖又は分岐鎖のいずれでもよく、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基などを挙げることができる。Ｒ⁶⁰¹が示すアリール基は置換基を有していてもよい。Ｒ⁶⁰¹が示すアリール基アとしては、例えば、フェニル基、４−メチルフェニル基、４−クロロフェニル基、ピリジル基、チアゾリル基、チエニル基、又はフリル基などを挙げることができる。Ｒ⁶⁰¹としては、好ましくは、水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₃のアルキル基、フェニル基、ピリジル基を挙げることができ、さらに好ましくは水素原子、メチル基、エチル基、又はフェニル基を挙げることができる。
【００４８】
Ｒ⁶⁰²が示すアリール基は、酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれた１個以上のヘテロ原子を含有していてもよい。Ｒ⁶⁰²が示すアリール基としては、例えば、フェニル基、２−ニトロフェニル基、２−ブロモフェニル基、トリル基、ナフチル基、ピリジル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、フリル基、チエニル基、インドリル基、ベンゾチアゾリル基、又はベンゾオキサゾリル基などを挙げることができる。
【００４９】
Ｒ⁶⁰³及びＲ⁶⁰⁴が示すＣ₁〜Ｃ₅のアルキル基は直鎖又は分岐鎖のいずれでもよく、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、１，１−ジメチルプロピル基などを挙げることができる。Ｒ⁶⁰³及びＲ⁶⁰⁴が示すＣ₁〜Ｃ₅のアルキル基は置換基を有していてもよい。置換基として、例えば、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、カルボニル基、アリール基（酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれた１個以上のヘテロ原子を含有していてもよい。例えば、フェニル基、トリル基、ナフチル基、ピリジル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、フリル基、チエニル基、キノリル基、イソキノリル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基など）、置換基を有していてもよい複素環基（酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれた１個以上のヘテロ原子を含有していてもよい。例えば、ピロリジニル基、ピロリニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基など）などを有していてもよい。置換基を有するＣ₁〜Ｃ₅のアルキル基の具体例としては、例えば、２−ニトロエチル基、２−シアノエチル基、２−メトキシエチル基、２−（ジベンジルアミノ）エチル基、２−アニリノエチル基、ベンジル基、４−ブロモベンジル基、４−ニトロベンジル基、ピペロニル基、フェネチル基、３−フェニルプロピル基、４−フェニルブチル基、５−フェニルペンチル基、２−ピリジルメチル基、３−ピリジルメチル基、４−ピリジルメチル基、フリルメチル基、チアゾリルメチル基、２−キノリルメチル基、１−ナフチルメチル基、２−ナフチルメチル基、２−（モルホリノ）エチル基、２−（４−メチルピペラジニル）エチル基、２−（１−ピペリジニル）エチル基などを挙げることができる。
【００５０】
Ｒ⁶⁰³及びＲ⁶⁰⁴が示すＣ₃〜Ｃ₇のシクロアルキル基、Ｃ₂〜Ｃ₆のアルケニル基、Ｃ₂〜Ｃ₆のアルキニル基は置換基を有していてもよい。Ｒ⁶⁰³及びＲ⁶⁰⁴が示すＣ₃〜Ｃ₇のシクロアルキル基としては、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基などを挙げることができる。Ｒ⁶⁰³及びＲ⁶⁰⁴が示すＣ₂〜Ｃ₆のアルケニル基としては、例えば、ビニル基、プロペニル基、ブテニル基、メチルプロペニル基、ジメチルビニル基、ペンテニル基、メチルブテニル基、ジメチルプロペニル基、エチルプロペニル基、ヘキセニル基、ジメチルブテニル基、メチルペンテニル基などを挙げることができる。Ｒ⁶⁰³及びＲ⁶⁰⁴が示すＣ₂〜Ｃ₆のアルキニル基としては、例えば、エチニル基、プロピニル基、ブチニル基、メチルプロピニル基、ペンチニル基、メチルブチニル基、ヘキシニル基などを挙げることができる。Ｒ⁶⁰³及びＲ⁶⁰⁴が示すＣ₂〜Ｃ₆のアルケニル基又はＣ₂〜Ｃ₆のアルキニル基の置換基としては、例えば、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、カルボニル基、ハロアルキル基、カルバモイル基、アルコキシカルボニル基、アリール基（酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれた１個以上のヘテロ原子を含有していてもよい。例えば、フェニル基、トリル基、ナフチル基、ピリジル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、フリル基、チエニル基、キノリル基、イソキノリル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基など）などを挙げることができる。置換基を有するＣ₂〜Ｃ₆のアルケニル基及びＣ₂〜Ｃ₆のアルキニル基の具体的としては、例えば、２−フェニルビニル基、２−（３−ピリジル）ビニル基、プロピニル基、３−（３−ピリジル）プロピニル基などを挙げることができる。
【００５１】
Ｒ⁶⁰³及びＲ⁶⁰⁴が示すアリール基は、酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれた１個以上のヘテロ原子を含有していてもよい。Ｒ⁶⁰³及びＲ⁶⁰⁴が示すアリール基としては、例えば、フェニル基、トリル基、ナフチル基、ピリジル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、フリル基、チエニル基、キノリル基、イソキノリル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基などを挙げることができる。Ｒ⁶⁰³及びＲ⁶⁰⁴が示す複素環基は、酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれた１個以上のヘテロ原子を含有していてもよい。Ｒ⁶⁰³及びＲ⁶⁰⁴が示す複素環基としては、例えば、ピロリジニル基、ピロリニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基などを挙げることができる。Ｒ⁶⁰³及びＲ⁶⁰⁴と窒素原子とにより形成される単環式又は多環式複素環としては、例えば、ピロール、インドール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、又はピロリジンなどを挙げることができる。
【００５２】
Ｒ⁶⁰³及びＲ⁶⁰⁴として、好ましくは、水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₄のアルキル基、酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれた１個以上のヘテロ原子を有していてもよいアリール基を置換基として有するＣ₁〜Ｃ₃のアルキル基、置換基を有していてもよいＣ₂〜Ｃ₄アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ₂〜Ｃ₄のアルキニル基、置換基を有していてもよく、酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれた１個以上のヘテロ原子を有していてもよい複素環基を挙げることができ、さらに好ましくは、水素原子、メチル基、エチル基、フェニル基、２−（３−ピリジル）ビニル基、３−（３−ピリジル）プロピニル基、ベンジル基、フェネチル基、２−フリルメチル基、１−ナフチルメチル基、２−ナフチルメチル基、２−ピリジルメチル基、３−ピリジルメチル基、４−ピリジルメチル基、２−キノリルメチル基、１−ベンジルピペリジル基、２−（４−メチル−５−チアゾリル）エチル基又は（１−メチル−２−インドリル）メチル基などを挙げることができる。
【００５３】
Ｒ⁶⁰⁵が示すＣ₁〜Ｃ₅のアルキル基は直鎖又は分岐鎖のいずれでもよく、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、１，１−ジメチルプロピル基などを挙げることができる。Ｒ⁶⁰⁵が示すＣ₁〜Ｃ₅のアルキル基は置換基を有していてもよい。置換基としては、例えば、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、カルボニル基、ハロアルキル基、カルバモイル基、アルコキシ基、アルキルカルボニル基、アルコキシカルボニル基、シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基など）、アリール基（酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれた１個以上のヘテロ原子を含有していてもよい。例えば、フェニル基、トリル基、ナフチル基、ピリジル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、フリル基、チエニル基、キノリル基、イソキノリル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基など）など挙げることができる。Ｒ⁶⁰⁵が示すＣ₁〜Ｃ₅のアルキル基として、具体的には、ｔ−ブチル基、シクロヘキシルメチル基などを挙げることができる。
【００５４】
Ｒ⁶⁰⁵が示すＣ₂〜Ｃ₆のアルケニル基としては、例えば、ビニル基、プロペニル基、ブテニル基、メチルプロペニル基、ジメチルビニル基、ペンテニル基、メチルブテニル基、ジメチルプロペニル基、エチルプロペニル基、ヘキセニル基、ジメチルブテニル基、メチルペンテニル基などを挙げることができ、Ｒ⁶⁰⁵が示すＣ₂〜Ｃ₆のアルキニル基としては、例えば、エチニル基、プロピニル基、ブチニル基、メチルプロピニル基、ペンチニル基、メチルブチニル基、ヘキシニル基などを挙げることができる。これらのＣ₂〜Ｃ₆のアルケニル基及びＣ₂〜Ｃ₆のアルキニル基は、置換基として、例えば、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、カルボニル基、ハロアルキル基、カルバモイル基、アルコキシ基、アルキルカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アリール基（酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれた１個以上のヘテロ原子を含有していてもよい。例えば、フェニル基、トリル基、ナフチル基、ピリジル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、フリル基、チエニル基、キノリル基、イソキノリル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基など）などを有していてもよい。置換基を有するＣ₂〜Ｃ₆のアルケニル基及びＣ₂〜Ｃ₆のアルキニル基の具体的としては、例えば、２−（３−ピリジル）ビニル基、プロピニル基、３−（３−ピリジル）プロピニル基などを挙げることができる。
【００５５】
Ｒ⁶⁰⁵が示すアリール基は、酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれた１個以上のヘテロ原子を含有していてもよい。Ｒ⁶⁰⁵が示すアリール基としては、例えば、フェニル基、インドリル基、ピリジル基、２−ナフチル基、２−フリル基、２−チエニル基などを挙げることができる。Ｒ⁶⁰⁵として、好ましくは、Ｃ₁〜Ｃ₄のアルキル基、酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれた１個以上のヘテロ原子を有していてもよいアリール基を置換基として有するＣ₁〜Ｃ₃のアルキル基、置換基を有していてもよいＣ₂〜Ｃ₄のアルケニル基、置換基を有していてもよいＣ₂〜Ｃ₄のアルキニル基、置換基を有していてもよく、酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれた１個以上のヘテロ原子を有していてもよいアリール基を挙げることができ、さらに好ましくは、ｔ−ブチル基、シクロヘキシルメチル基、２−（３−ピリジル）ビニル基、３−（３−ピリジル）プロピニル基、１−インドリル基、及び３−ピリジル基を挙げることができる。
【００５６】
式（Ｉ）で表される本発明の化合物の好ましい例として、下記の化合物を挙げることができるが、本発明の範囲はこれらの化合物に限定されることはない。
（１）Ｘが窒素原子である上記式（Ｉ）の化合物；
（２）Ｘが炭素原子である上記式（Ｉ）の化合物；
（３）Ｒ¹及びＲ²がそれぞれ独立に水素原子、Ｃ₄〜Ｃ₆のアルキル基、Ｃ₄〜Ｃ₇のシクロアルキル基、Ｃ₆〜Ｃ₈のビシクロアルキル基、３−テトラヒドロフリル基、インダニル基、又はフェニル基、ナフチル基、インダニル基、及び置換基を有していてもよいＣ₃〜Ｃ₇のシクロアルキル基からなる群から選ばれる置換基を有するＣ₁〜Ｃ₅のアルキル基である上記（１）又は（２）の化合物；
（４）Ｒ¹及びＲ²がそれぞれ独立に水素原子、ブチル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、（１−フェニルシクロプロピル）メチル基、ベンジル基、フェネチル基、２−（１−ナフチル）エチル基、２−（２−インダニル）エチル基、ｒｅｌ（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル基、３−テトラヒドロフリル基、又は２−インダニル基である上記（１）ないし（３）の化合物；
【００５７】
（５）Ｒ³が水素原子、メチル基、又はエチル基である上記（１）ないし（３）のいずれかの化合物；
（６）Ｒ¹⁰¹が水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₃のアルキル基、アリール基、又は置換基としてアリール基を有するＣ₁〜Ｃ₂のアルキル基であり、Ｒ¹⁰²及びＲ¹⁰³がそれぞれ独立に水素原子、メチル基、エチル基、フェニル基、又はピリジル基である上記（１）ないし（５）のいずれかの化合物；
（７）Ｒ²⁰¹が水素原子、メチル基、４−ピリジルメチル基、ベンジル基、又はアセチル基であり、Ｒ²⁰²が水素原子、ハロゲン原子、メチル基、エチル基、ジメチルアミノメチル基、モルフォリノメチル基、又はベンジル基であり、ｍが０若しくは１であり、Ｒ²⁰⁹が水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル基、又はベンジル基である上記（１）ないし（５）のいずれかの化合物；
（８）Ｒ³⁰¹が水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₄のアルキル基、ハロゲン原子を置換基として有していてもよく、酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれた少なくとも１個のヘテロ原子を含有していてもよいアリール基若しくはエトキシカルボニル基を置換基として有するＣ₁〜Ｃ₃のアルキル基、又はアセチル基であり、Ｒ³⁰²が水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₃のアルキル基、又はフェニル基であり、Ｒ³⁰³及びＲ³⁰⁴が水素原子である上記（１）ないし（５）のいすれかの化合物；
【００５８】
（９）Ｒ⁴⁰¹が水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₄のアルキル基、ハロゲン原子を置換基として有していてもよく、酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれた少なくとも１個のヘテロ原子を含有していてもよいアリール基若しくはエトキシカルボニル基を置換基として有するＣ₁〜Ｃ₃のアルキル基、又はアセチル基であり、Ｒ⁴⁰²が水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₃のアルキル基、又はフェニル基であり、Ｒ⁴⁰³及びＲ⁴⁰⁴が水素原子である上記（１）ないし（５）のいずれかの化合物；
（１０）Ｒ⁵⁰¹が水素原子、置換基を有していてもよいＣ₁〜Ｃ₆のアルキル基、置換基を有していてもよいＣ₃〜Ｃ₇のシクロアルキル基、置換基を有していてもよく、酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれる１個以上のヘテロ原子を有していてもよいアリール基である上記（１）から（５）のいずれかの化合物；
（１１）Ｒ⁵⁰¹が水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、２−ピリジルメチル基、３−ピリジルメチル基、４−ピリジルメチル基、ベンジル基、１−ナフチルメチル基、２−ナフチルメチル基、２−キノリルメチル基、シクロペンチル基、又はアセチル基である上記（１）から（５）のいずれかの化合物；
【００５９】
（１２）Ｒ⁵⁰²が水素原子、ハロゲン原子、メチル基、エチル基、ジメチルアミノメチル基、モルホリノメチル基、又はベンジル基であり、Ｒ⁵⁰³、Ｒ⁵⁰⁴、Ｒ⁵⁰⁵、及びＲ⁵⁰⁶がそれぞれ独立に水素原子又はメチル基であり、pが０又は１であり、Ｒ⁵⁰⁹及びＲ⁵¹⁰がそれぞれ独立に水素原子若しくはメチル基であるか、又はＲ⁵⁰⁹が水素原子であり、Ｒ⁵¹⁰がＣ₁〜Ｃ₃アルキル基又はベンジル基である上記（１０）又は（１１）のいずれかの化合物；
（１３）−［Ｃ(Ｒ⁵⁰⁹)(Ｒ⁵¹⁰)］_q−で表される基においてqが０又は１であり、Ｒ⁵⁰⁹及びＲ⁵¹⁰がそれぞれ独立に水素原子若しくはメチル基であるか、又は−Ｎ(Ｒ⁵¹¹)−で表される基においてＲ⁵¹¹が水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル基、又はベンジル基である上記（１０）から（１２）のいずれかの化合物；
（１４）Ｒ⁵⁰³、Ｒ⁵⁰⁴、Ｒ⁵⁰⁵、及びＲ⁵⁰⁶がそれぞれ独立に水素原子又はメチル基である上記（１０）から（１３）のいずれかの化合物；及び
【００６０】
（１５）Ｒ⁶⁰¹が水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₄のアルキル基、フェニル基、又はピリジル基であり、Ｒ⁶⁰²が２−ベンゾオキサゾリル基、又は上記一般式（A6-II）［Ｒ⁶⁰³及びＲ⁶⁰⁴がそれぞれ独立に水素原子、メチル基、エチル基、フェニル基、ベンジル基、フェネチル基、２−ピリジルメチル基、３−ピリジルメチル基、４−ピリジルメチル基、２−フリルメチル基、２−チエニルメチル基、２−キノリルメチル基、１−ナフチルメチル基、２−ナフチルメチル基、２−（４−メチル−５−チアゾリル）エチル基、（１−メチル−２−インドリル）メチル基、シクロプロピルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシル基、２−（モルホリニル）エチル基、Ｎ−ベンジルピペリジル基、又は３−（３−ピリジル）プロピニル基である］で表される基であり、Ｒ⁶⁰⁵がｔ−ブチル基、シクロヘキシルメチル基、２−（３−ピリジル）ビニル基、フェニル基、ピリジル基、又はインドリル基である上記（１）ないし（５）のいずれかの化合物。
【００６１】
上記一般式（Ｉ）で表される化合物は不斉炭素原子を有しており、光学異性体又はジアステレオ異性体などの立体異性体が存在する。また、置換基としてアルケニル基を有する場合には、幾何異性体も存在する。純粋な形態の異性体、異性体の任意の混合物、ラセミ体などは、いずれも本発明の範囲に包含される。また、上記一般式（Ｉ）で表される化合物は塩の形態で存在することができる。塩としては生理学的に許容される塩が好ましい。塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、及びシュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等の有機酸塩が挙げられる。また、グリシン塩などのアミノ酸塩を用いることもできる。上記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩は、水和物又は溶媒和物として存在する場合もあるが、これらの物質も本発明の範囲に包含される。溶媒和物を形成する溶媒の種類は特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、アセトン、酢酸エチル、クロロホルム等が挙げられる。
【００６２】
上記一般式（Ｉ）で表される化合物の製造方法は特に限定されないが、例えば、国際公開ＷＯ９８／５８９０１に記載の方法に準じて製造することが可能である。置換基Ａとして（Ａ１）ないし（Ａ６）を有する化合物の製造方法は、それぞれ特開平１０−５９９５０号公報、特開平１０−７２４１５号公報、特開平１０−１２０６６５号公報、国際公開ＷＯ９８／０４５３４、特願平９−３６６１９６号明細書、及び特願平１１−５９６９６号公報に記載されているので、当業者は、これらの刊行物を参照することにより、所望の置換基Ａを有する本発明の化合物を容易に製造することができる。以下、本発明の化合物の製造方法の一例として、置換基Ａ５を有する化合物の製造方法を具体的に説明するが、この一般的な製造方法と実施例の具体的説明を参照しつつ、原料化合物、反応試薬、反応条件などを適宜選択することにより、さらに必要に応じて適宜の修飾ないし改変を加えることにより、上記一般式（Ｉ）に包含される化合物をいずれも製造可能であることは当業者に容易に理解されよう。
【００６３】
（Ａ）上記一般式（Ｉ）の化合物のＸが炭素原子である化合物の製造方法
【化１１】

