AT391320B - Piperazincarbonsaeure, ihre herstellung und diese enthaltende arzneimittel - Google Patents

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Description

Nr. 391 320
Aus der Britischen Patentanmeldung 2 157 685 sind in 4-Stellung substituierte Piperazin-2-carbonsäuren bekannt, die eine Wirkung auf das Zentralnervensystem haben.
Es wurde nun gefunden, daß eine bisher nicht offenbarte Verbindung dieser Substanzklasse eine besonders starke Wirkung auf das Zentralnervensystem besitzt, gut verträglich und ihre Wirkung langanhaltend ist.
5 Die vorliegende Erfindung betrifft die [R-(E)]-4-(3-Phosphono-2-propenyl)-piperazin-2-carbonsäure der Formel I
OH
10 15 20
H 'COOH ihre Salze, ihre Herstellung, diese enthaltende pharmazeutische Präparate und ihre Verwendung als Arzneimittel. Zu der Verbindung der Formel I und ihren Salzen kann man gelangen, indem man eine Verbindung der 25 Formel Π
30 35 40 45 50 55 worin R fiür (Cj^Alkyl oder Aryl(C1-4)alkyl steht, dealkyliert und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der
Formel I in ein Salz überführt. Das Verfahren kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden. Die Dealkylierung kann beispielsweise durch Silylierung mit nachfolgender Hydrolyse des entstandenen Silylesters durchgeführt werden. Die Silylierung kann z. B. mit Bromtrimethylsilan in einem organischen Lösungsmittel wie Dichlormethan oder Chloroform bei Raumtemperatur durchgeführt werden. Die nachfolgende Hydrolyse kann unter milden Bedingungen erfolgen. Wenn R für Aryl(Cj^)alkyl steht, dann bedeutet Aryl zweckmäßigerweise eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe, worin geeignete Substituenten niedriges Alkyl oder niedriges Alkoxy umfassen. Die Verbindung der Formel I sowie ihre Salze kann in Form von Hydraten, insbesondere des Monohydrates, erhalten werden. Die Hydrate, insbesondere das Monohydrat, sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Die Verbindung der Formel II kann gemäß folgendem Reaktionsschema hergestellt werden: -2- 60 10 15 20 25 30 35 40 45 ?i2C6H5 ^ ” 'sLi 9H2C6H5 ,, l CH, CH,1) (-)-Mentho1. 3--- 1 1
Cni*J N-'nCOOC-Hc 2) Trennung UXI25 der l '«Ογ'Ν Di astereo isomeren CH^CgHg I^J I CH] CH, ψ Pd/C 3 Λ 0¼¼¾
M ,0R
OR
H N
Br CNX«H " ΧΟΟ
CH, CH, V ΓΙ
H ·”“9 CH. 50
Die Verbindung der Formel I kann kationische Salze und Säureadditionssalze bilden. Solche Salze können nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Als Beispiele für kationische Salze seien das Ammonium, Natrium, Kalium, Calcium, Piperidinium, Morpholinium oder Pyrrolidinium-Salz genannt. Als Beispiele für 55 Säureadditonssalze seien Salze, die mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und Trifluoressigsäure gebildet werden, genannt Die Hydrate, insbesondere das Monohydrat der Verbindung der Formel I haben besonders interessante physikalisch-chemische und andere Eigenschaften, z. B. bezüglich Löslichkeit, leichter Reinigung und Stabilität Das Hydrat kann durch Kristallisation der Verbindung der Formel I aus einem wässerigen Medium, z. B. wie in 60 Beispiel e) beschrieben, z. B. aus Wasser/Methanol, hergestellt werden.
