DE2252811A1 - In 8-stellung substituierte dibenzobicyclo eckige klammer auf 3,2,1 eckige klammer zu - octadiene - Google Patents

Description

J)R. IN«. K. WlTKSTIIOKF

HK. K. ν. PKOJlSl Λ. Ν X I)It. INO. JJ. IiKHHKNS I)IPL. ING. R. CiOKTZ

PATESTANWiI₁TIi

8 MUN(MIKN HO SOHW KKl KHSTRASSE 1! TBI.Kro.v (OBtI) τκΐ.κι S S* 070

.1A-42-145

Beschreibung zu der Patentanmeldung

RIKER LABORATORIES, INC. 19901 Nordhoff Street, Northridge, California 91324, U.S.A.

betreffend

In 8-Stellung substituierte Dibenzobicyelo/3,2, i7octad.iene,

Die Erfindung betrifft substituierte Dibenzobicyclo- £5_f2,i/octadiene, die eine physiologische Wirkung auf das zentrale nervensystem (CHS) ausüben.

Es sind viele Dibenzocycloalkane und Dibenzocycloalkene bekannt, von denen einige eine physiologische Wirksamkeit besitzen. Es hat sich in den letzten Jahren gezeigt, daß kleine strukturelle Änderungen eines bestimmten Systems organischer Verbindungen einen wichtigen und nicht voraussagbaren Einfluß auf die physiologische Aktivität besitzen.

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So ist die physiologische Aktivität der erfindungsgemäßen Aminoalkyldibenzobicyclooctadiene unerwartet.

In den US-PSS 3 258 488, 3 275 689, 3 332 977, 3 337 und 3 234 279 sind verschiedene Dibenzocycloalkan- und -alken-Systeme beschrieben.

Dibenzobicyclo/3,2,Jl7octadiene aind beschrieben worden von Cristol et al in J. Am. Chem. Soc. 87, 2870 (1965); Cristol et al in J. Org. Chem. 30, 1956 (1965); Kitahonoki et al in Tetrahedron 24, 4605 (1968) sowie weiteren Veröffentlichungen von Cristol et al und anderen.

Die Erfindung betrifft bestimmte neue in 8-Stellung substituierte Dibenzobicyclo/3,2,j/o^adien-Verbindungen, die eine vorteilhafte V/irkung auf das zentrale Nervensystem ausüben. Dabei ist der Substituent in 8-Stellung eine substituierte Aminoalkylgruppe. Diese Verbindungen besitzen eine antidepreosive V/irkung und verhältnismäßig geringe Nebenwirkungen» Besonders haben sie keine deutliche Wirkung auf die Herzgeschwindigkeit und den Blutdruck bei Versuchstieren in Dosen, die zu Wirkungen führen, die mit der antidepressiven Aktivität in Zusammenhang stehen. Andere V/irkungen auf das zentrale Nervensystem, wie hinsichtlich Anorexia, wurden ebenfalls beobachtet.

Die Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel ^1

alk-N:

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in der R ein Wasserst off atom oder eine niedre Alkylgrup7:e, R eine niedere Alkylgruppe und-alk-eine Methylen-, Äthyien- oder Methylmethylengruppe bedeutet und deren Säureadditionssalze. Der Ausdruck "niedere Alkylgruppe" bedeutet dabei Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre Säureadditionssalze sind wirksam auf das zentrale Nervensystem von Säugetieren. Besonders zeigen sie das pharmakologische Profil von antidepressiven Mitteln. -

Die Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen mit anorganischen oder organischen Säuren (Carbonsäure) sind als solche geeignet, wenn sie Salze pharmazeutisch verträglicher Säuren sind oder sie sind geeignet als Zwischenprodukte, aus denen die freie Base hergestellt werden kann oder es können Salze als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer Salze verwendet werden.

Die Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen können hergestellt werden durch Umsetzung von Säuren mit der freien Base der Formel I_e Z.B. erhält man Säureadditionssalze in verhältnismäßig reiner Form durch Umsetzung der freien Base mit einer stöehometrischen Menge der Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, z.B. Chlorwasserstoffsäure, 3romwasserstoffsäure u.äoj Schwefelsäure, Phosphorsäure usw. oder mit organischen Säuren, wie Oxalsäure, Essigsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure u.a. Pharmazeutisch nicht geeignete Säureadditionssalze können in pharmazeutisch geeignete Additionssalze umgewandelt werden, entweder durch Neutralisation una anschließende Umsetzung mit einer pharmazeutisch geeigneten Säure oder · durch eine Ionenaustauschreaktion.

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Die Gruppe-alk-ist vorzugsweise eine Methylengruppe, die Gruppe R vorzugsweise eine Methyl-- oder Äthylgruppe oder ein Wasserstoffatom und die Gruppe R vorzugsweise eine Methyl- oder Äthylgruppe. Besonders bevorzugt sind erfindungsgemäß die Salze der Verbindungen 8-(N-IIe thy laminomethyl)dibenzobicyclo_</3,2,27octadien und 8-(N-Dimethylaminomethyl)dibenzobicyclo^3,2,27octadien. Das am meisten bevorzugte Salz ist das Hydrochlorid, das ein pharmazeutisch verträgliches Salz darstellt.

