DE2716190A1

DE2716190A1 - Naphtyridinderivate, ein verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen als wirkstoffe enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE2716190A1
Application number: DE19772716190
Authority: DE
Inventors: Regis Dupont; Don Pierre Rene Luc Giudicelli; Gabor Istvan Koletar; Jean-Pierre Gaston Lefevre; Claude Constant Henri Morel; Henry Najer
Original assignee: Synthelabo SA
Current assignee: Synthelabo SA
Priority date: 1976-04-13
Filing date: 1977-04-12
Publication date: 1977-10-27
Also published as: IE44989B1; MX5340E; NO146777B; SU655314A3; CA1072960A; SE432932B; YU94877A; GB1543283A; JPS5823877B2; FI771159A; FI63404C; DK143703C; PL197373A1; PT66428B; SE8201181L; US4190657A; CH622795A5; FI63404B; IL51853A; DD129791A5

Description

PATf J !ANWALI L·

IER MEER - MÜLLER - STEINMEISTER

D-OOOO München 22 D 4UOO Bielefeld

Iriftstrafiu 4 ^ Stekurwall /

12, A?;ii 1977

SET 5 tM/Sm

SYNTHELABO, 1 Avenue de Villars, 75341 Paris Cedex 07/Frankreich

Naphtyridinderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen als Wirkstoffe enthaltende Arzneimittel.

709843/0891 ORIGINAL INSPECTED

MEER ■ MDLLF-IR · ÜTl HNMEISTL-R

SYNTHELABO Case SET 5

Die vorliegende Erfindung betrifft Naphtyridinderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen als Wirkstoffe enthaltende Arzneimittel.

Sie betrifft insbesondere 1,2,3,3a-Tetrahydro-indolo/3.2.1-de//1.57naphtyridinderivate in Form der Racemate oder ihrer optischen Isomeren der allgemeinen Formel I

in der

R₁ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine 2-Oxo-propylgruppe, eine 2-Hydroxy-propylgruppe, eine 3-Oxo-butylgruppe, eine 3-Hydroxybutylgruppe, eine Cyclopropylmethylgruppe, eine Benzylgruppe, eine Halogenbenzylgruppe (vorzugsweise eine Fluorbenzylgruppe oder eine Chlorbenzylgruppe), eine Acetylgruppe, eine Cyclopropylcarbonylgruppe, eine Benzoylgruppe oder eine Gruppe der folgenden allgemeinen Formel -(CH₂) -R'/

in der η den Wert 1 oder 2 besitzt und R' für eine Methoxycarbonylgruppe, eine Äthoxycarbonylgruppe oder eine Cyanogruppe steht;
R- ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Methylgruppe

oder eine Methoxygruppe ,·

Rg ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der allgemeinen Formel -COR-,

in der R₇ für eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Aminogruppe, eine Methylaminogruppe, eine Dimethylaminogruppe oder eine Cyclopropylaminogruppe steht; und entweder

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ORIGINAL INSPECTED

TEIR MEER · MÜLLER ■ STEINMEISTER

R₃ eine Methylgruppe oder eine Äthylgruppe,

R. ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe und

Rr ein Wasserstoffatom _; oder

R₃ und R₄ gemeinsam ein Sauerstoffatom und

R₅ ein Wasserstoffatom ,· oder

R₃ eine Methylgruppe oder eine Äthylgruppe und

R« und R₅ gemeinsam eine zusätzliche Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung bedeuten; mit Ausnahme jener Verbindungen, für die

R₃ und R₄ für ein Sauerstoffatom stehen und entweder

R₁ ein Wasserstoffatom, R2 eine Methoxygruppe in der 10-Stellung und Rg ein Wasserstoffatom oder

R. ein Wasserstoffatom, R2 ein Wasserstoffatom und R₆ ein Wasserstoffätom darstellen;

die Stereoisomeren der Verbindungen, bei denen Rg die Bedeutung einer Alkoxycarbonylgruppe besitzt, sowie die Additionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit organischen oder anorganischen, pharmazeutisch verträglichen Säuren.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Salze sind Arzneimittelwirkstoffe, die in der Humanmedizin und in der Veterinärmedizin eingesetzt werden können.

Da das Kohlenstoffatom 3a ein asymmetrisches Kohlenstoffatom ist, können sämtliche erfindungsgemäßen Verbindungen in Form der beiden optischen Isomeren, nämlich des d-Isomeren und des 1-1 sortieren, vorliegen. Bei den folgenden Beispielen erhält man die Racemate der Verbindungen.

Weiterhin zeigen die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen Rg eine Alkoxycarbonylgruppe darstellt, eine cistrans-Isomerie bezüglich der Bindung zwischen den Kohlen-

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- €T-

Stoffatomen 3a und 4. Die beiden eis- und trans-lsomeren können säulenchromatographisch getrennt werden.

Eine besonders bevorzugte Gruppe von Verbindungen umfaßt die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in der R₁ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine 3-Oxo-butylgruppe, eine 3-Hydroxybutylgruppe, eine 2-Oxo-propylgruppe, eine 2-Hydroxypropylgruppe oder eine Methoxycarbony13thylgruppe, R₂ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Methylgruppe oder eine Methoxygruppe,
Rg ein Wasserstoffatom, eine Methoxycarbonylgruppe» eine Äthoxycarbonylgruppe, oder eine Cyclopropylaminocarbonylgruppe und entweder

R₃ eine Methylgruppe oder eine Äthylgruppe, R₄ ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe und

Re ein Wasserstoffatom

oder
R. und R- gemeinsam ein Sauerstoffatom und R₅ ein Wasserstoffatom oder

R₃ eine Methylgruppe oder eine Äthylgruppe und R₄ und Rc gemeinsam eine zusätzliche Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung bedeuten, mit Ausnahme der Verbindungen,

für die
R^ und R₄ für ein Sauerstoffatom stehen und

entweder

R₁ ein Wasserstoffatom, R₂ eine Methoxygruppe in der

10-Stellung und R_ß ein Wasserstoffatom

oder

R- ein Wasserstoffatom, R₂ ein Wasserstoffatom und R₆

ein Wasserstoffatom darstellen.

Die bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R₃ und R₄ gemeinsam ein Sauerstoffatom darstellen und R₅ für ein Wasserstof fatom steht.