Die erfindungsgemäße Verbindung zeichnet sich durch pharmakologische Wirkungen aus und ist daher als Heilmittel verwendbar. Insbesondere hemmt die Verbindung die Sekretion des luteinisierenden Hormons (LH) und
Nr. 391 320 des Testosterons im folgenden Test:
Adulten männlichen Ratten (SIV, Kissleg, BRD, 200-300g) wird die Testsubstanz intraperitoneal verabreicht 2 Stunden später werden die Ratten dekapitiert und Blutproben entnommen. Das LH-Serum wird unter Verwendung eines Bioassay's bestimmt. Dieses Bioassay basiert auf der Produktion von Testosteron durch 5 dispergierte, Collagenase-behandelte interstitielle Leydig'sche Zellen von Ratten, die einem LH-haltigen Serum oder einem Ratten-LH-Standard ausgesetzt sind. Das Testosteron-Serum wird mit Hilfe eines Radioimmunoassay's (125-J-T-Cis, Medipro Teufen, Schweiz) bestimmt [Vgl. E. del Pozo, A. Podesta, A. Solano, J. Calaf, M. Marko, in: Biorhythms and Stress in the Physiopathology of Repioduction, P. Pancheri andL. Zichella (Eds), Hemisphere Publishing Co. Washington, 389-398 (1988)]. 10 Die Verbindung der Formel I hemmt die LH- und Testosteron-Sekretion signifikant in einer Dosis von 3.2 mg/kg i. p. (±)-4-(3-Phosphono-2-propenyl)-piperazin-2-carbonsäure (im folgenden CPP-en genannt), das Racemat der Verbindung der Formel I, hat mit 3.2 mg/kg i. p. keine Wirkung auf die LH-Sekretion und hemmt die Testosteron-Sekretion nur schwach.
In weiblichen Ratten hemmt die Verbindung der Formel I LH-abhängige spontane Ovulation im folgenden 15 Test (vgl. M. Marko, E. Flückiger, Neuroendocrinology 20, 228-231 (1980)]: Weibliche Ratten der Wistar Abstammung (SIV, Kissleg, BRD, 200-300g) mit regelmäßigem 4-tägigen Zyklus erhalten die zu prüfende Substanz im Proöstrus um 13.00 und 16.00 Uhr intraperitoneal appliziert. Am nächsten Morgen, wenn die Ratten im Oestrus sind, werden sie getötet, die Ovidukte mikroskopisch untersucht und die Eier ausgezählt. Die Ovulation wird nur als gehemmt bewertet, wenn keine Eier gefunden werden. Die Verbindung der Formel I 20 (als Monohydrat getestet) hemmt die spontane Ovulation signifikant nach Verabreichung von 2 x 3.2 mg/kg i. p. (um 13.00 h 3.2 mg/kg i. p. und um 15.00 h 3.2 mg/kg i. p.). CPP-en hemmt unter denselben experimentellen Bedingungen die spontane Ovulation nach Verabreichung von 2 x 3.2 mg/kg i. p. sehr schwach.
Die Verbindung der Formel I ist daher zur Behandlung von Erkrankungen, die mit der LH-Sekretion Zusammenhängen oder worin die physiologische Regulierung der LH-Sekretion involviert ist, z. B. zur 25 Behandlung von Prostata-Hypertrophie, des Menopause-Syndroms, des Mammakarzinoms und Prostatakarzinoms, geeignet. Die für diese Anwendung geeigneten Tagesdosen betragen etwa 1 bis etwa 800 mg, zweckmäßigerweise verabreicht in Teilmengen zwischen etwa 0.25 und etwa 400 mg 2 bis 4 mal täglich oder in Retardform.
Die Verbindung der Formel I besitzt ferner eine muskelrelaxierende Wirkung am wachen Kaninchen in Dosen 30 von 0.01 bis 0.05 mg/kg i. v. [H. J. Teschendorf et al., Arch. Exp. Pharmacol. 266.467-468 (1970)]. In diesem Test hemmt das Monohydrat der Verbindung der Formel I den Muskeltonus um 50 % mit 0.02 mg/kg i. v., während CPP-en den Nuskeltonus um 47 % hemmt mit 0.5 mg/kg i. v.; die Verbindung der Formel I somit etwa 25mal stärker als das entsprechende Racemat ist.
