DE2819215C2

DE2819215C2 -

Info

Publication number: DE2819215C2
Application number: DE2819215A
Authority: DE
Inventors: Hugh Cairns; David Loughborough Leicestershire Gb Cox
Original assignee: FISONS Ltd LONDON GB
Current assignee: FISONS Ltd LONDON GB
Priority date: 1977-05-04
Filing date: 1978-05-02
Publication date: 1990-12-13
Also published as: JPH01199909A; IL61826A0; JPS53137969A; DK158266C; SE443561B; LU88281I2; NL7804749A; IL54614A0; NO781549L; IE47051B1; FR2389627A1; ES469391A1; IL54614A; NL184896B; NL930050I2; SE8602492D0; NL930050I1; SE463920B; NZ187156A; IT7822918A0

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Pyranochinolinonderivate, auf Verfahren zu deren Herstellung und auf diese enthaltende Arzneimittel.

In der Veröffentlichung von Bantick et al. (Journal of Medicinal Chemistry, 1976, Bd. 19 817-821) wird die Synthese und antiallergische Wirkung einer Anzahl sauerstoffhaltiger Heterocyclen, der Benzodipyrandicarbonsäuren, beschrieben. Die antiallergische Wirksamkeit dieser Verbindungen läßt jedoch noch Raum für Verbesserungen. Ferner weisen sie den Nachteil auf, daß sie bei Menschen zu unangenehmen Hitzewallungen im Gesicht und/oder Körper führen. Dadurch werden diese Verbindungen als Medikament, z. B. für die Behandlung von Asthma, unzweckmäßig.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, Verbindungen bereit zustellen, die bei weiter verbesserter antiallergischer Wirksamkeit keine derartigen Nachteile (vgl. den Versuchsbericht) aufweisen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben die Formel (I):

in welcher R₅, R₈ und R_g, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen stehen.

Weiterhin bezieht sich die vorliegende Erfindung auf bestimmte pharmazeutisch annehmbare Derivate der obigen Verbindungen, nämlich Salze, Ester, Amide und Säureadditionssalze.

Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (I) sind solche, in denen R₅, R₈ und R_g, insbesondere R₅ und R₈, für Wasserstoff, Propyl, Methyl und Ethyl stehen.

Besonders bevorzugte konkrete Verbindungen sind:

6,9-Dihydro-4,6-dioxo-10-propyl-4H-pyrano[3,2-g]chinolin-2,8-dicarbo-nsäure und
6,9-Dihydro-4,6-dioxo-9-ethyl-10-propyl-4H-pyrano[3,2-g]chinolin-2,8--dicarbonsäure.

Schließlich sind auch die Ethylester und die Natriumsalze der oben aufgeführten Verbindungen erfindungsgemäß bevorzugte Verbindungen.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ist im Anspruch 3 definiert.

Die Selendioxid-Oxidation der Verbindung der Formel (II) kann nach üblichen Verfahren erfolgen, die das Molekül anderweitig nicht in solchem Maß modifizieren, daß die Ausbeute an gewünschtem Produkt unwirtschaftlich ist. Die Umsetzung kann z. B. unter Rückfluß in wäßrigem Dioxan erfolgen.

Die Cyclisierung durch Behandlung einer Mischung der Verbindungen der Formeln (XI) und (XII) mit Polyphosphorsäure erfolgt vorzugsweise unter wasserfreien Bedingungen und bei einer Temperatur von etwa 25-150°C, vorzugsweise 75-150°C. Es wurde gefunden, daß die Isomerisation des Maleinsäurederivates der Formel (XI) zum entsprechenden Fumarsäurederivat der Formel (XII) stattfindet, wenn Polyphosphorsäure zum Cyclisieren dieser Verbindungen zu einer Verbindung der Formel (I) verwendet wird, wodurch man eine befriedigende Ausbeute einer Verbindung der Formel (I) aus einer prima facie unbefriedigenden Mischung der Verbindungen der Formeln (XI) und (XII) erhalten kann.

Die Ausgangsmaterialien für Verfahren (a) gemäß Anspruch 3 können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel (IX)

in welcher R₅, R₈ und R_g die obige Bedeutung haben und D_a für eine Estergruppe steht, mit einer Verbindung der Formel (X)

D_a - C ≡ C - D_a (X)

in welcher D_a wie oben definiert ist, zur Bildung einer Mischung von Verbindungen der Formeln (XI) und (XII) umsetzt.

Die Verbindungen der Formeln (XI) und (XII) können zu den entsprechenden Säuren hydrolysiert werden.

Das bevorzugte Dialkyloxalat für die Umsetzung der Verbindung der Formel (XIII) ist Diethyloxalat.

Die oben beschriebenen Verfahren können eine Verbindung der Formel (I) oder ein Derivat derselben liefern. Erfindungsgemäß kann man auch jedes so hergestellte Derivat zur Freisetzung der freien Verbindung der Formel (I) behandeln oder ein Derivat in ein anderes umwandeln.

