DE2343291C3 - 2-Carboxy-4-oxo-4H,10H-(2)-benzopyrano[43-g] -(l)-benzopyrane und deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel - Google Patents
2-Carboxy-4-oxo-4H,10H-(2)-benzopyrano[43-g] -(l)-benzopyrane und deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende ArzneimittelInfo
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Description
It
C-CH3
OH
(H)
R1
worin
die Reste Ri bis Rj die in Anspruch 1 angegebene
Bedeutung besitzen, in einem nicht wäßrigen basischen Medium mit Oxalsäurediäthylester umsetzt, oder
b) einen 6H-Dibenzo-[b,d]-pyranyI-(3)-fumarsäureäther der allgemeinen Formel
O—C=CH-COOH
COOH
(111)
R,
R1
worin
die Reste R1 bis R5 die in Anspruch 1 angeführte
Bedeutung besitzen, mit einer starken Mineralsäure behandelt und gegebenenfalls die nach a) oder b)
erhaltene Verbindung in üblicher Weise in ein pharmazeutisch verträgliches Salz überführt
3, Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 neben üblichen inerten Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln.
Die Erfindung betrifft 2-Carboxy-4-oxo-4 H1IO H-(2)-benzopyrano-[4,3-g]-(l)-benzopyrane der allgemeinen
Formel
C-OH
R1
in der
Ri ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe,
R2 ein Wasserstoffatom oder die Methoxygruppe
R3 ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom oder eine jo Hydroxy- oder Nitro- oder Alkoxygruppe mit 1 —3
droxyäthoxygruppe,
R< ein Wasserstoff- oder ein Chloratom oder die
Methoxygruppe und
J5 Rs ein Wasserstoff- oder Chloratom oder die Nitro-,
bedeuten und deren pharmazeutisch verträgliche Salze und Verfahren zu deren Herstellung sowie diese
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, insbesondere das 2-Carboxy-4-oxo-10,10-dimethyI-4H,l 0H-[43-g>
(l)-benzopyran besitzen hervorragende antiallergische Eigenschaften und sind hierbei dem aus der DE-OS
1543 579 bekannten l,3-bis-(2-Carboxychromon-5-yloxy)-2-hydroxypropan eindeutig überlegen. Insbesondere tritt die Hemmwirkung auf allergische Reaktionen
. bereits in wesentlich geringerer Dosierung ein als bei der bekannten Verbindung.
Die antiallergische Wirkung wurde an Ratten im sogenannten PCA-Test (passive cutaneous anaphylaxis-Test) gemessen. Hierbei wird die Rattenhaut mittels
intradermaler Injektionen verschiedener Verdünnungen (unverdünnt und in Verdünnungen 1 :3, 1 :9, 1 :27
usw.) von Eialbumin-Antiserum sensibilisiert Einen Tag später erhlaten die Tiere Eialbumin in Evansblau-Lösung i.v. Durch Messung der Größe der Blaufärbung
wird der PCA-Titer bestimmt Die zu testenden Verbindungen werden in verschiedenen Konzentratio
nen i. v. zusammen mit der Evansblau-Lösung gegeben.
Jede Ratte erhält 5 mg Eialbumin, gelöst in 1 ml einer Lösung von 0,25% Evansblau in steriler Salzlösung. 25
bis 30 Minuten nach Gabe des Farbstoffes und der Testsubstanz werden die Tiere getötet und die
Blaufärbung der inneren Oberfläche der Haut in mm2 ausgemessen.