Aufgrund der muskelrelaxierenden Wirkung ist die Verbindung der Formel I zur Behandlung von erhöhtem 35 Muskeltonus, z. B. zur Behandlung von schmerzhaften Muskelspasmen bei statischen und funktionellen Störungen der Lenden- und Halswirbelsäule oder nach chirurgischen Eingriffen oder zur Behandlung von Spastizität, z. B. bei Multipler Sklerose, Rückenmarkserkrankungen, zerebrovaskulären Unfällen, Himtrauma oder Zerebrallähmung angezeigt. Die für diese Anwendung geeigneten Tagesdosen betragen etwa 1 bis etwa 800 mg, zweckmäßigerweise verabreicht in Teilmengen zwischen etwa 0.25 und etwa 400 mg 2 bis 4 mal 40' täglich oder in Retardform.
Die Verbindung der Formel I reduziert ferner die durch Ischaemie induzierten neuronalen Schädigungen und nachfolgenden Symptomen in der middle cerebral artery (MCA) Okklusions-Modell an Ratten in Dosen von 1-30 mg/kg s. c. und insbesondere mit 3 x 10 mg/kg i. p. [vgl. A. Tamura et al., J. Cereb. Blood Flow Metaboi. 1, 53-60 (1981); A. Sauter, M. Rudin, Stroke 17,1228-1234 (1986)]. Die Infarktgröße wird unter 45 Verwendung von MCID image analysis Software (entwickelt von Imaging Research Inc.) an 5 horizontalen 20 pm dicken Schnitten von verschiedenen Schnittebenen stammend, die mit Cresylviolett gefärbt sind, bestimmt. Die Infarktgröße wird durch Summation der 5 Gebiete von den 5 Schnitten gemessen. Die 5 Tage nach MCA-Okklusion histologisch bestimmte Infarktgröße wird durch das Monohydrat der Verbindung der Formel I mit 3 x 10 mg/kg i. p. (1. Injektion unmittelbar nach MCA-Okklusion, 2. und 3. nach 8 bzw. 16 50 Stunden) um mehr als 20 % reduziert.
Die Verbindung ist daher zur Prophylaxe und Behandlung von Zuständen, die mit zerebraler Ischaemie assoziert sind, z. B. Schlaganfall, geeignet. Die für diese Anwendung geeigneten Tagesdosen betragen etwa 25 bis etwa 800 mg, zweckmäßigerweise verabreicht in Teilmengen zwischen etwa 6 und etwa 400 mg 2 bis 4 mal täglich oder in Retardform. 55 Die Verbindung der Formel I ist ferner ein starker, selektiver und kompetitiver Antagonist von NMDA (N-Methyl-D-asparaginsäure)-Rezeptoren. So hemmt das Monohydrat der Verbindung der Formel INMDA-induzierte Depolarisationen am isolierten Amphibien-Rückenmark-Test [P. L. Herrling, Neuroscience 14.417-426 (1985)] mit einem pÄ2-Wert von 6.8, CPP-en mit einem pA2 von 6.2. Die Verbindung der Formel I ist also etwa 4 mal so wirksam wie das entsprechende Racemat. CPP [(±)-3-(2-Carboxypiperazin-4-yl)propyl-l-60 phosphonsäure], die in der Britischen Patentanmeldung 2 157 685 hervorgehobene Verbindung, hat einen pA2-Wert von 5.8. -4-
Nr. 391 320
In dem NMDA-induzierten Natrium-efflux Test an Rattenhimschnitten [A. Luini et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA 2& 3250-3254 (1981)] hat das Monohydrat der Verbindung der Formel I einen pA2*Wert von 6.5, CPP-en einen pA2-Wert von 6.2; die Verbindung der Formel I ist etwa 2 mal so wirksam wie das entsprechende Racemat. CPP hat einen pA2*Wert von 6.0.
Die Selektivität der NMDA-antagonistischen Wirkung ist dadurch angezeigt, daß die Verbindung wie auch das CPP und CPP-en im Quisqualat- und Kainat-induzierten Natrium-efflux Test bis zu einer Konzentration von 1 mM inaktiv ist.
Aufgrund ihres NMDA-Rezeptor Antagonismus ist die Verbindung der Formel I zur Behandlung von Angstzuständen, Schizophrenie, Depression oder von ZNS-degenerativen Krankheiten, wie Huntington-, Alzheimer- oder Parkinson-Krankheit, angezeigt. Die für diese Anwendungen geeigneten Tagesdosen betragen etwa 25 bis etwa 800 mg, zweckmäßigerweise verabreicht in Teilmengen zwischen etwa 6 und etwa 400 mg 2 bis 4 mal täglich oder in Retardform.