Die Verbindungen der Formel (I) und ihre Zwischenprodukte können nach üblichen Verfahren aus ihren Reaktionsmischungen isoliert werden.

Pharmazeutisch annehmbare Derivate der Verbindungen der Formel (I) umfassen pharmazeutisch annehmbare Salze, Ester und Amide der 8-Carbonsäuregruppe. Geeignete Salze sind Ammonium-, Alkalimetall- (z. B. von Natrium, Kalium und Lithium) und Erdalkalimetallsalze (z. B. von Calcium oder Magnesium) und Salze mit geeigneten organischen Basen, z. B. Salze mit Hydroxylamin, niedrigen Alkylaminen, wie Methylamin oder Ethylamin, mit substituierten niedrigen Alkylaminen, z. B. hydroxysubstituierten Alkylaminen, wie Tris-(hydroxymethyl)-methylamin, oder mit einfachen monocyclischen, heterocyclischen Stickstoffverbindungen, wie Piperidin oder Morpholin. Geeignete Ester umfassen einfache niedrige Alkylester, z. B. den Ethylester, Ester von Alkoholen mit basischen Gruppen, z. B. di-niedrig-alkylaminosubstituierten Alkanolen, z. B. den β-(Diethylamino)-ethylester, und Acyloxyalkylester, z. B. einen niedrig-Acyloxy-niedrig-alkylester, wie den Pivaloyloxymethylester, oder einen von einer Dihydroxyverbindung hergeleiteten Bis-ester, z. B. einen Di-(hydroxy-niedrig-alkyl)-ester, wie den Bis-2-oxapropan-1,3-diyl-ester. Es können auch die pharmazeutisch annehmbaren Säure-Additionssalze der basischen Ester, z. B. die Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Oxalat-, Maleat- oder Fumaratsalze, verwendet werden. Die Ester können nach üblichen Verfahren, z. B. Veresterung oder Umesterung, hergestellt werden. Die Amide können z. B. unsubstituierte oder Mono- oder Di-C_1-6-alkylamide sein und nach üblichen Verfahren, z. B. Reaktion eines Esters, der entsprechenden Säure mit Ammoniak oder einem entsprechenden Amin, hergestellt werden.

Die Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch annehmbaren Derviate sind aufgrund ihrer pharmakologischen Aktivität bei Menschen und Tieren wertvoll; sie eignen sich besonders zur Inhibierung der Freisetzung und/oder Wirkung pharmakologischer Mediatoren aus der in vivo Kombination bestimmten Arten von Antikörper und spezifischem Antigen, z. B. der Kombination eines reaginischen Antikörpers mit spezifischem Antigen (vgl. Beispiel 27 der GB-PS 12 92 601). Weiter stören die neuen Verbindungen, wie festgestellt wurde, die Reflexwege bei Versuchstieren und beim Menschen, insbesondere die mit der Lungenfunktion verbundenen Reflexe. Beim Menschen werden sowohl subjektive als auch objektive Veränderungen nach der Inhalation eines spezifischen Antigens durch einen sensibilisierten Patienten durch vorherige Verabreichung der neuen Verbindungen inhibiert. Daher eignen sich die neuen Verbindungen zur Behandlung reversibler Luftwegsobstruktionen und/oder zur Verhütung der Sekretion von übermäßigem Schleim. Die neuen Verbindungen sind somit indiziert zur Behandlung von allergischem Asthma, sog. "intrinsischem" Asthma (in welchem eine Sensibilisierung gegen ein äußerliches Antigen nachgewiesen werden kann), Bronchitis, Husten und die nasalen und bronchialen Obstruktionen in Verbindung mit gewöhnlichen Erkältungen. Weiterhin sind die neuen Verbindungen wertvoll bei der Behandlung anderer Erkrankungen, für die Antigen-Antikörper-Reaktionen oder eine übermäßige Schleimsekretion verantwortlich oder ein Teil der Erkrankung sind, wie Heuschnupfen; bestimmte Augenerkrankungen, z. B. Trachom; alimentäre Allergie, wie Urticaria und atopisches Ekzem; und gastrointestinale Erkrankungen, z. B. gastrointestinale Allergie, insbesondere bei Kindern, z. B. Milchallergie, oder ulcerative Colitis.

Für die obigen Verwendungszwecke variiert die verabreichte Dosis selbstverständlich mit der verwendeten Verbindung, der Verabreichungsweise und der gewünschten Behandlung. Gewöhnlich erzielt man jedoch zufriedenstellende Ergebnisse bei Verabreichung der Verbindungen in einer Dosis von 0,001-50 mg/kg Tierkörpergewicht in dem in Beispiel 27 der GB-PS 12 92 601 aufgeführten Test. Beim Menschen beträgt die angezeigte Gesamtdosis pro Tag zwischen 0,01-1000 mg, vorzugsweise 0,01-200 mg und insbesondere 1-60 mg, die in Einzeldosen 1 bis 6mal pro Tag oder in Depotform verabreicht werden kann. Die zur Verabreichung (durch Inhalation oder oesophageal) geeigneten Dosierungsformen umfassen 0,01-50 mg, vorzugsweise 0,01-20 mg, insbesondere 0,01-10 mg, der Verbindung, vorzugsweise in Mischung mit einem festen oder flüssigen, pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel, Träger oder Hilfsmittel.