（スキーム中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁵⁰¹、Ｒ⁵⁰²、Ｒ⁵⁰³、Ｒ⁵⁰⁴、Ｒ⁵⁰⁵、Ｒ⁵⁰⁶、及びＸ^A5は前記と同義である）
【００６４】
工程１：インドール誘導体（Ｖ）の窒素原子をアルキル化し、６−ニトロインドール誘導体（VIII）を合成する。アルキル化の方法としては、塩基（例えば炭酸カリウム、水素化ナトリウム等）存在下、ハロゲン化アルキル（Ｒ¹−Ｚ）（VI）（式中、Ｚはハロゲン原子を示す。）を反応させる方法やアルコール誘導体（Ｒ¹−ＯＨ）（VII）を光延反応で反応させる方法等が挙げられる。この反応によって得られた化合物は公知の方法（例えば、結晶化、再結晶、クロマトグラフィー等）で精製できる。
【００６５】
工程２：６−ニトロインドール誘導体（VIII）を水素気流下（約１−１０気圧の範囲の圧力）又は水素供給試薬（ギ酸アンモニウム、ギ酸ナトリウム、ギ酸カリウム、ギ酸リチウム、ギ酸等）により、触媒（Ｐｄ／Ｃ、ＰｔＯ₂等）存在下で還元を行い、６−アミノインドール誘導体（IX）を合成することができる。この反応の溶媒は反応を阻害しないようなものであればどのようなものでもよいが、例えば、エタノール、メタノール、水等が好ましい。この反応によって得られた化合物は公知の方法（例えば、結晶化、再結晶、クロマトグラフィー等）で精製できる。
【００６６】
工程３：６−アミノインドール誘導体（IX）と１，３−ジオン類（X）とを脱水縮合することにより、化合物（XI）を合成することができる。本反応は、無溶媒又は反応を阻害しない溶媒（例えばペンタン、ヘキサン等の脂肪族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、ジメチルホルムアミド等）を用いて行うことができる。反応温度は特に限定されないが、通常室温から反応溶媒の沸点の間で行えばよい。また、場合により、縮合剤（例えば無水炭酸カリウム、無水炭酸ナトリウム、ｐ−トルエンスルホン酸、塩化カルシウム、酢酸）を添加してもよい。反応溶媒として芳香族炭化水素（ベンゼン、トルエン等）を用いる場合、生成する水を共沸分離しながら行ってもよい。この反応によって得られた化合物は、公知の方法（例えば、結晶化、再結晶、クロマトグラフィー等）で精製できる。
【００６７】
（Ｂ）上記一般式（Ｉ）の化合物のＸが窒素原子である場合の製造方法
【化１２】

（スキーム中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁵⁰¹、Ｒ⁵⁰²、Ｒ⁵⁰³、Ｒ⁵⁰⁴、Ｒ⁵⁰⁵、Ｒ⁵⁰⁶、及びＸ^A5は前記と同義である）
【００６８】
工程４：６−ニトロインダゾール誘導体（XII）の窒素原子をアルキル化し、化合物（XV）及び化合物（XVI）を合成することができる。アルキル化の方法としては、先に示した工程１と同様の方法で行うことができる。反応に使用するハロゲン化アルキル（ＲＺ）（XIII）やアルコール誘導体（ＲＯＨ）（XIV）の式中のＲは先に示したＲ¹又はＲ²と同義である。
【００６９】
工程５：１−アルキル−６−ニトロ−１Ｈ−インダゾール誘導体（XV）及び２−アルキル−６−ニトロ−２Ｈ−インダゾール誘導体（XVI）を工程２と同様の方法により、それぞれに対応する１−アルキル−６−アミノ−１Ｈ−インダゾール誘導体（XVII）及び２−アルキル−６−アミノ−２Ｈ−インダゾール誘導体（XVIII）に変換することができる。
【００７０】
工程６：工程３と同様の方法により、１−アルキル−６−アミノ−１Ｈ−インダゾール誘導体（XVII）及び２−アルキル−６−アミノ−２Ｈ−インダゾール誘導体（XVIII）をジオン類（X）と反応し、それぞれに対応する化合物（XIX）及び化合物（XX）を合成することができる。
【００７１】
（Ｃ）上記一般式（I）の化合物のＲ⁵⁰¹が水素原子以外の化合物及びＲ⁵⁰²がハロゲン原子又は下記一般式（II）：（Ｒ⁵⁰⁷）（Ｒ⁵⁰⁸）Ｎ−ＣＨ₂−である化合物の製造方法
【化１３】

（スキーム中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁵⁰¹、Ｒ⁵⁰²、Ｒ⁵⁰³、Ｒ⁵⁰⁴、Ｒ⁵⁰⁵、Ｒ⁵⁰⁶、Ｒ⁵⁰⁷、Ｒ⁵⁰⁸、及びＸ^A5は前記と同義である）
【００７２】
工程7：化合物（XXI）に水素化ナトリウム等の塩基の存在下、ハロゲン化アルキル（Ｒ⁵⁰¹−Ｚ）（XXII）（式中、Ｚはハロゲン原子を示す。）を反応させ、化合物（XXIII）を得ることができる。
【００７３】
工程８：特開昭４９−８５０５０号公報に記載の製造法に従い、化合物（XXIII）のＲ⁵⁰²が水素原子の化合物と、アミン類（XXIV）及びホルムアルデヒドより反応系中で生成されるアミノアルコールとを反応させ、化合物（XXV）を合成することができる。得られた化合物は、公知の方法（例えば、結晶化、再結晶、クロマトグラフィー等）で精製できる。
【００７４】
工程９：化合物（XXIII）のＲ⁵⁰²が水素原子の化合物とハロゲン化剤とを反応させ、Ｗがハロゲン原子である化合物（XXVI）を合成することができる。ハロゲン化剤としては、Ｎ−クロロこはく酸イミド、Ｎ−ブロモこはく酸イミド、Ｎ−ヨードこはく酸イミドを用いることができる。溶媒は反応を阻害しないようなものであればどのようなものでもよいが、例えば、エタノール、メタノール、水等が好ましい。この反応によって得られた化合物は公知の方法（例えば、結晶化、再結晶、クロマトグラフィー等）で精製できる。なお、工程７と工程８、工程７と工程９は順序を変えても目的化合物の合成を行うことができる。
【００７５】
上記スキーム中で用いられる原料化合物は、市販品を入手できるか、又は当業者が公知の方法若しくはその変法の組み合わせにより容易に合成できる。上記スキーム中のジオン類（Ｘ）は公知の方法（特開昭５９−２５３９２号公報、特開昭６１−５７５８３号公報、米国特許３６７１５８９等）を利用して製造することもできる。また、ニトロ化合物については、以下の公知の方法［Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ， ６５，２２４５（１９６６）等］を利用することもできる。各工程で得られた合成中間体は、精製を行わずに次の工程に用いる場合もある。原料として用いられる化合物や生成物の１又は２以上の官能基を保護することにより、効率よく目的物を得られる場合がある。有機合成化学で常用される保護基の導入及び脱離法は、例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis)、グリーン(T.W.Greene)著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド(John Wiley & Sons, Inc.) （１９８１年）に詳細に記載されており、当業者は適宜の保護基を選択することが可能である。
【００７６】
式（Ｉ）で表される化合物はホスホジエステラーゼIVに対する阻害作用を有しており、ホスホジエステラーゼIVが関与する各種の疾患の治療及び／又は予防のための医薬の有効成分として有用である。ホスホジエステラーゼIVが関与する疾患としては、例えば、皮膚炎（アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、乾癬、又は蕁麻疹など）などの炎症性疾患、喘息、多発性硬化症やリューマチ等の自己免疫疾患などを挙げることができる。本発明の医薬の有効成分としては、上記式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体（光学活性体又はジアステレオ異性体など）、及び生理学的に許容されるそれらの塩、並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質を用いることができる。上記物質を医薬としてそのまま投与してもよいが、通常は、上記物質とともに薬学的に許容される製剤用添加物を用いて医薬組成物を製造して投与することが望ましい。
【００７７】
医薬組成物の形態は特に限定されないが、有効成分である物質の物理化学的性質、投与経路、投与計画等によって適宜決定することができる。経口投与に適する医薬組成物として、例えば、顆粒剤、散剤、錠剤、丸剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、又は液剤等を利用することができる。非経口投与に適する医薬組成物としては、例えば、注射剤（静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与用など）、点滴剤、吸入剤、エアゾール剤、点耳剤、点鼻剤、点眼剤、坐剤、軟膏剤、クリーム剤、経皮吸収剤、経粘膜吸収剤、経皮投与用テープ剤、貼付剤などを挙げることができる。凍結乾燥形態などの粉末状で提供された注射剤又は点滴剤を、用時に溶解して用いてもよい。もっとも、本発明の医薬の形態は、上記の医薬組成物の形態に限定されることはない。
【００７８】
製剤用添加物の種類は特に限定されず、有機又は無機、あるいは固体又は液体の製剤用添加物を用いることができるが、所望の医薬の製造の適する製剤用添加物は、医薬組成物の形態に応じて当業者が適宜選択できる。例えば、経口投与用の医薬組成物の場合には、乳糖、ブドウ糖、エリスリトール、コーンスターチ、ショ糖などの賦形剤、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロースなどの崩壊剤、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、硬化油などの滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ゼラチン、アラビアゴムなどの湿潤剤、その他必要に応じて界面活性剤、矯味剤などを用いることができる。非経口用の医薬組成物の場合には、水、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、寒天、トラガントガムなどの希釈剤を用いて、必要に応じて溶解補助剤、緩衝剤、保存剤、香料、着色剤などを使用することができる。医薬組成物の調製方法は常法によればよい。
【００７９】
本発明の医薬の投与量は、経口投与により用いる場合には、一般に、成人に対して一日あたり０．０１〜１０００ｍｇ（有効成分重量）であり、好ましくは０．０１〜１００ｍｇ（有効成分重量）である。上記の投与量を一日１回、又は適当な間隔をおいて一日に２回から３回に分けて投与してもよいし、数日おきに投与してもよい。注射剤として用いる場合には、成人に対して１回量０．００１〜１００ｍｇ（有効成分重量）を連続投与又は間欠投与することが好ましい。また、外用剤として用いる場合には、成人に対して有効成分濃度０．０１〜１．０重量％程度を含む基剤を一日１回〜数回患部に塗布すればよい。上記に例示した投与量は、疾患の種類、患者の年令及び病状、同時投与する医薬の有無等により適宜増減することが好ましい。
【００８０】
【実施例】
以下、本発明を実施例、参考例、及び試験例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例、参考例、及び試験例に限定されることはない。
＜参考例１＞
１−シクロペンチル−６−ニトロ−１Ｈ−インダゾール及び２−シクロペンチル−６−ニトロ−２Ｈ−インダゾールの合成
アルゴン気流下、水素化ナトリウム（６０％）（１．３５ｇ，３３．７１ｍＭ）を懸濁した無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液１５ｍＬに０℃で６−ニトロインダゾール（５．００ｇ，３０．６ｍＭ）を溶解した無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液３５ｍＬを加えた後、室温で３０分攪拌した。次いで、ブロモシクロペンタン（５．９４ｇ，３９．８４ｍＭ）を加え、室温で２４時間攪拌した。反応液を酢酸エチル２００ｍＬで希釈し、水（７０ｍＬで５回）、飽和食塩水（７０ｍＬで１回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液を濾過し、濾液を減圧下濃縮し褐色油状物を得た。この油状物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂，１４−２０％酢酸エチル／ヘキサン）により分離し、１−シクロペンチル−６−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（２．８７ｇ，４０．５％、低極性の異性体）、２−シクロペンチル−６−ニトロ−２Ｈ−インダゾール （３．４１ｇ，４８．２％、高極性の異性体）を得た。
【００８１】
１−シクロペンチル−６−ニトロ−１Ｈ−インダゾール
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃） δ １．７４−１．８７（２Ｈ，ｍ）、１．９６−２．０６（２Ｈ，ｍ）、２．１５−２．２９（４Ｈ，ｍ）、５．０９（１Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ）、７．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７９，０．７３Ｈｚ）、８．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７９，１．９５Ｈｚ）、８．１１（１Ｈ，ｓ）、８．４５（１Ｈ，ｍ）
２−シクロペンチル−６−ニトロ−２Ｈ−インダゾール
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃） δ １．７６−１．８７（２Ｈ，ｍ）、１．９５−２．０６（２Ｈ，ｍ）、２．１７−２．２６（２Ｈ，ｍ）、２．３０−２．３９（２Ｈ，ｍ）、５．０１（１Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ）、７．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２８，０．７３Ｈｚ）、７．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２８，１．９５Ｈｚ）、８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ）、８．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９５，０．９８Ｈｚ）
【００８２】
＜参考例２＞
１−シクロヘキシルメチル−６−ニトロインドールの合成
アルゴン気流下、水素化ナトリウム（６０％）（０．２７ｇ，６．７８ｍＭ）を懸濁した無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液１．５ｍＬに０℃で６−ニトロインドール（０．５０ｇ，３．０８ｍＭ）を溶解した無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液３５ｍＬを加えた後、室温で３０分攪拌した。次いで、ブロモメチルシクロヘキサン（０．４７ｇ，３．３９ｍＭ）を加え、室温で２４時間攪拌した。反応液を酢酸エチル２０ｍＬで希釈し、水（７ｍＬで５回）、飽和食塩水（７ｍＬで１回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液を濾過し、濾液を減圧下濃縮し褐色油状物を得た。この油状物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂，１１−２５％酢酸エチル／ヘキサン）により分離し、１−シクロヘキシルメチル−６−ニトロインドール（０．４４ｇ，４１．６％）を得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃） δ １．００−１．０６（２Ｈ，ｍ）、１．１４−１．２６（３Ｈ，ｍ）、１．５２−１．７４（５Ｈ，ｍ）、１．８４−１．８９（１Ｈ，ｍ）、４．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ）、７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９３Ｈｚ）、７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ）、８．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７９，１．７１Ｈｚ）、８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ）
【００８３】
＜参考例３＞
６−アミノ−１−シクロペンチル−１Ｈ−インダゾールの合成
１−シクロペンチル−６−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（０．５５ｇ，２．３８ｍＭ）の乾燥メタノール（６ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（５５ｍｇ）及びぎ酸アンモニウム（０．６７ｇ，１０．７０ｍＭ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応溶液を多孔質珪藻土（商品名：セライト、和光純薬社製）で濾過し、濾液を減圧下濃縮した後、得られた残渣に塩化メチレン（１５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）を加え振盪し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機溶液を濾過し、濾液を減圧濃縮し、淡橙色油状の粗生成物（０．４６ｇ，９７．１％）を得た。得られた生成物は十分な純度を有しており、精製することなく次工程に使用することができる。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃） δ １．６６−１．７７（２Ｈ，ｍ）、１．９１−２．０１（２Ｈ，ｍ）、２．０８−２．１９（４Ｈ，ｍ）、３．８３（２Ｈ，ｂｒｓ）、４．８１（１Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ）、６．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５５，１．９５Ｈｚ）、６．６０（１Ｈ，ｍ）、７．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５５，０．４９Ｈｚ）、７．８１（１Ｈ，ｓ）
【００８４】
参考例３と同様にして以下の参考例４−５の化合物を得た。
＜参考例４＞
６−アミノ−２−シクロペンチル−２Ｈ−インダゾールの合成
原料化合物；２−シクロペンチル−６−ニトロ−２Ｈ−インダゾール
標記化合物の性状及び収率：淡橙色結晶（収率：１００％）
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃） δ １．６９−１．８０（２Ｈ，ｍ）、１．８８−１．９８（２Ｈ，ｍ）、２．１０−２．１９（２Ｈ，ｍ）、２．２１−２．３０（２Ｈ，ｍ）、３．７２（２Ｈ，ｂｒｓ）、４．８４（１Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ）、６．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７９，１．９５Ｈｚ）、６．８３（１Ｈ，ｍ）、７．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７９，０．７３Ｈｚ）、７．８０（１Ｈ，ｓ）
【００８５】
＜参考例５＞
６−アミノ−１−シクロヘキシルメチルインドールの合成
原料化合物；１−シクロヘキシルメチル−６−ニトロインドール
標記化合物の性状及び収率：暗褐色油状物（収率：１００％）
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃） δ ０．９３−１．０２（２Ｈ，ｍ）、１．１３−１．２５（３Ｈ，ｍ）、１．５８−１．７１（５Ｈ，ｍ）、１．７７−１．８６（１Ｈ，ｍ）、３．６３（２Ｈ，ｂｒ）、３．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ）、６．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１７Ｈｚ）、６．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３０，１．７１Ｈｚ）、６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ）、６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１７Ｈｚ）、７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ）
【００８６】
＜実施例１＞
３−（１−シクロペンチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）アミノ−２−シクロペンテン−１−オンの合成
６−アミノ−１−シクロペンチル−１Ｈ−インダゾール（０．４６ｇ，２．３１ｍＭ）、１，３−シクロペンタンジオン（９７％）（０．２３ｇ，１．３６ｍＭ）及びｐ−トルエンスルホン酸（５０ｍｇ）を乾燥ベンゼン（１０ｍＬ）に溶解し、生成する水を除去しながら3時間還流した。反応液を室温まで冷却し、そのまま一晩放置した。析出した結晶を吸引濾取し、真空ポンプにより乾燥し、淡黄色結晶の標記化合物（０．５９ｇ，９１．２％）を得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃） δ １．７３−１．８１（２Ｈ，ｍ）、１．９５−２．０３（２Ｈ，ｍ）、２．１４−２．１９（４Ｈ，ｍ）、２．５１−２．５４（２Ｈ，ｍ）、２．８１−２．８４（２Ｈ，ｍ）、４．８９（１Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ）、５．７６（１Ｈ，ｓ）、６．８１（１Ｈ，ｂｒｓ）、６．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５５，１．７１Ｈｚ）、７．２８（１Ｈ，ｂｒ）、７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５５Ｈｚ）、７．９６（１Ｈ，ｓ）
【００８７】
実施例１と同様にして以下の実施例２−３の化合物を得た。
＜実施例２＞
３−（２−シクロペンチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）アミノ−２−シクロペンテン−１−オンの合成
原料化合物：６−アミノ−２−シクロペンチル−２Ｈ−インダゾール
標記化合物の性状及び収率：淡橙色結晶（収率：１００％）
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃） δ １．７４−１．８１（２Ｈ，ｍ）、１．９２−２．０２（２Ｈ，ｍ）、２．１３−２．２２（２Ｈ，ｍ）、２．２７−２．３５（２Ｈ，ｍ）、２．４８−２．５１（２Ｈ，ｍ）、２．８０−２．８４（２Ｈ，ｍ）、４．９３（１Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ）、５．６６（１Ｈ，ｓ）、６．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７９，１．７１Ｈｚ）、６．９４（１Ｈ，ｂｒｓ）、７．４５（１Ｈ，ｂｒ）、７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ）、７．９６（１Ｈ，ｓ）
【００８８】
＜実施例３＞
３−（１−シクロヘキシルメチルインドール−６−イル）アミノ−２−シクロペンテン−１−オンの合成
原料化合物：６−アミノ−１−シクロヘキシルメチルインドール
標記化合物の性状及び収率：淡褐色結晶（収率：６５．５％）
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃） δ ０．９４−１．０３（２Ｈ，ｍ）、１．１４−１．２１（３Ｈ，ｍ）、１．５７−１．７２（５Ｈ，ｍ）１．７７−１．８４（１Ｈ，ｍ）、２．４８−２．５１（２Ｈ，ｍ）、２．７７−２．８０（２Ｈ，ｍ）、３．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ）、５．５９（１Ｈ，ｓ）、６．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１７Ｈｚ）、６．７４（１Ｈ，ｂｒ）、６．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３０，１．７１Ｈｚ）、７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１７Ｈｚ）、７．１６（１Ｈ，ｂｒｓ）、７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ）
【００８９】
＜実施例４＞
錠剤の製造
３０ｇの３−（１−シクロペンチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）アミノ−２−シクロペンテン−１−オン、乳糖２５３ｇ、トウモロコシデンプン６３ｇ、低置換ヒドロキシプロピルセルロース４０ｇ、ステアリン酸カルシウム４ｇを混和し、通常の方法で圧縮して各錠剤が前記化合物１０ｍｇを含むように錠剤を製造した。
【００９０】
＜実施例５＞
カプセル剤の製造
３０ｇの３−（１−シクロペンチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）アミノ−２−シクロペンテン−１−オン、乳糖２６０ｇ、トウモロコシデンプン６６ｇ、ステアリン酸カルシウム４ｇを混和した後、通常の方法でゼラチンカプセルに充填し、各カプセルが前記化合物１０ｍｇを含むようにカプセル剤を製造した。
【００９１】
＜実施例６＞
吸入剤の製造
３−（１−シクロペンチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）アミノ−２−シクロペンテン−１−オンをよく粉砕し、粒子径を１〜５μｍとしたもの０．１５ｇと乳糖（３２５メッシュ、ディー・エム・ブイ社製）６０ｇを混和した後、通常の方法でカプセルに充填し、各カプセルが前記化合物５０μｇを含むように吸入剤を製造した。吸入は粉末吸入容器にカプセルを装填して行う。
【００９２】
＜実施例７＞
軟膏剤の製造
３−（１−シクロペンチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）アミノ−２−シクロペンテン−１−オン１００ｍｇ、オリーブ油２０ｇ及び白色ワセリン７９．９ｇを無菌条件下で混和して、軟膏剤を製造した。
【００９３】
＜試験例１＞
ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）の分離及びＰＤＥ阻害活性の測定
化合物のＰＤＥ阻害活性及び選択性を調べるためにＩ型、III型、IV型、及びＶ型の４種類のＰＤＥアイソザイムを準備した［Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．，１２，１９−２７（１９９２）］。Ｉ型ＰＤＥはシグマ社より購入したものを用いた。また、III型、IV型及びＶ型のＰＤＥアイソザイムはラットより採取した血小板（III型及びＶ型）又は好中球（IV型）から部分精製した。各酵素源を２０ｍＭビストリス、ＥＤＴＡ（エチレンジアミン４酢酸）２ｍＭ、ＰＭＳＦ（フェニルメチルスルフォニルフルオライド）０．１ｍＭ、２−メルカプトエタノール５ｍＭ、ペプスタチン０．００１ｍＭ、ロイペプチン０．０１ｍＭを含む緩衝液（ｐＨ６．５）中でホモジナイズし、３０，０００×Ｇで３０分間遠心して得られた遠心上清をイオン交換カラム（商品名：Ｑセファロース ファーストフロー、ファルマシア社製）にかけ、０〜１Ｍの酢酸ナトリウムで溶離した。部分精製したアイソザイムは各々既知の選択的阻害剤の効果を調べることによって同定した。
【００９４】
被検物質をＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）中に溶解し、５ｍＭの塩化マグネシウムを含む５０ｍＭトリス塩酸緩衝液中に添加した。この反応液に上記のＰＤＥアイソザイム及び³Ｈ−ｃＡＭＰ（III型、IV型ＰＤＥのとき）又は³Ｈ−ｃＧＭＰ（Ｉ型、Ｖ型ＰＤＥのとき）を基質として加え、３０℃で３０分間反応させた。反応液を１００℃の沸騰液中に５分間浸漬することによって反応を停止した。ＰＤＥによって生成したヌクレオチドは５’−ヌクレオチダーゼで³Ｈ−アデノシン又は³Ｈ−グアノシンに分解し、未反応の基質と反応生成物はイオン交換カラム（商品名：ＱＡＥセファデックス、ファルマシア社製）を通して分離した。溶出した³Ｈ−ヌクレオシドの放射活性を液体シンチレーションカウンターで測定した。各被検物質の阻害活性はＩＣ₅₀値（Ｍ）で表し、IV型に対する阻害活性は１０μＭ〜１０ｎＭの範囲の値を示した。また、各被検物質のＩ型、III型、Ｖ型に対する阻害活性はIV型に対する阻害活性の１０分の１以下であった。
【００９５】
＜試験例２＞
マウスＴＰＡ誘発耳介浮腫抑制作用
５週齢のＩＣＲ系雄性マウスを一群７〜８匹として用いた。起炎剤として２μｇのＴＰＡ（ｐｈｏｒｂｏｒ １２−ｍｉｒｉｓｔａｔｅ；ＳＩＧＭＡ社）を含むアセトン溶液２０μｌをマウスの右耳介の両面に塗布し、反応を惹起した。被検物質０．１ｍｇをテトラヒドロフラン−メタノール混合液（混合比１：１）２０μｌに溶解し、この溶液（２０μｌ）をＴＰＡ塗布直後に右耳介に塗布した。ＴＰＡ塗布６時間後、マウスを屠殺し、右耳介を直径６ｍｍのパンチで打ち抜き重量を測定した。溶媒対照群の浮腫率を１００％とし、被検物質による浮腫抑制率を求めたところ、浮腫抑制作用が認められた。
【００９６】
＜試験例３＞
抗原誘発気道収縮抑制作用（抗喘息作用）
ハートレイ系雄性モルモットに卵白アルブミン（ＯＡ）を３５ｍｇ筋肉内投与して感作し、４日後に同様に追加感作を行った。初回感作から２５〜２９日後、ペントバルビタール麻酔したモルモットに気管カニューレを挿入して人工呼吸を施した。Ｋｏｎｚｅｔｔ−Ｒｏｅｓｓｌｅｒ法により気道抵抗をモニターし、ＯＡ０．２ｍｇ／ｋｇ静脈内投与で惹起される気道抵抗の増加を調べた。被検物質はポリエチレングリコール４００に溶解して抗原投与の１０分前に静脈内投与し、本発明化合物の効果を調べたところ、気道収縮抑制作用が認められた。
【００９７】
＜試験例４＞
急性毒性
本発明の化合物を０．５％カルボキシルメチルセルロース−ナトリウムを含む生理食塩水に懸濁してｄｄｙ系雄性マウスに腹腔内投与し、翌日生死を観察した。３０ｍｇ／ｋｇの投与量で死亡例が認められた被検物質はなかった。
【００９８】
【発明の効果】
式（Ｉ）で表される本発明の化合物は優れたＰＤＥ IV阻害作用を有しており、喘息、皮膚炎等の炎症性疾患、多発性硬化症やリューマチ等の自己免疫疾患などの治療及び／又は予防のための医薬の有効成分として有用である。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a novel compound having an inhibitory action on phosphodiesterase (PDE) IV.
[0002]
[Prior art and problems to be solved by the invention]
Regulation of airway smooth muscle relaxation and inflammatory cell function involves the intracellular second messenger cAMP, which is degraded by phosphodiesterase (PDE) into inactive 5'-AMP. Increasing the concentration of cAMP by inhibiting the degradation by PDE is thought to provide bronchodilation and anti-inflammatory effects, and show therapeutic effects on inflammatory diseases such as asthma [Eur. Respir. J. et al. , 7, 579 (1994)]. To date, PDEs have been classified into five isozymes (PDEI-V), and their distribution varies depending on the tissue [Trends Pharm. , Sci. , 12, 19 (1991)]. This suggests that specific inhibitors for each isozyme of PDE may result in different cAMP elevations in various tissues.
[0003]
Among PDE isozymes, a specific inhibitor of type IV (hereinafter sometimes abbreviated as “PDE IV” in the present specification) has been reported to suppress the function of inflammatory cells [Thorax, 46, 512]. (1991)], asthma [J. Pharmacol. Exp. Ther. , 266, 306 (1993)], dermatitis [Br. J. et al. Pharmacol. , 112, 332 (1994)], multiple sclerosis [Nature Medicine, 1,244 (1994)] and rheumatism [Clin. Exp. Immunol. , 100, 126 (1995)] and the like. In addition, it is considered that side effects such as the heart seen with non-selective PDE inhibitors such as theophylline can be reduced by inhibiting only PDE IV.
[0004]
As a compound having an inhibitory action specific to PDE IV, rolipram (Japanese Patent Laid-Open No. 50-157360) having the following formula is known.
[Chemical formula 5]