Besonders hervorgehoben seien die Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel II

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ER MEER · MÜLLER · STEINMEISTER

II

in der

R₁ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine 3-Oxo-butylgruppe, eine 3-Hydroxybutylgruppe, eine 2-Oxo-propylgruppe, eine 2-Hydroxypropylgruppe oder eine Methoxycarbonyläthylgruppe,

R₂ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom oder ein Fluoratom, eine Methylgruppe oder eine Methoxygruppe,

R, ein Wasserstoffatom, eine Methoxycarbonylgruppe, eine

Äthoxycarbonylgruppe oder eine Cyclopropylaminocarbonylgruppe bedeuten, mit Ausnahme der Verbindungen, für die entweder

R₁ ein Wasserstoffatom, R₂ eine Methoxygruppe in der 10-Stellung und Rg ein Wasserstoffatom oder

R₁ ein Wasserstoffatom, R₂ ein Wasserstoffatom und R_ß ein Wasserstoffatom darstellen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen erhält man ausgehend von Tryptamin oder einem seiner Derivate.

Gegenstand der Erfindung ist daher auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet i_st, daß man Tryptamin oder eines seiner Derivate der allgemeinen Formel III

CH, - CH₀

¹ III

NH R

in der

R ein Wasserstoffatom oder eine

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!IR MEER ■ MOLLRR · STiIINMEISTER

M 271619U

Alkylgruppe, Cycloalkylgruppe oder gegebenenfalls substituierte Benzylgruppe bedeutet und R₂ die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, mit von Dicarbonsäuren oder ihren aliphatischen Diestern abgeleiteten Carbonylderxvaten, wie Glutarsäure, die in der flf-Stellung eine Ketongruppe aufweist oder Bernsteinsäure, die in der CK-Stellung eine Aldehydgruppe trägt, kondensiert, anschließend eine Cyclisierung zur Bildung des Indolo/3.2.1. -de.7/1 · 57naphtyridin-Kerns durch führt und dann gegebenenfalls verschiedene Reaktionen durchführt, mit denen die gewünschten Substituenten in diesen Kern eingeführt werden können oder mit denen die bereits vorhandenen Gruppen modifiziert werden können oder mit denen der Sättigungsgrad des Moleküls verändert werden kann.

Die folgenden Reaktionsschemata dienen der weiteren Erläuterung der wesentlichen Wege zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I.

Cyclisierung: Schema A.: R₁

III

HCi /

H₅ OH

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TLR MEER ■ MÜLLER · STEINMEISTER

Z71619U

Schema A₃: R₁ = R, R₅ = COR!,

.CH.- CH„

R_e 00c.

CH, „ I , 2 H

NH R + CH -C^

R₀- 0OC ο

R₇' H / HCl

Modifizierung des Grundkerns ι Allgemeines Reaktionsschema:

OH

N - R.

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271619b

Varianten des allgemeinen Reaktionsschemas Schema B

Schema C

NU

- CHO

/W

_R Kataiytische 6 oder chemische Hydrierung

R₉ CCOH/Ha

N-CH₂-R₉

Schema O

^ R,

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JH

271619C

Schema E

CH₂ -.=.-. CHR'

Schema F

10

0 Il -C-X

Modifizierung der Substituenten oder des Sättigungsgrades;

Schema G

N-R,

R₃ M3 ^x

M-R₁

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Schema H

PO Cl

N - R. L_

¹ Pyridin

271619Q

H - R,

Schema I

Schema J

N-R

¹ W

Katalytisch^ 6 Hydrierung in Otetrahydrofuran

Reduktion

- (CH-) -CO CE₀ * η 3

ΛΛ

(CH^)_n-CH OH-CH₃

Die Reduktion erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines Alkohole mit niedrigem Molekulargewicht mit Hilfe eines Alkalimetallborhydrids bei Raumtemperatur. Die beiden Diastereoisomeren werden chromatographisch getrennt.

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JH id7 1619t

Schema K

COOI,

2-k Il ι/ ι

Die Hydrolyse des Esters und die Umwandlung des Hydrochloride der Säure in die nicht in Salzform vorliegende freie Säure werden in üblicher Weise erreicht.

Schema L

NH₃ oder entein Amin sprechen des Amin

Das Säurechlorid erhält man vorzugsweise durch Umsetzen mit Thionylchlorid, während man die Umwandlung in das Amid in üblicher Weise erreicht.

In den obigen Schemata besitzen die Gruppen R₁, R₂, R₃, R_g, R₇, R¹ und η die Bedeutungen, die für sie bezüglich der allgemeinen Formel I angegeben sind, während

Rg für eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und insbesondere eine Äthylgruppe,

Rq für ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Cyclopropylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine Halogenphenylgruppe,
R₁₀ für eine Methylgruppe, eine Cyclopropylgruppe oder eine

Phenylgruppe und
X für ein Halogenatom, insbesondere ein Chloratom, ein Brom-

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4) 2716191

atom oder ein Jodatom stehen.

Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung und liefern weitere Einzelheiten bezüglich der Methoden, die durch die obigen Schemata A bis L repräsentiert werden.

Die Methode gemäß Schema A₁ (erste Variante der Cyclisierung) entspricht im wesentlichen der Methode, die von Taborsky und Mc Isaacs (J. Med. Chem. 7 (1964) 135) für ähnliche Verbindungen angegeben wurde. Auf dieses Verfahren sei jedoch im folgenden nicht näher eingegangen.

Die Strukturen der Verbindungen wurden durch die IR-Spektren, die NMR-Spektren sowie die Analysen bestätigt.

Beispiel 1

1 ^,S^a^S

/l.57naphtyridin-4-carbonsäuremethylester und dessen Methansulf onat (Methode A₂).

(R₁ = CH₃, R₂ = H, R₃ + R₄ = 0, R₅ ■ H, R_fi ■ COOCH₃) Cis- und trans-Isomere.

Zu einer Lösung von 48 g (0,28 Mol) N-Methyl-tryptamin in 2 1 Benzol gibt man 60 g (0,30 Mol) Qf-Formyl-bernsteinsäurediäthylester, den man nach dem Verfahren von Payot und Crob (HeIv. Chim. Acta 37 (1954) 1269) oder nach dem Verfahren von Tocanne und Asselineau (Bull. Soc. Chim. Fr. (1965) 3346) hergestellt hat.

