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Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Pyranochinolinonderivaten der allgemeinen Formel
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B6. R 7 und B 8 eine Kette-COCH=C (COOH)-0-restlichen Substituenten von R-bis R gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff.
Hydroxy, Alkyl. Halogen, Alkenyl, Alkoxy oder-NR, R, bedeuten, wobei R. und R2 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff oder Alkyl darstellen und Rg Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl oder Phenylalkyl ist ; und deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen.
Eine Vielzahl von Bischromonen und Benzodipyronen und eine Vielzahl von N-substituierten Dichinolinonen sind beispielsweise aus der DE-OS 2554772 bekannt. Jedoch wurden Verbindungen. die sowohl eine Chinolinon- als auch eine Pyran-4-on-Gruppe aufweisen, bisher nirgends beschrie- ben.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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Rhydrolysiert und, wenn gewünscht, eine erhaltene Verbindung der Formel (I) in ein pharmazeutisch verwendbares Salz hievon überführt oder ein erhaltenes Salz in die Verbindung der Formel (I) oder ein anderes Salz.
Die Gruppe D kann z. B. eine Ester-, Säurehalogenid-, Amid- oder Nitrilgruppe sein, die zu einer Gruppe-COOH hydrolysiert werden kann. Die Hydrolyse kann in üblicher Weise, z. B. unter milden basischen Bedingungen, wie unter Verwendung von Natriumcarbonat,-hydroxyd oder-bicarbonat, oder unter sauren Bedingungen, z. B. mit einer Mischung aus wässerigem Dioxan und Salzsäure oder Bromwasserstoff in Essigsäure, durchgeführt werden ; sie erfolgt weiter bei einer Temperatur von etwa 25 bis 120. C. was von den verwendeten Bedingungen abhängt.
Die Ausgangsmaterialien können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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Rpb, Rpen -H und -O-C (COOH) =CH-COQH 4arstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Da-C=C-Da. (IV) worin Da für eine Estergruppe steht, zur Bildung einer Mischung von Verbindungen der Formeln
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und
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worin Rg, Da und R5 b bis Rpb die obige Bedeutung haben, umsetzt.
Die Gruppen Da in Verbindungen der Formeln (V) und (VI) können nach üblichen bekannten
Verfahren in andere Gruppen D umgewandelt werden, und die erhaltenen Verbindungen können unter üblichen Bedingungen zu einer Verbindung der Formel (II) cyclisiert werden. Als bevorzugte Alterna- tive können die Verbindungen der Formeln (V) und (VI) zu einer Verbindung der Formel (II) cycli- siert werden, in welcher D für eine Estergruppe steht, und die erhaltene Verbindung der Formel (II) wird selbst verwendet oder die Gruppe D wird nach bekannten Verfahren in eine andere Gruppe D, z. B. eine Säurehalogenid-, Amid- oder Nitrilgruppe, umgewandelt.
Das Fumaratisomere der Formel (VI) (oder die entsprechende Verbindung, in welcher Da in D umgewandelt wurde) ist das einzige Isomere, das unter Bildung der erforderlichen Verbindungen der Formel (II) cyclisieren kann. Das Verhältnis der beiden Isomeren kann leicht durch NMR-Spektroskopie bestimmt werden ; erfindungsgemäss wurde festgestellt. dass das gewünschte Fumarsäurederivat im allgemeinen nur einen geringen Anteil der bei der Reaktion erhaltenen Isomerenmischung ausmacht.
Die Verbindungen der Formel (II) können, wie oben beschrieben, oder nach andern, an sich zur Herstellung ähnlicher bekannter Verbindungen bekannten Verfahren hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (III) sind entweder bekannt oder können in bekannter Weise aus bekannten Verbindungen hergestellt werden.
Das erfindungsgemässe Verfahren liefert somit Verbindungen der Formel (I) oder Salze derselben. Erfindungsgemäss kann man auch jedes so hergestellte Salz in die freie Verbindung der Formel (I) oder ein Salz in ein anderes überführen.
Die Verbindungen der Formel (I) und ihre Zwischenprodukte können nach üblichen Verfahren aus ihren Reaktionsmischungen isoliert werden.
Pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindungen der Formel (I) sind die pharmazeutisch annehmbaren Salze der 2-Carbonsäuregruppe. Geeignete Salze sind Ammonium-, Alkalimetall- (z. B. von Natrium, Kalium und Lithium) und Erdalkalimetallsalze (z. B. von Calcium oder Magnesium) und Salze mit geeigneten organischen Basen, z. B. Salze mit Hydroxylamin, nied. Alkylaminen, wie Methylamin oder Äthylamin, mit substituierten nied. Alkylaminen, z.
B. hydroxysubstituierten Alkylaminen, wie Tris- (hydroxymethyl)-methylamin, oder mit einfachen, monocyclischen, heterocyclischen Stickstoffverbindungen, wie Piperidin oder Morpholin.
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ihrer pharmakologischen Aktivität bei Menschen und Tieren wertvoll ; sie eignen sich besonders zur Inhibierung der Freisetzung und/oder Wirkung pharmakologischer Mediatoren aus der in vivo-Kombination bestimmter Arten von Antikörper und spezifischem Antigen, z. B. der Kombination eines reaginischen Antikörpers mit spezifischem Antigen (vgl. Beispiel 27 der GB-PS Nr. 1, 292. 601).
Weiter stören die neuen Verbindungen, wie festgestellt wurde, die Reflexwege bei Versuchstieren
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und beim Menschen, insbesondere die mit der Lungenfunktion verbundenen Reflexe. Beim Menschen werden sowohl subjektive als auch objektive Veränderungen aus der Inhalation eines spezifischen
Antigens durch einen sensibilisierten Patienten durch vorherige Verabreichung der neuen Verbin- dungen inhibiert. Daher. eignen sich die neuen Verbindungen zur Behandlung reversibler Luftwegsob- struktionen und/oder zur Verhütung der Sektretion von übermässigem Schleim.
Die neuen Verbindun- gen sind somit indiziert zur Behandlung von allergischem Asthma, sogenanntem"intrinsischem"
Asthma (in welchem eine Sensibilisierung gegen ein äusserliches Antigen nachgewiesen werden kann),
Bronchitis, Husten und der nasalen und bronchialen Obstruktionen in Verbindung mit gewöhnlichen
Erkältungen. Weiterhin sind die neuen Verbindungen wertvoll bei der Behandlung anderer Erkran- kungen, für die Antigen-Antikörper-Reaktionen oder eine übermässige Schleimsekretion verantwort- lich oder ein Teil der Erkrankung sind, wie Heuschnupfen ; bestimmte Augenerkrankungen, z. B.
Trachom ; alimentäre Allergie, wie Urticaria und atopisches Ekzem ; und gastrointestinale Erkran- kungen, z. B. gastrointestinale Allergie, insbesondere bei Kindern, z. B.
Milchallergie, oder ulcerative
Colitis.
Für die obigen Verwendungszwecke variiert die verabreichte Dosis selbstverständlich mit der verwendeten Verbindung, der Verabreichungsweise und der gewünschten Behandlung. Gewöhnlich erzielt man jedoch zufriedenstellende Ergebnisse bei Verabreichung der Verbindungen in einer Dosis von 0, 001 bis 50 mg/kg Tierkörpermasse in dem in Beispiel 27 der GB-PS Nr. 1, 292, 601 aufgeführten Test. Beim Menschen beträgt die angezeigte Gesamtdosis pro Tag zwischen 0,01 und 1000 mg, vorzugsweise 0, 01 bis 200 mg und insbesondere 1 bis 600 mg, die in Einzeldosen l-bis 6mal pro Tag oder in Depotform verabreicht werden kann.
Die zur Verabreichung (durch Inhalation oder ösophageal) geeigneten Dosierungsformen umfassen 0, 01 bis 50 mg. vorzugsweise 0, 01 bis 20 mg, insbesondere 0,01 bis 10 mg, der Verbindung, vorzugsweise in Mischung mit einem festen oder flüssigen, pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel, Träger oder Hilfsmittel.