[0005]
In addition to rolipram, compounds exhibiting specific inhibition to PDE IV are known (US Pat. No. 5,128,358, International Publication WO94 / 10118, International Publication WO94 / 12461, Japanese Patent Laid-Open No. 7-101861, International publication WO95 / 03794, international publication WO95 / 08534, etc.). However, these compounds have not been clinically applied so far, and the development of more useful compounds is desired.
[0006]
International Publication No. WO 98/09916 discloses the following general formula having an inhibitory effect on PDE IV:
[Chemical 6]

However, there is no description regarding the 3-amino-2-cycloalkenone derivative which is the compound of the present invention.
[0007]
[Means for Solving the Problems]
As a result of searching for a novel compound having a PDEIV inhibitory action, the present inventors have found that the compound of the present invention represented by the following general formula (I) has a strong PDE IV inhibitory action,PDE The present invention was completed by finding it useful for the treatment and / or prevention of various diseases involving IV (for example, inflammatory diseases, asthma, dermatitis, etc.).
[0008]
That is, the present invention provides the following general formula (I):
[Chemical 7]

[In the formula, R¹And R²Each independently has a hydrogen atom or a substituent.₁~ C₈An alkyl group and a C which may have a substituent₂~ C₆An alkenyl group or an optionally substituted C₂~ C₆An alkynyl group, optionally substituted C_Three~ C₇A cycloalkyl group, an aryl group which may have a substituent (which may have one or more heteroatoms selected from the group consisting of an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom), a bridged polycyclo An alkyl group or a condensed polycyclic group which may have a substituent is shown (however, when X is a nitrogen atom, R¹And R²Any one of the nitrogen atoms to which is bonded represents a nitrogen atom having no substituent);
R^ThreeMay have a hydrogen atom or a substituent₁~ C₇An alkyl group and a C which may have a substituent₂~ C₆An alkenyl group or an optionally substituted C₂~ C₆An alkynyl group, optionally substituted C_Three~ C₇Or an aryl group which may have a substituent (which may have one or more heteroatoms selected from the group consisting of an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom);
A is the following general formula:
[Chemical 8]

[In formula (A1), R¹⁰¹May have a hydrogen atom or a substituent₁~ C_FiveAn alkyl group and a C which may have a substituent_Three~ C₇Cycloalkyl group, an aryl group which may have a substituent (which may contain one or more heteroatoms selected from the group consisting of an oxygen atom, a nitrogen atom, and a sulfur atom), R¹⁰²And R¹⁰³Each independently has a hydrogen atom or a substituent.₁~ C₆An alkyl group, an optionally substituted phenyl group, an optionally substituted monocyclic aryl group (one or more selected from the group consisting of an oxygen atom, a nitrogen atom, and a sulfur atom) And the dotted line represents a single bond or a double bond, provided that when the dotted line represents a single bond, R¹⁰⁴C may have a hydrogen atom or a substituent₁~ C₆An alkyl group of
In formula (A2), R²⁰¹May have a hydrogen atom or a substituent₁~ C_FiveAn alkyl group and a C which may have a substituent_Three~ C₇A cycloalkyl group, or an optionally substituted acyl group, R²⁰²May have a hydrogen atom or a substituent₁~ C_FiveAn alkyl group, a halogen atom, the following general formula (A2-II):
(R²⁰⁷) (R²⁰⁸N-CH₂−
(Wherein R²⁰⁷And R²⁰⁸Are independently C₁~ C_FiveA group represented by the following general formula (A2-III):
[Chemical 9]

(In the above formula, m represents an integer of 2 to 6, but one CH₂The group may be substituted with one heteroatom selected from the group consisting of an oxygen atom, a nitrogen atom, and a sulfur atom), and R²⁰³, R²⁰⁴, R²⁰⁵And R²⁰⁶Each independently has a hydrogen atom or a substituent.₁~ C_FiveAn alkyl group or an optionally substituted phenyl group, and X^A2Is-(CH₂)_nA group represented by-(n represents an integer of 0 to 2) or -N (R²⁰⁹)-(R²⁰⁹C may have a hydrogen atom or a substituent₁~ C_FiveA group represented by the following formula:
In formula (A3), R³⁰¹May have a hydrogen atom or a substituent₁~ C_FiveAn alkyl group and a C which may have a substituent_Three~ C₇A cycloalkyl group, an aryl group which may have a substituent (which may contain at least one heteroatom selected from the group consisting of an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom), or a substituent An acyl group which may have a group, R³⁰²May have a hydrogen atom or a substituent₁~ C₆Or an aryl group which may have a substituent (which may have at least one heteroatom selected from the group consisting of an oxygen atom, a nitrogen atom, and a sulfur atom), R³⁰³And R³⁰⁴Each independently has a hydrogen atom or a substituent.₁~ C_FiveAn alkyl group and a C which may have a substituent_Three~ C₇Or an aryl group which may have a substituent (which may contain at least one heteroatom selected from the group consisting of an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom) ;
In formula (A4), R⁴⁰¹Is a hydrogen atom; optionally substituted C₁~ C_FiveAn alkyl group and a C which may have a substituent_Three~ C₇A cycloalkyl group, an aryl group which may have a substituent (which may contain at least one heteroatom selected from the group consisting of an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom), or a substituent An acyl group which may have a group, R⁴⁰²May have a hydrogen atom or a substituent₁~ C₆Or an aryl group which may have a substituent (which may have at least one heteroatom selected from the group consisting of an oxygen atom, a nitrogen atom, and a sulfur atom), R⁴⁰³And R⁴⁰⁴Each independently has a hydrogen atom or a substituent.₁~ C_FiveAn alkyl group and a C which may have a substituent_Three~ C₇Or an aryl group which may have a substituent (which may contain at least one heteroatom selected from the group consisting of an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom) ;
In formula (A5), R⁵⁰¹May have a hydrogen atom or a substituent₁~ C₆An alkyl group and a C which may have a substituent_Three~ C₇A cycloalkyl group, an aryl group which may have a substituent (which may contain at least one heteroatom selected from the group consisting of an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom), or a substituent An acyl group which may have a group, R⁵⁰²May have a hydrogen atom or a substituent₁~ C_FiveAlkyl group, halogen atom, general formula (A5-II): (R⁵⁰⁷) (R⁵⁰⁸N-CH₂-(Wherein R⁵⁰⁷And R⁵⁰⁸Each independently may have a substituent.₁~ C_FiveRepresents an alkyl group of R⁵⁰⁷And R⁵⁰⁸Represents a monocyclic heterocyclic group or a polycyclic heterocyclic group together with the nitrogen atom to which they are bonded, or a group represented by the following general formula (A5-III):
[Chemical Formula 10]