Man rührt die erhaltene Lösung heftig während einer Stunde und erhitzt sie dann während 4 Stunden zum Sieden am Rückfluß, wobei man das gebildete Wasser mit Hilfe einer Dean-Stark-Vorrichtung abzieht. Nach dem Abkühlen gibt man 1 1 3n-Chlorwasserstoffsäure zu der Lösung, rührt die Mischung

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heftig während einer Viertelstunde und stellt anschließend mit verdünnter Ammoniaklösung alkalisch. Man trennt die organische Phase von der wäßrigen Phase ab und extrahiert die wäßrige Phase mehrfach mit Äthylacetat. Nach der Vereinigung der organischen Phasen wäscht man sie mehrfach mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Man gewinnt 70 g (Ausbeute = 65 bis 70 %) eines Öls, das sich nach dem Kratzen verfestigt. Die Verbindung stellt eine Mischung der eis- und trans-Isomeren dar, was aufgrund des Dünnschichtchromatogramms und des NMR-Spektrums ersichtlich ist. Es handelt sich um einen als Zwischenprodukt anfallenden, von 1_f2,3,4-Tetrahydro-3-methyl-pyrido/3.4-b7indol abgeleiteten Ester der folgenden Formel

ν - cn

CH- COOC

CHO - C - CH. 2 5 ii 2

Man verwendet die rohe Verbindung in der folgenden Stufe, wobei man jedoch eine Analysenprobe durch Umkristallisieren aus Petroläther reinigt, worauf das Material bei 92⁰C schmilzt.

Man beschickt ein Druckreaktionsgefäß mit einer Lösung von 6 g (0,016 Mol) des in der obigen Weise erhaltenen rohen Diesters in 125 ml Methanol. Dann sättigt man diese Lösung bei 0⁰C mit gasförmigem Chlorwasserstoff und erhitzt anschließend im Autoklaven während 20 Stunden auf 120⁰C.

Nach dem Abkühlen gießt man die Reaktionsmischung in eine Ammoniaklösung und extrahiert mehrfach mit Äthylacetat. Man wäscht den Extrakt mit Wasser, trocknet ihn über Natriumsulfat und dampft ihn unter vermindertem Druck ein. Man erhält

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einen öligen Rückstand, den man über eine mit Kieselgel beschickte Säule chromatographiert, wozu man als Elutionsmittel Methylenchlorid verwendet, das 10 bis 15 % Aceton enthalt.

Bei der zuerst eluierten Verbindung handelt es sich um das Sa^-HrH-cis-Isomere. Man erhält es mit einer Ausbeute von 48 bis 50 %. Das Isomere schmilzt bei 205⁰C.

Bei der anschließend eluierten Verbindung handelt es sich um das 3a,4-H,H-trans-Isomere. Man erhält dieses isomere mit einer Ausbeute von 20 bis 25 %. Es schmilzt bei 163°C.

Zu einer Lösung der Base des cis-Isomeren in Äthylacetat gibt man tropfenweise eine äquivalente Menge Methansulfonsäure, die in Äthylacetat gelöst ist. Man rührt während 30 Minuten und saugt den gebildeten Niederschlag ab, den man aus Äthanol umkristallisiert. Das Material, das man mit einer Ausbeute von 75 bis 85%erhält, schmilzt bei mehr als 270⁰C.

In gleicher Weise erhält man das Methansulfonat der Base des trans-Isomeren, das bei 257 bis 258°C schmilzt.

Beispiel 2

1,2,3,3a,4,5-Hexahydro-6-oxo-6H-indolo/3.2.1-dejfi.57-naphtyridin-4-carbonsäuremethylester (Methode A₂)

(R₁ ■ R₂ = H, R₃ + R₄ = O, R₅ = H, R₆ » CCK)CH₃) . Cis- und trans-Isomere.

Man löst in der Wärme 23 g (0,14 Mol) Tryptamin in 100 ml wasserfreiem Methanol, kühlt ab und gibt dann tropfenweise unter Rühren eine Lösung von 30 g (0,15 Mol) (X-Formylbernsteinsäurediäthylester in 50 ml wasserfreiem Methanol zu. Nach Beendigung der Zugabe rührt man während 1 Stundet kühlt die Lösung dann auf 0⁰C und gibt unter Aufrechter-

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-£- 271619ΙΪ

haltung einer Temperatur von 0⁰C 75 ml konzentrierte Schwefelsäure (d = 1,84 g/cm³) zu.

Man beendet die Reaktion durch Erhitzen der Reaktionsmischung während 1 Stunde auf 100⁰C. Man kühlt ab und gießt die Reaktionsmischung in 1,5 1 eisgekühltes Wasser, filtriert, um einen flockigen rosafarbigen Niederschlag zu entfernen und neutralisiert das Filtrat mit 150 ml 28 %igem Ammoniak, wobei man darauf achtet, daß die Innentemperatur der Mischung 10 bis 15°C nicht übersteigt. Man extrahiert den gebildeten Niederschlag mit Methylenchlorid, wäscht die vereinigten organischen Extrakte mit Wasser und trocknet sie über wasserfreiem Natriumsulfat. Man filtriert, verdampft das Lösungsmittel und chromatographiert den harzigen Rückstand (den man in einer Menge von 39 g erhält, was einer Ausbeute von 98 % entspricht) über 2 kg Siliciumdioxid (Merck 0,063 - 0,2) unter Verwendung einer Methylenchlorid/Aceton-Mischung (7/3) als Elutionsmittel.

Man gewinnt 14 g (Ausbeute = 37 %) eines ersten Produkts, das bei 166⁰C schmilzt. Durch Eluieren mit Aceton erhält man ein zweites Produkt in einer Menge von 14,6 g (Ausbeute =38 %), das bei 195°C schmilzt.

Die Kernresonanzspektren zeigen, daß es sich bei den beiden Verbindungen um die geometrischen Isomeren handelt, und zwar bei der bei 166⁰C schmelzenden Verbindung um das transisomere, während das cis-Isomere einen Schmelzpunkt von 195°C besitzt.

Es handelt sich somit um die eis- und trans-Isomeren des 1,2,3, 3a, 4,5-Hexahydro-6-oxo-6H-indolo/5 .2.1 -de_7/~1 .57-naphtyridin-4-carbonsäuremethylesters.