Die Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch annehmbaren Derivate haben den Vorteil, daß sie in bestimmten pharmakologischen Modellen wirksamer oder länger wirkend sind als Verbindungen mit ähnlicher Struktur wie die Verbindungen der Formel (I). Weiter sind die Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch annehmbaren Derivate vorteilhaft, weil sie wirksamer bei der Störung der Reflexwege und bei der Inhibierung der Schleimsekretion sind als Verbindungen mit ähnlicher Struktur wie die Verbindungen der Formel (I).

Verbindungen, die eine Carbonsäuregruppe (oder einen Ester oder ein Salz derselben), eine Nitril-, eine Säurehalogenid- oder eine Amidgruppe in ein pharmazeutisch annehmbares Salz einer Gruppe -COOH umwandeln können, umfassen z. B. Basen und Ionenaustauscherharze, die pharmazeutisch annehmbare Kationen enthalten, z. B. Natrium-, Kalium-, Calcium-, Ammonium- und entsprechende stickstoffhaltige, organische Kationen. Gewöhnlich wird das pharmazeutisch annehmbare Salz vorzugsweise gebildet, indem man die freie Säure der Formel (I) mit einer entsprechenden Base, z. B. mit einem Erdalkali- oder Alkalimetallhydroxid, -carbonat oder -bicarbonat in wäßriger Lösung oder nach einem metathetischen Verfahren mit einem entsprechenden Salz behandelt. Bei Verwendung einer stark basischen Verbindung muß dafür gesorgt werden, z. B. indem man die Temperatur genügend niedrig hält, daß die Verbindung der Formel (I) nicht hydrolysiert oder anderweitig zersetzt wird. Das pharmazeutisch annehmbare Salz kann z. B. durch Lösungsmittelausfällung und/oder Entfernung des Lösungsmittels durch Abdampfen, z. B. Gefriertrocknung, aus der Reaktionsmischung gewonnen werden.

Die vorliegende Erfindung schafft auch ein Arzneimittel aus (vorzugsweise weniger als 80, insbesondere weniger als 50 Gew.-%) einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Derivates derselben in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfs- oder Verdünnungsmittel oder Träger. Geeignete Hilfs-, Verdünnungsmittel oder Träger sind z. B. für Tabletten, Kapseln und Drag´es: mikrokristalline Cellulose, Calciumphosphat, Diatomeenerde, ein Zucker wie Lactose, Dextrose oder Mannit, Talkum, Stearinsäure, Stärke, Natriumbicarbonat und/oder Gelatine; für Suppositorien: natürliche oder gehärtete Öle oder Wachse; und für Inhalationspräparate: grobe Lactose. Die Verbindung der Formel (I) oder das pharmazeutisch annehmbare Derivat derselben liegt vorzugsweise in einer Form mit einem durchschnittlichen Massendurchmesser von 0,01-10 µm vor. Die Präparate können auch geeignete Konservierungs-, Stabilisierungs- und Netzmittel, Mittel zum Löslichmachen, Süßen und Färben sowie zum Aromatisieren enthalten; sie können gegebenenfalls in Depotform formuliert werden. Bevorzugt werden Präparate, die zur oesophagealen Einnahme bestimmt sind und ihren Inhalt im gastrointestinalen Trakt freisetzen.

In den obigen Formeln haben die Substituenten insbesondere folgende Bedeutung:
Alkyl mit 1-6 C-Atomen: Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, Hexyl, Isohexyl. Niedrig-Alkyl ist C_1-6, vorzugsweise C_1-4.
Halogen: F, Cl, Br oder J
Alkali: Li, Na, K, (NH₄).

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung.

Beispiel 1 6,9-Dihydro-4,6-dioxo-10-propyl-4H-pyrano[3,2-g]chinolin-2,8-dicarbo-nsäure (a) 4-Acetamido-2-allyloxyacetophenon

19,3 g 4-Acetamido-2-hydroxyacetophenon, 12,1 ml Allylbromid und 21,5 g wasserfreies Kaliumcarbonat wurden in 250 ml trockenem Dimethylformamid 24 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen und das Produkt mit Ethylacetat extrahiert. Dann wurde die organische Lösung gründlich mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Man erhielt das obige Produkt (a) als lederfarbenen Feststoff (20,5 g). Die Struktur des Produktes wurde durch NMR- und Massenspektroskopie bestätigt.

(b) 4-Acetamido-3-allyl-2-hydroxyacetophenon

18,4 g des obigen Allylethers wurden 4 Stunden auf 200-210°C erhitzt. So erhielt man 17,1 g des thermisch umgelagerten Produktes (b) als brauner Feststoff. Wiederum wurde die Struktur durch NMR- und Massenspektroskopie bestätigt.