Der PCA-Titer ist der reziproke Wert derjenigen Serumverdünnung, bei der eine Blaufärbung mit einem
Durchmesser von wenigstens 5 mm gerade noch zu erkennen ist Die Reduktion des PCA-Titers ist ein MaQ
für die Hemmung allergischer Reaktionen, im vorliegenden Fall gegen Albumin,
Die folgende Tabelle zeigt die überlegene Wirkung einiger erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber
dem bekannten l,3-bis-(2-Carboxychromon-5-yloxy)-2-hydroxypropan:
F. C
(Freie Säure) |
Salz1) |
% Reduktion
des PCA-Titers bei 1 mg/kg Lv^SAM*) |
309-311 | Na | 64,3 ±7,2 |
247-250 | EA | 70,3 ±3,7 |
304-306 | Na | 60,0±0 |
297-300 | EA | 60,0±12,3 |
305-308 | Na | 77,8±6,7 |
230-274 | Na | 66,7+9,6 |
340 | Na | 73,4 ±7,7 |
294-295
(Zers.) |
Na | 67,7 ±0 |
293-300 | EA | 50,0 ±16,7 |
26,7±14,1 |
2-Carboxy-4-oxo-4H,10H-(2)-benzopyrano-[4,3-g]-(l)-benzopyran
(Beispiel 1)
2-Carboxy-4-oxo-10,10-dimethyMH,10H-(2)-benzopyrano-[4,3-g]-(l)-benzopyran (Beispiel 2)
2-Carboxy-4-oxo-8-chIor-I0,10-dimethyl-4H,10H-(2)-benzopyrano-[4,3-gHl)-benzopyran (Beispiel 4)
2-Carboxy-4-oxo-8-fluor-10,lQ-dimethyMH,lQH-(2)-benzopyrano-[4,3-g]-(l)-benzopyran (Beispiel 7)
2-Carboxy-4-oxo-8-hydroxy-10,I0-dimethyMH,10H-(2)-benzopyranb-[4,3-g]-(l)-benzopyran (Beispiel 8)
2-Carboxy-4-oxo-8-methoxy-10,10-dimethyl-4H,10H-(2)-benzopyrano-[4,3-gMl)-benzopyran (Beispiel 3)
2-Carboxy-4-oxo-8-acetoxy-10,10-dimethyMH, l0H-(2)-benzopyrano-[4^-g]-(l)-benzopyran (Beispie! 8)
2-Carboxy-4-oxo-7,S-dimethoxy-10,10-dimethyl-4H,10H-(2)-benzopyrano-[4,3-g]-(l)-benzopyran (Beispiel 6)
2-Carboxy-4-oxo-8-nitro-l0,10-climethyl-4H,l0H-(2)-benzopyrano-[4,3-g]-(l)-benzopyran (Beispiel 2)
') EA = Äthanolaminsalz.
2) SAM = Standardabweichung vom Mittelwert.
Die Verbindung 2-Carboxy-4-oxo-10,10-dimethyl-4H,10H-(2)-benzopyrano-[43-g]-(l)-benzopyran wurde
außerdem, ebenfalls im Vergleich mit dem Dinatriumsalz der Cromoglycinsäure, am sogenannten Affen-Asthma-Modell untersucht:
Es werden nur solche Rhesus-Affen (Maccaca Mulatta) verwendet, die empfindlich gegen intradermal >o
injiziertes Schweineaskarisantigen sind.
Der Asthmatest beginnt mit der Gabe einer Aerosolkonzentration von 10 μg N/ml. Die Dosis wird
in zwei wöchentlichen Intervallen bis zu einer maximalen Konzentration von 316 μg N/ml erhöht
Affen, die bei dieser Konzentration nicht mit einer Bronchokonstriktion reagieren, werden aus dem Test
genommen. (Nur ca. 30% der hautreaktiven Affen reagieren mit einer Bronchokonstriktion auf eine
Askaris-Aerosolbelastung.) Die einmal festgestellte Dosis für die Empfindlichkeit wird bei dem entsprechenden Affen in jedem folgenden Experiment verwendet.
Die Affen werden narkotisiert und die entsprechen- (,5
den Katheter in den Bronchialbaum bzw. den Oesophagus eingeführt Sodann werden die Affen in aufrechte
Haltung gebracht und die Katheter mit den Registriergeräten verbunden. Während einer lOminütigen Kontrollperiode wird der Atemwegswiderstand alle 2
Minuten geprüft und das Mittel berechnet Danach erfolgt die Gabe eines Kochsalzaerosols (3 Minuten
direkt durch den Endotrachealtubus). Nach dem
Absaugen der Luftwege wird der Widerstand 10 Minuten bestimmt Anschließend wird die zu testende
Substanz entweder i. v. oder mittels Aerosol appliziert Nach 10 Minuten wird der Atemwegswiderstand
überprüft um sicherzugehen, daß keine Veränderungen gegenüber der Kontrollperiode eingetreten sind.
Bei oraler Gabe der Testsubstanz vergeht einige Zeit bis zu ihrer Resorption. Aus diesem Grund wird die
Substanz bereits kurz nach Einleitung der Anästhesie gegeben, das heißt, ca. 60 Minuten vor Prüfung auf
Substanzwirkung.
Die vorgewählten Konzentrationen an Askaris in isotonischer Kochsalzlösung werden mit einem Vernebler 3 Minuten lang in die Luftwege appliziert Der
Atemwegswiderstand wird unmittelbar danach und während der folgenden 10 Minuten noch mehrmals
überprüft. 30 Minuten nach Askarisgabe ist der Test beendet.
Der Atemwegswiderstand wird errechnet aus dem Anstieg der Geraden auf dem Oszilloskop nach folgender Formel:
wobei die Druck- und Durchflußempfindlichkeit die Empfindlichkeiten des Oszilloskops darstellen. Die Resultate werden ausgedrückt als prozentuale Änderung im Atemwegs widerstand zwischen Behandlungs- und
Kontrollperiode.