Aufgrund ihres NMDA-Rezeptor Antagonismus ist die Verbindung zur Behandlung von Tinnitus geeignet Die für diese Anwendung geeignete Tagesdosis beträgt etwa 25 bis etwa 800 mg, zweckmäßigerweise verabreicht in Teilmengen zwischen etwa 6 und etwa 400 mg 2 bis 4 mal täglich oder in Retardform.
Ferner besitzt die Verbindung der Formel I eine antikonvulsive Wirkung in durch Elektroschock-induzierten Krämpfen in der Maus [vgl. E. Swinyard, J. Am. Pharm. Assoc. Scient. Ed. 3S, 201 (1949) und J. Pharmacol. Exptl. Therap. 106. 319 (1952)]. In diesem Test wird Gruppen zu je 6 Mäusen (18-26 g OF-1, Sandoz Basel) Versuchssubstanz i. p. verabreicht 1,2 und 4 Stunden nach der Verabreichung der Testsubstanz wird ein 50 mA, 200 ms langer Schock mittels Comealelektroden, die mit Elektrolytgel bestrichen sind, angewandt. Dieser supramaximale Schock erzeugt tonische Krämpfe an allen Extremitäten. Die Hemmung der Krämpfe der Hinterextremitäten wird als Schutzwirkung angenommen. Nach Verabreichung von verschiedenen Dosen wird die Schwellendosis bestimmt. Die Schwellendosis nach 1 Stunde, d. i. die Dosis, die zur Hemmung der Krämpfe der Hinterextremitäten erforderlich ist, beträgt für das Monohydrat der Verbindung der Formel I < 1 mg/kg i. p. und zwischen 3 bis 10 mg/kg i. p. für CPP-en. Die aus der Literatur bekannte Schwellendosis von CPP beträgt 10 mg/kg i. p.
In der folgenden Tabelle ist die Hemmung der Krämpfe der Hinterextremitäten in % für die Verbindung der Formel I im Vergleich zu dem entsprechenden Racemat angegeben:
Hemmung der durch E-Schock induzierten Dosis Krämpfe der Hinteiextremitäten in % mg/kg i. p. lh 2h 4h Verbindung der Formel I (Monohydrat) 1 67* 67* 33 2,5 83* 83* 67* 3 100* 100* 83* CPP-en 1 20 50 25 3 33 67* 17 10 67* 80* 80*
Fisher-Test, Kontrollgruppe gegenüber der Substanzgruppe, * p <=0,05.
Aus der Tabelle ist zu entnehmen, daß die antikonvulsive Wirkung der Verbindung der Formel I im durch E-Schock induzierten Krampf-Test an der Maus stärker als die des entsprechenden Racemats ist
Die Verbindung der Formel I hemmt ferner die durch N-Methyl-D-asparaginsäure (NMDA) induzierten Krämpfe in der Maus. In diesem Test wird die Testsubstanz Gruppen von 6 weiblichen Mäusen (18-26 g, OF-1, Sandoz Basel) i. p. verabreicht. 30 Minuten später erhalten die Mäuse 400 mg/kg NMDA s. c. in den Nacken verabreicht und werden 30 Minuten lang beobachtet Die Latenzen bis zum Auftreten von ersten Zeichen von Krämpfen, der ersten tonischen Krämpfe und des Eintritts des Todes werden aufgezeichnet Die Bedeutung von Unterschieden wird mit Hilfe des Mann-Whitney U-Tests (S. Siegel, Non-parametric Statistics, McGraw-Hill, New York 1956) bewertet Die Schwellendosis ist die kleinste Dosis, bei der eine signifikante Hemmung der konvulsiven Symptome stattfindet Die Schwellendosis für das Monohydrat der Verbindung der Formel I beträgt etwa 5 mg/kg i. p., die Schwellendosis für CPP 10 mg/kg i. p. -5-
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Aufgrund ihrer antikonvulsiven Wirkung ist die Verbindung der Formel I zur Behandlung von Epilepsie angezeigt. Die für diese Anwendung geeignete Tagesdosis beträgt etwa 25 bis etwa 800 mg, zweckmäßigerweise verabreicht in Teilmengen zwischen etwa 6 und etwa400 mg 2 bis 4 mal täglich oder in Retardform.