(In the formula, p represents an integer of 2 to 6, but one CH₂The group may be substituted with one heteroatom selected from the group consisting of an oxygen atom, a nitrogen atom, and a sulfur atom), and R⁵⁰³, R⁵⁰⁴, R⁵⁰⁵And R⁵⁰⁶Each independently has a hydrogen atom or a substituent.₁~ C_FiveAn alkyl group or an optionally substituted phenyl group,^A5-[C (R⁵⁰⁹) (R⁵¹⁰)]_q-(R⁵⁰⁹And R⁵¹⁰Each independently has a hydrogen atom or a substituent.₁~ C_FiveOr a phenyl group which may have a substituent, q represents an integer of 0 to 2), or —N (R⁵¹¹)-(R⁵¹¹C may have a hydrogen atom or a substituent₁~ C_FiveA group represented by the following formula:
In formula (A6), R⁶⁰¹May have a hydrogen atom or a substituent₁~ C₆An aryl group (which may contain one or more heteroatoms selected from the group consisting of an oxygen atom, a nitrogen atom, and a sulfur atom), R⁶⁰²Is a hydrogen atom, an aryl group which may have a substituent (which may contain one or more heteroatoms selected from the group consisting of an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom), or General formula (A6-II):
-CO-OR⁶⁰³, -CO-NHR⁶⁰³, -CO-N (R⁶⁰³) (R⁶⁰⁴), -CS-OR⁶⁰³, -CS-NHR⁶⁰³, -CS-N (R⁶⁰³) (R⁶⁰⁴), And -CO-R⁶⁰⁵
(Wherein R⁶⁰³And R⁶⁰⁴Each independently has a hydrogen atom or a substituent.₁~ C₆An alkyl group and a C which may have a substituent_Three~ C₇Of cycloalkyl group, optionally having C₂~ C₆An alkenyl group or an optionally substituted C₂~ C₆An alkynyl group, an aryl group which may have a substituent (which may have one or more heteroatoms selected from the group consisting of an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom), or a substituent Or a heterocyclic group (which may have one or more heteroatoms selected from the group consisting of an oxygen atom, a nitrogen atom, and a sulfur atom), or R⁶⁰³And R⁶⁰⁴Represents a monocyclic heterocyclic group or a polycyclic heterocyclic group together with the nitrogen atom to which they are bonded;⁶⁰⁵May have a substituent₁~ C₆An alkyl group and a C which may have a substituent₂~ C₆An alkenyl group or an optionally substituted C₂~ C₆An alkynyl group, or an aryl group which may have a substituent (which may have one or more heteroatoms selected from the group consisting of an oxygen atom, a nitrogen atom, and a sulfur atom) Represents a group (A6-II) selected from the group consisting of represented groups]
A group selected from the group consisting of groups represented by:
X represents a carbon atom or a nitrogen atom]
Or a stereoisomer thereof, or a salt thereof, or a hydrate or a solvate thereof.
[0009]
From another aspect, according to the present invention, there is provided a compound represented by the above formula (I), a stereoisomer thereof, or a physiologically acceptable salt thereof, or a hydrate or a solvate thereof. A medicament comprising the active ingredient is provided. The medicament of the present invention is preferably provided in the form of a pharmaceutical composition containing the active ingredient and a pharmaceutical additive, and can be used for the prevention and / or treatment of diseases involving phosphodiesterase IV. For example, it is useful for the prevention and / or treatment of asthma and the prevention and / or treatment of inflammatory diseases such as dermatitis (eg, atopic dermatitis, contact dermatitis, psoriasis, urticaria, etc.). Further, according to the present invention, phosphodiesterase IV inhibition comprising a compound represented by the above formula (I), a stereoisomer thereof, or a physiologically acceptable salt thereof, or a hydrate or a solvate thereof. An agent is provided.
[0010]
From still another aspect, use of the compound represented by the above formula (I), a stereoisomer, or a salt thereof, or a hydrate or a solvate thereof for the manufacture of the above-mentioned medicament And a method for preventing and / or treating a disease involving phosphodiesterase IV (for example, an inflammatory disease such as dermatitis, asthma and the like), the compound represented by the above formula (I), a stereoisomer thereof, or There is provided a method comprising administering to a mammal, including a human, a therapeutically and / or prophylactically effective amount of a physiologically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof.
[0011]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
R¹Or R²Indicated by C₁~ C₈As the alkyl group, a linear or branched alkyl group can be used, for example, methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, t-butyl group. Group, n-pentyl group, 1,1-dimethylpropyl group, n-hexyl group, 1-methylpentyl group, 1,1-dimethylbutyl group, 2-ethylbutyl group, n-heptyl group, n-octyl group, etc. Can be used. The alkyl part of other substituents having an alkyl part (for example, an alkoxy group, etc.) is also exemplified above unless otherwise specified.₁~ C₈The linear or branched alkyl group is preferably used. R¹Or R²Indicated by C₁~ C₈The alkyl group may have a substituent.
[0012]
In this specification, when it is said that a specific functional group may have a substituent, the functional group may have one or more substituents unless otherwise specified. Means that. The number of substituents present in the functional group, the type of substituent, and the substitution position are not particularly limited, and when two or more substituents are present, they may be the same or different. For example, as a substituent present in a functional group, a halogen atom (in the present specification, “halogen atom” may be any of a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom), a hydroxyl group, an oxo group, Nitro group, cyano group, amino group, monoalkylamino group, dialkylamino group, carboxyl group, alkoxycarbonyl group, alkylcarbonyl group, arylcarbonyl group, aralkyl group, aryl group (consisting of oxygen atom, nitrogen atom, and sulfur atom) It may contain one or more heteroatoms selected from the group, for example, phenyl group, cumenyl group, tolyl group, xylyl group, mesityl group, thiazolyl group, isothiazolyl group, oxazolyl group, isoxazolyl group, furyl group , Thienyl group, pyrrolyl group, imidazolyl group, pyridyl group, pyrazolyl , A pyrazinyl group, a pyrimidinyl group, a pyridazinyl group, a triazolyl group, and the like, an optionally substituted heterocyclic group (an oxygen atom, a nitrogen atom, and a sulfur atom) For example, isochromanyl group, chromanyl group, pyrrolidinyl group, pyranyl group, pyrrolinyl group, imidazolidinyl group, imidazolinyl group, pyrazolidinyl group, pyrazolinyl group, piperidyl group, piperazinyl group, morpholinyl group, indolinyl group, isoindolinyl Group, a quinuclidinyl group, etc.), a condensed polycyclic group optionally having a substituent (including one or more heteroatoms selected from the group consisting of an oxygen atom, a nitrogen atom, and a sulfur atom) For example, naphthyl group, quinolyl group, benzimidazolyl group, benzthiazolyl , Benzoxazolyl group, benzisoxazolyl group, isoquinolyl group, indolizinyl group, indazoyl group, indolyl group, isoindolyl group, naphthyridinyl group, phthalazinyl group, quinazolinyl group, quinoxalinyl group, indanyl group, fluorenyl group, tetrahydronaphthyl group , Dibenzocycloheptyl group, azulenyl group, etc.), cycloalkyl group (cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group etc.), carbamoyl group, alkoxy group, etc. Absent. In addition, the substituents exemplified above may be further substituted with one or more other substituents. Examples thereof include a haloalkyl group (eg, trifluoromethyl group), a haloalkylcarboninyl group (eg, trifluoroacetyl group), and a haloaryl group (eg, fluorophenyl group, chlorophenyl group). .
[0013]
R¹Or R²Indicated by C₁~ C₈Specific examples of the alkyl group having a substituent include a cyclopropylmethyl group, a cyclobutylmethyl group, a cyclopentylmethyl group, a cyclohexylmethyl group, a 1-methylcyclopropylmethyl group, a 1-phenylcyclopropylmethyl group, 1 -Methylcyclobutylmethyl group, 1-methylcyclopentylmethyl group, 1-methylcyclohexylmethyl group, 2-indanylmethyl group, 2-nitroethyl group, 2-cyanoethyl group, 2-methoxyethyl group, 2- (dibenzylamino) ) Ethyl group, 2-anilinoethyl group, benzyl group, 4-bromobenzyl group, 4-nitrobenzyl group, piperonyl group, phenethyl group, 4-fluorophenethyl group, 3-phenylpropyl group, 4-phenylbutyl group, 5- Phenylpentyl group, 2-pyridylmethyl group, 3-pyridyl group Rumethyl group, 4-pyridylmethyl group, furylmethyl group, thiazolylmethyl group, 2-quinolylmethyl group, 1-naphthylmethyl group, 2-naphthylmethyl group, 2- (morpholino) ethyl group, 2- (4-methylpiperazinyl) ) Ethyl group, 2- (1-piperidinyl) ethyl group, 2- (1-naphthyl) ethyl group, 2- (2-pyridyl) ethyl group, 2- (benzyloxy) ethyl group, 2- (phenethyloxy) ethyl Groups, 3- (methoxy) propyl group, 4- (methoxy) butyl group, 2- (cyclopropylmethyloxy) ethyl group, 2- (cyclopentyloxy) ethyl group, 2- (2-indanyl) ethyl group and the like. be able to.
[0014]
R¹Or R²Indicated by C₂~ C₆Examples of the alkenyl group include, for example, vinyl group, propenyl group, butenyl group, methylpropenyl group, dimethylvinyl group, pentenyl group, methylbutenyl group, dimethylpropenyl group, ethylpropenyl group, hexenyl group, dimethylbutenyl group, and methylpentenyl group. Etc., R¹Or R²Indicated by C₂~ C₆Examples of the alkynyl group include ethynyl group, propynyl group, butynyl group, methylpropynyl group, pentynyl group, methylbutynyl group, and hexynyl group. These C₂~ C₆An alkenyl group and C₂~ C₆The alkynyl group may have a substituent. C having a substituent₂~ C₆An alkenyl group and C₂~ C₆Specific examples of the alkynyl group include 2-phenylvinyl group, 2- (3-pyridyl) vinyl group, propynyl group, and 3- (3-pyridyl) propynyl group.
[0015]
R¹Or R²Indicated by C_Three~ C₇Examples of the cycloalkyl group include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, and a cycloheptyl group. R¹Or R²Indicated by C_Three~ C₇The cycloalkyl group may have a substituent. C having a substituent_Three~ C₇Examples of the cycloalkyl group include 4-phenylcyclohexyl group and 1-methylcyclopentyl group.
[0016]
R¹Or R²The aryl group represented by may contain one or more heteroatoms selected from the group consisting of an oxygen atom, a nitrogen atom, and a sulfur atom, and may have a substituent. When two or more heteroatoms are contained, they may be the same or different. R¹Or R²As the aryl group represented by, for example, phenyl group, tolyl group, naphthyl group, pyridyl group, thiazolyl group, isothiazolyl group, oxazolyl group, isoxazolyl group, furyl group, thienyl group, quinolyl group, isoquinolyl group, pyrrolyl group, imidazolyl group , Pyrazolyl group, pyrazinyl group, pyrimidinyl group, pyridazinyl group, indolyl group and the like. R¹Or R²Examples of the cross-linked polycycloalkyl group represented by include bicyclo [2.2.1] heptyl group, bicyclo [2.2.2] octyl group, bicyclo [3.2.1] octyl group, and adamantyl group. Can R¹Or R²Examples of the condensed polycyclic group represented by include an indanyl group, a tetrahydronaphthyl group, a dibenzocycloheptyl group, and the like.
[0017]
R¹Or R²Preferably, C₂~ C₆C having an alkyl group, a phenyl group, a benzyloxy group, an indanyl group, or a cycloalkyl group as a substituent₁~ C_FiveAlkyl group of_Four~ C₆A cycloalkyl group, a bicyclo [2.2.1] heptyl group, or an indanyl group, and more preferably a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a 2-indanyl group, or a 2- (2-indanyl) ethyl group. And so on.
[0018]
R^ThreeIndicated by C₁~ C₇As the alkyl group, a linear or branched alkyl group can be used. R^ThreeIndicated by C₁~ C₇Examples of the alkyl group include, for example, methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, t-butyl group, n-pentyl group, and 1,1-dimethylpropyl group. , N-hexyl group, 1-methylpentyl group, 1,1-dimethylbutyl group, 2-ethylbutyl group, n-heptyl group and the like may be used, and these may have a substituent. R^ThreeIndicated by C₁~ C₇Examples of the alkyl group having a substituent include, for example, a cyclopropylmethyl group, a cyclobutylmethyl group, a cyclopentylmethyl group, a cyclohexylmethyl group, a 1-methylcyclopropylmethyl group, a 1-phenylcyclopropylmethyl group, 1-methylcyclobutylmethyl group, 1-methylcyclopentylmethyl group, 1-methylcyclohexylmethyl group, 2-indanylmethyl group, 2-nitroethyl group, 2-cyanoethyl group, 2-methoxyethyl group, 2- (dibenzyl Amino) ethyl group, 2-anilinoethyl group, benzyl group, 4-bromobenzyl group, 4-nitrobenzyl group, piperonyl group, phenethyl group, 4-fluorophenethyl group, 3-phenylpropyl group, 4-phenylbutyl group, 5 -Phenylpentyl group, 2-pyridylmethyl group, 3- Lysylmethyl group, 4-pyridylmethyl group, furylmethyl group, thiazolylmethyl group, 2-quinolylmethyl group, 1-naphthylmethyl group, 2-naphthylmethyl group, 2- (morpholino) ethyl group, 2- (4-methylpiperazinyl ) Ethyl group, 2- (1-piperidinyl) ethyl group, 2- (1-naphthyl) ethyl group, 2- (2-pyridyl) ethyl group, 2- (benzyloxy) ethyl group, 2- (phenethyloxy) ethyl Group, 3- (methoxy) propyl group, 4- (methoxy) butyl group, 2- (cyclopropylmethyloxy) ethyl group, 2- (cyclopentyloxy) ethyl group, 2- (2-indanyl) ethyl group and the like. Can be mentioned.
[0019]
R^ThreeIndicated by C₂~ C₆Examples of the alkenyl group include, for example, vinyl group, propenyl group, butenyl group, methylpropenyl group, dimethylvinyl group, pentenyl group, methylbutenyl group, dimethylpropenyl group, ethylpropenyl group, hexenyl group, dimethylbutenyl group, and methylpentenyl group. Etc., R^ThreeIndicated by C₂~ C₆Examples of the alkynyl group include ethynyl group, propynyl group, butynyl group, methylpropynyl group, pentynyl group, methylbutynyl group, and hexynyl group. These C₂~ C₆An alkenyl group and C₂~ C₆The alkynyl group may have a substituent. R^ThreeIndicated by C₂~ C₆An alkenyl group or R^ThreeIndicated by C₂~ C₆Specific examples of the alkynyl group having a substituent include 2-phenylvinyl group, 2- (3-pyridyl) vinyl group, propynyl group, 3- (3-pyridyl) propynyl group and the like. it can. R^ThreeIndicated by C_Three~ C₇Examples of the cycloalkyl group include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, and a cycloheptyl group, and these may have a substituent. R^ThreeIndicated by C_Three~ C₇Specific examples of the case where the cycloalkyl group has a substituent include 4-phenylcyclohexyl group and 1-methylcyclopentyl group.
[0020]
R^ThreeThe aryl group represented by may contain one or more heteroatoms selected from the group consisting of an oxygen atom, a nitrogen atom, and a sulfur atom, and may have a substituent. When two or more heteroatoms are contained, they may be the same or different. R^ThreeAs the aryl group represented by, for example, phenyl group, tolyl group, naphthyl group, pyridyl group, thiazolyl group, isothiazolyl group, oxazolyl group, isoxazolyl group, furyl group, thienyl group, quinolyl group, isoquinolyl group, pyrrolyl group, imidazolyl group , Pyrazolyl group, pyrazinyl group, pyrimidinyl group, pyridazinyl group, indolyl group and the like. R^ThreePreferably, a hydrogen atom, C₁~ C_ThreeAlkyl group, phenyl group, or pyridyl group, and more preferably a hydrogen atom, methyl group, ethyl group, or phenyl group.
[0021]
R¹⁰¹Indicated by C₁~ C_FiveThe alkyl group may be linear or branched, for example, methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, sec-butyl group, t-butyl group, n-pentyl group, etc. Can be mentioned. R¹⁰¹Indicated by C₁~ C_FiveThe alkyl group may have a substituent, and is preferably an aryl group that may contain one or more heteroatoms selected from the group consisting of an oxygen atom, a nitrogen atom, and a sulfur atom (for example, A phenyl group, a pyridyl group, a thiazolyl group, a furyl group, a thienyl group, a naphthyl group, a quinolyl group, etc.) as a substituent. C having a substituent₁~ C_FiveSpecific examples of the alkyl group include, for example, benzyl group, phenethyl group, 3-phenylpropyl group, 4-phenylbutyl group, 5-phenylpentyl group, pyridylmethyl group, furylmethyl group, thiazolylmethyl group, 1-naphthylmethyl group. , 4-quinolylmethyl group and the like. R¹⁰¹Indicated by C_Three~ C₇Examples of the cycloalkyl group include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, and a cycloheptyl group. R¹⁰¹The aryl group represented by may contain one or more heteroatoms selected from the group consisting of an oxygen atom, a nitrogen atom, and a sulfur atom. R¹⁰¹Examples of the aryl group represented by include phenyl group, pyridyl group, thiazolyl group, furyl group, thienyl group, naphthyl group, and quinolyl group. R¹⁰¹Preferably, a hydrogen atom, C₁~ C_ThreeAlkyl group, aryl group, C having an aryl group as a substituent₁~ C₂And more preferably a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a phenyl group, or a benzyl group.
[0022]
R¹⁰²And R¹⁰³Indicated by C₁~ C₆The alkyl group may be linear or branched, and examples thereof include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, a sec-butyl group, a t-butyl group, a pentyl group, and a hexyl group. it can. R¹⁰²And R¹⁰³The phenyl group represented by may have a substituent. R¹⁰²And R¹⁰³Examples of the phenyl group represented by include a phenyl group, a 4-methylphenyl group, and a 4-chlorophenyl group. R¹⁰²And R¹⁰³As the aryl group represented by can be used a monocyclic aryl group containing one or more heteroatoms selected from the group consisting of an oxygen atom, a nitrogen atom, and a sulfur atom. Specifically, for example, A pyridyl group, a thiazolyl group, a thienyl group, a furyl group, etc. can be mentioned. R¹⁰²And R¹⁰³Preferably, a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a phenyl group, or a pyridyl group can be exemplified, and R¹⁰³Is more preferably a hydrogen atom. The dotted line in formula (A1) represents a single bond or a double bond. However, when the dotted line is a single bond, R¹⁰⁴Is a hydrogen atom or C₁~ C₆Alkyl group (for example, methyl group, ethyl group, propyl group, butyl group, pentyl group, hexyl group, etc.). Preferably the dotted line represents a double bond.
[0023]
R²⁰¹Indicated by C₁~ C_FiveThe alkyl group may be linear or branched, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, t-butyl, n-pentyl, etc. Can be mentioned. R^{20 1}Indicated by C₁~ C_FiveThe alkyl group may have a substituent. R²⁰¹Indicated by C₁~ C_FiveThe alkyl group is, for example, a halogen atom, a hydroxyl group, a nitro group, a cyano group, an amino group, a carboxyl group, a cycloalkyl group, a haloalkyl group, a carbamoyl group, an alkoxy group, an alkylcarbonyl group, an aryl group (oxygen atom, nitrogen atom, And may contain one or more heteroatoms selected from the group consisting of sulfur atoms) and the like. C having a substituent₁~ C_FiveExamples of the alkyl group include benzyl group, phenethyl group, 3-phenylpropyl group, 4-phenylbutyl group, 5-phenylpentyl group, pyridylmethyl group, furylmethyl group, and thiazolylmethyl group.
[0024]
R²⁰¹Indicated by C_Three~ C₇Examples of the cycloalkyl group include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, and a cycloheptyl group.²⁰¹Examples of the acyl group represented by include a formyl group, an acetyl group, a propionyl group, and a benzoyl group. R²⁰¹Preferably, a hydrogen atom, C₁~ C_ThreeAn alkyl group, an acyl group, or an aryl group (which may contain one or more heteroatoms selected from the group consisting of an oxygen atom, a nitrogen atom, and a sulfur atom) as a substituent Good C₁~ C₂And more preferably, a hydrogen atom, a methyl group, a 4-pyridylmethyl group, a benzyl group, an acetyl group, or the like can be given.
[0025]
R²⁰²Indicated by C₁~ C_FiveThe alkyl group may be linear or branched, and examples thereof include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, a sec-butyl group, a t-butyl group, and a pentyl group. R²⁰²Indicated by C₁~ C_FiveThe alkyl group may have a substituent. C₁~ C_FiveExamples of the substituent of the alkyl group include a halogen atom, hydroxyl group, nitro group, cyano group, amino group, carboxyl group, cycloalkyl group, haloalkyl group, carbamoyl group, alkoxy group, alkylcarbonyl group, aryl group (oxygen atom, And may contain one or more heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen atoms and sulfur atoms).
[0026]
In the general formula (A2-II), R²⁰⁷And R²⁰⁸Indicated by C₁~ C_FiveThe alkyl group may be linear or branched, and examples thereof include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, a sec-butyl group, a t-butyl group, and a pentyl group. Specific examples of the group represented by the general formula (A2-II) include, for example, 1-azetidinemethyl group, 1-pyrrolidinemethyl group, 1-piperidinemethyl group, 1-homopiperidinemethyl group, 1-piperazine. A methyl group, a morpholinomethyl group, etc. can be mentioned. R²⁰²Preferably, a hydrogen atom, a halogen atom, C₁~ C_ThreeAnd an alkyl group, a dimethylaminomethyl group, a morpholinomethyl group, or a benzyl group.
[0027]
R²⁰³, R²⁰⁴, R²⁰⁵And R²⁰⁶Indicated by C₁~ C_FiveThe alkyl group may be linear or branched, and examples thereof include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, a sec-butyl group, a t-butyl group, and a pentyl group. R²⁰³, R²⁰⁴, R²⁰⁵And R²⁰⁶Indicated by C₁~ C_FiveThe alkyl group or phenyl group may have a substituent. Examples of the substituent include a halogen atom, hydroxyl group, nitro group, cyano group, amino group, carboxyl group, alkyl group, cycloalkyl group, haloalkyl group, carbamoyl group, alkoxy group, alkylcarbonyl group, aryl group (oxygen atom, nitrogen And may contain one or more heteroatoms selected from the group consisting of atoms and sulfur atoms). R²⁰³, R²⁰⁴, R²⁰⁵And R²⁰⁶Preferably, a hydrogen atom or a methyl group can be mentioned.
[0028]
X^A2-N (R²⁰⁹) −, R²⁰⁹Indicated by C₁~ C_FiveThe alkyl group may be linear or branched, and examples thereof include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, a sec-butyl group, a t-butyl group, and a pentyl group. R²⁰⁹Indicated by C₁~ C_FiveThe alkyl group may have a substituent. Examples of the substituent include a halogen atom, hydroxyl group, nitro group, cyano group, amino group, carboxyl group, cycloalkyl group, haloalkyl group, carbamoyl group, alkoxy group, alkylcarbonyl group, aryl group (oxygen atom, nitrogen atom, and And may contain one or more heteroatoms selected from the group consisting of sulfur atoms). Specific examples of the alkyl group having a substituent include, for example, benzyl group, phenethyl group, 3-phenylpropyl group, 4-phenylbutyl group, 5-phenylpentyl group, pyridylmethyl group, furylmethyl group, thiazolylmethyl group and the like. Can be mentioned. X^A2Is preferably-(CH₂)_nIn the case where n is 0 or 1, or -N (R²⁰⁹)-²⁰⁹Is a hydrogen atom, C₁~ C_ThreeThe case where it is an alkyl group or a benzyl group can be mentioned.
[0029]
R³⁰¹Indicated by C₁~ C_FiveThe alkyl group may be linear or branched, for example, methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, sec-butyl group, t-butyl group, n-pentyl group, etc. And so on. R³⁰¹Indicated by C₁~ C_FiveThe alkyl group may have a substituent. Examples of the substituent include a halogen atom, a hydroxyl group, a nitro group, a cyano group, an amino group, a carbonyl group, an aryl group (at least one heteroatom selected from the group consisting of an oxygen atom, a nitrogen atom, and a sulfur atom). For example, a phenyl group, a tolyl group, a naphthyl group, a pyridyl group, a thiazolyl group, a furyl group, a thienyl group, or an alkoxycarbonyl group can be used. C having a substituent₁~ C_FiveSpecific examples of the alkyl group include, for example, ethoxycarbonylmethyl group, benzyl group, 4-bromobenzyl group, phenethyl group, 3-phenylpropyl group, 4-phenylbutyl group, 5-phenylpentyl group, pyridylmethyl group, A furylmethyl group, a thiazolylmethyl group, a 2-quinolylmethyl group, a 1-naphthylmethyl group, a 2-naphthylmethyl group, and the like can be given.
[0030]
R³⁰¹Indicated by C_Three~ C₇Examples of the cycloalkyl group include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, and a cycloheptyl group. R³⁰¹Indicated by C_Three~ C₇The cycloalkyl group may have a substituent. R³⁰¹The aryl group represented by may contain at least one heteroatom selected from the group consisting of an oxygen atom, a nitrogen atom, and a sulfur atom. R³⁰¹Examples of the aryl group represented by include phenyl group, tolyl group, naphthyl group, pyridyl group, thiazolyl group, furyl group, and thienyl group. The aryl group may have a substituent. R³⁰¹Examples of the acyl group represented by include a formyl group, acetyl group, propionyl group, benzoyl group, 2-naphthoyl group, 3-furoyl group, 2-thenoyl group, nicotinoyl group, and isonicotinoyl group.
[0031]
R³⁰¹Preferably, a hydrogen atom, C₁~ C_FourHaving an aryl group or an ethoxycarbonyl group which may contain at least one heteroatom selected from the group consisting of an alkyl group, an oxygen atom, a nitrogen atom, and a sulfur atom as a substituent, and substituting a halogen atom C which may have as a group₁~ C_ThreeAn alkyl group or an acetyl group, and more preferably a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a benzyl group, a 2-pyridylmethyl group, or a 4-pyridylmethyl group.
[0032]
R³⁰²Indicated by C₁~ C₆The alkyl group may be either linear or branched, and examples thereof include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, a sec-butyl group, a t-butyl group, a pentyl group, and a hexyl group. Can do. R³⁰²Indicated by C₁~ C₆The alkyl group may have a substituent. R³⁰²Examples of the aryl group represented by include phenyl group, pyridyl group, thiazolyl group, thienyl group, and furyl group. Examples of the aryl group having a substituent include a 4-methylphenyl group and a 4-chlorophenyl group. R³⁰²Preferably, a hydrogen atom, C₁~ C_ThreeAnd an alkyl group or a phenyl group.
[0033]
R³⁰³And R³⁰⁴Indicated by C₁~ C₆The alkyl group may be either linear or branched, and examples thereof include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, a sec-butyl group, a t-butyl group, a pentyl group, and a hexyl group. Can do. R³⁰³And R³⁰⁴Indicated by C₁~ C₆The alkyl group may have a substituent. Examples of the substituent include a halogen atom, hydroxyl group, cyano group, amino group, carboxyl group, cycloalkyl group, haloalkyl group, carbamoyl group, alkoxy group, alkylcarbonyl group, aryl group (oxygen atom, nitrogen atom, and sulfur atom) And may contain at least one heteroatom selected from the group consisting of: R³⁰³And R³⁰⁴The aryl group represented by may have a substituent. Examples of the aryl group include a phenyl group, a tolyl group, a naphthyl group, a pyridyl group, a thiazolyl group, a thienyl group, and a furyl group. These include, for example, a halogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, and an amino group. A group, a carboxyl group, an alkyl group, a cycloalkyl group, a haloalkyl group, a carbamoyl group, an alkoxy group, an alkylcarbonyl group, and the like. Examples of the aryl group having a substituent include a 4-methylphenyl group and a 4-chlorophenyl group. R³⁰³And R³⁰⁴Preferably, a hydrogen atom can be mentioned.
[0034]
R⁴⁰¹Indicated by C₁~ C_FiveThe alkyl group may be linear or branched, for example, methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, sec-butyl group, t-butyl group, n-pentyl group, etc. And so on. R⁴⁰¹Indicated by C₁~ C_FiveThe alkyl group may have a substituent. Examples of the substituent include a halogen atom, a hydroxyl group, a nitro group, a cyano group, an amino group, a carbonyl group, an aryl group (at least one heteroatom selected from the group consisting of an oxygen atom, a nitrogen atom, and a sulfur atom). For example, a phenyl group, a tolyl group, a naphthyl group, a pyridyl group, a thiazolyl group, a furyl group, a thienyl group, or the like, or an alkoxycarbonyl group can be given. C having a substituent₁~ C_FiveSpecific examples of the alkyl group include, for example, ethoxycarbonylmethyl group, benzyl group, 4-bromobenzyl group, phenethyl group, 3-phenylpropyl group, 4-phenylbutyl group, 5-phenylpentyl group, pyridylmethyl group, A furylmethyl group, a thiazolylmethyl group, a 2-quinolylmethyl group, a 1-naphthylmethyl group, a 2-naphthylmethyl group, and the like can be given.
[0035]
R⁴⁰¹Indicated by C_Three~ C₇Examples of the cycloalkyl group include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, and a cycloheptyl group. R⁴⁰¹Indicated by C_Three~ C₇The cycloalkyl group may have a substituent. R⁴⁰¹The aryl group represented by may contain at least one heteroatom selected from the group consisting of an oxygen atom, a nitrogen atom, and a sulfur atom. R⁴⁰¹Examples of the aryl group represented by include phenyl group, tolyl group, naphthyl group, pyridyl group, thiazolyl group, furyl group, and thienyl group. R⁴⁰¹The aryl group represented by may have a substituent. R⁴⁰¹Examples of the acyl group represented by include a formyl group, acetyl group, propionyl group, benzoyl group, 2-naphthoyl group, 3-furoyl group, 2-thenoyl group, nicotinoyl group, and isonicotinoyl group.
[0036]
R⁴⁰¹Preferably, a hydrogen atom, C₁~ C_FourHaving an aryl group or ethoxycarbonyl group which may contain at least one heteroatom selected from the group consisting of an alkyl group, an oxygen atom, a nitrogen atom, and a sulfur atom as a substituent, and substituting a halogen atom C which may have as a group₁~ C_ThreeAn alkyl group or an acetyl group, and more preferably a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a benzyl group, a 2-pyridylmethyl group, or a 4-pyridylmethyl group.
[0037]
R⁴⁰²Indicated by C₁~ C₆The alkyl group may be either linear or branched, and examples thereof include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, a sec-butyl group, a t-butyl group, a pentyl group, and a hexyl group. Can do. R⁴⁰²Indicated by C₁~ C₆The alkyl group may have a substituent. R⁴⁰²Examples of the aryl group represented by include phenyl group, pyridyl group, thiazolyl group, thienyl group, and furyl group. Examples of the aryl group having a substituent include a 4-methylphenyl group and a 4-chlorophenyl group. R⁴⁰²Preferably, a hydrogen atom, C₁~ C_ThreeAnd an alkyl group or a phenyl group.
[0038]
R⁴⁰³And R⁴⁰⁴Indicated by C₁~ C₆The alkyl group may be either linear or branched, and examples thereof include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, a sec-butyl group, a t-butyl group, a pentyl group, and a hexyl group. Can do. R⁴⁰³And R⁴⁰⁴Indicated by C₁~ C₆The alkyl group may have a substituent. Examples of the substituent include a halogen atom, hydroxyl group, cyano group, amino group, carboxyl group, cycloalkyl group, haloalkyl group, carbamoyl group, alkoxy group, alkylcarbonyl group, aryl group (oxygen atom, nitrogen atom, and sulfur atom) And may contain at least one heteroatom selected from the group consisting of: R⁴⁰³And R⁴⁰⁴The aryl group represented by may have a substituent. Examples of the aryl group include a phenyl group, a tolyl group, a naphthyl group, a pyridyl group, a thiazolyl group, a thienyl group, and a furyl group. These include a halogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, an amino group, and a carboxyl group as substituents. A group, an alkyl group, a cycloalkyl group, a haloalkyl group, a carbamoyl group, an alkoxy group, an alkylcarbonyl group, and the like. Examples of the aryl group having a substituent include a 4-methylphenyl group and a 4-chlorophenyl group. R⁴⁰³And R⁴⁰⁴Preferred examples include a hydrogen atom, a methyl group, and a phenyl group.
[0039]
R⁵⁰¹Indicated by C₁~ C₆The alkyl group may be linear or branched, for example, methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, t-butyl group, n-pentyl group. 1,1-dimethylpropyl group, n-hexyl group, 1-methylpentyl group, 1,1-dimethylbutyl group, 2-ethylbutyl group and the like. R⁵⁰¹Indicated by C₁~ C₆The alkyl group may have a substituent. Examples of the substituent include a halogen atom, hydroxyl group, nitro group, cyano group, amino group, carboxyl group, cycloalkyl group, haloalkyl group, carbamoyl group, alkoxy group, alkylcarbonyl group, aryl group (oxygen atom, nitrogen atom, and And may contain one or more heteroatoms selected from the group consisting of sulfur atoms). R⁵⁰¹Indicated by C₁~ C₆Specific examples of the alkyl group having a substituent include, for example, a cyclopropylmethyl group, a cyclobutylmethyl group, a cyclopentylmethyl group, a cyclohexylmethyl group, a 1-methylcyclopropylmethyl group, and a 1-phenylcyclopropylmethyl group. 1-methylcyclobutylmethyl group, 1-methylcyclopentylmethyl group, 1-methylcyclohexylmethyl group, 2-indanylmethyl group, 2-nitroethyl group, 2-cyanoethyl group, 2-methoxyethyl group, 2- (di Benzylamino) ethyl group, 2-anilinoethyl group, benzyl group, 4-bromobenzyl group, 4-nitrobenzyl group, piperonyl group, phenethyl group, 4-fluorophenethyl group, 3-phenylpropyl group, 4-phenylbutyl group, 5-phenylpentyl group, 2-pyridylmethyl group, -Pyridylmethyl group, 4-pyridylmethyl group, furylmethyl group, thiazolylmethyl group, 2-quinolylmethyl group, 1-naphthylmethyl group, 2-naphthylmethyl group, 2- (morpholino) ethyl group, 2- (4-methylpipe Razinyl) ethyl group, 2- (1-piperidinyl) ethyl group, 2- (1-naphthyl) ethyl group, 2- (2-pyridyl) ethyl group, 2- (benzyloxy) ethyl group, 2- (phenethyloxy) ) Ethyl group, 3- (methoxy) propyl group, 4- (methoxy) butyl group, 2- (cyclopropylmethyloxy) ethyl group, 2- (cyclopentyloxy) ethyl group, 2- (2-indanyl) ethyl group, etc. Can be mentioned.
[0040]
R⁵⁰¹Indicated by C_Three~ C₇Examples of the cycloalkyl group include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, and a cycloheptyl group. R⁵⁰¹Indicated by C_Three~ C₇The cycloalkyl group may have a substituent. Specific examples in the case of having a substituent include a 4-phenylcyclohexyl group and a 1-methylcyclopentyl group. R⁵⁰¹The aryl group represented by may contain one or more heteroatoms selected from the group consisting of an oxygen atom, a nitrogen atom, and a sulfur atom, and may have a substituent. R⁵⁰¹As the aryl group represented by, for example, phenyl group, tolyl group, naphthyl group, pyridyl group, thiazolyl group, isothiazolyl group, oxazolyl group, isoxazolyl group, furyl group, thienyl group, quinolyl group, isoquinolyl group, pyrrolyl group, imidazolyl group , Pyrazolyl group, pyrazinyl group, pyrimidinyl group, pyridazinyl group, indolyl group and the like. R⁵⁰¹The aryl group represented by may have a substituent.
[0041]
R⁵⁰¹As the acyl group represented by, for example, formyl group, acetyl group, propionyl group, butyryl group, valeryl group, acrylo group, propioyl group and other aliphatic alkanoyl groups, benzoyl group, toluoyl group, naphthoyl group, nicotinoyl group, isonicotinoyl group And aroyl groups such as a tenoyl group, a furoyl group, and a cinnamoyl group. R⁵⁰¹The acyl group represented by may have a substituent. R⁵⁰¹Preferably, a hydrogen atom, C₁~ C_FiveAlkyl group of_Three~ C₇Or an aryl group which may contain one or more heteroatoms selected from the group consisting of an oxygen atom, a nitrogen atom, and a sulfur atom as a substituent.₁~ C₂And more preferably a hydrogen atom, methyl group, propyl group, pentyl group, cyclopentyl group, 2-pyridylmethyl group, 3-pyridylmethyl group, 4-pyridylmethyl group, benzyl group, 2 -A quinolylmethyl group, 1-naphthylmethyl group, 2-naphthylmethyl group, or acetyl group can be mentioned.
[0042]
R⁵⁰²Indicated by C₁~ C_FiveAs the alkyl group, a linear or branched alkyl group can be used. R⁵⁰²Indicated by C₁~ C_FiveExamples of the alkyl group include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, a sec-butyl group, a t-butyl group, and a pentyl group. R⁵⁰²Indicated by C₁~ C_FiveThe alkyl group may have a substituent. Examples of the substituent include a halogen atom, hydroxyl group, nitro group, cyano group, amino group, carboxyl group, cycloalkyl group, haloalkyl group, carbamoyl group, alkoxy group, alkylcarbonyl group, aryl group (oxygen atom, nitrogen atom, and And may contain one or more heteroatoms selected from the group consisting of sulfur atoms).
[0043]
R⁵⁰²Formula (A5-II): (R⁵⁰⁷) (R⁵⁰⁸) N-CH₂In the group represented by-⁵⁰⁷And R⁵⁰⁸Indicated by C₁~ C_FiveThe alkyl group may be linear or branched, and examples thereof include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, a sec-butyl group, a t-butyl group, and a pentyl group. R⁵⁰⁷And R⁵⁰⁸Indicated by C₁~ C_FiveThe alkyl group may have a substituent. R⁵⁰⁷And R⁵⁰⁸As the monocyclic heterocyclic group or polycyclic heterocyclic group formed together with the nitrogen atom to which they are bonded, for example, pyrrolyl group, imidazolyl group, pyrrolidinyl group, pyranyl group, pyrrolinyl group, imidazolidinyl group, Imidazolinyl group, pyrazolidinyl group, pyrazolinyl group, piperidyl group, piperazinyl group, morpholinyl group, indolinyl group, isoindolinyl group, indolizinyl group, indazoyl group, indolyl group, isoindolyl group, benzimidazolyl group, naphthyridinyl group, quinazolinyl group, quinazolinyl group, quinazolinyl group Groups. Specific examples of the group represented by the general formula (A5-III) include, for example, diethylaminomethyl group, diethylaminomethyl group, dibenzylaminomethyl group, benzylmethylaminomethyl group, 1-azetidinemethyl group, 1- Examples include pyrrolidinemethyl group, 1-piperidinemethyl group, 1-homopiperidinemethyl group, 1-piperazinemethyl group, morpholinylmethyl group and the like. R⁵⁰²Preferably, a hydrogen atom, a halogen atom, C₁~ C_ThreeAnd an alkyl group, a dimethylaminomethyl group, a morpholinomethyl group, or a benzyl group.
[0044]
R⁵⁰³, R⁵⁰⁴, R⁵⁰⁵And R⁵⁰⁶Indicated by C₁~ C_FiveThe alkyl group may be either a straight chain or a branched chain, for example, methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, t-butyl group, n- Examples thereof include a pentyl group and a 1,1-dimethylpropyl group. R⁵⁰³, R⁵⁰⁴, R⁵⁰⁵And R⁵⁰⁶Indicated by C₁~ C_FiveThe alkyl group or phenyl group may have a substituent. Examples of the substituent include a halogen atom, hydroxyl group, nitro group, cyano group, amino group, carboxyl group, alkyl group, cycloalkyl group, haloalkyl group, carbamoyl group, alkoxy group, alkylcarbonyl group, aryl group (oxygen atom, And may contain one or more heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen atoms and sulfur atoms). C having a substituent₁~ C_FiveSpecific examples of the alkyl group include, for example, 2-nitroethyl group, 2-cyanoethyl group, 2-methoxyethyl group, 2- (dibenzylamino) ethyl group, 2-anilinoethyl group, benzyl group, 4-bromobenzyl group. 4-nitrobenzyl group, piperonyl group, phenethyl group, 3-phenylpropyl group, 4-phenylbutyl group, 5-phenylpentyl group, 2-pyridylmethyl group, 3-pyridylmethyl group, 4-pyridylmethyl group, furyl Methyl group, thiazolylmethyl group, 2-quinolylmethyl group, 1-naphthylmethyl group, 2-naphthylmethyl group, 2- (morpholino) ethyl group, 2- (4-methylpiperazinyl) ethyl group, 2- (1-piperidinyl) ) An ethyl group can be mentioned. Specific examples of the phenyl group having a substituent include 4-methylphenyl group and 4-chlorophenyl group. R⁵⁰³, R⁵⁰⁴, R⁵⁰⁵And R⁵⁰⁶Preferably, a hydrogen atom or a methyl group is mentioned.
[0045]
-[C (R⁵⁰⁹) (R⁵¹⁰)]_qIn the group represented by-⁵⁰⁹Or R⁵¹⁰Indicated by C₁~ C_FiveThe alkyl group may be either a straight chain or a branched chain, for example, methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, t-butyl group, n- Examples thereof include a pentyl group and a 1,1-dimethylpropyl group. R⁵⁰⁹Or R⁵¹⁰Indicated by C₁~ C_FiveThe alkyl group or phenyl group may have a substituent. Examples of the substituent include a halogen atom, hydroxyl group, nitro group, cyano group, amino group, carboxyl group, cycloalkyl group, haloalkyl group, carbamoyl group, alkoxy group, alkylcarbonyl group, aryl group (oxygen atom, nitrogen atom, And may contain one or more heteroatoms selected from the group consisting of sulfur atoms).
[0046]
-N (R indicated by Y⁵¹¹In the group represented by⁵¹¹Indicated by C₁~ C_FiveThe alkyl group may be linear or branched, and examples thereof include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, a sec-butyl group, a t-butyl group, and a pentyl group. R⁵¹¹Indicated by C₁~ C_FiveThe alkyl group may have a substituent. Examples of the substituent include a halogen atom, hydroxyl group, nitro group, cyano group, amino group, carboxyl group, cycloalkyl group, haloalkyl group, carbamoyl group, alkoxy group, alkylcarbonyl group, aryl group (oxygen atom, nitrogen atom, and And may contain one or more heteroatoms selected from the group consisting of sulfur atoms). R⁵¹¹Indicated by C₁~ C_FiveSpecific examples of the alkyl group having a substituent include, for example, benzyl group, phenethyl group, 3-phenylpropyl group, 4-phenylbutyl group, 5-phenylpentyl group, pyridylmethyl group, furylmethyl group, thiazolylmethyl. The group can be mentioned. Y is preferably-[C (R⁵⁰⁹) (R⁵¹⁰)]_qIn the group represented by-, q is 0 or 1 (when q is 1, R is⁵⁰⁹And R⁵¹⁰Are preferably each independently a hydrogen atom or a methyl group), or —N (R⁵¹¹In the group represented by⁵¹¹Is a hydrogen atom, C₁~ C_ThreeGroups that are alkyl groups or benzyl groups can be used.
[0047]
R⁶⁰¹Indicated by C₁~ C₆The alkyl group may be either linear or branched, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, t-butyl, n-pentyl, Examples thereof include an n-hexyl group. R⁶⁰¹The aryl group represented by may have a substituent. R⁶⁰¹Examples of the aryl group represented by are phenyl group, 4-methylphenyl group, 4-chlorophenyl group, pyridyl group, thiazolyl group, thienyl group, or furyl group. R⁶⁰¹Is preferably a hydrogen atom, C₁~ C_ThreeAlkyl group, phenyl group, and pyridyl group, and more preferably a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, or a phenyl group.
[0048]
R⁶⁰²The aryl group represented by may contain one or more heteroatoms selected from the group consisting of an oxygen atom, a nitrogen atom, and a sulfur atom. R⁶⁰²As the aryl group represented by, for example, phenyl group, 2-nitrophenyl group, 2-bromophenyl group, tolyl group, naphthyl group, pyridyl group, thiazolyl group, oxazolyl group, furyl group, thienyl group, indolyl group, benzothiazolyl group Or a benzoxazolyl group.
[0049]
R⁶⁰³And R⁶⁰⁴Indicated by C₁~ C_FiveThe alkyl group may be either a straight chain or a branched chain, for example, methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, t-butyl group, n- Examples thereof include a pentyl group and a 1,1-dimethylpropyl group. R⁶⁰³And R⁶⁰⁴Indicated by C₁~ C_FiveThe alkyl group may have a substituent. As a substituent, for example, a halogen atom, a hydroxyl group, a nitro group, a cyano group, an amino group, a carbonyl group, an aryl group (containing one or more heteroatoms selected from the group consisting of an oxygen atom, a nitrogen atom, and a sulfur atom) For example, phenyl group, tolyl group, naphthyl group, pyridyl group, thiazolyl group, isothiazolyl group, oxazolyl group, isoxazolyl group, furyl group, thienyl group, quinolyl group, isoquinolyl group, pyrrolyl group, imidazolyl group, A pyrazolyl group, a pyrazinyl group, a pyrimidinyl group, a pyridazinyl group, and the like, an optionally substituted heterocyclic group (an oxygen atom, a nitrogen atom, and a sulfur atom) For example, pyrrolidinyl group, pyrrolinyl group, imidazolidinyl group, imidazolinyl group Pyrazolidinyl group, pyrazolinyl group, piperidyl group, piperazinyl group, morpholinyl group) may have a like. C having a substituent₁~ C_FiveSpecific examples of the alkyl group include, for example, 2-nitroethyl group, 2-cyanoethyl group, 2-methoxyethyl group, 2- (dibenzylamino) ethyl group, 2-anilinoethyl group, benzyl group, 4-bromobenzyl group. 4-nitrobenzyl group, piperonyl group, phenethyl group, 3-phenylpropyl group, 4-phenylbutyl group, 5-phenylpentyl group, 2-pyridylmethyl group, 3-pyridylmethyl group, 4-pyridylmethyl group, furyl Methyl group, thiazolylmethyl group, 2-quinolylmethyl group, 1-naphthylmethyl group, 2-naphthylmethyl group, 2- (morpholino) ethyl group, 2- (4-methylpiperazinyl) ethyl group, 2- (1-piperidinyl) ) An ethyl group can be mentioned.
[0050]
R⁶⁰³And R⁶⁰⁴Indicated by C_Three~ C₇A cycloalkyl group of₂~ C₆An alkenyl group of C₂~ C₆The alkynyl group may have a substituent. R⁶⁰³And R⁶⁰⁴Indicated by C_Three~ C₇Examples of the cycloalkyl group include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, and a cycloheptyl group. R⁶⁰³And R⁶⁰⁴Indicated by C₂~ C₆Examples of the alkenyl group include, for example, vinyl group, propenyl group, butenyl group, methylpropenyl group, dimethylvinyl group, pentenyl group, methylbutenyl group, dimethylpropenyl group, ethylpropenyl group, hexenyl group, dimethylbutenyl group, and methylpentenyl group. And so on. R⁶⁰³And R⁶⁰⁴Indicated by C₂~ C₆Examples of the alkynyl group include ethynyl group, propynyl group, butynyl group, methylpropynyl group, pentynyl group, methylbutynyl group, and hexynyl group. R⁶⁰³And R⁶⁰⁴Indicated by C₂~ C₆An alkenyl group or C₂~ C₆Examples of the substituent of the alkynyl group include a halogen atom, a hydroxyl group, a nitro group, a cyano group, an amino group, a carbonyl group, a haloalkyl group, a carbamoyl group, an alkoxycarbonyl group, an aryl group (oxygen atom, nitrogen atom, and sulfur atom). May contain one or more heteroatoms selected from the group consisting of, for example, phenyl group, tolyl group, naphthyl group, pyridyl group, thiazolyl group, isothiazolyl group, oxazolyl group, isoxazolyl group, furyl group, Thienyl group, quinolyl group, isoquinolyl group, pyrrolyl group, imidazolyl group, pyrazolyl group, pyrazinyl group, pyrimidinyl group, pyridazinyl group and the like. C having a substituent₂~ C₆An alkenyl group and C₂~ C₆Specific examples of the alkynyl group include 2-phenylvinyl group, 2- (3-pyridyl) vinyl group, propynyl group, and 3- (3-pyridyl) propynyl group.
[0051]
R⁶⁰³And R⁶⁰⁴The aryl group represented by may contain one or more heteroatoms selected from the group consisting of an oxygen atom, a nitrogen atom, and a sulfur atom. R⁶⁰³And R⁶⁰⁴As the aryl group represented by, for example, phenyl group, tolyl group, naphthyl group, pyridyl group, thiazolyl group, isothiazolyl group, oxazolyl group, isoxazolyl group, furyl group, thienyl group, quinolyl group, isoquinolyl group, pyrrolyl group, imidazolyl group , Pyrazolyl group, pyrazinyl group, pyrimidinyl group, pyridazinyl group and the like. R⁶⁰³And R⁶⁰⁴The heterocyclic group represented by may contain one or more heteroatoms selected from the group consisting of an oxygen atom, a nitrogen atom, and a sulfur atom. R⁶⁰³And R⁶⁰⁴Examples of the heterocyclic group represented by include pyrrolidinyl group, pyrrolinyl group, imidazolidinyl group, imidazolinyl group, pyrazolidinyl group, pyrazolinyl group, piperidyl group, piperazinyl group, morpholinyl group and the like. R⁶⁰³And R⁶⁰⁴Examples of the monocyclic or polycyclic heterocycle formed by a nitrogen atom include pyrrole, indole, imidazole, benzimidazole, morpholine, piperidine, piperazine, and pyrrolidine.
[0052]
R⁶⁰³And R⁶⁰⁴Preferably, a hydrogen atom, C₁~ C_FourC having, as a substituent, an aryl group that may have one or more heteroatoms selected from the group consisting of an alkyl group, an oxygen atom, a nitrogen atom, and a sulfur atom₁~ C_ThreeAn alkyl group and a C which may have a substituent₂~ C_FourAlkenyl group, optionally substituted C₂~ C_FourAn alkynyl group, a substituent, and a heterocyclic group optionally having one or more heteroatoms selected from the group consisting of an oxygen atom, a nitrogen atom, and a sulfur atom. More preferably, a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a phenyl group, 2- (3-pyridyl) vinyl group, 3- (3-pyridyl) propynyl group, benzyl group, phenethyl group, 2-furylmethyl group, 1-naphthylmethyl group, 2-naphthylmethyl group, 2-pyridylmethyl group, 3-pyridylmethyl group, 4-pyridylmethyl group, 2-quinolylmethyl group, 1-benzylpiperidyl group, 2- (4-methyl-5- A thiazolyl) ethyl group or a (1-methyl-2-indolyl) methyl group.
[0053]
R⁶⁰⁵Indicated by C₁~ C_FiveThe alkyl group may be either a straight chain or a branched chain, for example, methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, t-butyl group, n- Examples thereof include a pentyl group and a 1,1-dimethylpropyl group. R⁶⁰⁵Indicated by C₁~ C_FiveThe alkyl group may have a substituent. Examples of the substituent include a halogen atom, a hydroxyl group, a nitro group, a cyano group, an amino group, a carbonyl group, a haloalkyl group, a carbamoyl group, an alkoxy group, an alkylcarbonyl group, an alkoxycarbonyl group, and a cycloalkyl group (for example, a cyclopropyl group). , A cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, etc.), an aryl group (including one or more heteroatoms selected from the group consisting of an oxygen atom, a nitrogen atom, and a sulfur atom), for example, a phenyl group, Tolyl group, naphthyl group, pyridyl group, thiazolyl group, isothiazolyl group, oxazolyl group, isoxazolyl group, furyl group, thienyl group, quinolyl group, isoquinolyl group, pyrrolyl group, imidazolyl group, pyrazolyl group, pyrazinyl group, pyrimidinyl group, pyridazinyl group Etc.) Door can be. R⁶⁰⁵Indicated by C₁~ C_FiveSpecific examples of the alkyl group include t-butyl group and cyclohexylmethyl group.
[0054]
R⁶⁰⁵Indicated by C₂~ C₆Examples of the alkenyl group include, for example, vinyl group, propenyl group, butenyl group, methylpropenyl group, dimethylvinyl group, pentenyl group, methylbutenyl group, dimethylpropenyl group, ethylpropenyl group, hexenyl group, dimethylbutenyl group, and methylpentenyl group. Etc., R⁶⁰⁵Indicated by C₂~ C₆Examples of the alkynyl group include ethynyl group, propynyl group, butynyl group, methylpropynyl group, pentynyl group, methylbutynyl group, and hexynyl group. These C₂~ C₆An alkenyl group and C₂~ C₆In the alkynyl group, for example, a halogen atom, a hydroxyl group, a nitro group, a cyano group, an amino group, a carbonyl group, a haloalkyl group, a carbamoyl group, an alkoxy group, an alkylcarbonyl group, an alkoxycarbonyl group, an aryl group (oxygen atom) 1 or more heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen atom and sulfur atom, for example, phenyl group, tolyl group, naphthyl group, pyridyl group, thiazolyl group, isothiazolyl group, oxazolyl group , Isoxazolyl group, furyl group, thienyl group, quinolyl group, isoquinolyl group, pyrrolyl group, imidazolyl group, pyrazolyl group, pyrazinyl group, pyrimidinyl group, pyridazinyl group and the like. C having a substituent₂~ C₆An alkenyl group and C₂~ C₆Specific examples of the alkynyl group include 2- (3-pyridyl) vinyl group, propynyl group, and 3- (3-pyridyl) propynyl group.
[0055]
R⁶⁰⁵The aryl group represented by may contain one or more heteroatoms selected from the group consisting of an oxygen atom, a nitrogen atom, and a sulfur atom. R⁶⁰⁵Examples of the aryl group represented by include phenyl group, indolyl group, pyridyl group, 2-naphthyl group, 2-furyl group, and 2-thienyl group. R⁶⁰⁵Preferably, C₁~ C_FourC having, as a substituent, an aryl group that may have one or more heteroatoms selected from the group consisting of an alkyl group, an oxygen atom, a nitrogen atom, and a sulfur atom₁~ C_ThreeAn alkyl group and a C which may have a substituent₂~ C_FourAn alkenyl group or an optionally substituted C₂~ C_FourAnd an aryl group that may have one or more heteroatoms selected from the group consisting of an oxygen atom, a nitrogen atom, and a sulfur atom. More preferably, a t-butyl group, a cyclohexylmethyl group, a 2- (3-pyridyl) vinyl group, a 3- (3-pyridyl) propynyl group, a 1-indolyl group, and a 3-pyridyl group can be exemplified.
[0056]
Preferred examples of the compound of the present invention represented by the formula (I) include the following compounds, but the scope of the present invention is not limited to these compounds.
(1) a compound of the above formula (I) wherein X is a nitrogen atom;
(2) a compound of the above formula (I) wherein X is a carbon atom;
(3) R¹And R²Are independently hydrogen atoms, C_Four~ C₆Alkyl group of_Four~ C₇A cycloalkyl group of₆~ C₈A bicycloalkyl group, 3-tetrahydrofuryl group, indanyl group, or phenyl group, naphthyl group, indanyl group, and optionally substituted C_Three~ C₇C having a substituent selected from the group consisting of₁~ C_FiveA compound of the above (1) or (2) which is an alkyl group of
(4) R¹And R²Are independently a hydrogen atom, butyl group, cyclopropyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group, cyclopropylmethyl group, cyclobutylmethyl group, cyclopentylmethyl group, (1-phenylcyclopropyl) methyl group, benzyl group, phenethyl group, 2- (1-naphthyl) ethyl group, 2- (2-indanyl) ethyl group, rel (1R, 2R, 4S) bicyclo [2.2.1] hept-2-yl group, 3-tetrahydrofuryl group, or Compounds of the above (1) to (3) which are 2-indanyl groups;
[0057]
(5) R^ThreeAny one of (1) to (3) above, wherein is a hydrogen atom, a methyl group, or an ethyl group;
(6) R¹⁰¹Is a hydrogen atom, C₁~ C_ThreeAn alkyl group, an aryl group, or C having an aryl group as a substituent₁~ C₂An alkyl group of R¹⁰²And R¹⁰³Any one of (1) to (5) above, wherein each independently represents a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a phenyl group, or a pyridyl group;
(7) R²⁰¹Is a hydrogen atom, a methyl group, a 4-pyridylmethyl group, a benzyl group, or an acetyl group, and R²⁰²Is a hydrogen atom, a halogen atom, a methyl group, an ethyl group, a dimethylaminomethyl group, a morpholinomethyl group, or a benzyl group, m is 0 or 1, and R²⁰⁹Is a hydrogen atom, C₁~ C_ThreeAny one of the above compounds (1) to (5), which is an alkyl group or a benzyl group;
(8) R³⁰¹Is a hydrogen atom, C₁~ C_FourAn aryl group or ethoxy which may have an alkyl group, a halogen atom as a substituent, and may contain at least one heteroatom selected from the group consisting of an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom C having a carbonyl group as a substituent₁~ C_ThreeAn alkyl group or an acetyl group, and R³⁰²Is a hydrogen atom, C₁~ C_ThreeAn alkyl group or a phenyl group, and R³⁰³And R³⁰⁴Any one of the above compounds (1) to (5), wherein is a hydrogen atom;
[0058]
(9) R⁴⁰¹Is a hydrogen atom, C₁~ C_FourAn aryl group or ethoxy which may have an alkyl group, a halogen atom as a substituent, and may contain at least one heteroatom selected from the group consisting of an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom C having a carbonyl group as a substituent₁~ C_ThreeAn alkyl group or an acetyl group, and R⁴⁰²Is a hydrogen atom, C₁~ C_ThreeAn alkyl group or a phenyl group, and R⁴⁰³And R⁴⁰⁴Any one of (1) to (5) above, wherein is a hydrogen atom;
(10) R⁵⁰¹May have a hydrogen atom or a substituent₁~ C₆An alkyl group and a C which may have a substituent_Three~ C₇The above-mentioned (1), which is an aryl group optionally having one or more heteroatoms selected from the group consisting of an oxygen atom, a nitrogen atom, and a sulfur atom. ) To any compound of (5);
(11) R⁵⁰¹Is a hydrogen atom, methyl group, ethyl group, propyl group, butyl group, pentyl group, 2-pyridylmethyl group, 3-pyridylmethyl group, 4-pyridylmethyl group, benzyl group, 1-naphthylmethyl group, 2-naphthylmethyl Any one of the above compounds (1) to (5), which is a group, a 2-quinolylmethyl group, a cyclopentyl group, or an acetyl group;
[0059]
(12) R⁵⁰²Is a hydrogen atom, a halogen atom, a methyl group, an ethyl group, a dimethylaminomethyl group, a morpholinomethyl group, or a benzyl group, and R⁵⁰³, R⁵⁰⁴, R⁵⁰⁵And R⁵⁰⁶Each independently represents a hydrogen atom or a methyl group, p is 0 or 1, R⁵⁰⁹And R⁵¹⁰Each independently represents a hydrogen atom or a methyl group, or R⁵⁰⁹Is a hydrogen atom and R⁵¹⁰Is C₁~ C_ThreeThe compound of any one of (10) or (11) above, which is an alkyl group or a benzyl group;
(13)-[C (R⁵⁰⁹) (R⁵¹⁰)]_qIn the group represented by-, q is 0 or 1, and R⁵⁰⁹And R⁵¹⁰Each independently represents a hydrogen atom or a methyl group, or -N (R⁵¹¹In the group represented by⁵¹¹Is a hydrogen atom, C₁~ C_ThreeAny one of the above compounds (10) to (12), which is an alkyl group or a benzyl group;
(14) R⁵⁰³, R⁵⁰⁴, R⁵⁰⁵And R⁵⁰⁶Any one of the above compounds (10) to (13), wherein each independently represents a hydrogen atom or a methyl group; and
[0060]
(15) R⁶⁰¹Is a hydrogen atom, C₁~ C_FourAn alkyl group, a phenyl group, or a pyridyl group, and R⁶⁰²Is a 2-benzoxazolyl group, or the above general formula (A6-II) [R⁶⁰³And R⁶⁰⁴Are each independently a hydrogen atom, methyl group, ethyl group, phenyl group, benzyl group, phenethyl group, 2-pyridylmethyl group, 3-pyridylmethyl group, 4-pyridylmethyl group, 2-furylmethyl group, 2-thienylmethyl. Group, 2-quinolylmethyl group, 1-naphthylmethyl group, 2-naphthylmethyl group, 2- (4-methyl-5-thiazolyl) ethyl group, (1-methyl-2-indolyl) methyl group, cyclopropylmethyl group, A cyclopentylmethyl group, a cyclohexyl group, a 2- (morpholinyl) ethyl group, an N-benzylpiperidyl group, or a 3- (3-pyridyl) propynyl group], and R⁶⁰⁵Is a t-butyl group, a cyclohexylmethyl group, a 2- (3-pyridyl) vinyl group, a phenyl group, a pyridyl group, or an indolyl group.
[0061]
The compound represented by the general formula (I) has an asymmetric carbon atom, and there are stereoisomers such as optical isomers and diastereoisomers. Moreover, when it has an alkenyl group as a substituent, geometrical isomers also exist. Any isomers in pure form, any mixture of isomers, racemates, and the like are included within the scope of the present invention. The compound represented by the general formula (I) can exist in the form of a salt. The salt is preferably a physiologically acceptable salt. Examples of the salt include inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, and phosphate, and oxalate, maleate, fumarate, lactate, malate, Examples thereof include organic acid salts such as citrate, tartrate, benzoate, methanesulfonate, and p-toluenesulfonate. An amino acid salt such as a glycine salt can also be used. The compound represented by the above general formula (I) or a salt thereof may exist as a hydrate or a solvate, and these substances are also included in the scope of the present invention. Although the kind of solvent which forms a solvate is not specifically limited, For example, methanol, ethanol, isopropanol, butanol, acetone, ethyl acetate, chloroform etc. are mentioned.
[0062]
Although the manufacturing method of the compound represented by the said general formula (I) is not specifically limited, For example, it can manufacture according to the method as described in international publication WO98 / 58901. Methods for producing compounds having (A1) to (A6) as the substituent A are disclosed in JP-A-10-59950, JP-A-10-72415, JP-A-10-120665, International Publication WO98 / 04534, As described in Japanese Patent Application No. 9-366196 and Japanese Patent Application No. 11-59696, those skilled in the art can refer to these publications to obtain the present invention having a desired substituent A. The compound can be easily produced. Hereinafter, the production method of the compound having the substituent A5 will be specifically described as an example of the production method of the compound of the present invention. The raw material compound will be described with reference to this general production method and the specific description of Examples. It is understood that any of the compounds included in the above general formula (I) can be produced by appropriately selecting reaction reagents, reaction conditions, and the like and further modifying or modifying as necessary. It will be easily understood by the contractor.
[0063]
(A) Method for producing a compound wherein X in the compound of the general formula (I) is a carbon atom
Embedded image