AfTen- Asthma-Modell | Dosis | Appli | Atemwegs wider | Atemwegsge- |
(an 4 Affen) | mg/kg | kationsart | stand % Änc! ,-ung | schwindigkei: |
Gruppe | ±SAM | % Änderung | ||
Anzah! der Versuche | ±SAM | |||
_ | — | + 49,4±8,0 | 145±19 | |
Kontrolle (18) | 20 | i.v. | + 15 ±5,8 | 82±14 |
PR-D 92-EA*) (10) | 5% | Aerosol | + 21,7+6,3 | 60,5 + 19 |
PR-D 92-EA*) (10) | 50 | p.o. | + 10,2±8,l | 93+21 |
PR-D 92-EA*) (4) | 100 | p.o. | + 5,2 ±10,4 | 138+52 |
PR-D 92-EA*) (4) | 200 | p.o. | + 6,0 ±5,1 | 94,2 ±27,7 |
PR-D 92-EA*) (8) | 20 | i.v. | + 25,0±24 | 116±23 |
Chromoglycinsäure di-Na-Salz (10) | 5% | Aerosol | + 15,3 ±10,1 | 70,6 ±27 |
Cromoglycinsäure di-Na-Salz (8) | 50 | p.o. | + 31,7±17 | 95,6+21 |
Cromoglycinsäure di-Na-Salz (4) | 200 | p.o. | + 10,2 ±7,7 | 81,8+28 |
Cromoglycinsäure di-Na-Salz (8) | ||||
*) PR-D92-EA = 2-Carboxy-4-oxo-10,10-dimethyl-4H,10H-(2)-benzopyrano-[4,3-g]-(l)-benzopyran, Äthanolamiwalz.
Aus der Tabelle geht hervor, daß der Atemwegswiderstand der mit Schweineaskarisantigen vorbehandelten Tiere nach Gabe des Äthanolaninsalzes von
2-Carboxy-4-oxo-10,10-dimethyl-4 H,10 H-(2)-benzopyrano-[4,3-g]-(l)-benzopyrah deutlich geringer ist als
nach Gabe des bekannten Dinatriumsalzes der Cromoglycinsäure.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich daher zur Behandlung von allergischem Asthma,
Heufieber, Nesselsucht, Ekzemen, atopischen Dermatitidei und anderen allergischen Krankheiten,
Für die Anwendung in der Therapie werden die erfindungsgemäßen Verbindungen mit den üblichei.
pharmazeutischen Füll- oder Trägerstoffen, Streck-, Spreng-, Binde-, Gleit-, Dickungs- oder Verdünnungsmitteln bzw. Lösungsvermittlern oder Mitteln zur
Erzielung eines Depoteffektes gemischt, die eine enterale oder parenterale Anwendung gestatten. Als bo
pharmazeutische Zubereitungsformen kommen z.B. Tabletten, Dragies, Pillen, Kapseln, Lösungen, Suspensionen, Salben, Puder, Tinkturen, Injektionslösungen
oder Aerosole infrage, wobei außer den erfindungsgemäßen Wirkstoffen zum Beispiel noch Konservierungsoder Stabilisierungsmittel, Emulgatoren, Puffersubstanzen zugefügt werden.
allgemeinen 5—50 mg des Wirkstoffs pro Dosis für
parenterale Anwendung und zur Inhalation oder 50—500 mg an dem betreffenden Wirkstoff pro Dosis
für die orale Anwendung betragen.
Die 2-Carboxy-4-oxo-4 H,10 H-(2)-benzopyrano-
^^-gK^benzopyrane der oben angegebenen allgemeinen Formel (I) und deren pharmazeutisch verträgliehe Salze werden dadurch hergestellt, daß man in an
sich bekannter Weise
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
worin
die Reste R' bis R; die oben angeführte Bedeutung
besitzen, in einem nicht wäßrigen basischen Medium mit Oxalsäurediäthylester umsetzt, oder
b) einen 6-H-Dibenzo-[b,d]-pyranyl-(3)-fumarsäureäther der allger-;inen Formel
O C=CH-COOII
COOH
(III)
die Reste Ri bis Rs die oben angeführte Bedeutung
besitzen, mit einer starken Mineralsäure behandelt und r> gegebenenfalls die nach a) oder b) erhaltene Verbindung
in üblicher Weise in ein pharmazeutisch verträgliches Salz überführt.
Reaktionskomponenten in einem nicht wäßrigen Lö- >i>
sungsmittel gelöst oder suspendiert und bei Zimmertemperatur oder unter gelindem Erwärmen in das
basische Medium, beispielsweise Natriumalkoholat, eingebracht.