Die Verbindung der Formel I besitzt ferner eine analgetische Wirkung im isolierten Rückenmark-Schwanz der Ratte in vitro unter Verwendung von Capsaicin (0.8-1 μ,Μ als chemische Stimulation, das depolarisierende Vorderwurzel-Reflexe auslöst [M. Yanagisawa et al., European J. Pharmacol. 106. 231-239 (1984)]. Das Monohydrat der Verbindung der Formel I reduziert die chemische Stimulation bei einer Konzentration von 10 μΜ um 75-80%.
Die Verbindung ist daher zur Bekämpfung von Schmerzen geeignet Geeignete Tagesdosen betragen etwa 25 bis etwa 800 mg, zweckmäßigerweise verabreicht in Teilmengen zwischen etwa 6 und etwa 400 mg 2 bis 4 mal täglich oder in Retardform.
Die Verbindung der Formel I als auch das entsprechende Racemat hat keine Wirkungen auf den Blutdruck und die Herzfrequenz an der narkotisierten Katze bis zu einer Dosis von 10 mg/kg i. v. In der Pilot-Toxizitätsstudie am Hund werden 3 mg/kg/Tag i. v. der Verbindung der Formel I gut vertragen.
Aus den genannten Versuchen ergibt sich, daß die starke LH-sekretionshemmende Wirkung, die bedeutende Steigerung (25-fache) der muskelrelaxierenden Wirkung sowie die 2- bis 4-fache NMDA-Rezeptor antagonistische Wirkung der Verbindung der Formel I im Vergleich zu dem entsprechenden Racemat keineswegs von einer ähnlichen Steigerung der Nebenwirkungen, z. B. der kardiovaskulären Wirkungen, begleitet ist.
Die Verbindung der Formel I kann als solche oder in Form ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze verabreicht werden, die den gleichen Grad an Aktivität besitzen wie die Verbindung der Formel I.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein pharmazeutisches Präparat enthaltend die Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz derselben zusammen mit einem pharmazeutischen Träger- oder Verdünnungsmittel.
Die Verbindung der Formel I kann in üblicher Weise, insbesondere enteral, vorzugsweise oral oder parenteral verabreicht werden. Die Verbindung der Formel I kann als solche oder zusammen mit üblichen pharmazeutischen Trägermitteln verabreicht werden. Beispielsweise zur oralen Verabreichung z. B. in Form von Tabletten oder Kapseln, kann die Verbindung der Formel I mit üblichen pharmazeutisch verträglichen Exzipienzen vermischt werden, z. B. inerten Verdünnungsmitteln, wie Lactose, Mannit, Calciumsulfat, mikrokristalline Cellulose; Zerfallhilfsmitteln, z. B. Stärke, Natriumcarboxymethylcellulose, Natriumcarboxymethylstärke, Algininsäure, Crospovidon, Bindemitteln, wie Cellulosederivate (Methyl-, Hydroxymethyl-, Hydroxypropylmethyl-), Povidon, Gelatine; Schmiermittel, z. B. Siliciumdioxid, Stearinsäure, Magnesium- oder Calciumstearat,hydrierte Öle, wie Rizinusöl, Glycerolester, z. B. Palmitostearat und/oder Geschmacksstoffe, Farbstoffe und Süßstoffe. Die Tabletten können nicht überzogen oder in bekannter Weise überzogen sein, um hierdurch Zerfall und Absorption im Gastrointestinaltrakt zu verzögern und so eine verzögerte Wirkung über einen längeren Zeitraum zu erhalten. Parenterale Präparate liegen vorzugsweise in Form von sterilen injizierbaren wässerigen Lösungen vor. Solche wässerigen Lösungen sollten, wenn erforderlich, gepuffert sein und isotonisch durch Zugabe von Salz vorliegen. Wahlweise kann auch ein Konservierungsmittel, z. B. Benzylalkohol, zugegeben werden.