Es hat sich gezeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine antidepressive Wirkung besitzen, wenn sie mit Hilfe von zwei üblicherweise zum Nachweis derartigen Wirkungen angewandten Nagetiertests untersucht werden. Bei diesen beiden Tests wird der Antagonismus gegenüber dem depressiven Syndrom gemessen, das nach Verabreichung von Heserpin oder 2-Hydroxy-2-äthyl-;5-isobutyl-9»10-dimethoxy-i,2,3,4,6,7-hexahydrobenzo(a)chinolizin (Ro 4-1284) auftritt. Diese Untersuchungsverfahren sind beschrieben von Sulzer et al in Ann. H.Yo Acad. Sei. 96:279 (1962). Es hat sich gezeigt, daß die erfindungsgemäß bevorzugten Verbindungen, z.B. anti-8-(N-Methylaminomethyl)dibenzobicyclo/3t2,27octadien ^und dessen Salze bei Mäusen und Ratten eine Wirksamkeit besitzen in den gleichen Dosen wie Imipraminhydrochlorid, ein bekanntes antidepressives Mittel, berechnet auf der Basis Milligramm pro Kilogramm Körpergewicht« Dieser Wert läßt eine wirksame Dosis für die orale Verabreichung an Menschen von 25 bis 100 mg/Tag erwarten, obwohl so geringe Dosen wie 10 mg/Tag oder so hohe Dosen wie 20Cmg/Tag in ungewöhnlichen Fällen geeignet sein können. Die bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen einen therapeutischen Index von mehr als 5. Die erfindungsgemäßen Verbindungen

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können oral oder parentaral verabreicht werden.

Die Verbindungen der Formel I können verwendet werden als Arzneimittel in Form von pharmazeutischen Zubereitungen. D. h. diese Verbindungen oder ihre Salze können z.B. zubereitet werden im Gemisch mit geeigneten bekannt-en organischen oder anorganischen inerten pharmazeutischen Trägern. Sie können oral in Form von Tabletten, Pulvern, Perlen- mit verzögerter Freisetzung des Wirkstoffes und ähnlichem verabreicht werden oder sie können oral oder parentaral in Form von wäßrigen Lösungen oder Suspensionen verabreicht werden. Derartige Dosisformen können leicht auf übliche V/eise herrgestellt werden.

Die antidepressive Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen hält ausreichend lange an, so daß ein Schutz vor depressiven Zuständen für Zeiträume von ungefähr 3 h oder darüber durch eine einzelne nicht toxische. Dosis bei Tieren erzielt werden kann.

Allgemein gesagt können die erfindungsgemäßen Verbindungen durch ein Verfahren hergestellt werden, bei dem eine Grignard-Verbindung aus der bekannten Verbindung S-ChlardibenzQhicycla^^jl/ac'fcadiett hergestellt wird, diese Grignard-Verbindung in das in 8-Stellun.g durch eine Hy droxyalky !gruppe substituierte Dlbenzob:f.cyclq^3_?2,J^octadien umgewandelt wird und dieses behandelt wird, um die Hydroxylgruppe durch eine primäre oder sekundäre Amirigruppe der Formel ·

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BÄt) ORlGlNAt

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in der R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe

2 ' ' ' .·^: ■■'■■'■

und R eine niedere Alkylgruppe ist, umzuwandeln.

Die folgenden Reaktionsgleichungen zeigen die einzelnen Stufen bei verschiedenen Reaktionsfolgeßi die zuj? Herstellung der erfindungsgeniäßen Verbindungen entsprechend dem allgemein angegebenen Verfahren angewandt werden können.

12' Bei diesen Gleichungen haben R und R die oben angegebene Bedeutung und Q ist eine Methyl- oder p-Iqly!gruppe.

- η τ

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Fornßl II

CH₂CH₂Cl

(CH₃OCH₂-CH₂O)₂Na-AlH

ir

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Es ist wichtig, festzustellen, daß die 8-Stellung eine nicht-symetrische Stellung ist und daher geometrische sowie optische Isomere der erfindungsgemäßen Verbindungen auftreten. So existieren die geometrischen syn- und a.nti^· Isomere der erfindungsgemäßen Verbindungen. Die geometrische Konfiguration der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde durch Messung der kernmagnetischen Resonanzspektren und durch Analyse sichergestellt. Beide geometrischen Formen besitzen biologische Aktivität»

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden günstigerweise hergestellt, indem man von der bekannten Verbindung 8-anti-Chlordibenzobicyclo^3»2, iJ7octadien ausgeht. Diese Verbindung wird mit Hilfe einer Grignard-Reaktion in die Magnesium-G-rignard-Verbindung umgewandelt. Diese Grignard-Verbindung kann verwendet werden, um die erfindungsgemäßen Verbindungen nach verschiedenen Synthesefolgen herzustellen. Z.B. kann die Verbindung umgesetzt werden mit Kohlendioxid nach üblichen Verfahren zur Herstellung der entsprechenden 8-Carbonsäure in der anti-Bbrm« Die syrrForm der Säure wird ebenfalls gebildet und durch fraktionierte Kristallisation abgetrennt.