Das Reaktionsgemisch wird sodann einige Zeit unter .>~> Rückfluß erhitzt und das entstandene rohe Kondensationsprodukt nach dem Abkühlen in Essigsäure, vorzugsweise in Gegenwart einer wäßrigen Mineralsäure, unter Rückfluß erhitzt.
Das Reaktionsgemisch wird sodann einige Zeit unter .>~> Rückfluß erhitzt und das entstandene rohe Kondensationsprodukt nach dem Abkühlen in Essigsäure, vorzugsweise in Gegenwart einer wäßrigen Mineralsäure, unter Rückfluß erhitzt.
Bei der Methode b) wird der Pyranylfumarsäureäther (HI) in einer starken Mineralsäure, beispielsweise
Schwefelsäure, gelöst und bei Raumtemperatur stehengelassen. Dtis Reaktionsgemisch wird in üblicher Weise
aufgearbeitet.
Zur Oberführung in die entsprechenden Salze wird die erhaltene Säure in Wasser gelöst beziehungsweise
suspendiert und die betreffende Base so lange zugegeben, bis ein pH-Wert von 7 erreicht ist. Die
resultierende Lösung des Salzes wird vorzugsweise gefriergetrocknet.da sich beim Eindampfen das Endprodukt
unter Umständen zersetzt.
Die zu verwendenden Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel Il lassen sich beispielsweise herstellen
a) durch Friessche Verschiebung des aus dem Phenol (1) durch Umsetzung mit Essigsäureanhydrid
erhaltenen Esters (2) in Gegenwart von Aluminiumchlorid oder
b) durch direkte Acetylieiung des Phenols (1) mit Essigsä jre/Bortrifluorid gemäß folgendem Schema
R,
OH lcH.,cj,O
Il
Il
.1,
\ CH1CO2H
•4 | \ | R, | O' | O |
R1 | :— oct | |||
R< | ||||
(2)
wobei in den Formeln die Reste Ri bis Rs die oben
angegebenen Bedeutungen besitzen.
Die Phenole (1) ihrerseits erhält man für Ri = Wasserstoff
durch Reduktion mittels Diboran-Bortrifluorid oder für Ri= Methyl durch Grignardierung der
entsprechenden Lactone der allgemeinen Formel
R1- -
-OH
13)
i=<
R, IT°
O
O
die wiederum nach dem von W. R. H. H u rtl ey in
Journal of Chemical Society 1929. S- ' 870 beschriebenen
Verfahren aus der entsprechend substituierten o-Brombenzoesäure mit einem geeigneten Resorcin-Derivat
hergestellt werden können.
Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel III können beispielsweise erhalten werden durch Unisetzung des
Phenols (1) mit Dimethylacetylendicarbonsäure im basischen Medium.
2-Carboxy-4-oxo-4H,10H-(2)-benzopyrano-[43-gV( 1 Vbenzopyran
Eine Suspension von 3,8 g ( = 0,016 Mol) 2-Acetyl-3-hydroxy-6H-dibenzo-[b,d]-pyran
vom F. 128-1300C in einem Gemisch aus 43 g (0,029 Mol) Diäthyloxalat und
60 ml Äthanol wird auf einmal in eine Lösung von 33 g (0,145MoI) Natrium in 60 ml Äthanol bei einer
Temperatur von 55° C eingerührt. Das Reaktionsgemisch wird 90 Minuten unter Rückfluß erhitzt und auf
15°C abgekühlt. Das feste rohe Kondensationsprodukt
wird filtriert, getrocknet und in einem Gemisch aus 53 ml Essigsäure und 20 ml Salzsäure 30 Minuten unter
Rückfluß erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und filtriert.
Das Rohprodukt wird durch Lösen in gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Ausfälle' mit
2-η wäßriger Salzsäure gereinigt und anschließend noch zweimal aus wäßrigem Dimethylsulfoxyd kristallisiert.
Man erhält 2,6 g = 56% d. Th. der Titelverbindung vom F. 30!5-3110C.
2-Carboxy-4-oxo-10,10-dimethyl-
4 H, 10H-(2)-benzopyrano-[43-gK' )-benzopyran
Methode a)
In eine Lösung von 6,4 g (0,278 Mol) Natrium in 250 ml Äthanol wird bei einer Temperatur von 500C
eine Suspension, bestehend aus 83 g (0,031 Mol)
ran vom F. 108—1090C in einer Mischung von 83 g
(0,057Mo!) Diäthyloxalat und 150 ml Äthano! eingenihrt
Das Reaktionsgemisch wird 45 Minuten unter Rückfluß erhitzt und dann auf 25° C abgekühlt
909 615/232
Das feste rohe Kondensationsprodukt wird abfiltriert, getrocknet und in einer Mischung von 110 ml Essigsäure
und 40 ml konzentrierter Salzsäure 45 Minuten unter Rückfluß erhitzt.