(c) 4-Acetamido-2-hydroxy-3-propylacetophenon

17 g des Produktes aus Stufe (b) wurden in Eisessig gelöst und in Anwesenheit von Adams-Katalysator hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme aufhörte. Der Katalysator wurde durch einen Kieselgurfilter abfiltriert und das Filtrat eingedampft; so erhielt man 13,0 g eines fast farblosen Feststoffes. Massen- und NMR-Spektren bestätigten die Struktur des Produktes.

(d) Ethyl-7-acetamido-4-oxo-8-propyl-4H-1-benzopyran-2-carboxylat

Eine Mischung aus Diethyloxalat (19,3 g; 17,9 ml) und 12,4 g des obigen Produktes aus Stufe (c) in 100 ml trockenem Ethanol wurde unter Rühren zu einer Lösung aus Natriumethoxid in Ethanol (hergestellt durch Lösen von 6,1 g Natrium in 200 ml trockenem Ethanol) zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt und dann in verdünnte Salzsäure und Chloroform gegossen. Die Chloroformschicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels erhielt man einen braunen Feststoff, der in 300 ml Ethanol, die 3 ml konz. Salzsäure enthielten, gelöst wurde; dann wurde 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen und das Produkt in Ethylacetat extrahiert, das mit Wasser gewaschen und getrocknet wurde. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und hinterließ 10 g eines klebrigen Feststoffes, der die dem erwarteten Produkt entsprechenden Massen- und NMR-Spektren hatte.

(e) Ethyl-7-amino-4-oxo-8-propyl-4H-1-benzopyran-2-carboxylat

Eine Lösung aus 10 g des Amids aus Stufe (d) in 300 ml Ethanol, die 5 ml konz. Salzsäure enthielten, wurde 8 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt und in Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft, wodurch man ein dunkelbraunes, halbfestes Material erhielt, das nach Chromatographie auf einer Kieselsäuregelkolonne unter Verwendung von Ether als Elutionsmittel 4,8 g des gewünschten Produktes lieferte, dessen Struktur durch Massen- und NMR-Spektren bestätigt wurde; F. 84-87°C.

(f) 2-Ethoxycarbonyl-8-methoxycarbonyl-6,9-dihydro-4,6-dioxo-10-propyl-4-H-pyrano[3,2-g]chinolin

2,0 g des Aminobenzpyrans aus Stufe (e) und 1,24 g (1,01 ml) Dimethylacetylendicarboxylat wurden in 30 ml Ethanol 26 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf 0°C abgekühlt und der unlösliche, gelb-braune Feststoff abfiltriert, mit wenig Ethanol gewaschen und getrocknet; so erhielt man 2,0 g eines Produktes, das eine Mischung der Malein- und Fumarsäureester, erhalten durch Michael-Addition des Amins an das Acetylen, war.

2,0 g dieser Estermischung wurden mit 30 ml Polyphosphorsäure behandelt und auf dem Wasserdampfbad unter Rühren 20 Minuten erhitzt. Dann wurde die Reaktionsmischung in Eis gegossen und mit Ethylacetat gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und hinerließ 1,6 g eines gelb-orangen Feststoffes. Nach Umkristallisation desselben aus Ethylacetat erhielt man das geforderte Produkt als flockige, orangefarbene Nadeln mit einem F. von 187-188°C.

Analyse für C₂₀H₁₀NO₇
ber.: C 62,3, H 4,9, N 3,6%;
gef.: C 62,0, H 5,1, N 3,7%.

(g) 6,9-Dihydro-4,6-dioxo-10-propyl-4H-pyrano[3,2-g]chinolin-2,8-dicarbo-nsäure

2,5 g des obigen Bisesters wurden mit 1,64 g Natriumbicarbonat in 100 ml Ethanol und 50 ml Wasser 1½ Stunden zum Rückfluß erhitzt, dann in Wasser gegossen und zur Ausfällung eines gelatinösen Feststoffes angesäuert. Dieser wurde abfiltriert, mit Ethanol zum Rückfluß erhitzt und das Produkt (1,4 g) durch Zentrifugieren abgetrennt; F. 303-304°C u. Zers. Die Struktur des Produktes wurde durch Massen- und NMR-Spektren bestätigt.

(h) Dinatrium-6,9-dihydro-4,6-dioxo-10-propyl-4H-pyrano[3,2-g]chinolin-2-,8-dicarboxylat

1,35 g der Bis-säure aus Stufe (g) und 0,661 g Natriumbicarbonat in 150 ml Wasser wurden unter Rühren bis zur Erzielung einer klaren Lösung erwärmt. Diese wurde filtriert und das Filtrat zu 1,43 g des gewünschten Dinatriumsalzes gefriergetrocknet.

Analyse für C₁₇H₁₁NO₇Na₂ 12,5% H₂O
ber.: C 46,1, H 3,8, N 3,15%;
gef.: C 46,1, H 4,0, N 2,9%.