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"JJ" 2716191

Beispiel 3

1,2,3,3a,4,5-Hexahydro-3-methyl-6H-indolo/3.2.1-a&J/Ί.57-naphtyridin-6-on und dessen Methansulfonat (Methode B)

(R₁ = CH₃, R₂ = H, R₃ + R₄ = 0, R₅ == Rg = H) .

In einem 50 ml-Kolben rührt man 2,26 g (0,010 Mol) 1,2,3,3a, 4,5-Hexahydro-6H-indolo/3.2.1-de7/i .5/naphtyridin-6-on (das man gemäß dem Reaktionsschema A₁ erhalten hat), 3 g (0,059 Mol) 98 %ige Ameisensäure und 2,5 g (0,024 Mol) 30 %igen Formaldehyd. Man erhitzt die erhaltene Lösung zum Sieden am Rückfluß und läßt sie dann während 16 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Anschließend gießt man die Reaktionsmischung auf 250 ml Wasser und wäscht zweimal mit jeweils 100 ml Benzol. Man stellt die wäßrige Phase dann mit Natriumcarbonat alkalisch, was eine Kristallisation zur Folge hat. Man kristallisiert das Produkt aus der minimalen Menge Isopropyläther um und erhält 1,2 g 1,2,3,3a,4,5-Hexahydro-3-methyI-6H-indolo/3 .2 .1-de7/1 -^naphtyridin-e-on, das bei 95°C schmilzt. Die Ausbeute beträgt 50 %. Die Struktur der Verbindung wird über das IR-Spektrum und das NMR-Spektrum bestätigt .

Zur Herstellung des Methansulfonats suspendiert man 5 g (0,0208 Mol) der obigen Verbindung in 50 ml Methanol und gibi 2,110 g (was einem Oberschuß von 10 % entspricht) Methansulfonsäure zu. Man rührt die erhaltene Mischung während 15 Minuten und versetzt sie dann tropfenweise mit 5OO ml wasserfreiem Äthyläther, wodurch ein voluminöser Niederschlag ausfällt. Nach einstündigem Rühren saugt man die Methansulfonat kristalle ab, die man dann aus der minimalen Menge Isopropyl alkohol uinkristallisiert, wobei man 6,3 g (Ausbeute = 85 %) 1,2,3 , 3a, 4 ,5-Hexahydro-3-methyl-6H-indolo^3.2.1 -de/7'1.57-naphtyridin-6-on-methansulfonat erhält, das bei 188°C schmil

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Beispiel 4

1,2,3,3a,4,S-Hexahydro-S-cyclopropylmethyl-eH-indolo/^.2.1-de//1 .5/naphtyridin-6-on (Methode C).

(R₁ = CH₂ - < , R₂ = H, R₃ + R₄ = 0, R₅ = R₆ = H) .

Man beschickt einen 1 1-Dreihalskolben, der mit einem Rührer versehen ist, mit einer Lösung von 33,8 ml (0,430 Mol) Cyclopropancarbonsäure in 500 ml Benzol und gibt dann in kleinen Fraktionen, so daß die Temperatur niemals 25°C übersteigt, 5 g (0,130 Mol) Natriumborhydrid zu. Die Zugabe erfordert etwa 4 Stunden. Anschließend läßt man über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Am nächsten Tag gibt man zu der in der obigen Weise erhaltenen Lösung in einer Portion 5,5 g (0,0243 Mol) 1,2,3, 3a, 4,5-Hexahydro-6H-indolo£3.2.1 -de//J . f>7naphtyridin-6-on und erhitzt während 5 Stunden zum Sieden am Rückfluß.

Nach dem Abkühlen versetzt man die Reaktionsmischung mit 500 ml Wasser und stellt dann mit Natriumcarbonat auf einen alkalischen pH-Wert ein. Man trennt die Benzolphase ab, extrahiert die wäßrige Phase zweimal mit jeweils 100 ml Benzol und vereinigt die Extrakte mit der Benzolphase. Man wäscht diese Lösung mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat, filtriert und engt sie zur Trockne ein. Man erhält einen öligen Rückstand, der durch Zugabe von Isopropyläther kristallisiert. Man kristallisiert das Material zweimal aus der minimalen Menge Isopropyläther um und erhält 3,2 g 1,2,3,3a-4, S-Hexahydro-S-cyclopropylmethyl-eH-indolo/G .2.1 -de7β . 5J-naphtyridin-6-on, das bei 126⁰C schmilzt. Das Dünnschichtchromatogramm dieses Materials zeigt nur einen einzigen Flecken.

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Beispiel 5

1,2,3, 3a, 4,5-Hexahydro-3- (2-cyanoäthy 1) -6H-indolo/_3.2.1 -de/-/1.57naphtyridin-6-on (Methoden D und E).

(R₁ ■ -CH₂-CH₂-CSN, R₂ = H, R₃ + R₄ = 0, R₅ = R_fi = H).

1) Methode D

In einem 250 ml-Kolben verrührt man 5g (22 mMol) 1,2,3,3a,4, 5-Hexahydro-6H-indolo/3.2.1-de//1 .5_7naphtyridin-6-on in Form einer Lösung in 100 ml Methyläthylketon mit 4,7 g (44 Mol) Natriumcarbonat und erhitzt während 1 Stunde zum Sieden am Rückfluß. Dann versetzt man diese Suspension mit 8 g (60 mMol) Brompropionitril und 5g (30 mMol) Kaliumjodid, worauf man während weiterer 48 Stunden zum Sieden am Rückfluß erhitzt. Man kühlt das Reaktionsmedium ab, filtriert die Mineralsalze ab, engt das Filtrat zur Trockne ein und erhält einen Rückstand, der nach dem Oberführen über eine mit 140 g Kieselgel (Merck 7734) beschickten Säule in einer Benzol/Äthanol-Mischung (7/3) 4,3 g einer Verbindung liefert, die bei etwa 155°C schmilzt. Nach der zweimaligen Umkristallisation in der Hitze und in der Wärme isoliert man 2,7 g (Ausbeute = 44 %) 1,2,3,3a,4,5-Hexahydro-3-(2-cyanoäthyl) -öH-indolo/ä^.i-de/-/i.S/naphtyridin-ö-on, das bei 156 bis 157°C schmilzt.