Das Reaktio-isgemisch wird abgekühlt und die ■-,
unlösliche gelbe feste Masse von der Lösung befreit. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus wäßrigem
Dimethylsulfoxyd erhält man 4,6g = 46% d.Th. der Titel<'irbindungvomF.247-250°C(Zers.).
Methode b)
1,6 g 6 6-Dimethyl-6H-dibenzo-[b,d]-pyranyl-(3)-fumarsäureäther (durch Ansäuern des Diäthanolaminsalzes erhalten), wird in 50 ml konzentrierter Schwefelsäure gelöst und 16 Stunden bei Raumtemperatur r,
stehengelassen. Danach wird das Reaktionsgemisch auf 300 g Eis gegossen und filtriert. Das unlösliche
Rohprodukt wird in 2 n-Natriumcarbonatlösung gelöst, die Lösung mit 2 n-Phosphorsäure auf pH 8 eingestellt
und mit Chloroform extrahiert. Sodann wird die 2» wäßrige Lösung mit 2 n-Phosphorsäure auf pH 4,5
gebracht und dreimal mit 50 ml eines Gemisches aus Chloroform und Methanol im Verhältnis 9 :1 extrahiert.
Die Extrakte werden getrocknet, das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand aus wäßrigem Dimethyl- y,
sulfoxyd umkristallisiert. Man erhält die Titelverbindung vom F. 247 —25O0C (Zers.) in einer Ausbeute von
748 mg = 51 % d. Th.
Die bei dieser Methode verwendete Ausgangsverbindung ist wie folgt hergestellt worden: m
Ein Gemisch aus 2,2 g (0,01 Mol) 3-Hydroxy-6,6-dimethy|-6H-dibenzo-[b,d]-pyran und 1,4 g (0,01 Mol)
Acetylendicarbonsäuredimethylester werden unter Erwärmen auf einem Dampfbad mit 4 Tropfen Benzyltrimethylammoniumhydroxyd (Triton B) behandelt. Das r>
sich bildende rotbraune Ol wird weitere 20 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt und danach mit einer Lösung
von 1,1 g (0,027 Mol) Natriumhydroxyd in 6 ml Wasser und 3,2 ml Methanol versetzt. Das erhaltene Gemisch
wird 40 Minuten auf 80° C erhitzt, mit 100 ml Wasser verdünnt, mit 2 n-Phosphorsäure auf pH 7,5 gebracht
und zweimal mit 50 ml Äther extrahiert Der wäßrige Anteil wird auf pH 4 angesäuert und viermal mit 50 ml
Äther extrahiert Die vereinigten Ätherextrakte werden in üblicher Weise über das Diäthanolaminsalz gereinigt
thyi-6 H-dibenzo-[b,dj-pyranyi-(3)-fumarsäureäther
2,2g=48%d.Th.vomF.170-175°C.
1 Mol der rohen, nach a) oder b) erhaltenen Titelverbindung wird in der vierfachen Menge Dirnethylformamid gelöst und bei Zimmertemperatur im
Verlauf einer Stunde mit 1 Mol Äthanolamin versetzt Nach Zugabe von Äther wird das Reaktionsgemisch
über Nacht stehengelassen. Danach wird das Salz abfiltriert, mit Äther gewaschen und bei 50° C im
Vakuum getrocknet Man erhält das Äthanolaminsalz vom F. 199-204" C.
Das Natriumsalz wird in der Weise hergestellt daß man die Titelverbindung in Wasser suspendiert und
langsam mit 0,1 n-Natriumhydroxydlösung versetzt bis ein pH-Wert von 7 erreicht ist Wünscht man ein festes
Produkt, so kann die resultierende Lösung zur Vermeidung von Zersetzungen gefriergetrocknet werden.
Eine Suspension von 5 g = 0,0155 Mol des oben
erhaltenen 2-Carboxy-4-oxo-10,10-dimethyl-4 H,10 H-(2)-benzopyrano-r43-g]-(l)-benzopyrans in 100 ml
Eisessig werden über ί Stunde tropfenweise mit 20 ml
rauchender Salpetersäure (Dichte 1,60) versetzt; die
Temperatur wird dabei unter plus 3O°C gehalten. Nach beendeter Zugabe wird die Temperatur auf plus 40° C
erhöht und 24 Stunden beibehalten. Die abgeschiedenen gelben Kristalle werden mit heißem Äthanol gewaschen
und aus Essigsäure umkristallisiert. Man erhält 2,6 g=45% d.Th. 2^8^x^-4-0X0-8-^^0-10,10-dimethyl-4 H1IO H-(2)-benzopyrano-[4,3-g]-(l)-benzopyran
vom F. 293-300°C.