Beispiel 2 6,9-Dihydro-4,6-dioxo-9-ethyl-10-propyl-4H-pyrano[3,2-g]chinolin-2,8--dicarbonsäure (a) 4-(N-Acetyl-N-ethyl)-amino-2-allyloxyacetophenon

92,6 g 4-(N-Acetyl-N-ethyl)-amino-2-hydroxyacetophenon, 51 ml Allylbromid und 90,4 g wasserfreies Kaliumcarbonat wurden 17 Stunden in 500 ml trockenem Dimethylformamid gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen und das Produkt mit Ether extrahiert. Die organische Lösung wurde gründlich mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Als Produkt erhielt man 102,5 g eines Öles, dessen Struktur durch NMR- und Massenspektroskopie bestätigt wurde.

(b) 4-(N-Acetyl-N-ethyl)-amino-3-propyl-2-hydroxyacetophenon

100,5 g des Allyetherproduktes aus Stufe (a) wurden in 300 ml Diethylanilin 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, in verdünnte Salzsäure gegossen und in Ether extrahiert; dieser wurde mit verdünnter Salzsäure und dann mit Wasser gewaschen. Die organische Lösung wurde mit 10% Natriumhydroxidlösung extrahiert und dann angesäuert. Das ausgefallene Produkt wurde mit Ether extrahiert, der über Magnesiumsulfat getrocknet wurde. Die erhaltene etherische Lösung wurde zur Trockne eingedampft und lieferte 78,7 g eines gelb-braunen Öles, das eine Mischung aus 4-(N-Acetyl-N-ethyl)-amino-3-allyl-2-hydroxyacetophenon und 6-(N-Acetyl-N-ethyl)-amino-3-allyl-2-hydroxyacetophenon war.

Diese Mischung wurde in 500 ml Ethanol und 20 ml Eisessig gelöst und in Anwesenheit von Adams-Katalysator hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme aufhörte. Der Katalysator wurde durch Kieselgur abfiltriert und das Filtrat zu 79,9 g eines braunen Öles eingedampft; dieses war eine Mischung und wurde durch Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie unter Verwendung von 1 : 1 Ether/Petrolether als Lösungsmittel zu 44,2 g der obigen Verbindung (b) und 23,8 g 6-(N-Acetyl-N-ethyl)-amino-3-propyl-2-hydroxyacetophenon getrennt.

(c) 4-N-Ethylamino-3-propyl-2-hydroxyacetophenon

44 g 4-(N-Acetyl-N-ethyl)-amino-3-propyl-2-hydroxyacetophenon wurden in 100 ml 48%igem Bromwasserstoff in Eisessig, 500 ml Eisessig und 20 ml Wasser 6 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Eiswasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert, das mit Wasser, Natriumbicarbonatlösung und nochmals mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet wurde. Das organische Lösungsmittel wurde zur Trockne eingedampft und hinterließ 34 g der obigen Verbindung (c) als rotes Öl. Die Struktur wurde durch NMR- und Massenspektroskopie bestätigt.

(d) Methyl-6-acetyl-1-ethyl-7-hydroxy-4-oxo-8-propyl-4H-chinolin-2-carbo-xylat

17 g des Aminproduktes aus Stufe (c) und 11,3 ml Dimethylacetylendicarboxylat wurden in 300 ml Ethanol 17 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und zur Trockne eingedampft unter hinterließ ein tiefrotes Öl, das nach Chromatographie an einer Kieselsäuregelkolonne unter Verwendung von 1 : 1 Ether/Petrolether als Elutionsmittel 19,1 g Dimethyl-1-(N-4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenyl)-N-ethylaminomaleat mit einem F. von 83-87°C lieferte.

5 g des Maleinesters wurden unter Rühren in 100 ml Polyphosphorsäure 10 Minuten auf dem Wasserdampfbad erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und auf eine Mischung aus Eiswasser und Ethylacetat gegossen. Die organische Lösung wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde zur Trockne eingedampft und hinterließ einen blaßgelben Feststoff, der durch Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie gereinigt wurde und 2,6 g der obigen Verbindung (d) mit einem F. von 121-123°C lieferte.

Analyse für C₁₈H₂₁NO₅
ber.: C 65,3, H 6,34, N 4,23%;
gef.: C 65,5, H 6,6, N 4,2%.

Man erhielt Methyl-6-acetyl-1-ethyl-5-hydroxy-4-oxo-4H-chinolin-2-carboxylat aus der Reinigung als blaßgelben Feststoff (100 g).

(e) Diethyl-6,9-dihydro-4,6-dioxo-9-ethyl-10-propyl-4H-pyrano-[3,2-g]-ch-inolin-2,8-dicarboxylat

1,0 g des Hydroxyketonproduktes aus Stufe (d) und 3,3 ml Diethyloxalat in 25 ml trockenem Dimethylformamid wurden zu 0,581 g eines mit Ether gewaschenen, 50%igen Natriumhydrids in 20 ml trockenem Dimethylformamid zugefügt, und die Reaktionsmischung wurde 4 Stunden gerührt, dann in Wasser gegossen, angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Dieses wurde mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde zur Trockne eingedampft und lieferte ein Öl, das in 100 ml Ethanol gelöst wurde, worauf einige Tropfen konz. Salzsäure zugefügt wurden. Die Lösung wurde eine halbe Stunde zum Rückfluß erhitzt, abgekühlt, in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Dieses wurde mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde zur Trockne eingedampft und hinterließ ein Öl, das sich durch Verreiben mit 1,2 g 40-60° Petrolether verfestigte. Die Struktur der Verbindung wurde durch NMR bestätigt.