Diese Säuren können leicht in die entsprechenden Säurechloride oder 3romide übergeführt werden, z.B. durch Umsetzung mit Thionylchlorid oder-bromid oder mit Phosphorpentachlorid. Das Säurehalogenid wird dann umgesetzt mit einem primären oder sekundären Amin, wobei man ein Amid erhält. Derartige Amide werden leicht reduziert, z.B. unter Verwendung von Diboran als Reduktionsmittel, wobei man Verbindungen der Formel I erhält, in denen-alk—eine Methylengruppe ist ο Bei diesen Reaktionen wird die Stereoisomerie in der 8-Stellung nicht verändert. Daher kann entweder das

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syη- oder das anti-isomer hergestellt werden, je nach der Konfiguration des Ausgangsmaterials»

Die Erfindung betrifft auch die neuen Carbonsäuren und deren Derivate,_ die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren als Zwischenprodukte auftreten.

Erfindungsgemäße Verbindungen, in denen-alte· eine Äthylengruppe bedeutet und die in der'a.nti-Form vorliegen, werden hergestellt durch Umsetzung des G-rignard-Reagenzes von 8-anti-Chlordibenzobicyclo^3»2,1_p7oetadien. mit Äthylenoxid. Die Reaktion ergibt den primären Alkohol der formel II.

Der primäre Alkohol II kann in das entsprechende Amin der Formel II nach bekannten Synthesefolgen umgewandelt werden, z.B. indem'man ihn zuerst mit einer Halogenwasserstoffsäure wie Chlorwasserstoff-oder Bromwasserstoffsäure in das primäre Halogenid überführt und anschließend mit einem primären oder sekundären Amin umsetzt. Wahlweise kann der Alkohol in einen^'Iethansulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäureester umgewandelt werden, wobei die Säuregruppe ansehlieBend durch eine primäre oder sekundäre Amingruppe ersetzt wird.

Um Verbindungen der Formel I herzustellen, in denen •alle eine Methylengruppe ist und die a.nti-isomere darstellen, wird das oben beschriebene G-rignard-Reagens umgesetzt mit Acetaldehyd, wobei der entsprechende sekundäre Alkohol der Formel III entsteht. Dieser sekundäre Alkohol kann in einen Methansulfonsäure- oder p-Toluolsulfonsäureester umgewandelt werden und dann in ein Produkt der Formel I durch Umsetzung mit einem primären oder sekundären Amin.

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Um erfindunpsgemäße Verbindungen herzustellen, in denen-alk- eine Äthylengruppe ist und die in der syn-fbrm vorliegen, ist ein zusätzliches und wahlweise anwendbares Verfahren gunstig, da die Verbindung syn-8-Chlordibenzobicyclo/3,2,_i7octadien nach bekannten Verfahren nur in geringen Ausbeuten erhalten wird. Ein Alternativverfahren besteht darin, syn-8-Carboxydibenzobicyclo_</3»2»l/octadien einzusetzen und dieses nach bekannten Synthesefolgen in die gewünschten Zwischenprodukte überzuführen. Z.3» kann die Carboxylgruppe zu einer Hydroxymethylgruppe reduziert werden, die Hydroxymethylgruppe in eine Methansulfonsäure-oder p~Toluolsulfonsäureestergruppe umgewandelt werden, die Estergruppe durch Gyanid ersetzt werden, die Oyanogruppe zu einer Aminogruppe reduziert und die Aminogruppe zu einen sekundären oder tertiären Amin der Formel I alkyliert werden.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert, die sich sowohl auf die Herstellung der Zwischenprodukte als auch der Verbindungen der Formel I beziehen, -üei den verschiedenen Verfahren wurden die optischen Isomeren nicht getrennt und daher wurden die dl-Foraen erhalten.

Beispiel 1

'feinen. Zu einer Suspension von 3»15 g (0,130 Mol)/Magnesium-

spänen in 20 cm^ Tetrahydrofuran wurden 29»5 β (0,126 Mol) e-anti-Chlordibenzobicyclo/3,2, i/octadien zugegeben, wobei die Lösung unter Rückfluß gehalten wurde. Ee wurden 5 i'ropfen 1,2-Dibrommethan zugegeben. Das Gemisch wurde ungefähr 16 h auf Rückflußtemperatur gehalten und anschließend mit Hilfe

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eines Trockeneis-Aceton-Bades auf -25 C abgekühlt und schnell Kohlendioxid durchgeleitet. Das Einleiten, von Kohlendioxid wurde 1,5 h lang durchgeführt und dann das G-emisch auf Raumtemperatur aufgewärmt und vorsichtig zu einer wäßrigen Lösung zugegeben, die mit Ammoniumchlorid gesättigt war. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und mit Dichlorinethan und anschließend zweimal mit Diäthylenäther extrahiert und die organischen Schichten zusammengegeben. Die organischen Schichten wurden unter Vakuum bis zu einem nicht flüchtigen Rückstand eingedampft. Es wurde Diäthyläther zugegeben und die Lösung zweimal mit 5 $-iger Hatriumhydroxidlösung gewaschen. Die wäßrige Lösung wurde dann angesäuert, mit Dichlormethan gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt 8-Carboxydibenzobicyclo^3,2,27^oc"ta-^äi^en. Dieser Peststoff wurde aus Benzol fraktioniert kristallisiert, wobei man einen weißen Feststoff erhielt, 3?p. 175 bis 18O⁰Oo Das kernmagnetische Resonanzspektrum dieses Isomers zeigte, daß es im wesentlichen reines (mehr als 95 f°) anti-Isomer war.