Die Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze haben den Vorteil, dass sie in bestimmten pharmakologischen Modellen wirksamer oder länger wirkend sind als Verbindungen mit ähnlicher Struktur wie die Verbindungen der Formel (I). Weiter sind die Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze vorteilhaft, weil sie bei der Störung der Reflexwege und bei der Inhibierung der Schleimsekretion wirksamer sind als Verbindungen mit ähnlicher Struktur wie die Verbindungen der Formel (1).
Erfindungsgemäss enthalten die Substituenten Rg und R g bis Re gegebenenfalls bis zu 8, vorzugsweise bis zu 4 C-Atome. Rs bis Re stehen vorzugsweise für Wasserstoff, Methoxy, Propyl, Allyl, Methyl, Äthyl, Chlor, Brom und Hydroxy. Die-COCH=C (COOH)-0- Kette kann in jedem Sinn und in jeder der Rs bis R, benachbarten Stellungen gebunden sein. Die Kette ist jedoch vorzugsweise in der Rs und R7 Stellung gebunden, wobei der -0- Teil der Kette in R, Stellung steht.
Gewöhnlich wird das pharmazeutisch annehmbare Salz gebildet, indem man die freie Säure der Formel (I) mit einer entsprechenden Base, z. B. mit einem Erdalkali- oder Alkalimetallhydroxyd, - carbonat oder-bicarbonat, in wässeriger Lösung oder einem Ionenaustauscherharz, das pharmazeutisch annehmbare Kationen enthält, z. B. Natrium-, Kalium-, Calcium-, Ammonium- und entsprechende stickstoffhaltige, organische Kationen, oder nach einem metathetischen Verfahren mit einem entsprechenden Salz behandelt. Bei Verwendung einer stark basischen Verbindung muss dafür gesorgt werden. z. B. indem man die Temperatur ausreichend niedrig hält, dass die Verbindung der Formel (I) nicht hydrolysiert oder anderweitig zersetzt wird. Das pharmazeutisch annehmbare Salz kann z.
B. durch Lösungsmittelausfällung und/oder Abdampfen des Lösungsmittels, z. B. Gefriertrocknung, aus der Reaktionsmischung gewonnen werden.
Pharmazeutische Präparate aus (vorzugsweise weniger als 80, insbesondere weniger als 50%-Masse) einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes dersel-
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oderkapseln und Dragées : mikrokristalline Celulose, Calciumphosphat, Diatomeenerde, ein Zucker, wie Lactose, Dextrose oder Mannit, Talk, Stearinsäure, Stärke, Natriumbicarbonat und/oder Gelatine ; für Suppositorien : natürliche oder gehärtete Öle oder Wachse ; und für Inhalationspräparate : grobe Lactose. Die Verbindung der Formel (I) oder das pharmazeutisch annehmbare Salz derselben liegt
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vorzugsweise in einer Form mit einem durchschnittlichen Massendurchmesser von 0,01 bis 10 pm vor.
Die Präparate können auch geeignete Konservierungs-, Stabilisierungs-und Netzmittel, Mittel zum Löslichmachen. Süssen und Färben sowie zum Aromatisieren enthalten ; sie können gegebenen- falls in Depotform formuliert werden. Bevorzugt werden Präparate, die zur ösophagealen Einnahme bestimmt sind und ihren Inhalt im gastrointestinalen Trakt freisetzen.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung, ohne sie zu beschränken.
Beispiel 1 : 4,6-Dioxo-10-propyl-4H, 6H-pyrano [3, 2-g] chinolin-2. 8-dicarbonsäure a) 4-Acetamido-2-allyloxyacetophenon
19, 3 g 4-Acetamido-2-hydroxyacetophenon, 12. 1 ml Allylbromid und 21, 5 g wasserfreies Kalium- carbonat wurden in 250 ml trockenem Dimethylformamid 24 h bei Zimmertemperatur gerührt. Die
Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen und das Produkt mit Äthylacetat extrahiert. Dann wurde die organische Lösung gründlich mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Man erhielt 20. 5 g des obigen Produktes (a) als lederfarbenen Fest- stoff.