(f) 6,9-Dihydro-4,6-dioxo-9-ethyl-10-propyl-4H-pyrano[3,2-g]chinolin-2,8--dicarbonsäure

1,0 g des obigen Bis-esters und 0,787 g Natriumbicarbonat in 85 ml Ethanol und 32 ml Wasser wurden 4 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen, angesäuert und der Niederschlag abfiltriert und getrocknet. Das Produkt wurde durch Verreiben mit siedendem Ethanol und dann zweimal mit siedendem Aceton gereinigt. Nach jedem Verreiben wurde die Mischung zentrifugiert und die überstehende Flüssigkeit durch Dekantieren entfernt. Der verbleibende Feststoff wurde getrocknet und lieferte 0,547 g der geforderten Di-säure als gelbes Pulver mit einem F. von 298-300°C u. Zers.

Analyse für C₁₉H₁₇NO₇
ber.: C 61,5, H 4,6, N 3,79%;
gef.: C 61,3, H 5,0, N 3,6%.

(g) Dinatrium-6,9-dihydro-4,6-dioxo-9-ethyl-10-propyl-4H-pyrano-[3,2-g]--chinolin-2,8-dicarboxylat

4,098 g der obigen Di-säure, in 100 ml Wasser suspendiert, wurden mit 1,82 g Natriumbicarbonat behandelt. Die erhaltene Lösung wurde filtriert und das Filtrat bis zur vollständigen Ausfällung des Produktes mit Aceton behandelt. Das geforderte Dinatriumsalz wurde abfiltriert und lieferte 3,39 g eines blaßgelben Pulvers.

Analyse für C₁₉H₁₅NNa₂O₇ (6,9% Wasser)
ber.: C 51,1, H 4,1, N 3,1%;
gef.: C 51,1, H 4,3, N 3,0%.

Beispiel 3 Dinatrium-9-(3-methylbutyl)-6,9-dihydro-4,6-dioxo-4H-pyrano-[3,2-g]--chinolin-2,8-dicarboxylat (a) Methyl-6-acetyl-7-hydroxy-1-(3-methylbutyl)-4-oxo-4H-chinolin-2-carb-oxylat

50 ml Polyphosphorsäure wurden zu 10,89 g E-Dimethyl-2- [N-(4-acetyl-3-hydroxyphenyl)-N-(3-methylbutyl)amino]-but-2- en-1,4-dioat zugefügt und das erhaltene, viskose, dunkelrote Öl auf einem Dampfbad 10 Minuten gerührt, in eine Mischung aus Eiswasser und Ethylacetat gegossen und 1 Stunde heftig gerührt. Die erhaltene Mischung wurde in Ethylacetat extrahiert, mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und die flüchtigen Bestandteile unter Vakuum entfernt; so erhielt man 8,0 g einer Mischung der obigen Verbindung (a) und Methyl-6-acetyl-5-hydroxy-1-(3-methylbutyl)-4-oxo-4H-chinolin-2-carb-oxylat.

Die Trennung der Isomeren erreichte man durch Kolonnenchromatographie mit Kieselsäuregel als stationäre Phase und Eluieren zuerst mit Ether, dann Chloroform. Dieses Verfahren entfernte einen Teil des unerwünschten Isomeren, wobei die obige Verbindung (a) auf dem Kieselsäuregel adsorbiert war. Das Kieselsäuregel wurde aus der Kolonne entfernt, mit Ethylacetat zum Rückfluß erhitzt, abfiltriert und das Filtrat eingedampft; so erhielt man eine rohe Probe der obigen Verbindung (a) (2,7 g). Diese wurde durch Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie weiter gereinigt und lieferte 0,5 g der Verbindung (a) mit einem F. von 108-110°C.

Analyse für C₁₈H₂₁NO₃
ber.: C 65,3, H 6,3, N 4,2%;
gef.: C 65,4, H 6,3, N 3,9%.

NMR und MS Spektrum bestätigten die Struktur.

(b) Diethyl-9-(3-methylbutyl)-6,9-dihydro-4,6-dioxo-4H-pyrano-[3,2-g]-ch-inolin-2,8-dicarboxylat

Eine Lösung aus 2,3 g des Produktes aus Stufe (a) und 7,5 ml Diethyloxalat in 60 ml trockenem Dimethylformamid wurde unter Rühren zu einer Suspension aus 0,65 g ethergewaschenem Natriumhydrid in 75 ml trockenem Dimethylformamid unter Stickstoff zugegeben. Dann wurde alles bei Zimmertemperatur 24 Stunden gerührt, in Eiswasser gegossen und in Ethylacetat extrahiert. Diese Lösung wurde mittels Magnesiumsulfat getrocknet, filtiert und die flüchtigen Bestandteile unter Vakuum entfernt; so erhielt man ein Öl.