Analyse: berechnet für C^H'^Ogi G 81,5; H 5,64 gefunden s C 81,8; H 5,60

Die Mutterlaugen von der Umkristallisation des anti-Isojiers wurden eingedampft, wobei man e^inen Rückstand erhielt, der aus Benzol oder Äthanol fraktioniert kristallisiert wurde. Man erhielt im wesentlichen das reine syn-dl-Isomer, Fp. 218 bis 222°C. Die Reinheit wurde durch das kernmagnetische Resonanzspektrum untersucht.

Es ist festzustellen, daß die Menge des erhaltenen syn-Isomers wesentlich herabgesetzt wird, indem man die

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Temperatur der Lösung,zu der Kohlendioxid zugegeben wird, auf -15 C hält bis die wäßrige Ammoniumchloridlösung zugesetzt wird.

Beispiel 2

Eine Lösung von 65 cnr Thionylchlorid und 18 g (0,073 Hol) anti-e-Carboxydibenzobicyclo^f 2,_27octadien wurde auf Rückflußtemperatur erhitzt und 1 h auf dieser Temperatur gehalten. Das Thionylchlorid wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Es wurden ungefähr 50 cm Benzol zugegeben und das Gemisch erneut unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Dann wurden 75 cm Benzol zugegeben, der Kolben mit einem Gaseinlaß und einem mit Trockeneis-Aceton beschickten Kühler versehen und das Gemisch auf O⁰C abgekühlt. Durch den Gaseinlaß wurde Methylamin zugegeben und die Lösung nach und nach auf Raumtemperatur erwärmt. Nach Zugabe eines Überschusses von Methylamin Würde das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde Diäthyläther und anschließend Wasser zugegeben und die organische Schicht abgetrennt und mit 2 η HCl und 5 $-iger IJatriumhydroxidlösung und schließlich mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen. -Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und dann unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man das gewünschte Produkt erhielt. Der zurückbleibende weiße.Feststoff wurde aus ethanol umkristallisiert. Lian erhielt anti-ö-(N-Methylcarboxar.ido)-dibenzobicyclo^3,2,27^oc'^cadien» ^FP· 230 bis 233⁰C. Analyses berechnet für C₁₈H₁₇NO: C 82,3; H 6,51 N 5,3 gefunden 1 C 82,1; H 6,6; N 5,3.

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Beispiel 3

Nach dem Verfahren des Beispiels 2 wurde syn-8-

Garboxydibenzobioyclo^/3,2,1_

umgewandelt in

Pp. 210 bis 211⁰Co Analyse: berechnet für gefunden

Beispiel 4

^, i7ootadien,

G 82,3; H 6,5; N 5,3 C 82,2; H 6,3; N 5,2.

■z

Eine Lösung aus 25 cm Thionylchlorid und 7|0 g (28 Millimol) anti-S-Garboxydibenzobicyclo/^^, 1_7octadien wurde auf Rückflußtemperatur erhitzt und auf einem Dampfbad 1 h auf dieser Temperatur gehalten. Das Thionylchlorid wurde unter vermindertem Druck,abgedampft ₀ Eine Lösung aus 6,8 g (150 Millimol) Dimethylamin in 25 cm Benzol wurde vorsichtig unter Kühlen zugegeben und das Gemisch dann in 6o cm 2 η

3 Salzsäure gegossen und es vmrden je ungefähr 100 cm Benzol und Diäthyläther zugegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit gesättigter Hatriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt anti-8-(N_fN-Dimethylcartaxamida)dihenzohicyclo-« ^3,2,i7aetadien, Pp, .V28^OQ, (Zerso) nach Umkristallisieren aus Äthanol.

Analyses berechnet für O₁₉H₁₉IiOi C 82,5? H 6,9; N 5,1 gefunden 1 ö 82,5j H 7,0; N 5,1,

Beispiel 5

Nach dem Verfahren des Beispiels 4 wurde, syn-8-OarboxydibenzQbicyclo_</3»2,i/ootadien umgewandelt in syn-8-(N₁I-

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Dimethylcarboxamido)dibenzobicyclo/3,2,27octadien. Beispiel 6

4,7 g (17 mMol) anti-8~(N,N-Dimethyloarboxyamido)dibenzobicyclo/3,2, J7octadien wurden in 35 cm Tetrahydrofuran suspendiert und eine Lösung von 1 m Boran. in 35 cm Tetrahydrofuran wurde zugegeben, wobei die Temperatur auf O⁰C gehalten wurde. Das Gemisch wurde 30 min gerührt, dann auf Riickflußtemperatur erhitzt und über Nacht auf dieser Tem-» peratur gehalten. Das Geraisch wurde mit Hilfe eines Sis-