(In the scheme, R¹, R², R^Three, R⁵⁰¹, R⁵⁰², R⁵⁰³, R⁵⁰⁴, R⁵⁰⁵, R⁵⁰⁶And X^A5Is as defined above)
[0064]
Step 1: The nitrogen atom of indole derivative (V) is alkylated to synthesize 6-nitroindole derivative (VIII). The alkylation method includes alkyl halide (R) in the presence of a base (for example, potassium carbonate, sodium hydride, etc.).¹-Z) (VI) (wherein Z represents a halogen atom) or an alcohol derivative (R¹A method of reacting —OH) (VII) by Mitsunobu reaction, and the like can be mentioned. The compound obtained by this reaction can be purified by a known method (for example, crystallization, recrystallization, chromatography, etc.).
[0065]
Step 2: The 6-nitroindole derivative (VIII) is catalyzed with a hydrogen stream (pressure in the range of about 1-10 atm) or a hydrogen supply reagent (ammonium formate, sodium formate, potassium formate, lithium formate, formic acid, etc.) Pd / C, PtO₂Etc.) Reduction can be carried out in the presence of 6-aminoindole derivative (IX). Any solvent may be used for this reaction as long as it does not inhibit the reaction. For example, ethanol, methanol, water and the like are preferable. The compound obtained by this reaction can be purified by a known method (for example, crystallization, recrystallization, chromatography, etc.).
[0066]
Step 3: Compound (XI) can be synthesized by dehydrating condensation of 6-aminoindole derivative (IX) and 1,3-diones (X). This reaction may be carried out in the absence of a solvent or a solvent that does not inhibit the reaction (for example, aliphatic hydrocarbons such as pentane and hexane; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, and carbon tetrachloride; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene. Ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane, dimethylformamide and the like). Although reaction temperature is not specifically limited, Usually, it may carry out between room temperature and the boiling point of a reaction solvent. In some cases, a condensing agent (for example, anhydrous potassium carbonate, anhydrous sodium carbonate, p-toluenesulfonic acid, calcium chloride, acetic acid) may be added. When an aromatic hydrocarbon (benzene, toluene, etc.) is used as the reaction solvent, the reaction may be carried out while azeotropically separating the produced water. The compound obtained by this reaction can be purified by a known method (for example, crystallization, recrystallization, chromatography, etc.).
[0067]
(B) Manufacturing method in case X of the compound of the said general formula (I) is a nitrogen atom
Embedded image