Die Struktur des Produktes wurde durch NMR- und Massenspektroskopie bestätigt. b) 4-Acetamido-3-allyl-2-hydroxyacetophenon
18, 4 g des obigen Allyläthers wurden 4 h auf 200 bis 210 C erhitzt. Man erhielt 17, 1 g des thermisch umgelagerten Produktes (b) als braunen Feststoff. Wieder wurde die Struktur durch NMR- und Massenspektroskopie bestätigt. c) 4-Acetamido-2-hydroxy-3-propylacetophenon
17 g des Produktes aus Stufe (b) wurden in Eisessig gelöst und in Anwesenheit von Adams-
Katalysator hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme aufhörte, Der Katalysator wurde durch ein Kiesel- gurfilter abfiltriert und das Filtrat eingedampft ; man erhielt 13,0 g eines fast farblosen Feststoffes.
Massen- und NMR-Spektren bestätigen die Struktur des Produktes. d) Äthyl-7-acetamido-4-oxo-B-propyl-4H-l-benzopyran-2-carbQxylat
Eine Mischung aus 19, 3 g (17, 9 ml) Diäthyloxalat und 12, 4 g des obigen Produktes aus Stufe (c) in 100 ml trockenem Äthanol wurde unter Rühren zu einer Lösung aus Natriumäthoxyd in Äthanol (hergestellt durch Lösen von 6, 1 g Natrium in 200 ml trockenem Äthanol) zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde 3 h zum Rückfluss erhitzt und dann in verdünnte Salzsäure und Chloroform gegossen. Die Chloroformschicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels erhielt man einen braunen Feststoff, der in 300 ml Äthanol, das 3 ml konz.
Salzsäure enthielt, gelöst wurde ; dann wurde 1 h zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen und das Produkt in Äthylacetat extrahiert, das mit Wasser gewaschen und getrocknet wurde. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und hinterliess 10 g eines klebrigen Feststoffes, der die mit dem erwarteten Produkt übereinstimmenden Massen- und NMR-Spektren hatte. e) Äthyl-7-amino-4-oxo-6-propyl-4H-1-benzopyran-2-carboxylat
Eine Lösung von 10 g des Amids aus Stufe (d) in 300 ml Äthanol, das 5 ml konz. Salzsäure enthielt, wurde 8 h zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt und in Äthylacetat extrahiert.
Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wobei man ein dunkelbraunes, halbfestes Material erhielt, das nach Chromatographie auf einer Kieselsäuregelkolonne unter Verwendung von Äther als Eluierungsmittel 4, 8 g des gewünschten Produktes lieferte, dessen Struktur durch Massen- und NMR-Spektren bestätigt wurde ; Fp. 84 bis 87 C. f) 8-Äthoxycarbonyl-2-methoxycarbonyl-4, 6-dioxo-10-propyl-4H, 6H-pyrano [3, 2-g] chinolin
2, 0 g des Aminobenzpyrans aus Stufe (e) und 1, 24 g 0. 01 mI) Dimethylacetylendicarboxylat wurden in 30 ml Äthanol 26 h zum Rückfluss erhitzt.
Die Reaktionsmischung wurde auf OIC abgekühlt und der unlösliche, gelb-braune Feststoff wurde abfiltriert, mit wenig Äthanol gewaschen und getrocknet ; man erhielt 2. 0 g eines Produktes, das eine Mischung der Malein- und Fumarsäure- ester, erhalten durch Michael-Addition des Amins an das Acetylen, war.
2, 0 g dieser Estermischung wurden mit 30 ml Polyphosphorsäure behandelt und auf dem Wasserdampfbad unter Rühren 20 min erhitzt. Dann wurde die Reaktionsmischung in Eis gegossen und mit Äthylacetat gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und hinterliess 1, 6 g eines gelb-orangen Feststoffes.
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Nach Umkristallisation desselben aus Äthylacetat erhielt man das gewünschte Produkt in Form flockiger, orangefarbener Nadeln mit einem Fp. von 187 bis 188 C.