' '5 badea abgekühlt und es wurden 5 cm Wasser sehr vorsichtig zugetropft und das Gemisch anschließend 30 min gerührt« Anschließend wurden 17 cm 6 η HOl zugegeben und das Gemisch auf Rückflußtemperatur erhitzt und 1 h auf dieser Temperatur gehalten, Da3 Gemisch wurde unter vermindertem i)ruck eingedampft, um das Tetrahydrofuran zu entfernen» Zu de« Rückstand wurden je 100 cnr Benzol und Diäthylather und ungefähr 50 cm" Wasser zugegeben. Die organische Schicht wurie abgetrennt, mit 25 cm 3 η HGl gewaschen und die sauren Schichten ZU-sammengegeben. Die sauren Schichten wurden i»it verdünntem Natriumhydroxid alkalisch gemacht. Das GößiipQh wurde in einzelnen Portionen Benzol extrahiert, die ausammengegeben und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet wurden. Pie lösung wurde filtriert und dann unter vermindertem Druck eingedampftf ^Dö** Rückstand wurde in Isoprqpanoi gelöst und es wurde Salzsäure zugegeben. Der weiße Feststoff v/urde ab-» filtriert und umkristallisiert. Man erhielt■■ «int.i»9«f(NfN-

Chlorid, Fp. 263 bis 265°C (Zers.). Analyse! berechnet für G₁₉H₂₁NtHGIi G 76f1j. H 7_f4i N 4,7 gefunden ι C 76,Qf 8 Tf5| N 4<β

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Beispiel 7

Nach dem Verfahren des Beispiels 6 wurde syn-8-(N,N-Dimethyl-carboxamido)dibenzobicyclo/3,2,i7octadien reduziert zu syn-8-(N,N-Dimethylarainomethyl)dibenzobicyclo/3,2,17-octadien-hydrochlorid, Pp. 247 bis 249°0. Analyse:

berechnet für C' H₂₁N.HOl: C 76,1; H 7,4; N 4,7 gefunden ϊ C 75,9? H 7,4; N 4,6.

Beispiel 8

16 g (61 mliol) anti-8~(N-Methylcarboxamido)dibenzobicyclo/3, 2,i7octadien wurden in 120 cm Tetrahydrofuran gelöst und auf O⁰G abgekühlt. Das Genisch wurde wälirend der Zugabe einer 1 m Lösung von Boran in 120 cm Tetrahydrofuran gerührt. Das Gemisch wurde langsam auf Raumtemperatur erwärmt und schließlich auf Rückflußtemperatur erhitzt und über Nacht auf dieser Temperatur gehalten. Das Gemisch wurde auf O⁰C abgekühlt, 10 cm Wasser zugegeben und das Gemisch 15 min gerührt und anschließend 1,5 h auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt, das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft und anschließend Diäthyläther zugegeben. Die saure wäßrige Phase wurde abgetrennt und mit verdünntem Natriumhydroxid alkalisch gemacht. Die Lösung wurde dann mit Dichlormethan extrahiert und die organischen Schichten zusammengegeben und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die organischen Schichten wurden filtriert und unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in 50 cm Isopropanol gelöst und zu einer Lösung von 2,4 g Ghlorwasserstoffsäure in 100 cm Isopropanol zugegeben. Das Produkt wurde nach der Isolierung aus Isopropanol umkristallisiert.

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Man erhielt anti-S-tN-MethylaminoinethylJdibenzobicyclo- ^3,2,1/octadien-hydrochlorid, Pp. 231 bis 232⁰C Analyse:

berechnet für C₁₈H₁₉N.HCIi C 75,7; H 7,0; N 4,9 gefunden : C 75,4; H 7,0; N 4,7.

Beispiel 9

Nach dem Verfahren des Beispiels 8 wurde syn-8-(N-Methylcarboxamido)dibenzobicyclo/3,2, i/octadien reduziert zu syn-e-CN-LIethylaminomethylJdibenzobicyclo/^,2,2^ctadienhydrochlorid, Pp. 263 bis 264⁰C
Analyse!

berechnet für C_l8H_1gN.HCl: C 75,7; H 7,0} N 4,9 gefunden ί C 75,6; H 7,1; H 4,9.

Beispiel 10

7,3 g (29 mMol) syn-e-Carboxydibenzobicyclo/^^, \J-octadien in 60 cm Benzol wurden tropfenweise mit einer Lösung von 17 cm³ (CH₅UCH₂CH₂O)₂NaAlH₂ (70 # in Benzol, 120 mMol) behandelt, wobei die Temperatur unterhalb von 3O⁰C gehalten wurde. Dann wurde das Gemisch auf ^ückflußtemperatur erhitzt und über Nacht auf dieser Temperatur gehalten. Nach den Abkühlen wurden vorsichtig 10 cm V/aaser zugegeben und anschließend 40 cm Benzol. Das Gemisch wurde mit V/asser, dann mit gesättigter iiatriumchloridlösung gewaschen und die organische Schicht über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und in Vakuum eingedampft. Der feste Rückstand wurde aus einem Benzol-Hexan-Gemisch umkristalÜGiert Man erhielt syn-e-Hydroxymethyldibenzobicyclo/^^, i/oc'tadien, Pp. 92 bis' 95⁰C.
Analyse:

berechnet für C₁₇H₁₆Oi C 86,4; H 6,8

gefunden 1 C 86,0; H 6,7, - 17 -

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Beispiel 11

5,0 g (21 mMol) syn-8-Hydroxymethyldibenzobicyclo- ^3,2,_i7octadien wurden in 30 cm Dichlormethan gelöst, mit Stickstoff gespült und es wurden 3 g 'Triäthylamin zugegeben. Das Gemisch, wurde auf O⁰O abgekühlt und 3,4 g (30 ml.loi) Methansulfonylchlorid augegeben, anschließend über üacht gerührt, anschließend auf ungefähr 25⁰G erwärmt und 2 Tage gerührt. Ss wurde V/asser zugegeben und die organische Schicht abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Die Struktur des Produktes syn-3-4;iethylsulfonoxymethyl)dibenzobicyclo^3,2,XJ-octadien wurde durch das Infrarotspektrum bestätigt.

Beispiel 12

7,2 g (23 mMol) syn-8-(Methylsulfonoxymethyl)dibenzobicyclo/3,2,_ii7octadien wurden in einem Gemisch aus 35 cn Dimethylsulfoxid und 2 g Kaliumcyanid gelöst und ungefähr 18 h auf 75°G erwärmte Das Gemisch wurde im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit je ungefähr 100 cm Diäthyläther und Wasser behandelt und die organische Schicht abgetrennt, mit gesättigter Hatriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die lösung wurde filtriert und unter vermindertem Druck zu einem Rückstand eingedampft, der sich verfestigte. Die Struktur des Produktes syn-8-(Cyanomethyl)-dibenzobicyclo_//3,2,27ootadien wurde durch das Infrarotspektrum bestätigt.

Beispiel 13

4»4 g (18 inlvlol) syn-8-(Gyanomethyl)dibenzobicyclo- ^3,2,i7octadien wurden in Tetrahydrofuran gelöst. Das Gemisch

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wurde auf O⁰C abgekühlt und 25 cm 1 η Boranlösung zugetropft. Das Gemisch wurde nach und nach auf Rückflußtemperatur erhitzt und ungefähr 18 h auf dieser Temperatur gehalten, anschließend auf 25⁰G abgekühlt und 15 cm Wasser zugetropft. Es wurden 20 cm 6 η Salzsäure zugegeben und die Lösung 3 h auf liückflußteraperatur erhitzt und anschließend auf 25 G abgekühlt. Die Lösung wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft und anschließend ungefähr 100 cm Diäthvläther zugegeben und die Lösung mit einer 5 $-igen Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit 3 n. Salzsäure extrahiert. Der saure Auszug wurde abgetrennt, mit Natriumhydroxid alkalisch gemacht und anschließend mit einzelnen Anteilen Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Auszüge wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, das Gemisch, filtriert und das ^iltrat im Vakuum zur Trockne eingedampft. Die Struktur des entstehenden Produktes syn-8-(2-Aciinoäthyl)-dibenzobicyclo^3,2,27o°"t^adien wurde durch das Infrarotspektrum bestätigt.

Beispiel 14

4,5 g (18 mllol) syn-8-(2-Aminoäthyl)dibenzobicyclo- ^!,2,i7octadien, 11,4 g Formaldehyd (38 #-ige wäßrige Lösung) und 13,5 g Ameisensäure (97 $-ige Lösung) wurden vermischt und auf einem Dampfbad ungefähr 18 h erhitzt. Es wurden 4 cm^ konzentrierte Salzsäure zugegeben und 4 h weiter erhitzt, anschließend auf ungefähr 25 C abgekühlt , und eine 10 °/i-ige wäßrige liatriumhydroxidlöaüng zugegeben bis das Gemisch basisch war. Es wurde zweimal mit Dichlormethan extrahiert, die organischen Auszüge zusammengegeben, mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Gemisch witfde filtriert,

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im Vakuum eingedampft und Äthylacetat zugegeben. Die organische Lösung wurde mit wäßriger Salzsäure extrahiert, die wäßrige Schicht abgetrennt und mit einer 10 /i-igen Natriumhydroxidlösung basisch gemacht. Die alkalische wäßrige Lösung wurde mit einzelnen Anteilen Dichlormethan extrahiert, die zusammengegebenen Atiszüge über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft ο Der Rückstand wurde in einigen cm Dichlormethan aufgenommen und durch Säulenchromatographie über neutralem Aluminiumoxid mit Dichlormethan als Eluiermittel gereinigt. Das Produkt syn~8-^2-(H~Dijnethylamino)-äthyl7dibenzobicyclo^5j2,1_7°^c"t^a(iien wurde in Diäthyläther durch Zugabe von Chlorwasserstoffsäure in einem leichten Überschuß in das Hydrochlorid umgewandelt und der we isse niederschlag gesammelt. Man erhielt syn-8-^2-(N,H-Dimethyl~

Fp. 270 bis 272⁰C.