Eine Einheitsdosis kann zwischen etwa 0.25 bis etwa 400 mg der Verbindung der Formel I oder ihres pharmazeutisch verträglichen Salzes enthalten.
Die pharmazeutischen Präparate können nach hierfür üblichen Verfahren hergestellt werden.
Zur Herstellung von Tabletten kann die Verbindung der Formel I mit Lactose vermischt werden und mit Wasser, 0.5 % Natriumalginat oder 5% Hydroxypropylmethylcellulose-Lösung granuliert werden. Das getrocknete Granulat wird in Gegenwart von etwa 20% Maisstärke und 1 % Magnesiumstearat zu Tabletten verpreßt. Auf diese Weise erhält man z. B. Tabletten, die die im folgenden genannten Bestandteile enthalten:
Bestandteile Tablette
Gewicht (mg)
Verbindung der Formel I Monohydrat 50
Lactose 97
Maisstärke 40
Hydroxypropylmethylcellulose 10
Magnesiumstearat 2
Siliciumdioxid 1 200
Die Tabletten, die mit einer Bruchlinie versehen sind, können oral in einer Dosis von einer halben oder einer ganzen Tablette 1 bis 4 mal täglich verabreicht werden.
Kapseln können den aktiven Wirkstoff allein oder im Gemisch mit einem inerten festen Excipienzen, wie -6-
Nr. 391 320 z. B. oben genannt, enthalten.
Kapseln, die die im folgenden genannten Bestandteile enthalten, können nach hierfür üblichen Verfahren hergestellt und in einer Dosis von 1 Kapsel 1 bis 4 mal täglich verabreicht werden.
Bestandteile Kapsel
Gewicht (mg)
Verbindung der Formel I-Monohydrat 50 festes inertes Exzipienz (Maisstärke,
Lactose, Aerosil, Magnesiumstearat) 250 Ähnlich können Tabletten und Kapseln, die 25 mg und 100 mg der Verbindung der Formel I enthalten, hergestellt werden.
Die folgende injizierbare Lösung wird mit der angegebenen Menge an Wirkstoff nach üblichen Verfahren formuliert. Die injizierbare Lösung kann einmal täglich verabreicht werden.
Bestandteile
Sterile iniizierbare Lösung Gewicht fmg/mfi
Verbindung der Formel I-Monohydrat 25
Natriumchlorid 7.0
Kaliumdihydrogenphosphat 3.63
Dinatriumhydrogenphosphat 5.68
Benzylalkohol 9.0
Wasser zur Injektion q. s. auf 1 ml
Die Lösungen können durchein 0.2 |im steriles Filter filtriert und aseptisch in Ampullen abgefüllt werden. Die Ampullen können mit Kohlendioxid begast werden.
Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung der Verbindung der Formel I oder ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze als Arzneimittel, z. B. zur Behandlung von Erkrankungen, die mit der LH-Sekretion Zusammenhängen; erhöhtem Muskeltonus, zerebraler Ischaemie, Angstzuständen, Schizophrenie, Depression, ZNS-degenerativen Krankheiten, Tinnitus, Epilepsie oder zur Bekämpfung von Schmerzen.