2-Carboxy-4-oxo-8-methoxy-10,10-dimethyl-4H,10H-(2)-benzopyrano-[4,3-g]-(l)-benzopyran
Eine Lösung von 300 mg (0,001 Mol) 2-Acetyl-3-hydroxy-6,6-dimethyl-8-methoxy-6H-dibenzo-[b,d]-pyran
(öl) und 0,27 g (0,018 Mol) Diäthyloxalat in 4 ml Äthanol
wird auf einmal zu einer gerührten Lösung von 0,21 g (0,009 Mol) Natrium in 6 ml Äthanol bei 50°C
zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt und anschließend auf 10° C
abgekühlt. Das feste Kondensationsprodukt wird isoliert, getrocknet und in einem Gemisch aus 2,3 ml
Essigsäure und 0,83 ml konzentrierter Salzsäure 75 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch
wird abgekühlt, die unlöslichen gelben Kristalle abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert. Man erhält
die Titelverbindung in einer Ausbeute von 170mg = 48% d.Th. mit einem Schmelzintervall von
230 bis 274° C.
Berechnet: C 68,18 gefunden: C 67,96
H 4,58 H 4,74
2-Carboxy-4-oxo-8-chIor-10,10-dimethyl-4 H, 10H-(2)-benzopy rano-[4,3-g]-( 1 )-benzopyran
In eine Lösung von 23 g (0,1 Mol) Natrium in 55 ml Äthanol wird bei 45°C eine Suspension aus 3,3 g
(0,011 Mol) 2-Acetyl-3-hydroxy-6,6-dimethyl-8-chIor-6H-dibenzo-[b,d]-pyran vom F. 204—205°C in einer
Mischung von 3,0 g (0,0205 Mol) Diäthyloxalat und 45 ml Äthanol auf einmal eingerührt Das Reaktionsgemisch wird 20 Minuten unter Rückfluß erhitzt und
sodann auf 80C abgekühlt
Das rohe feste Kondensationsprodukt wird isoliert, getrocknet und anschließend 45 Minuten in einem
Gemisch aus 32 ml Essigsäure und 11,5 ml konzentrierter Salzsäure unter Rückfluß erhitzt Das Reaktionsgemisch wird auf 25° C abgekühlt und Filtriert. Nach dem
Umkristallisieren aus wäßrigem Dimethylsulfoxyd erhält man die Titelverbindung vom F. 304-306°C in
einer Ausbeute von 2,1 g = 54% d. Th.
2-Carboxy-4-oxo-7-chlor-10,10-dimethyl-4H,10H-(2)-benzopvrano-[43-g]-( 1 )-benzopyran
In eine Lösung von 550 mg (0,024 Mol) Natrium in Äthanol wird bei 45° C eine Suspension, bestehend aus
730 mg (0,024 Mol) 2-AcetyI-3-hydroxy-6,6-dimethyl-9-chIor-6H-dibenzo-[b,d]-pyran vom F. 172-175° C in
einer Mischung aus 670 mg (0,0046 Mol) Diäthyloxalat und 8 ml Ä'thanol, auf einmal eingerührt Das Reaktionsgemisch wird 20 Minuten unter Rückfluß erhitzt und
sodann auf 10°C abgekühlt Das rohe feste Kondensa-
tionsprodukt wird isoliert und anschließend in einem
Gemisch aus 8 ml Essigsäure und 3 ml konzentrierter Salzsäure 60 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Das
Reaktionsgemisch wird abgekühlt und die unlöslichen hellbraunen Kristalle isoliert. Nach dem Umkristallisieren
aus wäßrigem Dimethylsulfoxyd erhält man die Titelverbindung vom F. 290—292°C in einer Ausbeute
von 390 mg=46% d. Th.
2-Carboxy-4-oxo-7,8-dimethoxy-10,10-dimethyl-4H,10H-(2)-benzopyrano-[4,3-g]-(l)-benzopyran
In eine Lösung von 200 mg (8,7 mMol) Natrium in 4 ml Äthanol wird bei einer Temperatur von 4O0C eine
Suspension, bestehend aus 270 mg (0,82 mMol) 2-Ace-
yyyyy
[b,d]-pyran und einer Mischung aus 8 ml Äthanol und 238 mg (1,63 mMol) Diäthyloxalat, eingerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter Rückfluß 40 Minuten lang erhitzt und dann auf 10°C abgekühlt. Das rohe unlösliche Kondensationsprodukt (400 mg) wird isoliert, getrocknet und sodann unter Rückfluß 1 Stunde in einer Mischung von 2,2 ml Essigsäure und 0,9 ml konzentrierter Salzsäure unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, das unlösliche Rohprodukt isoliert und mit Wasser gewaschen. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Methanol erhält man 180 mg (= 58% d. Th.) der Titelverbindung vom F. 294 - 295° C.