Zu diesem Öl wurden 300 ml gesättigter ethanolischer Chlorwasserstoff zugefügt und alles 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt, in Eiswasser gegossen und in Ethylacetat extrahiert. Dieses wurde dann mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und mittels Magnesiumsulfat getrocknet. Die organische Lösung wurde filtriert und die flüchtigen Bestandteile unter Vakuum entfernt. Das erhaltene Öl wurde einer Kolonnenchromatographie mit Kieselsäuregel als stationärer Phase und Diethylether als Eluierungsmittel unterworfen und lieferte einen Feststoff, der mit Leichtpetrolether verrieben, mit wenig Ether gewaschen und unter vermindertem Druck über Phosphorpentoxid 3 Stunden bei 100°C getrocknet wurde; so erhielt man 1,2 g der obigen Verbindung (b) mit einem F. von 149-150°C.

Analyse für C₂₃H₂₅NO₇
ber.: C 64,6, H 5,9, N 3,3%;
gef.: C 64,2, H 6,0, N 3,0%.
Die NMR- und MS-Spektren bestätigten die Struktur.

(c) 9-(3-Methylbutyl)-6,9-dihydro-4,6-dioxo-4H-pyrano[3,2-g]chinolin-2,8--dicarbonsäure

1,00 g des Produktes von Stufe (b) wurden in 150 ml Methanol gelöst und zum Rückfluß erhitzt. Dann wurden 46,8 ml 0,1 M NaOH zugefügt und alles 3 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde abgekühlt, angesäuert und das ausgefallene Produkt gesammelt und unter vermindertem Druck über Phosphorpentoxid 2 Stunden bei 80°C und dann 1½ Stunden bei 100°C getrocknet, wodurch man 0,7 g der obigen Verbindung (c) mit einem F. von 302-304°C erhielt.

Analyse für C₁₉H₁₇NO₇
ber.: C 59,7, H 4,6, N 3,6%;
gef.: C 59,7, H 4,9, N 3,5%; 2,9% H₂O

das Hemihydrat erfordert: C 60,0, H 4,5, N 3,7%.

(d) Dinatrium-9-(3-methylbutyl)-6,9-dihydro-4,6-dioxo-4H-pyrano[3,2-g]ch-inolin-2,8-dicarboxylat

0,5 g des Produktes aus Stufe (c) mit 2,9% H₂O wurde in 100 ml dest. Wasser suspendiert, es wurde 0,243 g Natriumbicarbonat zugefügt und die Mischung heftig geschüttelt. Die erhaltene Lösung wurde filtriert und gefriergetrocknet und lieferte 0,7 g der obigen Verbindung (d).

Analyse für C₁₉H₁₅NNa₂O₇
ber.: C 45,4, H 4,9, N 2,8%;
gef.: C 45,4, H 5,2, N 2,95%; 17,2% H₂O

Das NMR-Spektrum bestätigte die Struktur.

Beispiel 4 9-Ethyl-6,9-dihydro-4,6-dioxo-10-propyl-4H-pyrano[3,2-g]chinolin-2,8--dicarbonsäure (a) Methyl-9-ethyl-6,9-dihydro-2-methyl-4,6-dioxo-10- propyl-4H-pyrano[3,2-g]chinolin-8-carboxylat

3,15 g 6-Acetyl-1-ethyl-7-hydroxy-4(1H)-oxo-8-propylchinolin-2-carbonsäure wurden in 50 ml trockenem Dimethylformamid, die 1,05 g gewaschenes Natriumhydrid enthielten, gelöst, dann wurden 4,4 g Ethylacetat eingeführt. Nach Rühren über Nacht wurde gasförmiger Chlorwasserstoff unter Eiskühlung bis zur Sättigung in die Mischung eingeleitet. Die Mischung wurde 8 Stunden auf 75°C erwärmt, abgekühlt, in Wasser gegossen und die Mischung mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet und eingedampft und der Rückstand chromatographiert (SiO₂/Ethylacetat); so erhielt man 0,8 g der Verbindung (a), deren Struktur durch NMR- und Massenspektroskopie bestätigt wurde.

(b) 9-Ethyl-6,9-dihydro-4,6-dioxo-10-propyl-4H-pyrano[3,2-g]chinolin-2,8--dicarbonsäure

0,75 g des Produktes aus Stufe (a) wurde mit 1,5 g Selendioxid in 50 ml Eisessig 48 Stunden zum Rückfluß erhitzt.

Nach Filtrieren durch Celite erhielt man ein klares Filtrat, das mit 25 ml konz. Salzsäure behandelt und 12 Stunden zum Rückfluß erhitzt wurde. Nach Abkühlen und Eingießen in Wasser erhielt man 0,1 g eines Niederschlages, der durch Vergleich mittels Dünnschichtchromatographie als die Titelverbindung identifiziert werden konnte.