In den nachfolgenden Beispielen sind die Temperaturen in Grad-Celsius angegeben und sind unkorrigierL Die
M20d -Werte sind ebenfalls unkorrigierL
Beispiel: fR-(EB4-(3-Phosphono-2-propenvn-piperazin-2-carbonsäure a~> (RH.4-Bis(phenvlmethvfi-piperazin-2-carbonsäure ÜR.2S.5R15-methvl-2 Π -meth vleth vBcvclohexvlester Zu einer Lösung von 761 g l,4-Dibenzyl-piperazin-2-carbonsäureethylester [hergestellt gemäß E. Jucker und E. Rissi, Helv. Chim. Acta 41 2383 (1962)] und 458 g (-)-Menthol werden bei 45° 15 g NaH (55-60 % Dispersion) und 11 Toluol gegeben. Sodann werden etwa 700 ml des Lösungsmittels langsam durch Destillation entfernt und kontinuierlich durch neue Toluolportionen ersetzt (die Reaktion wird durch ILC, Ethylacetat/Hexan 1:3 verfolgt). Das Gemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 1.25 1 2N HCl und 6 1 Diethylether versetzt und während 1 Stunde energisch gerührt. Der kristalline Niederschlag wird abfiltriert und mit Diethylether und 0.1 N HCl gewaschen. Das Rohprodukt wird aus Ethanol/0.2 N HCl umkristallisiert, wobei man das Hydrochlorid-Hydrat der Titelverbindung, [a]^D = + 18.5° (c = 1.2 in CHCl-j) «-hält, das ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt wird. b) (R)-PiDerazin-2-carbonsäurenR.2S.5RV5-methvl-2-('l-methvlethvlVcvclohexvlester 210 g der nach Stufe a) hergestellten Verbindung, 2 1 Ethanol und 10.5 g Pd/C (10 %) werden bei Raumtemperatur und Normaldruck 7 Stunden hydriert. Das Gemisch wird filtriert und im Vakuum eingedampfL Der Rückstand wird mit ethanolischer HCl behandelt, der Niederschlag filtriert und mit Ethanol/Diethylether (1:1) gewaschen. Das Produkt wird aus Wasser/Methanol/Ethylacetat umkristallisiert, wobei man das Dihydrochlorid der Titelverbindung, Smp. 225-226°, [a]^^ = -52.0° (c = 1.34 in Wasser) erhält. Das Dihydrochlorid wird mit Diethylether/aq. Ammoniak behandelt, die organische Phase wird zur Trockne eingedampft, wobei man die Titelverbindung, Smp. 50-52°, [a]^D = -56.7° (c = 1.05 in CHCI3) erhält -7-
Nr. 391 320 c) R-flE~)l-4-('3-Diethoxvphosphinvl-2-DroDenv]VDiperazin-2-carhon,säure-nR.2S.5RV5-methvl-2-Cl-methvl-ethyD-cvclohexvlester 11.3 g der nach Stufe b) hergestellten freien Base und 5.9 ml Triethylamin in 90 ml Tetrahydrofuran werden unter Rühren bei -30° innerhalö 30 Minuten mit 10.7 g 3-Brompropen-2-yI-phosphonsäure-diethylester [hergestellt gemäß K. Hemmi, H. Takeno, M. Hashimoto und T. Kamiya, Chem. Pharm. Bull 2Q, 111 (1982)] in 45 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das Gemisch wird weiter bei -25° während 20 Stunden gerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert und die Lösung unter vermindertem Druck konzentriert. Der erhaltene Sirup wird an Kieselgel mit Dichlormethan und Zugabe von einer steigenden Konzentration eines Gemisches von konz. Ammoniak/Ethanol (1:19), das nach 2 Stunden 10 % erreicht, chromatographiert. Die mit Dichlormethan/konz. Ammoniak/Ethanol 200:1:19 (rf = 0.35) eluierte Fraktion wird isoliert und im Vakuum konzentriert, wobei man die Titelverbindung als Öl, [a]2^} = -56.0° (c = 1.3 in 2N HCl) erhält. Durch Behandlung mit ethanolischem HCl/Ether erhält man das Dihydrochlorid, Smp. 157-163°, [a]20D = -48.2° (c = 1.4 in 2N HCl). dl rR-(E~>l-4-('3-Diethoxvphosphinvl-2-propenv01-piperazin-2-carbonsäure
Zu einer Lösung von 5.79 g der nach Stufe c) hergestellten Verbindung in 58 ml abs. CH2CI2 werden unter Rühren bei -30° innerhalb von 30 Minuten 22.8 ml einer Lösung von Bortrichlorid in 1,2-Dichlorethan (etwa 2.2 M) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei -25° und 3 1/2 Stunden bei 0° gerührt. Sodann werden bei 0° 50 ml Wasser dazugegeben, das Gemisch durch Zugabe von 2N NaOH neutralisiert und zwischen Wasser und CH2CI2 verteilt. Die wäßrige Phase wird im Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rückstand in CHCI3 aufgenommen, filtriert, getrocknet (^SC^) und im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei man die Titelverbindung erhält, die ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe verwendet wird.