Analyse :
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<tb>
<tb> Ber. <SEP> für <SEP> C <SEP> 2. <SEP> H10 <SEP> NO <SEP> ? <SEP> : <SEP> C <SEP> 62. <SEP> 3 <SEP> H <SEP> 4. <SEP> 9 <SEP> N <SEP> 3. <SEP> 6% <SEP>
<tb> gef. <SEP> : <SEP> C <SEP> 62. <SEP> 0 <SEP> H <SEP> 5. <SEP> 1 <SEP> N <SEP> 3, <SEP> 7%. <SEP>
<tb>
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4, 6-Dioxo-10-propyl-4H, 6H-pyrano [3, 2-g] chinolin-2.2. 5 g des obigen Bisesters wurden mit 1, 64 g Natriumbicarbonat in 100 ml Äthanol und 50 ml Wasser 1 1/2 h zum Rückfluss erhitzt, dann in Wasser gegossen und zur Ausfällung eines gelatinösen Feststoffes angesäuert. Dieser wurde abfiltriert, mit Äthanol zum Rückfluss erhitzt und das Produkt (1, 4 g) durch Zentrifugieren abgetrennt ; Fp. 303 bis 304 C (Zers.). Die Struktur des Produktes
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unter Rühren bis zur Erzielung einer klaren Lösung erwärmt.
Diese wurde filtriert und das Filtrat zu 1,43 g des gewünschten Dinatriumsalzes gefriergetrocknet.
Analyse:
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<tb>
<tb> Ber. <SEP> für <SEP> C17 <SEP> H11 <SEP> NO, <SEP> Naz. <SEP> 12. <SEP> 5% <SEP> H2O <SEP> : <SEP> C <SEP> 46. <SEP> 1 <SEP> H <SEP> 3. <SEP> 8 <SEP> N <SEP> 3, <SEP> 15% <SEP>
<tb> gef. <SEP> : <SEP> C <SEP> 46. <SEP> 1 <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 0 <SEP> N <SEP> 2. <SEP> 9 <SEP> %. <SEP>
<tb>
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4, 6-Dioxo-l-äthyI-10-propyl-4H. 6H-pyrano [3, 2-g] chinolin-Z. B-dioarbonsäure92, 6 g 4- (N-Acetyl-N-äthyl)-amino-2-hydroxyacetophenon, 51 ml Allylbromid und 90, 4 g wasserfreies Kaliumcarbonat wurden 17 h in 500 ml trockenem Dimethylformamid gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen und das Produkt mit Äther extrahiert. Die organische Lösung wurde gründlich mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft.
Als Produkt erhielt man 102, 5 g eines Öls, dessen Struktur durch NMR- und Massenspektroskopie bestätigt wurde. b) 4- (N-Acetyl-N-äthyl)-amino-3-propyl-2-hydroxyacetophenon
100, 5 g des Allylätherproduktes aus Stufe (a) wurden in 300 ml Diäthylanilin 3 h zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, in verdünnte Salzsäure gegossen und in Äther extrahiert ; dann wurde mit verdünnter Salzsäure und anschliessend mit Wasser gewaschen. Die organische Lösung wurde mit 10%iger Natriumhydroxydlösung extrahiert und dann angesäuert. Das ausgefallene Produkt wurde mit Äther extrahiert und über Magnesiumsulfat getrocknet.
Die erhaltene ätherische Lösung wurde zur Trockne eingedampft und lieferte 78, 7 g eines gelb-braunen Öls, das
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(N-AcetyI-N-äthyl)-amino-3-allyl-2-hydroxyacetophenon- amino-3-allyl-2-hydroxyacetophenon war.
Diese Mischung wurde in 500 ml Äthanol und 20 ml Eisessig gelöst und in Anwesenheit von Adams-Katalysator hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme aufhörte. Der Katalysator wurde durch Kieselgur abfiltriert und das Filtrat zu 79,9 g eines braunen Öls eingedampft ; dieses war eine
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44 g 4-(N-Acetyl-N-äthyl)-amino-3-propyl-2-hydroxyacetophenon wurden in 100 ml 48% igem Bromwasserstoff in Eisessig, 500 ml Eisessig und 20 ml Wasser 6 h zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Eiswasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert, mit Wasser, Natriumbicarbonatlösung und nochmals mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das organische Lösungsmittel wurde zur Trockne abgedampft und hinterliess 34 g der obigen Verbindung (c) als rotes Öl.