Versuchsbericht A) Untersuchungen der Blutdrucksteigerung beim Kaninchen

Weiße Neuseeland-Kaninchen beiderlei Geschlechts mit einem Gewicht von 2,5 bis 3 kg wurden mit Natriumpentobarbiton (60 mg/kg) intravenös anästhesiert, wobei man ein Vygon® Leader Cath im Klappenrand des Ohrs verwendete. In die Luftröhre wurde eine Kanüle eingeführt, und das Tier wurde unter Benutzung eines Palmer-Konstantvolumen-Ventilators künstlich beatmet. Zwecks Verabreichung der Testverbindung und weiterer Dosen des Anästhetikums wurde in die Jugularvene eine Kanüle eingeführt, während die Kanüle, die in die Halsschlagader eingeführt wurde, der Messung des Blutdrucks diente. Die Körpertemperatur wurde über ein rektales Thermometer überwacht und bei 37°C gehalten.

Die Wirkungen der in Form eines Bolus intravenös verabreichten Testverbindungen auf den durchschnittlichen arteriellen Blutdruck wurden untersucht. Es wurde mit Dosen von 1 µg/kg begonnen, und diese wurden logarithmisch bis auf 1 mg/kg erhöht. Jede Dosis wurde zweimal verabreicht, wobei das Zeitintervall zwischen den Dosen von der Reaktion abhing. Für jede Verbindung wurden mindestens zwei Kaninchen verwendet.

Mit Hilfe der erhaltenen Ergebnisse wurden Dosis-Reaktions-Kurven gezeichnet, die daraufhin dazu verwendet wurden, die Erhöhung des Blutdrucks bei einer Dosis von 100 µg/kg zu berechnen.

Die getesteten Verbindungen waren zum einen das Dinatriumsalz gemäß vorliegendem Beispiel 2(g) (Verbindung B) und zum anderen das Dinatriumsalz der Verbindung 13 aus dem eingangs erwähnten Artikel von Bantick et al. (Verbindung C).

Ergebnis
Verbindungen
Zunahme des Blutdrucks bei 100 µg/kg (in mm Hg)
B
12,5
C	36

B) Untersuchung der durch die nasale Verabreichung der Testverbindungen verursachten Hitzewallungen bei Menschen

Die Verbindungen wurden als wäßrige Lösung intranasal verabreicht, und zwar in Mengen von 2,5 mg in Fall der Verbindung B und 250 µg im Fall der Verbindung C.

Ergebnis

Nach der intranasalen Verabreichung von 2,5 mg Verbindung B verspürte einer der vier Freiwilligen ein leichtes Hitzegefühl. Die anderen drei Versuchspersonen verspürten keine Wirkung.

Die Verbindung C verursachte bei allen vier Versuchspersonen nach der Verabreichung von 250 µg mäßige Hitzewallungen. Die Form dieser Hitzewallungen war von Versuchsperson zu Versuchsperson unterschiedlich, die eine verspürte eine mäßige Erwärmung in den Füßen, in den Händen und im Gesicht, während eine andere in der perinealen Region Hitze verspürte.

Claims

1. Pyrano[3,2-g]chinolin-2,8-dicarbonsäuren der allgemeinen Formel (I) in welcher R₅, R₈ und R_g, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze, Ester oder Amide sowie Säureadditionssalze.

2. 6,9-Dihydro-4,6-dioxo-10-propyl-4H-pyrano[3,2-g]chinolin-2,8-dicarbo-nsäure, 6,9-Dihydro-4,6-dioxo-9-ethyl-10-propyl-4H-pyrano[3,2-g]chinolin-2,8--dicarbonsäure.

3. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes derselben, dadurch gekennzeichnet, daß man

(a) eine Mischung einer Verbindung der allgemeinen Formel (XI) und einer Verbindung der allgemeinen Formel (XII) in welcher R₅, R₈ und R_g die obige Bedeutung haben, und D_a eine Estergruppe darstellt, mit Polyphosphorsäure behandelt; oder
(b) eine Verbindung der allgemeinen Formel (XIII) in welcher R₅, R₈, D_a und R_a die obige Bedeutung haben, in Gegenwart von Natriumhydrid mit einem Dialkyloxalat umsetzt; oder
(c) eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) in welcher R₅, R₈ und R_g die obige Bedeutung haben und einer oder beide Substituenten D und D₁ für eine Methyl-, Hydroxymethyl- oder Formylgruppe stehen und der andere für eine -COOH-Gruppe stehen kann, in üblicher Weise mit Selendioxid umsetzt;
und notwendigen- oder gegebenenfalls den Ester der Verbindung der allgemeinen Formel (I) hydrolysiert und/oder die Verbindung der allgemeinen Formel (I) in ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben umwandelt.

4. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2 sowie übliche Träger- und Hilfsstoffe.