Analyses

berechnet für C₂₀H₂₅E₁HCIj C 76,2; H 7,7; N 4,5 gefunden : C 75,7; H 7,6; I 4,3.

Beispiel 15

anti-8-(H-Methylaminomethyl)dibenzobicyclo/3,2, \J-octadien viurde umgewandelt in anti-8-(ii-Acetamido-!v-iiiethylaminomethyl)dibenzobicyclo_i/3,2,27octadien durch Umsetzung mit Essigsäureanhydrid in Gegenwart von Pyridin und das Produkt wurde dann nach dem Verfahren des Seispiels 6 reduziert zu anti-8-(H-Äthyl-li-methylaminomethyl)dibenzobicyclo£3,2, i/oetadien.

anti-8-(H-lthyl-l\[-mäthylaminomethyl)dibenzobicyclo-/3,2,i7octadien wurde isoliert als Hydrochlorid (weißer

Feststoff), Fp. 208 bis 210⁰C.

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Analyses

berechnet für C₂₀H₂₅N₄HCl; C 76,5; H 7,6} H 4,5 gefunden j C 76,3} H 7,7j N 4,5.

Beispiel 16

Ein Gemisch aus 20 cm⁵ Tetrahydrofuran und 1,7 g (70 mMol) Magnesiumspänen wurde auf Rückflußtemperatur erhitzt und es wurden 15 g (62,5 .mMol) anti-8-^Chlordibenzobicyclo/ii^jiyoctadien in 40 cm^ Tetrahydrofuran zugetropft. Es wurden zur Unterstützung der Grignard Reaktion 5 .Tropfen 1,2-Dibromäthan zugegeben. Nach vollständiger Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 3 h auf Rückflußtemperatur gehalten. Das Gemisch wurde dann auf O⁰C abgekühlt und ein großer Überschuß Äthylenoxid innerhalb von 30 min eingeleitet, wobei die Temperatur des Reaktionsgemisches,das gerührt wurde, auf 0 C gehalten wurde. Das Gemisch wurde auf ungefähr 50⁰C ungefähr 2 h lang erwärmt, dann auf ungefähr 25⁰C abgekühlt

und in ungefähr 75 cm einer gesättigten Ammoniumchloridlösung gegossen.

Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht zweimal mit kleinen Anteilen Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten und die Ätherextrakte wurden getrocknet und filtriert und das Filtrat im Vakuum bis zu einem zurückbleibenden Öl eingedampft. Dag Produkt wurde in einigen cm Dichlormethan aufgenommen und durch Säulenchromatographie über Aluminiumoxid aufgetrennt. Beim Eluieren mit Hexan erhielt man eine Fraktion, Dichlormethan ergab die Fraktionen 2 und 3 und Äthylacetat die Fraktion Das Hexaneluat wurde verworfen. Die verbleibenden drei Eluate wurden zusammengegeben und das feste Produkt so wie es isoliert wurde, für die nächste Verfahrensstufe, die in

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Beispiel 17 beschrieben ist, verwendet. Die Struktur des Produktes wurde durch das Infrarot-und kernmagnetische Resonanzspektrum als anti-8-(2-Hydroxyäthyl)dibenzobicyclo /3>2,1_7°^c^^a^i^eß bestimmt.

Beispiel· 17

2,3 g (20 mMol) Methylsulfonylchlorid wurden langsam zu einer Lösung von 4 g (1-6 mMol) anti-8~(2~Hydro3cyäthyl)-dibenzobicyclo^3»2, i/octadien in 15 cnr Pyridin zugegeben. Das Gemisch wurde unter Rühren auf ungefähr 25⁰G erwärmt, über !lacht bei dieser Temperatur gerührt und dann in ungefähr 75 cm kalter 6 η Salzsäure gegossen. Das aaure Gemisch wurde mit einzelnen Anteilen Diäthyläther extrahiert und die vereinigten Ätherauszüge mit kaltem Wasser gewaschen, dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Man erhielt das gewünschte Produkt anti-8-(2-Methylöulfono:r>^Täthyl)dibenzobicyclo^3»2,27octadien. Die Struktur des Produktes wurde durch das Infrarotspektrum bestätigt. Das Produkt wurde so, wie es isoliert wurde, für die nächste Verfahrensstufe, die in Beispiel 18 beschrieben ist, verwendet.

Beispiel 18

3 ··

6,3 g Dimethylamin wurden in 25 cmr Äthanol gelöst.

Diese Lösung wurde mit 3,5 g (11 mMol) anti-8-(2-Hethatt-8ulfonoxyäthyl)dibea2obioyölo^3»2, i/octadien vermischt» Das Gemisch wurde auf Rückflußtemperatur erhitzt und über Nacht auf dieser Temperatur gehalten, dann unter Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand in einem Benzal-Diäthyl-Gemisch gelöst. Diese Lösung wurde mit 4 η Salzsäure extrahiert.» Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt, mit natrium-

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hydroxid alkalisch gemacht und mit einzelnen Anteilen Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Man erhielt das gewünschte Produkt anti-8-</2-(N,N-Dimethylamino)-äthyljdibenzobicyclo/i^, 1/octadien. Das Produkt wurde durch Umsetzung mit einem geringen Überschuß konzentrierter Salzsäure in Isopropanol in das Hydrochlorid umgewandelt. Das Hydrachlorid fiel aus und wurde abfiltriert' und aus Isopropanol umkristallisiert, wobei man einen weißen Peststoff erhielt. Pp. 240 bis 242⁰G.
Analyse»

berechnet für G₂₀H₂₅N₁HCl: C 76,4j H 7,7} N 4,5 gefunden t C 75,9; H 7,8; H 4,3.