Die Struktur wurde durch NMR- und Massenspektroskopie bestätigt.
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d) Methyl-6-acetyl-1-äthyl-7-hydroxy-4-oxo-8-propyl-4H-chinolin-2-carboxylat
17 g des'Aminproduktes aus Stufe c) und 11, 3 ml Dimethacetylendicarboxylat wurden in 300 ml Äthanol 17 h zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und zur Trockne eingedampft, wobei ein tiefrotes Öl erhalten wurde, das nach Chromatographie auf einer Kieselsäuregelkolonne unter Verwendung von 1 : 1 Äther/Petroläther als Eluierungsmittel 19, 1 g Dimethyl-1- (4-ace- tyl-3-hydroxy-2-propylphenyl)-N-äthylaminomaleat ergab, Fp. 83 bis 87 C.
5 g des Maleinesters wurden unter Rühren in 100 ml Polyphosphorsäure 10 min auf dem Wasserdampfbad erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und auf eine Mischung aus Eiswasser und Äthylacetat gegossen. Die organische Lösung wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde zur Trockne abgedampft und hinterliess einen blassgelben Feststoff, der durch Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie gereinigt wurde und 2, 6 g der obigen Verbindung (d) mit einem Fp. von 121 bis 1230C lieferte.
Analyse :
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<tb>
<tb> Ber. <SEP> für <SEP> C18H21 <SEP> NO5: <SEP> C <SEP> 65,3 <SEP> H <SEP> 6,34 <SEP> N <SEP> 4,23%
<tb> gef. <SEP> : <SEP> G <SEP> 65. <SEP> 5 <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 6 <SEP> N <SEP> 4. <SEP> 2 <SEP> %. <SEP>
<tb>
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als blassgelben Feststoff (100 g). e) Diäthyl-4, 6-dioxo-l-äthyl-10-propyl-4H. 6H-pyrano [3. 2-g] chinolin-2. 8-dicarboxylat
1, 0 g des Hydroxyketonproduktes aus Stufe (d) und 3, 3 ml Diäthyloxalat in 25 ml trockenem Dimethylformamid wurden zu 0, 581 g eines mit Äther gewaschenen. 50%igen Natriumhydrids in 20 ml trockenem Dimethylformamid zugefügt, und die Reaktionsmischung wurde 4 h gerührt, dann in Wasser gegossen, angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Dann wurde mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet.
Das Lösungsmittel wurde zur Trockne abgedampft und lieferte ein Öl. das in 100 ml Äthanol gelöst wurde, worauf einige Tropfen konz. Salzsäure zugefügt wurden. Die Lösung wurde 1/2 h zum Rückfluss erhitzt, abgekühlt, in Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Es wurde mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde zur Trockne abgedampft und hinterliess ein Öl. das sich durch Verreiben mit 1, 2 g (40 bis 60 C) Petroläther verfestigte. Die Struktur der Verbindung wurde durch NMR bestätigt. f)4,6-Dioxo-1-äthyl-10-propyl-4H,6H-pyrano [3,2-g]chinolin-2,8-dicarbonsäure
1, 0 g des obigen Bisesters und 0, 767 g Natriumbicarbonat in 85 ml Äthanol und 32 ml Wasser wurden 4 h zum Rückfluss erhitzt.
Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen, angesäuert und der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet. Das Produkt wurde durch Verreiben mit siedendem Äthanol und dann zweimal mit siedendem Aceton gereinigt. Nach jedem Verreiben wurde die Mischung zentrifugiert und die überstehende Flüssigkeit abdekantiert. Der verbleibende Feststoff wurde getrocknet und lieferte 0, 547 g der geforderten Disäure als gelbes Pulver, Fp. 298 bis 300'C (Zers.).
Analyse :
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<tb>
<tb> Ber. <SEP> für <SEP> C, <SEP> H <SEP> NO, <SEP> : <SEP> C <SEP> 61. <SEP> 5 <SEP> H <SEP> 4. <SEP> 6 <SEP> N <SEP> 3, <SEP> 79%
<tb> gef.: <SEP> C <SEP> 61,3 <SEP> H <SEP> 5,0 <SEP> N <SEP> 3,6 <SEP> %.