(In the scheme, R¹, R², R^Three, R⁵⁰¹, R⁵⁰², R⁵⁰³, R⁵⁰⁴, R⁵⁰⁵, R⁵⁰⁶And X^A5Is as defined above)
[0068]
Step 4: The nitrogen atom of 6-nitroindazole derivative (XII) can be alkylated to synthesize compound (XV) and compound (XVI). As the alkylation method, the same method as in Step 1 described above can be used. R in the formula of the alkyl halide (RZ) (XIII) or alcohol derivative (ROH) (XIV) used in the reaction is R shown above.¹Or R²It is synonymous with.
[0069]
Step 5: 1-alkyl-6-nitro-1H-indazole derivative (XV) and 2-alkyl-6-nitro-2H-indazole derivative (XVI) are converted to 1-alkyl corresponding to each in the same manner as in Step 2. It can be converted into a -6-amino-1H-indazole derivative (XVII) and a 2-alkyl-6-amino-2H-indazole derivative (XVIII).
[0070]
Step 6: In the same manner as in Step 3, 1-alkyl-6-amino-1H-indazole derivative (XVII) and 2-alkyl-6-amino-2H-indazole derivative (XVIII) are reacted with diones (X). Then, compound (XIX) and compound (XX) corresponding to each can be synthesized.
[0071]
(C) R of the compound of the above general formula (I)⁵⁰¹Is a compound other than a hydrogen atom and R⁵⁰²Is a halogen atom or the following general formula (II): (R⁵⁰⁷) (R⁵⁰⁸) N-CH₂Method for producing a compound
Embedded image