Beispiel 19

2,7 g (110 mLIol) Magnesiumspäne in 15 cm Tetrahydrofuran wurden mit 23,9 g (100'mMol) anti-8-Chlordibenzobicyclo/3,2, i/octadien in 100 cm Tetrahydrofuran behandelt. Dabei wurde eine kleine Menge 1,2-Dibromäthan zugegeben, um die Bildung des Grignard Reagenses zu erleichtern. Das Gemisch wurde auf Rückflußtemperatur erhitzt und über Nacht auf dieser Temperatur gehalten, dann auf O⁰C abgekühlt und 6,6 g (150 mlviol) Acetaldehyd in 150 cm Tetrahydrofuran zugegeben, 1 h gerührt und die Temperatur langsam auf 15⁰C erhöht.

Das Reaktionsgemisch wurde in ungefähr 25O cnr einer gesättigten wäßrigen Ammoniumchloridlösung gegossen, die organische Schicht abgetrennt und die wäßrige Schicht zweimal mit Diäthyläther extrahiert. Die organische Schicht und die Ätherauszüge wurden zusammengegeben, mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum zur Trockne

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eingedampft. Das Produkt wurde aus dem Rückstand durch Säulenchromatographie über neutralem Aluminiumoxid isoliert. Das Produkt wurde als Lösung in einigen cm^J Diäthyläther auf die Säule aufgegeben und die Säule mit Hexan, dann einem Benzol-Hexan-Gemisch und dann mit Benzol alleine und anschließend mit Diäthyläther und schließlich mit Äthylacetat eluiert. Die Benzol- und Ätherfraktionen verfestigten sich nach dem Verdampfen des Lösungsmittels, wobei man das gewünschte Produkt anti-8-(i-Hydroxyäthyl)dibenzobicyclo-/5,2, i/oetadien erhielt. Die Struktur des Produktes'wurde durch das Infrarotspektrum bestätigt.

Beispiel 20

A) Anti-e-O-Hethylsulfonoxyathy^dibenzobicyclo/j^, I/" oetadien

Das entsprechend Beispiel 19 hergestellte Zwischenprodukt anti-8-(i-Hyciroxyäthyl)dibenzobicyclo/3,2,i7octadien wurde entsprechend dem Verfahren des Beispiels 11 mit Methansulfonylchlorid umgesetzt, wobei man das Methylsulfonäthyl-substituierte Zwischenprodukt erhielt. Die Struktur wurde durch das Infrarotspektrum bestätigt. Das Zwischenprodukt wurde ohne weitere Reinigung für die nächste Verfahrensstufe verwendet.

B) Anti-8-/T-(HaT-Dineth7/lamino)äthvl7dibenzobicyclo_f/3_<2,^~ oetadien

Das Zwischenprodukt von Teil A wurde umgesetzt mit Dimethylamin nach dem Verfahren des Beispiels .18„ Das Produkt wurde durch Umsetzung mit einem geringen Überschuß Salzsäure in Isopropanol in das Hydrochlorid umgewandelt. Die Zugabe von Isopropyläther zu der Lösung beschleunigte die Ausfällung

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des Hydrochlorids. Das Hydrochlorid wurde aus einem Gemisch von Isopropanol und Isopropyläther umkristallisiert. Man erhielt einen weißen Peststoff anti-8-^T-(N,N-Dimethylamino)· äthyl7dibenzobicyclo^3»2,^octadien-hydrochlorid, Pp. 208 bis 210⁰G.
Analyses

berechnet für C₂₀H₂₅N.HGl: 0 76,5; H 7,7; N 4,5
gefunden : C 75,5; H 7,6; N 4,4.

PatentansOrüche

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Claims (1)

8 MtTNOIiHiV no SCUVVJBHlMINTUAHSi-: ·.· TEI.GFU» (OKU» lid I'D .Ti s a-1070 TKLEOItAMMK: PIIOTBCTI'ATKST »rl'SEfll KS - 42 145 - 25 - ^-■■■' Patentansprüche

1. In 8-Stellung substituierte Dibenzobicyclo/j, 2,JfJ-octadiene der allgemeinen Formel

in der A die Gruppe COOH, alk-OH oder alk -N. ist,

.V

wobei alk eine niedere Alkylengruppe, vorzugsweise eine Methylen-, Äthylen- oder Methyl-methylen-

1
gruppe, R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkyl-

2
gruppe und R eine niedere Alkylgruppe bedeutet sowie die Säureadditionssalze der Amine.

2» Verwendung der Amine nach Anspruch 1 oder deren Säureadditionssalze für Arzneimittel für das zentrale Nervensystem,,

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DFHQlNAL INSPECTEÖ