Eine analytische Probe wird mit Hilfe von HPLC (Nucleosil RP-8, HjO/CHgOH 3:2) gereinigt, wobei man einen Schaum [α]2®ρ> = -18.0° (c = 1.1 in 0.5N HCl) erhält 360 Mhz ^H-NMR (DMSO, 150 °C): 1.24 (6H, t, J = 7.0 Hz), 2.26 (1H , dxdxd, J = 11.3 x 9.0 x 3.3 Hz), 2.35 (1H, dxd, J = 11.3 x 8.6 Hz), 2.52 - 2.58 (1H, m), 2.77 (1H, dxdxd, J = 12.1 x 9.0 x 3.3 Hz), 2.83 (1H, dxdxd, J = 11.3 x 3.3 x 1.7 Hz), 2.99 (1H, dxt, J = 12.1 x 3.9 Hz), 3.10 - 3.15 (2H, m), 3.33 (1H, dxd, J = 8.6 x 3.3 Hz), 3.97 (4H, dxq, J = 8.6 x 7.0 Hz), 5.50 (2H, broad), 5.88 (1H, dxdxt, J = 21.5 x 17.1 x 2.1 Hz), 6.52 (1H, dxdxt, J = 22.0 x 17.1 x 5.6 Hz). e) rR-(E)l-4-G-Phosphono-2-propenvr)-piperazin-2-cafbonsäure 3.9 g des nach Stufe d) erhaltenen Rohproduktes werden in 300 ml abs. CH2CI2 gelöst, bei Raumtemperatur mit 9.6 ml Bromtrimethylsilan versetzt und 16 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft, der Rückstand in Wasser aufgenommen, 1 Stunde gerührt und filtriert. Der pH-Wert der Lösung wird durch Zugabe von Dowex 1x4 (OH-Form) auf 6 gebracht und das Gemisch auf eine Säule mit Dowex 1x4 (Acetat-Form) aufgeschichtet. Durch Eluierung mit einem Gradienten von wässeriger Essigsäure (0.05 bis 0.25 N) und Eindampfen im Vakuum zur Trockne erhält man einen Schaum. Der Schaum wird aus H2O/CH3OH kristallisiert und aus H2O/C2H5OH umkristallisiert, wobei man die Titelverbindung als Monohydrat, Smp. 206° (Zers.), [a]2®D = - 21.6° (c = 1.1 in 2N HCl) erhält. Die absolute Konfiguration ist durch eine chemische Korrelation mit D-Asparagin abgeleitet und durch Röntgenstrukturanalyse bestätigt. -8-

Claims (7)

  1. Nr. 391 320 PATENTANSPRÜCHE 1. [R-(E)]-4-(3"Phosphono-2-propenyl)-piperazin-2-carbonsäure der Formel I
    I und seine Salze.
  2. 2. Das Monohydrat der Verbindung der im Anspruch 1 angegebenen Formel I und seine Salze.
  3. 3. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I und seiner Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel H,
    Π worin R für (Cj^)Alkyl oder AiyKC^alkyl steht, dealkyliert, und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der Formel I in ein Salz überführt -9- Nr. 391 320
  4. 4. Pharmazeutisches Präparat, gekennzeichnet durch einen Gehalt an der Verbindung gemäß Anspruch 1 oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz derselben, und einem pharmazeutischen Träger- oder Verdünnungsmittel.
  5. 5. Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Verwendung als Arzneimittel.
  6. 6. Verwendung der Verbindung gemäß Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch verwendbaren Salzes derselben zur Herstellung eines pharmazeutischen Präparates zur Behandlung von Epilepsie, Angstzuständen, Schizophrenie, Depression, ZNS-degenerativen Krankheiten und zerebraler Ischaemie. 10
  7. 7. Verwendung der Verbindung gemäß Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch verwendbaren Salzes derselben zur Herstellung eines pharmazeutischen Präparates zur Behandlung von Erkrankungen, die mit LH-Sekretion Zusammenhängen, erhöhtem Muskeltonus, Tinnitus oder zur Bekämpfung von Schmerzen. -10-
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