(In the scheme, R¹, R², R^Three, R⁵⁰¹, R⁵⁰², R⁵⁰³, R⁵⁰⁴, R⁵⁰⁵, R⁵⁰⁶, R⁵⁰⁷, R⁵⁰⁸And X^A5Is as defined above)
[0072]
Step 7: Alkyl halide (R) is added to compound (XXI) in the presence of a base such as sodium hydride.⁵⁰¹-Z) (XXII) (wherein Z represents a halogen atom) can be reacted to give compound (XXIII).
[0073]
Step 8: According to the production method described in JP-A-49-85050, R of compound (XXIII)⁵⁰²Can be synthesized by reacting a compound having a hydrogen atom with an amino alcohol produced in the reaction system from amines (XXIV) and formaldehyde. The obtained compound can be purified by a known method (for example, crystallization, recrystallization, chromatography, etc.).
[0074]
Process 9: R of compound (XXIII)⁵⁰²A compound having a hydrogen atom and a halogenating agent can be reacted to synthesize a compound (XXVI) in which W is a halogen atom. As the halogenating agent, N-chlorosuccinimide, N-bromosuccinimide, and N-iodosuccinimide can be used. Any solvent may be used as long as it does not inhibit the reaction. For example, ethanol, methanol, water and the like are preferable. The compound obtained by this reaction can be purified by a known method (for example, crystallization, recrystallization, chromatography, etc.). In addition, the target compound can be synthesized even if the order of steps 7 and 8 and steps 7 and 9 is changed.
[0075]
The raw material compounds used in the above scheme can be obtained commercially or can be easily synthesized by those skilled in the art by a known method or a combination of variations thereof. The diones (X) in the above scheme can also be produced by using known methods (JP 59-25392, JP 61-57583, US Pat. No. 3,671,589, etc.). For nitro compounds, the following known methods [Chemical Abstracts, 65, 2245 (1966), etc.] can also be used. The synthetic intermediate obtained in each step may be used in the next step without purification. By protecting one or more functional groups of a compound or product used as a raw material, the target product may be obtained efficiently. Methods for introducing and removing protecting groups commonly used in organic synthetic chemistry are, for example, Protective Groups in Organic Synthesis, TW Greene, John Wiley & It is described in detail in John Wiley & Sons, Inc. (1981), and a person skilled in the art can select an appropriate protecting group.
[0076]
The compound represented by the formula (I) has an inhibitory action on phosphodiesterase IV, and is useful as an active ingredient of a medicament for treating and / or preventing various diseases involving phosphodiesterase IV. Examples of diseases involving phosphodiesterase IV include inflammatory diseases such as dermatitis (atopic dermatitis, contact dermatitis, psoriasis, urticaria, etc.), autoimmune diseases such as asthma, multiple sclerosis and rheumatism. And so on. The active ingredient of the medicament of the present invention includes compounds represented by the above formula (I), stereoisomers thereof (such as optically active isomers or diastereoisomers), and physiologically acceptable salts thereof, and A substance selected from the group consisting of hydrates and solvates thereof can be used. The above substance may be administered as it is as a medicine, but it is usually desirable to produce and administer a pharmaceutical composition using a pharmaceutically acceptable additive for pharmaceutical preparation together with the above substance.
[0077]
The form of the pharmaceutical composition is not particularly limited, but can be appropriately determined depending on the physicochemical properties of the substance that is the active ingredient, the administration route, the administration schedule, and the like. As a pharmaceutical composition suitable for oral administration, for example, granules, powders, tablets, pills, hard capsules, soft capsules, syrups, emulsions, suspensions, or liquids can be used. Examples of pharmaceutical compositions suitable for parenteral administration include injections (for intravenous administration, intramuscular administration, subcutaneous administration, etc.), drops, inhalants, aerosols, ear drops, nasal drops, eye drops, Suppositories, ointments, creams, transdermal absorbents, transmucosal absorbents, tapes for transdermal administration, patches and the like can be mentioned. An injection or infusion provided in a powder form such as a lyophilized form may be dissolved and used at the time of use. But the form of the pharmaceutical of this invention is not limited to the form of said pharmaceutical composition.
[0078]
The type of pharmaceutical additive is not particularly limited, and organic, inorganic, or solid or liquid pharmaceutical additives can be used. The pharmaceutical additive suitable for the production of a desired pharmaceutical is in the form of a pharmaceutical composition. A person skilled in the art can select as appropriate. For example, in the case of a pharmaceutical composition for oral administration, excipients such as lactose, glucose, erythritol, corn starch, sucrose, disintegrants such as carboxymethylcellulose calcium and hydroxypropylcellulose, calcium stearate, magnesium stearate, talc , Lubricants such as polyethylene glycol and hydrogenated oil, wetting agents such as hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carboxymethylcellulose, polyvinyl alcohol, gelatin and gum arabic, and other surfactants and corrigents as necessary Can do. In the case of a parenteral pharmaceutical composition, use a diluent such as water, ethanol, glycerin, propylene glycol, polyethylene glycol, agar, tragacanth gum, etc., and if necessary, a solubilizing agent, buffer, preservative, flavoring Coloring agents can be used. The preparation method of the pharmaceutical composition may be a conventional method.
[0079]
When used by oral administration, the dosage of the medicament of the present invention is generally 0.01 to 1000 mg (active ingredient weight) per day for an adult, preferably 0.01 to 100 mg (active ingredient weight). ). The above dose may be administered once a day, or divided into two to three times a day at an appropriate interval, or may be administered every several days. When used as an injection, it is preferable to administer a dose of 0.001 to 100 mg (active ingredient weight) continuously or intermittently to an adult. When used as an external preparation, a base containing an active ingredient concentration of about 0.01 to 1.0% by weight for an adult may be applied to the affected area once to several times a day. The dose exemplified above is preferably increased or decreased as appropriate depending on the type of disease, the age and condition of the patient, the presence or absence of drugs to be administered simultaneously, and the like.
[0080]
【Example】
EXAMPLES Hereinafter, although an Example, a reference example, and a test example demonstrate this invention further more concretely, the scope of the present invention is not limited to the following example, reference example, and test example.
<Reference Example 1>
Synthesis of 1-cyclopentyl-6-nitro-1H-indazole and 2-cyclopentyl-6-nitro-2H-indazole
6-nitroindazole (5.00 g, 30.6 mM) at 0 ° C. in 15 mL of an anhydrous N, N-dimethylformamide solution in which sodium hydride (60%) (1.35 g, 33.71 mM) was suspended under an argon stream After adding 35 mL of an anhydrous N, N-dimethylformamide solution in which was dissolved, the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Then, bromocyclopentane (5.94 g, 39.84 mM) was added and stirred at room temperature for 24 hours. The reaction solution was diluted with 200 mL of ethyl acetate, washed with water (5 times with 70 mL) and saturated brine (1 time with 70 mL), and dried over anhydrous sodium sulfate. The extract was filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give a brown oil. This oily product was subjected to flash chromatography (SiO 2₂, 14-20% ethyl acetate / hexane), 1-cyclopentyl-6-nitro-1H-indazole (2.87 g, 40.5%, less polar isomer), 2-cyclopentyl-6-nitro- 2H-indazole (3.41 g, 48.2%, highly polar isomer) was obtained.
[0081]
1-cyclopentyl-6-nitro-1H-indazole
¹H-NMR (400 MHz, CDCl_Three) 1.74-1.87 (2H, m), 1.96-2.06 (2H, m), 2.15-2.29 (4H, m), 5.09 (1H, quintet, J) = 7.08 Hz), 7.82 (1H, dd, J = 8.79, 0.73 Hz), 8.00 (1H, dd, J = 8.79, 1.95 Hz), 8.11 (1H, s), 8.45 (1H, m)
2-Cyclopentyl-6-nitro-2H-indazole
¹H-NMR (400 MHz, CDCl_Three) Δ 1.76-1.87 (2H, m), 1.95-2.06 (2H, m), 2.17-2.26 (2H, m), 2.30-2.39 (2H) M), 5.01 (1H, quintet, J = 7.32 Hz), 7.74 (1H, dd, J = 9.28, 0.73 Hz), 7.89 (1H, dd, J = 9. 28, 1.95 Hz), 8.08 (1H, d, J = 7.32 Hz), 8.72 (1H, dd, J = 1.95, 0.98 Hz)
[0082]
<Reference Example 2>
Synthesis of 1-cyclohexylmethyl-6-nitroindole
Under a stream of argon, sodium hydride (60%) (0.27 g, 6.78 mM) suspended in anhydrous N, N-dimethylformamide solution (1.5 mL) at 0 ° C. and 6-nitroindole (0.50 g, 3. (08 mM) dissolved in anhydrous N, N-dimethylformamide solution (35 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Then, bromomethylcyclohexane (0.47 g, 3.39 mM) was added and stirred at room temperature for 24 hours. The reaction solution was diluted with 20 mL of ethyl acetate, washed with water (5 × 7 mL), saturated brine (1 × 7 mL), and dried over anhydrous sodium sulfate. The extract was filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give a brown oil. This oily product was subjected to flash chromatography (SiO 2₂11-25% ethyl acetate / hexane) to give 1-cyclohexylmethyl-6-nitroindole (0.44 g, 41.6%).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl_Three) Δ 1.00-1.06 (2H, m), 1.14-1.26 (3H, m), 1.52-1.74 (5H, m), 1.84-1.89 (1H) M), 4.02 (2H, d, J = 7.32 Hz), 7.34 (1H, d, J = 2.93 Hz), 7.65 (1H, d, J = 8.79 Hz), 8 .00 (1H, dd, J = 8.79, 1.71 Hz), 8.32 (1H, d, J = 1.71 Hz)
[0083]
<Reference Example 3>
Synthesis of 6-amino-1-cyclopentyl-1H-indazole
To a solution of 1-cyclopentyl-6-nitro-1H-indazole (0.55 g, 2.38 mM) in dry methanol (6 mL) was added 10% Pd / C (55 mg) and ammonium formate (0.67 g, 10.70 mM). And stirred at room temperature for 3 hours. The reaction solution was filtered through porous diatomaceous earth (trade name: Celite, manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. The organic solution was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain a crude product (0.46 g, 97.1%) as a pale orange oil. The obtained product has sufficient purity and can be used in the next step without purification.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl_Three) Δ 1.66-1.77 (2H, m), 1.91-2.01 (2H, m), 2.08-2.19 (4H, m), 3.83 (2H, brs), 4.81 (1H, quintet, J = 7.32 Hz), 6.56 (1H, dd, J = 8.55, 1.95 Hz), 6.60 (1H, m), 7.47 (1H, dd , J = 8.55, 0.49 Hz), 7.81 (1H, s)
[0084]
In the same manner as in Reference Example 3, the following compounds of Reference Example 4-5 were obtained.
<Reference Example 4>
Synthesis of 6-amino-2-cyclopentyl-2H-indazole
Raw material compound; 2-cyclopentyl-6-nitro-2H-indazole
Properties and yield of the title compound: pale orange crystals (yield: 100%)
¹H-NMR (400 MHz, CDCl_Three) 1.69-1.80 (2H, m), 1.88-1.98 (2H, m), 2.10-2.19 (2H, m), 2.21-2.30 (2H) M), 3.72 (2H, brs), 4.84 (1H, quintet, J = 7.32 Hz), 6.58 (1H, dd, J = 8.79, 1.95 Hz), 6.83. (1H, m), 7.44 (1H, dd, J = 8.79, 0.73 Hz), 7.80 (1H, s)
[0085]
<Reference Example 5>
Synthesis of 6-amino-1-cyclohexylmethylindole
Raw material compound; 1-cyclohexylmethyl-6-nitroindole
Properties and yield of the title compound: dark brown oily substance (yield: 100%)
¹H-NMR (400 MHz, CDCl_Three) 0.93-1.02 (2H, m), 1.13-1.25 (3H, m), 1.58-1.71 (5H, m), 1.77-1.86 (1H) M), 3.63 (2H, br), 3.81 (2H, d, J = 7.08 Hz), 6.34 (1H, d, J = 3.17 Hz), 6.55 (1H, dd) , J = 8.30, 1.71 Hz), 6.62 (1H, d, J = 1.71 Hz), 6.86 (1H, d, J = 3.17 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.30Hz)
[0086]
<Example 1>
Synthesis of 3- (1-cyclopentyl-1H-indazol-6-yl) amino-2-cyclopenten-1-one
6-amino-1-cyclopentyl-1H-indazole (0.46 g, 2.31 mM), 1,3-cyclopentanedione (97%) (0.23 g, 1.36 mM) and p-toluenesulfonic acid (50 mg) Was dissolved in dry benzene (10 mL) and refluxed for 3 hours while removing the water produced. The reaction was cooled to room temperature and left overnight. The precipitated crystals were collected by suction filtration and dried by a vacuum pump to obtain the title compound (0.59 g, 91.2%) as pale yellow crystals.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl_Three) Δ 1.73-1.81 (2H, m), 1.95-2.03 (2H, m), 2.14-2.19 (4H, m), 2.51-2.54 (2H) , M), 2.81-2.84 (2H, m), 4.89 (1H, quintet, J = 7.32 Hz), 5.76 (1H, s), 6.81 (1H, brs), 6.87 (1H, dd, J = 8.55, 1.71 Hz), 7.28 (1H, br), 7.68 (1H, d, J = 8.55 Hz), 7.96 (1H, s )
[0087]
In the same manner as in Example 1, the following compound of Example 2-3 was obtained.
<Example 2>
Synthesis of 3- (2-cyclopentyl-2H-indazol-6-yl) amino-2-cyclopenten-1-one
Raw material compound: 6-amino-2-cyclopentyl-2H-indazole
Properties and yield of the title compound: pale orange crystals (yield: 100%)
¹H-NMR (400 MHz, CDCl_Three) Δ 1.74-1.81 (2H, m), 1.92-2.02 (2H, m), 2.13-2.22 (2H, m), 2.27-2.35 (2H) , M), 2.48-2.51 (2H, m), 2.80-2.84 (2H, m), 4.93 (1H, quintet, J = 7.32 Hz), 5.66 (1H , S), 6.93 (1H, dd, J = 8.79, 1.71 Hz), 6.94 (1H, brs), 7.45 (1H, br), 7.63 (1H, d, J = 8.79 Hz), 7.96 (1 H, s)
[0088]
<Example 3>
Synthesis of 3- (1-cyclohexylmethylindol-6-yl) amino-2-cyclopenten-1-one
Raw material compound: 6-amino-1-cyclohexylmethylindole
Properties and yield of the title compound: pale brown crystals (yield: 65.5%)
¹H-NMR (400 MHz, CDCl_Three) Δ 0.94-1.03 (2H, m), 1.14-1.21 (3H, m), 1.57-1.72 (5H, m) 1.77-1.84 (1H, m), 2.48-2.51 (2H, m), 2.77-2.80 (2H, m), 3.89 (2H, d, J = 7.08 Hz), 5.59 (1H, s), 6.47 (1H, d, J = 3.17 Hz), 6.74 (1H, br), 6.87 (1H, dd, J = 8.30, 1.71 Hz), 7.08 ( 1H, d, J = 3.17 Hz), 7.16 (1H, brs), 7.57 (1H, d, J = 8.30 Hz)
[0089]
<Example 4>
Tablet manufacture
30 g of 3- (1-cyclopentyl-1H-indazol-6-yl) amino-2-cyclopenten-1-one, 253 g of lactose, 63 g of corn starch, 40 g of low-substituted hydroxypropylcellulose, 4 g of calcium stearate, Tablets were prepared by compression so that each tablet contained 10 mg of the compound.
[0090]
<Example 5>
Manufacture of capsules
30 g of 3- (1-cyclopentyl-1H-indazol-6-yl) amino-2-cyclopenten-1-one, 260 g of lactose, 66 g of corn starch and 4 g of calcium stearate are mixed and then filled into a gelatin capsule in the usual manner Then, capsules were prepared so that each capsule contained 10 mg of the compound.
[0091]
<Example 6>
Manufacture of inhalants
0.15 g of 3- (1-cyclopentyl-1H-indazol-6-yl) amino-2-cyclopenten-1-one well pulverized to a particle size of 1 to 5 μm and lactose (325 mesh, DM) (Buy Co., Ltd.) After mixing 60 g, capsules were filled by a usual method, and inhalants were prepared so that each capsule contained 50 μg of the compound. Inhalation is performed by loading capsules into a powder inhalation container.
[0092]
<Example 7>
Ointment production
An ointment was prepared by mixing 100 mg of 3- (1-cyclopentyl-1H-indazol-6-yl) amino-2-cyclopenten-1-one, 20 g of olive oil and 79.9 g of white petrolatum under aseptic conditions.
[0093]
<Test Example 1>
Isolation of phosphodiesterase (PDE) and measurement of PDE inhibitory activity
In order to examine the PDE inhibitory activity and selectivity of compounds, four types of PDE isozymes of type I, III, IV, and V were prepared [Trends Pharmacol. Sci. 12, 19-27 (1992)]. A type I PDE purchased from Sigma was used. In addition, type III, type IV and type V PDE isozymes were partially purified from platelets (type III and type V) or neutrophils (type IV) collected from rats. Each enzyme source is a buffer solution (pH 6.5) containing 20 mM Bis-tris, EDTA (ethylenediaminetetraacetic acid) 2 mM, PMSF (phenylmethylsulfonyl fluoride) 0.1 mM, 2-mercaptoethanol 5 mM, pepstatin 0.001 mM, and leupeptin 0.01 mM. ), And centrifuged at 30,000 × G for 30 minutes, applied to an ion exchange column (trade name: Q Sepharose Fast Flow, Pharmacia) and eluted with 0-1 M sodium acetate. . Each partially purified isozyme was identified by examining the effects of known selective inhibitors.
[0094]
The test substance was dissolved in DMSO (dimethyl sulfoxide) and added to a 50 mM Tris-HCl buffer containing 5 mM magnesium chloride. In this reaction solution, the above PDE isozyme and^ThreeH-cAMP (for type III, type IV PDE) or^ThreeH-cGMP (for type I and type V PDE) was added as a substrate and reacted at 30 ° C. for 30 minutes. The reaction was stopped by immersing the reaction in a boiling liquid at 100 ° C. for 5 minutes. The nucleotide generated by PDE is 5'-nucleotidase.^ThreeH-adenosine or^ThreeThe product was decomposed into H-guanosine, and the unreacted substrate and the reaction product were separated through an ion exchange column (trade name: QAE Sephadex, manufactured by Pharmacia). Eluted^ThreeRadioactivity of H-nucleosides was measured with a liquid scintillation counter. The inhibitory activity of each test substance is IC₅₀The inhibitory activity against type IV was in the range of 10 μM to 10 nM. In addition, the inhibitory activity of each test substance against type I, type III, and type V was 1/10 or less of the inhibitory activity against type IV.
[0095]
<Test Example 2>
Inhibition of mouse TPA-induced ear edema
Five-week-old ICR male mice were used as 7 to 8 mice per group. 20 μl of an acetone solution containing 2 μg of TPA (phor 12-miristate; SIGMA) as a flame retardant was applied to both sides of the right auricle of the mouse to induce a reaction. 0.1 mg of the test substance was dissolved in 20 μl of a tetrahydrofuran-methanol mixture (mixing ratio 1: 1), and this solution (20 μl) was applied to the right auricle immediately after TPA application. Six hours after application of TPA, the mouse was sacrificed, and the right auricle was punched with a punch having a diameter of 6 mm and the weight was measured. When the edema rate of the solvent control group was 100% and the edema suppression rate by the test substance was determined, an edema suppression effect was observed.
[0096]
<Test Example 3>
Antigen-induced airway contraction inhibitory action (anti-asthma action)
Hartley male guinea pigs were sensitized by intramuscular administration of 35 mg of ovalbumin (OA), and additional sensitization was similarly performed 4 days later. 25 to 29 days after the first sensitization, a guinea pig anesthetized with pentobarbital was subjected to artificial respiration by inserting a tracheal cannula. Airway resistance was monitored by the Konzett-Roessler method, and the increase in airway resistance induced by intravenous administration of OA 0.2 mg / kg was examined. The test substance was dissolved in polyethylene glycol 400 and administered intravenously 10 minutes before antigen administration, and the effect of the compound of the present invention was examined. As a result, an airway contraction inhibitory action was observed.
[0097]
<Test Example 4>
Acute toxicity
The compound of the present invention was suspended in a physiological saline containing 0.5% carboxymethylcellulose-sodium and administered intraperitoneally to ddy male mice, and the next day was observed for life and death. There was no test substance in which death occurred at a dose of 30 mg / kg.
[0098]
【The invention's effect】
The compound of the present invention represented by the formula (I) has an excellent PDE IV inhibitory action, treatment of inflammatory diseases such as asthma and dermatitis, autoimmune diseases such as multiple sclerosis and rheumatism, and It is useful as an active ingredient of a medicament for prevention.