2) Methode E

Man beschickt einen 100 ml-Kolben, der mit einem Rührer ausgerüstet ist, unter einer Stickstoffatmosphäre mit 4,52 g (0,020 Mol) 1,2,3,33,4,5-ΗβΧ3ΐ^αΓθ-6Η-ίηαο1ο-/3.2.1-αβ7/Ί.5_7-naphtyridin-6-on in Form einer Suspension in 30 ml Wasserfreiem Äthanol und mit 3 ml Acrylnitril.

Dann erhitzt man die Mischung während 24 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Abkühlen beobachtet man eine Kristallisation. Man saugt den Niederschlag ab und kristallisiert ihn aus der minimalen Menge wasserfreien Äthanols um. Man erhalt 3,4 g 1,2,3,3a,4,5-Hexahydro-3-(2-cyanoäthyl)-6H-indolo-

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/3.2.1-de//1. 5,/naphtyridin-6-on, das bei 157 bis 158°C schmilzt. Die Verbindung besitzt die gleichen physikalischen Eigenschaften wie das gemäß Methode E erhaltene Produkt.

Beispiel 6

1,2,3,3a,4,5-Hexahydro-3-benzoyl-6H-indolo/3.2.1-de/ f\. 5J-naphtyridin-6-on (Methode F).

(R₁ = C₆H₅ CO, R₂ = H, R₃ + R₄ = 0, R₅ = R₆ = H).

Man beschickt einen 250 ml-Kolben mit einer Lösung von 4 g (0,017 Mol) 1 ^^,Sa^S-Hexahydro-SH-indolo/iB^.I-de//'! .5J-naphtyridin-6-on in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, 2 ml Pyridin und 4 ml Benzoylchlorid und rührt die Mischung während 16 Stunden bei 20⁰C.

Dann saugt man das im Verlaufe der Reaktion gebildete Pyridin hydrochlorid ab und wäscht das Filtrat bis zur Neutralität der Waschwässer mit Wasser. Anschließend trocknet man das Fil trat über Natriumsulfat, filtriert und dampft zur Trockne ein Die erhaltenen Kristalle nimmt man mit Petroläther auf und kristallisiert sie aus der minimalen Menge Methanol um. Man erhält 4,8 g (Ausbeute - 82 %) 1,2,3,3a,4,5-Hexahydro-3-benzoyl-6H-indolo/3.2.1-de//1.57naphtyridin-6-on, das bei 171 bis 172°C schmilzt.

Beispiel 7

1,2,3, 3a,4,5-Hexahydro-3,e-dimethyl-ö-hydroxy-eH-indolo-/3.2.1-d§7/1.5/naphtyridin (Methode G).

(R₁ ■ CH₃, R₂ ■ H, R₃ - CH₃, R₄ ■ OH, R₅ - R_fi - H)

In üblicher Weise bereitet man ausgehend von 5 g Magnesium- spänen, 75 ml wasserfreiem Äthyläther und 11 ml (25 g oder 0,420 Mol) Methyljodid Methylmagnesiumjodid. Zu der erhal-

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tenen Lösung, die man auf O⁰C abgekühlt hat, gibt man tropfenweise unter einer Stickstoffatmosphäre mit einer solchen Geschwindigkeit, daß die Temperatur 5⁰C nicht übersteigt, eine Lösung von 5 g (0,028 Mol) 1,2,3,3a,4,5-Hexahydro-3-methyl-6H-indolo/3.2.1-de/ /Ί .5/naphtyridin-6-on in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran. Nach Beendigung der Zugabe rührt man das Reaktionsmedium während weiterer 1 1/2 Stunden bei 0⁰C, zerstört dann das überschüssige Methylmagnesiumjod id durch langsame Zugabe von eisgekühltem Wasser und gießt schließlich die Mischung in 1000 ml mit Ammoniumchlorid gesättigtes Wasser, was eine Kristallisation zur Folge hat. Man kristallisiert die erhaltene Verbindung in der minimalen Menge Äthylacetat um und erhält 2,5 g (Ausbeute = 47 %) 1 ^,S^a^S-Hexahydro-Sjö-diroethyl-e-hydroxy-eH-indolo/3.2.1-de//"1.5/naphtyridin, das bei 194⁰C schmilzt.

Beispiel 8

1,2,3,3a-Tetrahydro-3 ,6-dimethyl-4H-indolo/3 .2.1 -de7^"i. 5/-naphtyridin (Methode H).

(R₁ = CH₃, R₂ = H, R₃ = CH₃, R₄ + R₅ = eine zusätzliche Bindung, R₆ = H).

In einem 250 ml-Kolben verrührt man 4 g (0,0156 Mol) 1,2,3, 3a,4,5-Hexahydro-3,6-dimethyl-6-hydroxy-6H-indolo/3.2.1-a&J- C\ .5_7naphtyridin, 60 ml wasserfreies Benzol und 60 ml Pyridin bis man eine Lösung erhält und gibt 4 ml Phosphoroxychlorid zu. Anschließend verschließt man den Kolben mit einem Calciumchlorid-Röhrchen. Man rührt während 2 Stunden bei 25°C und gießt den erhaltenen Niederschlag dann auf 1500 ml Wasser. Man dekantiert die organische Phase ab, extrahiert die wäßrige Phase zweimal mit jeweils 200 ml Benzol, vereinigt die organischen Lösungen, wäscht sie mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat, filtriert sie und dampft sie schließlich bis zur Trockne ein. In dieser Weise erhält man ein Harz, das man zunächst mit Petroläther behandelt und dann

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aus der minimalen Menge Isopropyläther umkristallisiert, wobei man 1,2 g (Ausbeute = 32 %) 1,2,3,3a-Tetrahydro-3, 6-dimethyl-4H-indolo£B.2.1-dey/'i .5/naphtyridin erhält, das bei 89°C schmilzt.

Beispiel 9

N-Cyclopropyl-1,2,3,3a,4,5-hexahydro-6-oxo-6H-indolo-/3.2.1-de7/i . 5_7naphtyridin-4-carboxamid (Methode L).

