PL85433B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych 2-karboksy-4-keto-4H, 10H-(2)-benzo- pirano-[4, 3-g]-(l)-benzopiranów o wzorze ogól¬ nym 1, w którym Ri oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, R2, R4 i R3 sa takie same lub rózne i oznaczaja atom wodo¬ ru, grupe metylowa, hydroksylowa, metoksylowa lub acyloksylowa, atom chlorowca, grupe nitro¬ wa lub grupe SO3H, a R3 i R6 sa takie same lub rózne i oznaczaja atomy wodoru, grupe metylowa, hydroksylowa, metoksylowa lub acyloksylowa, atom chlorowca, grupe nitrowa lub grupe SO3H.Wedlug wynalazku nowe zwiazki wytwarza sie przez reakcje podstawionego 2-acetylo-3-hydro- ksy-6H-dwubenzo-[b, d]-piranu o wzorze ogól¬ nym 2, w którym Ri—R6 maja podane wyzej zna¬ czenie z estrem kwasu szczawiowego. Reakcja przebiega korzystnie w zasadowym bezwodnym srodowisku, np. w alkoholanie sodowym. Skladni¬ ki reakcji rozpuszcza sie przy tym lub zawiesza w bezwodnym rozpuszczalniku w temperaturze poko¬ jowej lub przy slabym ogrzewaniu wprowadza sie do zasadowego srodowiska. Mieszanine reak¬ cyjna ogrzewa sie nastepnie przez pewien czas pod chlodnica zwrotna i powstaly surowy pro¬ dukt kondensacji po oziebieniu ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w kwasie octowym, korzystnie w obecnosci wodnego roztworu kwasu mineral¬ nego.Otrzymany koncowy zwiazek o wzorze ogólnym 1 mozna ewentualnie przeprowadzic w jego sól.W tym celu kwas rozpuszcza sie w wodzie lub zawiesza i pozadana zasade dodaje sie az do o- siagniecia wartosci pH 7. Otrzymany roztwór so- li zwlaszcza liofilizuje sie poniewaz w warunkach odparowywania zwiazek o wzorze 1 rozklada sie.Zwiazki wyjsciowe o . wzorze 2 wytwarza sie np. przez przegrupowanie Friesa estru o wzo¬ rze 4 uzyskanego z fenolu o wzorze 3 przez re- akcje z bezwodnikiem octowym w obecnosci chlorku glinowego, lub przez bezposrednie ace- tylowanie fenolu o wzorze 3 za pomoca ukladu kwas octowy/trójfluorek borowy, zgodnie ze sche¬ matem podanym na rysunku. !5 Z kolei fenole o wzorze 3 otrzymuje sie w przypadku, gdy Rj oznacza atom wodoru, przez redukcje za pomoca dwuboranu-trójfluorku boro¬ wego, lub w przypadku, gdy Rt oznacza grupe alkilowa, przez alkilowanie Grignarda laktonów 29 o wzorze ogólnym 5, które moga byc wytworzo¬ ne z podstawionego kwasu o-brornobenzoesowego i pochodnej rezorcyny sposobem opisanym przez W, R. H. Hurtleya (J. Chem. Soc. 1929, strona 1870).Sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie otrzymane, np. nastepujace produkty koncowe, ewentualnie w postaci ich soli: 2-karboksy-4-ke- to-4H9 10iH-(!2)-Ibeinzopir aino-i['4, 3 Hg ]-fil)-ibenzojpiir ain 2-karboksy-4-keto-10, 10-dwumetylo-4H, 10H- -(2)-benzópirano-[4, 3-g]-(l)-benzopiran, 85 43385 432 2-karboksy-4-keto-8-fluo.ro-10, 10-dwumetylo-4H, l€'H-<2)-'beinizicpjra.no-[4, 3-ig]-i(l)-ibein,zoipirain,, 2-karboksy-4-keto-8-chloro-10, 10-dwumetylo-4H, 10H-(2)-benzopirano-[4, 3-g]-(l)-benzoplran, 2-karboksy-4-keto-7-chloro-10, 10-dwumetylo-4H, 10H-(2)-benzopirano-[4,3-g]-benzopiran, 2-karboksy-4-keto-3-metoksy-10, 10-dwumetylo-4H, 10H-(2)-benzop:rano-[4, 3-g]-(l)-benzopiran, 2-karboksy-4-keto-7, 8-dwumetoksy-10, 19-dwu- metylo-4H, 10H-(2)-benzopirano-[4, 3-g]-(l)-benzo- piran, 2-!kairboiksy-4-keito-7,. S-idjwuimetoksy-ilfl, 1G-idiwiuime- ty)lo-4H, 10H-!(2)-lb£;nzcipiirano-[4j 3-igHlHbeimzcipi- rain. 2-kerboksy-4-keto-10, 10-dwu-n-butylo-4H, 10H- -(2)-benzopirano-[4, 3-g]-(l)-benzopiran, 2-lk.arboikisy ^4-fce to-!71brom0'-i8-imet olksy-i 10,, 10-idrwoi- metylo-4H, 10H-(2)-benzopirano-[4, 3-g]-(l)-benzo- piran, 2-karboksy-4-keto-5, 10, 10-trójmetylo-4H, 10H- -(2)-benzopirano-[4, 3-g]-(l)-benzopiran, 2-karboksy-4-keto-8-nitro-10, 10-dwumetylo-4H, 10H-(2)-benzopirano-[4, 3-g]-(l)-benzopiran, 2-karboksy-4-keto-8-sulfo-10, 10-dwumetylo-4H, 10H-(2)-benzopirano-[4, 3-g]-(l)-benzopiran.Nowe zwiazki, zwlaszcza 2-karboksy-4-keto-10, lO-icjwimrmetyilo-^H, lGH-*[4, 3-ig]41)-beiniz.C|pi(raai maja wybitne wlasciwosci