Claims (4)

The following general formula (I):

[Wherein, R ¹ and R ² each independently represents a hydrogen atom, an optionally substituted C ₁ -C ₈ alkyl group, or an optionally substituted C ₂ -C ₆ alkenyl. Group, C ₂ -C ₆ alkynyl group which may have a substituent, C ₃ -C ₇ cycloalkyl group which may have a substituent, aryl group which may have a substituent (Which may have one or more heteroatoms selected from the group consisting of an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom), a bridged polycycloalkyl group, or a condensed polycyclic ring which may have a substituent Represents a formula group (however, when X is a nitrogen atom, ^one of the nitrogen atoms to which R ¹ and R ² are bonded represents a nitrogen atom having no substituent);
R ³ may be a hydrogen atom, an optionally substituted C ₁ -C ₇ alkyl group, an optionally substituted C ₂ -C ₆ alkenyl group, or an optionally substituted group. Good C ₂ -C ₆ alkynyl group, C ₃ -C ₇ cycloalkyl group which may have a substituent, or aryl group which may have a substituent (oxygen atom, nitrogen atom, and sulfur) May have one or more heteroatoms selected from the group consisting of atoms);
A is the following general formula:

[In the formula (A5), R ⁵⁰¹ is a hydrogen atom, an optionally substituted C ₁ -C ₆ alkyl group, an optionally substituted C ₃ -C ₇ cycloalkyl group, An aryl group which may have a substituent (which may contain at least one heteroatom selected from the group consisting of an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom), or a substituent R ⁵⁰² is a hydrogen atom, a C ₁ -C ₅ alkyl group optionally having a substituent, a halogen atom, the following general formula (A5-II): (R ⁵⁰⁷ ) (R ⁵⁰⁸ ) N—CH ₂ — (wherein R ⁵⁰⁷ and R ⁵⁰⁸ each independently represents an optionally substituted C ₁ -C ₅ alkyl group, or R ⁵⁰⁷ and R ⁵⁰⁸ represent A group represented by a monocyclic heterocyclic group or a polycyclic heterocyclic group together with the nitrogen atom to be bonded), or the following general formula (A5-III):

(In the formula, p represents an integer of 2 to 6, but one CH ₂ group may be substituted with one heteroatom selected from the group consisting of an oxygen atom, a nitrogen atom, and a sulfur atom) R ⁵⁰³ , R ⁵⁰⁴ , R ⁵⁰⁵ , and R ⁵⁰⁶ are each independently a hydrogen atom, a C ₁ -C ₅ alkyl group that may have a substituent, or a substituent. X ^A5 represents — [C (R ⁵⁰⁹ ) (R ⁵¹⁰ )] _q — (R ⁵⁰⁹ and R ⁵¹⁰ each independently represents a hydrogen atom or a substituent which may have a substituent. _{1 to} C ₅ alkyl group, or a phenyl group which may have a substituent, q represents an integer of 0 to 2), or —N (R ⁵¹¹ ) — (R ⁵¹¹ It represents a group is represented by hydrogen or substituted an alkyl group which may C ₁ ~C _5)]
A group selected from the group consisting of groups represented by:
X represents a carbon atom or a nitrogen atom]
Or a stereoisomer, or a salt thereof, or a hydrate or a solvate thereof. R ¹ and R ² are each independently a hydrogen atom, butyl group, cyclopropyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group, cyclopropylmethyl group, cyclobutylmethyl group, cyclopentylmethyl group, (1-phenylcyclopropyl) methyl group, benzyl Group, phenethyl group, 2- (1-naphthyl) ethyl group, 2- (2-indanyl) ethyl group, rel (1R, 2R, 4S) bicyclo [2.2.1] hept-2-yl group, 3- The compound according to claim 1, which is a tetrahydrofuryl group, or a 2-indanyl group, a stereoisomer, or a salt thereof, or a hydrate or a solvate thereof. The compound according to claim 1, R ³ is a stereoisomer, or a salt thereof, or a hydrate or a solvate thereof, wherein R ³ is a hydrogen atom, a methyl group, or an ethyl group. R ⁵⁰¹ is a hydrogen atom, methyl group, ethyl group, propyl group, butyl group, pentyl group, 2-pyridylmethyl group, 3-pyridylmethyl group, 4-pyridylmethyl group, benzyl group, 1-naphthylmethyl group, 2- naphthylmethyl group, 2-quinolylmethyl group, a cyclopentyl group, or an acetyl group, R ⁵⁰² is a hydrogen atom, a halogen atom, a methyl group, an ethyl group, a dimethylaminomethyl group, a morpholinomethyl group, or a benzyl group, R ⁵⁰³ , R ⁵⁰⁴ , R ⁵⁰⁵ , and R ⁵⁰⁶ are each independently a hydrogen atom or a methyl group, p is 0 or 1, and R ⁵⁰⁹ and R ⁵¹⁰ are each independently a hydrogen atom or a methyl group, or R ⁵⁰⁹ is a hydrogen atom, and R ⁵¹⁰ is a C ₁ -C ₃ alkyl group or a benzyl group, The compound according to any one of claims 1 to 3, its stereoisomer, Or a salt thereof, a hydrate or a solvate thereof.