[b,d]-pyran und einer Mischung aus 8 ml Äthanol und 238 mg (1,63 mMol) Diäthyloxalat, eingerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter Rückfluß 40 Minuten lang erhitzt und dann auf 10°C abgekühlt. Das rohe unlösliche Kondensationsprodukt (400 mg) wird isoliert, getrocknet und sodann unter Rückfluß 1 Stunde in einer Mischung von 2,2 ml Essigsäure und 0,9 ml konzentrierter Salzsäure unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, das unlösliche Rohprodukt isoliert und mit Wasser gewaschen. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Methanol erhält man 180 mg (= 58% d. Th.) der Titelverbindung vom F. 294 - 295° C.
2-Carboxy-4-oxo-8-Πuor-10,10-dimethyl-4H,10H-(2)-benzopyrano-[4,3-g]-(l)-benzopyran
Zu einer Lösung von 9,6 g (0,41 Mol) Natrium in 200 ml Äthanol wird unter Rühren bei einer Temperatur
von 75° C eine Suspension, bestehend aus 13,5 g (0,047 Mol) 2-Acetyl-3-hydroxy-6,6-dimethyl-8-fluor-6
h-dibenzo-[b,d]-pyran in 12,5 g (0,0860 Mol) Diäthyloxalat
enthaltendem Äthanol (100 ml), auf einmal eingerührt. Das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten
unter Rückfluß erhitzt und dann abgekühlt. Das rohe feste Kondensationsprodukt wird isoliert, getrocknet
und danach 30 Minuten umer Rückfluß in einem Gemisch aus 103 ml Essigsäure und 41 ml Salzsäure
erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, die unlösliche feste Masse (8,0 g) isoliert und mit Wasser
gewaschen. Aus der Mutterlauge erhält man durch Stehenlassen eine zusätzliche Menge (2,0 g) des
Rohproduktes. Die vereinigten Rohprodukte (10 g) werden 5 Minuten bei Zimmertemperatur mit 1,8 g
(0,03 Mol) Äthanolamin in 100 ml Wasser gerührt. Es wird vom Unlöslichen abfiltriert, die wäßrige Äthanolaminiösung
angesäuert und das ausfallende unlösliche Rohprodukt gewaschen, getrocknet und aus Methanol
umkristallisiert. Man erhält 6,2 g (62,5% d.Th.) der
Titelverbindung vom F. 297—3000C.
gekühlt. Das rohe Kondensationsprodukt wird abgetrennt, getrocknet und in einem Gemisch aus 38,6 ml
Essigsäure und 15,7 mi konzentrierter Salzsäure 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Das resultierende
Reaktionsgemisch wird gekühlt und das unlösliche Rohprodukt (2,15 g) als Gemisch der Titelverbindung
und des entsprechenden Äthylesters identifiziert. Dieses Gemisch wird mit 100 ml wäßriger 2 n-Natriumcarbonatlösung
10 Minuten bei Zimmertemperatur behandelt. Die Lösung wird durch Filtrieren von 1,0 g des
unlöslichen Esters befreit und sodann mit 6 n-Salzsäure angesäuert. Nach dem Umkristallisieren aus wäßrigem
Dimethylsulfoxyd erhält man 1,15g (20% d.Th.) der Titelverbindung vom F. 305-3080C. 500mg = 0,0015
Mol des obigen 2-Carboxy-4-oxo-8-hydroxy-10,0-dimethyl-4H, 10H-(2)-benzopyrano-[4,3-gH 1 )-benzopyrans
und 1 g (0,01 Mol) Essigsäureanhydrid, das 5% Schwefelsäure enthält, werden 10 Minuten auf 1000C erhitzt.
Danach wird das Reaktionsgemisch gekühlt und mit 10 ml Äther aufgeschlemmt. Der Niederschlag wird
abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Äthylacetat umkristallisiert. Man erhält das 2-Carboxy-4-oxo-8-acetoxy-10,10-dimethyl-4H,10H-(2)-benzo-
pyrano-[4,3-g]-benzopyran als blaßgelbe kristalline Masse vom F. 340° C (Zers.
> 2600C). Ausbeute: 340 mg = 65% d. Th.
Trotz Undefinierten Schmelzpunktes war die Verbindung analytisch und spektroskopisch rein.