(R₁ = R₂ = H, R₃ + R₄ = 0, R₅ = H, R₆ = C0NH-< )

Zu 3 g in 100 ml Dichloräthan suspendierter 1,2,3,3a,4,5-Hexahydro-6-oxo-6H-indolo/3 .2.1 -de7/1 . 5_7naphtyridin-4-carbonsäure (in Form des gemäß Schema K bereiteten cis-Isomeren) gibt man 0,011 Mol (0,9 ml) wasserfreies Pyridin. Man taucht den Reaktionskolben in ein Eisbad ein. Nach geringfügigem Warten gibt man 1 ml (0,011 Mol) Thionylchlorid zu, entnimmt den Kolben aus dem Eisbad und rührt während 2 1/2 Stunden bei Raumtemperatur (wobei man den Kolben mit einem Calciumchlorid-Röhrchen verschlossen hält).

Anschließend gibt man 0,33 Mol (etwa 2 ml) Cyclopropylamin zu und rührt erneut während 2 1/2 Stunden. Nach der Zugabe einer Lösung von 100 ml 0,5n-Ammoniumhydroxidlösung rührt man, trennt die Phasen, extrahiert die wäßrige Lösung dreimal mit jeweils 100 ml Methylenchlorid, vereinigt die organischen Phasen, wäscht sie mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie nach der Filtration ein. Man erhält 800 mg N-Cyclopropyl-1,2,3,3a,4,5-hexahydro-6-oxo-6H-indolo/3.2.1-de7/1 .57naphtyridin-4-carboxamid, das bei 23O⁰C schmilzt.

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"IT" 271619b

Beispiel 10

1,2,3,3a,4,5-Hexahydro-6-oxo-10-fluor-6H-indolo/3.2.1-de/- £\ . S/naphtyridin^-carbonsäuremethylester (Methode A-)

(R₁ = H, R₂ = 10-F, R₃ + R₄ = O, R₅ = H, Rg = COOCH₃, 2 Stereoisomere).

Durch Rühren einer Suspension von 9,1 g (0,042 Mol) 5-Fluortryptamin-hydrochlorid in Wasser und in Äther in Gegenwart von verdünntem Ammoniak in einem Scheidetrichter setzt man 5-Fluor-tryptamin frei. Man trennt die Phasen, wascht die Ätherphase mit Wasser und trocknet sie über Natriumsulfat. Man zieht den Äther im Vakuum ab, entfernt die Wasserspuren mit Hilfe von Benzol, das man im Vakuum abdestilliert. Das erhaltene Ul löst man in 150 cm³ wasserfreiem Äther. Man gibt 10 g eines Molekularsiebes (Merck 4A) zu und versetzt mit 9 g (0,044 Mol) öf-Formyl-bernsteinsäurediäthylester. Man rührt die Reaktionsmischung Über Nacht bei Raumtemperatur, filtriert das Molekularsieb ab und leitet in das Filtrat einen Strom gasförmigen Chlorwasserstoffs ein, wodurch sich ein hell-kastanienfarbiger, harziger Niederschlag bildet, der sich langsam zu weißen Kristallen verfestigt. Nach der Beendigung des Einleitens rührt man während wei terer 30 Minuten und saugt dann den Äther ab. Man suspen diert den Niederschlag in 50 cm¹ wasserfreiem Methanol und gibt unter Rühren 25 cm³ konzentrierte Schwefelsäure zu. Man erhitzt die Mischung während 1 Stunde auf 100⁰C, kühlt dann durch Eintauchen in ein eisgekühltes Wasserbad und gießt dann auf zerstoßenes Eis. Man stellt durch Zugabe der erforderlichen Menge Ammoniak auf einen alkalischen pH- Wert ein, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein. Man erhält 9,1 g (Ausbeute « 70 %) eines festen Rückstands.

Man chromatographiert den Rückstand über 600 g Kieselgel (60 Merck, 0,063 bis 0,2 mm) unter Verwendung einer Methy-

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lenchlorid/Aceton-Mischung (7/3) als Elutionsmittel.

Das weniger polare Produkt, d. h. die Verbindung A, wird in einer Menge von 3,6 g (Ausbeute = 27 %) erhalten.

Das polarere Produkt, die Verbindung B, erhält man in einer Menge von 2,8 g (Ausbeute = 21 %).

Die Verbindungen A und B werden getrennt aus der minimalen Menge Äthylacetat umkristallisiert. Die Verbindung A liefert 2,8 g (Ausbeute = 22 %) der erwarteten Verbindung, die bei 172⁰C schmilzt. Diese Verbindung entspricht dem ^H3_a~H₄~ trans-Isomeren. Die Verbindung B liefert 1,9 g (Ausbeute = 15 %) des H₃ -H^cis-Isomeren, das bei 214°C schmilzt.

In der folgenden Tabelle I sind die Verbindungen der obigen Beispiele 1 bis 10 sowie weitere Verbindungen, die in analoger Weise hergestellt sind, sowie deren physikalische Kenndaten zusammengestellt. Für die der folgenden allgemeinen Formel I entsprechenden Verbindungen sind die entsprechenden Substituenten R₁, R₂ , R₃, R₄, R₅ und Rg sowie das Verfahren zu ihrer Herstellung ebenfalls in der folgenden Tabelle I angegeben.

MS steht dabei für das Methansulfonat.

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Verbindung Nr.

O OO CD

41	-C₂H₅
42	-C₂H₅
43	-CH₂-
44	-CH₃
45	-CH₃
46	-CH-,

47 48 49

-CH,

-CH₂CH₂CCCH₃

	Herstel- lungsne- thode	(3a,	Base Salz	Schmelz punkt (°C)
-COOCH₃	D	(3a,	MS 4-H,H-cis)	223
-COOC₂H₅	D	(3a,	MS 4-H,H-cis)	231
-COO CH₃	D	(3a,	MS 4-H,H-cis)	220
-COOH	K	(3a,	Base 4-H,H-cis)	280
-CO NH₂	L	(3a,	Base > 4-H,H-cis)	280
-CO NH CH₃	L	(3a,	Base 4-H,H-cis)	182
-CO N(CH₃) ₂	L	(3a,	Base 4-H,H-cis)	251
-CO NH—<3	L	Base 4-H,H-cis)	170

H -COO CH,

MS 173
(3a, 4-H,H-cis)

MS 160
(3a, 4-H,H-trans)

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Pharmakologische Untersuchung

1) Toxizität

Die Dosis letalis 50 % (DLc₀) der Verbindungen wird an Mäusen des Stammes CD 1 festgestellt und auf graphischem Wege bestimmt. In der folgenden Tabelle II sind für eine repräsentative Anzahl der erfindungsgemäßen Verbindungen die hierbei erhaltenen Ergebnisse zusammengestellt.