<tb>
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8-dicarboxylatnat behandelt. Die erhaltene Lösung wurde filtriert und das Filtrat bis zur vollständigen Ausfällung des Produktes mit Aceton behandelt. Das gewünschte Dinatriumsalz wurde abfiltriert und getrocknet, wobei 3, 39 g eines blassgelben Pulvers erhalten wurden.
Analyse :
EMI6.5
<tb>
<tb> Ber. <SEP> für <SEP> CUH1sNNa2Q7 <SEP> (6. <SEP> 9% <SEP> Wasser) <SEP> : <SEP> C <SEP> 51. <SEP> 1 <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 1 <SEP> N <SEP> 3, <SEP> 1% <SEP>
<tb> gef. <SEP> : <SEP> C <SEP> 51. <SEP> 1 <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 3 <SEP> N <SEP> 3. <SEP> 0%. <SEP>
<tb>
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Beispiel 3 : Gemäss den obigen Verfahren wurden die folgenden Verbindungen der Formel (I) hergestellt :
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Beispiel 4 : Die folgenden Verbindungen der Formel (I) wurden gemäss den obigen Verfahren hergestellt : i) 7-(3-Methylbutyl)-4,10-dioxo-4H,10h-pyrano[2,3-f] chinolin-2,8-dicarbonsäure, Fp. 246 bis 2480C (Zers. ). ii) 9-(3-Mehtylbutyl)-4,6-dioxo;-4H,6H-pyrano [ 3,2-g] chinolin-2,8-dicarbonsäure, Fp. 302 bis
304 C (Zers. ). iii) Dinatrium-7-äthyl-4,10-dioxo-4H,10H-pyrano[2,3-f]chinolin-2,6-dicarboxylat
Analyse :
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<tb>
<tb> Ber. <SEP> für <SEP> C15H9NNa2O7 <SEP> (14,4% <SEP> H2O): <SEP> C <SEP> 44,1 <SEP> H <SEP> 3. <SEP> 7 <SEP> N <SEP> 3. <SEP> 2% <SEP>
<tb> gef. <SEP> : <SEP> C <SEP> 44. <SEP> 1 <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 5 <SEP> N <SEP> 3. <SEP> 3%. <SEP>
<tb>
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:hergestellt :
a) 5-Methoxy-4,7-dioxo-4H,7H-pyrano [3,2-h] chinolin-2,9-dicarbonsäure. Fp. 294 bis 296 C (Zers. ).
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6-Dioxo-10- (prop-2-enyl)-4H. 6H-pyrano [3-2-g] chinolin-2, 8-dicarbonsäure.Analyse :
EMI7.5
<tb>
<tb> Ber. <SEP> für <SEP> CHtsNNa <SEP> : <SEP> 0,. <SEP> 6. <SEP> 11 <SEP> H2O <SEP> : <SEP> C <SEP> 45. <SEP> 74 <SEP> H <SEP> 2. <SEP> 1 <SEP> N <SEP> 3, <SEP> 8% <SEP>
<tb> gef. <SEP> : <SEP> C <SEP> 45. <SEP> 74 <SEP> H <SEP> 2,45 <SEP> N <SEP> 3,6%.
<tb>
e) 4,10-Dioxo-4H,10H-pyrano[2,3-f] chinolin-2, 8-dicarbonsäure-dinatriumsalz
Analyse :
EMI7.6
<tb>
<tb> Ber. <SEP> für <SEP> C14H5NNa2O7.2H2O: <SEP> C <SEP> 44. <SEP> 1 <SEP> H <SEP> 2. <SEP> 38 <SEP> N <SEP> 3, <SEP> 67% <SEP>
<tb> gef. <SEP> :
<SEP> C <SEP> 44. <SEP> 36 <SEP> H <SEP> 2. <SEP> 18 <SEP> N <SEP> 3. <SEP> 54%. <SEP>
<tb>
f) 10-Methyl-4, 6-dioxo-4H, 6H-pyrano [3, 2-g] chinolin-2, 8-dicarbonsäure, Fp. 302 C.
**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.