4 H, 10H-(2)-benzopyrano-[43-g]-( 1 )-benzopyran
Eine Suspension von 5 g (0,0176 Mol) 2-Acetyl-3,8-dihydroxy-10,10-dimethyl-6H-dibenzo-[b,d]-pyran
in 30 ml Äthanol und 4,7 g (0,032 MoI) Diäthyloxaiat wird bei 750C zu einer Lösung von 4 g (0,17 Mol) Natrium in
70 ml Äthanol zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 40 Minuten unter Rückfluß erhitzt und dann auf !30C
Gewichtsanalyse der % für: C21
Berechnet: C 66,31 gefunden: C 65,99
H 4,24
H 4,08
Nachstehend sind Beispiele für pharmazeutische η Präparate mit erfindungsgemäßen Verbindungen angegeben:
Tabletten
Zusammensetzung: | 0,100 g |
a) 2-Carboxy-4-oxo-10,10-dime- | 0,010 g |
thyl-4H,lÖH-(2)-benzopyrano- | 1390 g |
[4,3-g]-( 1 )-benzopyran. | 2,000 g |
Natriumsalz | |
Stearinsäure | 0,200 g |
Traubenzucker | 0,020 g |
1.780 g | |
b) Erfindungsgemäß | |
hergestellter Wirkstoff | |
Stearinsäure | |
Traubenzucker | |
2,000 g
Die Bestandteile werden in üblicher Weise zu Tabletten der vorstehend angegebenen Zusammensetzung
verarbeitet
Salben | g/100g Salbe |
Zusammensetzung: | |
bo Erfindungsgemäß hergestellter | 2,000 |
Wirkstoff | 0,011 |
Rauchende Salzsäure | 0,050 |
Natriumpyrosulfit | |
Gemisch aus gleichen Teilen | 20,000 |
b5 Cetylalkohol und Stearylalkohol | 5,000 |
Weiße Vaseline | 0.075 |
KürrJ.iches Bergamotteöl | 100,000 |
Destilliertes Wasser ad | |
Die Bestandteile werden in üblicher Weise zu einer Salbe verarbeitet.
Inhalationsaerosol | 1,00 Teil |
Zusammensetzung: | 0,20 Teile |
2-Carboxy-4-oxo-10,10-dimethyl- | |
4H,10H-(2)-benzopyrano-[4,3-g]- | 100,00 Teile |
(1 )-benzopyran, Natriumsalz | |
Sojalecithin | |
Treibgasmischung | |
(Frigenl1,12undl14)ad | |
Die Zubereitung wird vorzugsweise in Aerosolbehälter nut Dosierventil abgefüllt, der einzelne Hub wird SO
bemessen, daß eine Dosis von 5 bis 20 mg Wirkstoff abgegeben wird. Für die höheren Dosierungen des
angegebenen Bereichs werden Zubereitungen mit einem höheren Wirkstoffgehalt verwendet.
Ampullen (Injektionslösungen)
Zusammensetzung:
Zusammensetzung:
2-Carboxy-4-oxo-10,10-dimethyl-
4H,10H-(2)-benzopyrano-[4,3-g]-
(1 )ibenzopyran, Natriumsalz
Natriumpyrosulfit
Dinatriumsalz der Äthylendi-
amintetraessigsäure
Natriumchlorid
Doppelt destilliertes Wasser ad
5€;0 Gew.-Teile l.OGew.-Teil
O^ Gew.-Teile
8,5 Gew.-Teile
100O1O Gew.-Teile
Der Wirkstoff und die Hilfsstoffe werden in einer ausreichenden Menge Wasser gelöst und mit der
notwendigen Menge Wasser auf die gewünschte Konzentration gebracht. Die Lösung wird filtriert und
unter aseptischen Bedingungen in 1 ml Ampullen abgefüllt. Zuletzt werden die Ampullen sterilisiert und
verschlossen. Jede Ampulle enthält 50 ng Wirkstoff.
Claims (2)
1.2-Carboxy-4-oxo-4H,10H-(2)-benzopyrano-[43-g]-(l)-benzopyrane der allgemeinen Formel
in der
Ri ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe,
R.2 ein Wasserstoffatom oder die Methoxygruppe,
R3 ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom oder
eine Hydroxy- oder Nitro- oder Alkoxygruppe
mit 1 —3 Kohlenstoffatomen oder die Acetoxy-
oder /J-Hydroxyäthoxygruppe,
R4 ein Wasserstoff- oder ein Chloratom oder die
Methoxygruppe und
Rs ein Wasserstoff- oder Chloratom oder die Nitro-,
Hydroxy- oder Methoxygruppe
bedeuten und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
2. Verfahren zur Herstellung von 2-Carboxy-4-oxo-4H,10H-(2)-benzopyrano-[43-g]-(i)-benzopyranen gemäß Anspruch 1 und von deren pharmazeutisch verträglichen Salzen, dadurch gekennzeichnet
uaß man in an sich bekannter Weise
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
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