2) Unterdruckanoxie

Man hält Mäuse des Stammes CD 1 in einer an Sauerstoff verarmten Atmosphäre, indem man sie einem Teilvakuum aussetzt (190 ml Hg, das einem Sauerstoffgehalt von 5,25 % entspricht) .

Man ermittelt die Uberlebenszeit der Tiere. Diese Zeit wird durch Mittel verlängert, die die Versorgung des Gewebes und insbesondere des Gehirngewebes mit Sauerstoff begünstigen. Die untersuchten Verbindungen werden in verschiedenen Dosierungen auf intraperitonealem Wege 10 Minuten vor der Untersuchung verabreicht. Der Prozentsatz der Steigerung der Uberlebenszeit bezogen auf die Werte, die man mit den Kontrolltieren erzielt, wird ermittelt. Die mittlere aktive Dosis, die die Uberlebenszeit um 100 % verlängert, wird graphisch ermittelt.

Die hierbei erhaltenen Ergebnisse sind für eine repräsentative Anzahl der erfindungsgemäßen Verbindungen in der Tabelle II angegeben.

3) Wirkung auf die Dauer des "Schlafes",der durch die Verabteichung von Natrium-4-hydroxybutyrat verursacht wird. Die Wirkung der Verbindungen auf die Dauer des durch Natrium-4-hydroxybutyrat induzierten "Schlafes" wird an kurarisierten Ratten untersucht.

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Man verwendet männliche Ratten des Stammes Charles River mit einem Gewicht von 200 + 20 g. Man kurarisiert die Tiere durch intraperitoneale Verabreichung von Alloferin (Ν,Ν'-Diallylnortoxiferiniumdichlorid) und beatmet sie künstlich mit Hilfe einer Maske, die man ihnen über die Schnauze zieht (Atmungsfrequenz: 50/min, Atemvolumen: 14 cm³)· Man bindet die Speiseröhre zuvor ab, um das Eindringen von Luft in den Magen zu verhindern.

Mit Hilfe von kortikalen, front-parietalen und okzipitalen Elektroden wird die GehirntStigkeit elektrokortikographisch mit Hilfe eines geeigneten Mehrfachschreibers (Grass-Modell 79 P), der bei einer Geschwindigkeit von 6 mm/sec betrieben wird, aufgezeichnet. Die Präparation der Tiere erfolgt unter lokaler Betäubung (2 %iges Xylocain). Die Ratten werden während der gesamten Untersuchung bei konstanter Temperatur (37,5°C) gehalten. 10 Minuten nach der Vorbereitung der Ratte injiziert man auf intravenösem Wege im Bereich des Schwanzes eine Dosis von 200 mg/kg Natrium-4-hydroxy-butyrat.

3 Minuten nach der Verabreichung des Natrium-4-hydroxybutyrats gibt man die zu untersuchenden Verbindungen auf intraperitonaalem Wege in Dosierungen von 10 und 30 mg/kg.

Die Bewertung der Aufzeichnungsspuren erfolgt in Perioden von 15 Minuten während 75 Minuten nach der Injektion von Natrium-4-hydroxybutyrat. Während dieser Analysendauer wird die Gesamtdauer des "Schlafes" festgestellt. Mit Hilfe von 15 Kontrolltieren kann die Dauer des durch Natrium-4-hydroxybutyrat verursachten "Schlafes" präzise ermittelt werden. Es erfolgt eine statistische Analyse der Ergebnisse mit Hilfe des "tf-Tests von Mann-Whitney.

Die hierbei erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle III zusammengestellt.

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	Tabelle II	Unterdruckanoxie
Verbindung Nr.	Akute Toxizität DL₅₀	i.p.
	(mg/kg) i.p.	6
2 (Base)	85	4,5
2 (MS)	52	6,5
9	78	9
3	58	6,5
10	50	7
21	75	10
26	67	8
22	105	4,5
28 (MS)	40	9
30 (MS)	110	4
1 (MS, eis)	170	8
33	170	9
35 (Base Isaneres A)	150	8
38	65	9,5
52	165	8
53	1LC	10
62	190

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Tabelle III

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Verbin- Toxizität (mg/kg) dung Nr. i.v. i.p.

Wirkung Gesamt- Abweichungen

Anzahl Dosis schlaf- gegenüber den

der Tie- (mg/kg) dauer Kontrolltieren

re i.p. in min (%)

Kontrolle	105	155	15	-	54,12	+ 2,07	-
11	103	680	6	30	34,08	+ 1,21	- 37
19			6	30	38,59	+ 1,20	- 28
MS	47	185
1			3	40	32,01	+ 2,59	- 41
MS, trans	-	600
49			6	30	38,51	+ 3,12	- 28
MS, eis	110	165	6	10	35,22	+ 2,26	- 35
52			6	30	32,35	+ 5,02	- 40
	-	100	6	10	37,34	+ 3,35	- 31
54			6	30	28,28	+ 4,28	- 47
	-	575	6	10	40,01	+ 5,00	- 26
56			6	30	30,39	+ 3,01	- 43
	-	760	6	10	43,07	+ 3,26	- 20
51			6	30	37,51	+ 2,12	- 30
63	75	125
Isomeres A			6	30	34,52	+ 2,14	- 36
58	-	190
cis-Iscneres			6	30	36,08	+ 2,47	- 33
58	-	170
trans-Isomeres			6	30	31,12	+ 2,18	- 42
60	-	725
cis-Isomeres	-	54	6	10	34,22	Λ.2,47	- 37
65	—	88	6	10	34,51	+ 1,42	- 36
69		6	10	29,46	+ 1,27	- 45

Die pharmakologische Untersuchung der erfindungsgemäßen Verbindungen zeigt, daß sie bei der Untersuchung der Unterdruckanoxie an der Maus wirksam sind, daß sie wenig toxisch sind und daß sie eine erhebliche Weckwirkung bei der Untersuchung des durch Natrium-4-hydroxybutyrat verur-

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sachten "Schlafes" ausüben.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen, die gleichzeitig eine antianoxische und eine psychotrope Wirkung besitzen, können in der Therapie zur Behandlung von Bewußtseinsstörungen, insbesondere zur Bekämpfung von Verhaltensstörungen, die auf Gehirngefäßschädigungen und Alters-Gehirnsklerose zurückgehen, sowie zur Behandlung von geistiger Abwesenheit als Folge von Schädeltraumata und zur Behandlung von Depressionszuständen verwendet werden.

Gegenstand der Erfindung sind daher auch Arzneimittel oder pharmazeutische Zubereitungen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen der oben definierten allgemeinen Formel I und/ oder deren Salze als Wirkstoffe neben üblichen, für den angestrebten Verabreichungsweg, insbesondere für die orale oder die parenterale Verabreichung geeigneten Bindemitteln, Trägermaterialien und/oder Hilfsstoffen enthalten.

Diese Arzneimittel können auf oralem und parenteralem Wege in täglichen Dosierungen von 10 bis 100 mg verabreicht werden.

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Claims

Patentansprüche

in der

R₁ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine 2-Oxo-propylgruppe, eine 2-Hydroxypropylgruppe, eine 3-Oxo-butylgruppe, eine 3-Hydroxybutylgruppe, eine Cyclopropylmethylgruppe, eine Benzylgruppe, eine Halogenbenzylgruppe (vorzugsweise eine Fluorbenzylgruppe oder eine Chlorbenzylgruppe), eine Acetylgruppe, eine Cyclopropylcarbonylgruppe, eine Benzoylgruppe oder eine Gruppe der folgenden allgemeinen Formel -(CH-) -R¹/

in der η den Wert 1 oder 2 besitzt und R¹ für eine Methoxycarbonylgruppe, eine Äthoxycarbonylgruppe oder eine Cyanogruppe steht;
R₂ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Methylgruppe oder eine Methoxygruppe;

Rg ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der allgemeinen Formel -COR-,

in der R₇ für eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Aminogruppe, eine Methylaminogruppe, eine Dimethylaminogruppe oder eine Cyclopropylaminogruppe steht; und

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TbR MEER · MÜLLEIR ■ STEINMEISTER

entweder

R-, eine Methylgruppe oder eine Äthylgruppe, R₄ ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe und

R₅ ein Wasserstoffatom; oder

R-, und R, gemeinsam ein Sauerstoffatom und

R₅ ein Wasserstoffatom · oder

R^ eine Methylgruppe oder eine Äthylgruppe und

R₄ und R₅ gemeinsam eine zusätzliche Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung bedeuten; mit Ausnahme jener Verbindungen, für die

Rj und R- für ein Sauerstoffatom stehen und entweder

R₁ ein Wasserstof fatom, R₂ eine Me thoxy gruppe in der 10-Stellung und R_g ein Wasserstoffatom oder

R^ ein Wasßerstoffatom, R- ein Wasserstoffatom und R₆ ein Wasserstoffatom darstellen;

die Stereoisomeren der Verbindungen, bei denen Rg die Bedeutung einer Alkoxycarbonylgruppe besitzt, sowie die Additionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit organischen oder anorganischen, pharmazeutisch verträglichen Säuren.
2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I

in der

R₁ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine 3-Oxo-butylgruppe, eine 3-Hydroxy butylgruppe, eine 2-Oxo-propylgruppe, eine 2-Hydroxy-

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propylgruppe oder eine Methoxycarbonyläthylgruppe; ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Methylgruppe oder eine Methoxygruppe;
ein Wasserstoffatom, eine Methoxycarbonylgruppe, eine Äthoxycarbonylgruppe oder eine Cyclopropylaminocarbonylgruppe und entweder

eine Methylgruppe oder eine Äthylgruppe, ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe und ein Wasserstoffatom;
oder

und R₄ gemeinsam ein Sauerstoffatom und ein Wasserstoffatom; oder

eine Methylgruppe oder eine Äthylgruppe und und Rc gemeinsam eine zusätzliche Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung bedeuten/ mit Ausnahme der Verbindungen, für die

und R₄ für ein Sauerstoffatom stehen und entweder

R₁ ein Wasserstoffatom, R₂ eine Methoxygruppe in der 10-Stellung und R_g ein Wasserstoffatom oder

R₁ ein Wasserstoffatom, R₂ ein Wasserstoffatom und Rg ein Wasserstoffatom darstellen.
3. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppen R₃ und R₄ gemeinsam ein Sauerstoffatom darstellen und Rc für ein Wasserstoffatom steht.
4. Verbindungen nach Anspruch 3 der allgemeinen Formel II

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f I U i -Ij

in der

R. ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine 3-Oxo-butylgruppe, eine 3-Hydroxybutylgruppe, eine 2-Oxo-propylgruppe, eine 2-Hydroxypropylgruppe oder eine Methoxycarbonyläthylgruppe,

R~ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom oder ein Fluoratom, eine Methylgruppe oder eine Methoxygruppe,

R, ein Wasserstoffatom, eine Methoxycarbonylgruppe, eine Äthoxycarbonylgruppe oder eine Cyclopropylaminocarbonylgruppe bedeuten, mit Ausnahme der Verbindungen, für die entweder

R₁ ein Wasserstoffatom, R_ eine Methoxygruppe in der 10-Stellung und R, ein Wasserstoffatom oder

R₁ ein Wasserstoffatom, R„ ein Wasserstoffatom und R, ι ζ. ο

ein Wasserstoffatom darstellen.

5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Tryptamin oder eines seiner Derivate der allgemeinen Formel III

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III

in der

R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe, Cycloalkylgruppe oder gegebenenfalls substituierte Benzylgruppe bedeutet und

R~die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, mit von Dicarbonsäuren oder ihren aliphatischen Diestern abgeleiteten Carbonylderivaten, wie Glutarsäure, die in der OC-Stellung eine Ketongruppe aufweist oder Bernsteinsäure, die in der ^--Stellung eine Aldehydgruppe trägt, kondensiert, anschließend eine Cyclisierung zur

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Bildung des Indolo/3.2.1-deJ/1 .57naphtyridin-Kerns durchführt und dann gegebenenfalls verschiedene Reaktionen durchführt, mit denen die gewünschten Substituenten in diesen Kern eingeführt werden können oder mit denen die bereits vorhandenen Gruppen modifiziert werden können oder mit denen der Sättigungsgrad des Moleküls verändert werden kann.

6. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus mindestens einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 als Wirkstoff sowie üblichen Bindemitteln, Trägermaterialien und/oder Hilfsstoffen bestehen.

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