antyalergiczne i przy tym przewyzszaja wyraznie znany 1, 3-bis-(2-kar- boksychromon-5-yloksy)-2-hydroksypropan. W szczególnosci dzialanie hamujace odczyny alergi¬ czne wystepuje juz przy znacznie nizszym daw¬ kowaniu, niz w przypadku znanego zwiazku. /ntyalergiczne dzialanie zbadano na szczurach w tak zwanym tescie PCA (passiye cutaneous a- naphylaxis test czyli bierny uczuleniowy test sk;'rny). W tym celu uczula sie skóre szczura za pomoca podskórnych iniekcji antiserum albuminy jaja kurzego o rozmaitych rozcienczeniach (nie- rozcienczone i w rozcienczeniach 1:3, 1:9, 1:27 itd.). io Dzien pózniej zwierzeta otrzymuja albumine jaja kurzego w roztworze blekitu Eyansa dozylnie.Przez zmierzenie wielkosci zabarwienia niebies¬ kiego oznacza sie miano PCA. Testowane zwiazki podaje sie dozylnie w rozmaitych stezeniach lacznie z roztworem blekitu Evansa. Kazdy szczur otrzymuje 5 mg albuminy jaja kurzego rozpusz¬ czonej w 1 ml 0,25% roztworu blekitu Evansa w sterylnym roztworze chlorku sodowego. —30 minut po podaniu barwnika i testowanej w substancji zwierzeta zabija sie i mierzy sie nie¬ bieskie zabarwienie wewnetrznej powierzchni skóry w mm2. Miano PCA jest odwrotna warto¬ scia takiego rozcienczenia serum, przy którym daje sie jeszcze rozpoznac niebieskie zabarwienie o srednicy co najmniej 5 mm. Redukcja miana PCA jest miara alergicznego hamowania odczy¬ nów, w danym przypadku wzgledem albuminy.Dane w nizej podanej tablicy wykazuja lepsze dzialanie nowego zwiazku 2-karboksy-4-keto-10, x 10-dwumetylo-4H, 10H-(2)-benzopirano-[4, 3-g]- -(l)-benzopiranu w stosunku do 1, 3-bis-(2-kar- boksychromon-5-yloksy)-2-hydroksypropanu: Zwiazek l,3^bis-(2-ikarboksy- ohromon-5-yloksy)-2- hydroksypropan 2-karboksy-4-keton-10, -dwumetylo-4H, 10H- (2)-benzopirano — [4, 3-g]-(l)-benzopiran Procentowa redukcja miana PCA 1 0,5 mg — 1,0 mg , 71 ,0 mg 60 — ,0 mg (i.v.) 89 90 Zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wynalaz¬ ku moga byc zatem zastosowane w leczeniu aler¬ gicznej astmy, niezytu siennego, pokrzywki, egzem, neurodermitis i innych schorzen alergicznych.Dla zastosowania w lecznictwie miesza sie siU|b£tainicje afldtywhe oitnzytmaine sposobem wedlug wynalazku ze zwyklymi farmaceutycznymi substan¬ cjami wypelniajacymi lub nosnikami, rozcienczal¬ nikami, srodkami rozkruszajacymi, wiazacymi, poslizgowymi, zageszczajacymi lub rozcienczajacy¬ mi, rozpuszczalnikami lub srodkami ulatwiajacymi rozpuszczanie lub srodkami o przedluzonym dzia¬ laniu, które zezwalaja na dojelitowe lub pozajeli¬ towe stosowanie. Jako farmaceutyczne postacie wchodza w gre np. tabletki, drazetki, pigulki, kapsulki, roztwory, zawiesiny, masci, zasypki, nalewki, roztwory iniekcyjne lub aerosole, przy czym oprócz nowych substancji aktywnych mozna jeszcze dodawac srodki konserwujace lub stabilizu- jafce, emiulligiaitary, substancje biutforug.aice itd. Far¬ maceutyczne preparaty powinny w ogólnosci zawie¬ rac dawke 5—50 mg dla stosowania dojelitowego 50 i do inhalacji lub 50—500 mg dla stosowania doust¬ nego.Nastepujace przyklady wyjasniaja blizej wynala¬ zek nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. 2-Karboksy-4-keto-4H, 10H-<2)- w benzopirano-[4,3-g]-enzopiran.Zawiesine 3,8 g (= 0,016 mola) 2-acetylo-3-hy- droksy-6H-dwubenzo-[b, djnpiranu, o temperaturze topnienia 128—130°C w mieszaninie 4,3 g (0,029 mo¬ la) szczawianu dwuetylowego i 60 ml etanolu w wlewa sie na raz do roztworu 3,3 g (0,145 mola) sodu w 60 ml etanolu w temperaturze 55°C. Mie¬ szanine reakcyjna ogrzewa sie w ciagu 90 minut pod chlodnica zwrotna i oziebia do temperatu¬ ry 15°C. Staly surowy produkt kondensacji odsacza — sie, osusza i ogrzewa w mieszaninie 53 ml kwasu5 85 433 6 octowego i 20 ml stezonego kwasu solnego w ciagu minut pod chlodnica zwrotna. Nastepnie mie¬ szanine reakcyjna oziebia sie i odsacza.Surowy produkt oczyszcza sie przez rozpuszcze¬ nie w nasyconym wodnym roztworze wodoroweg¬ lanu sodowego i wytracenie za pomoca 2 n wodnego roztworu kwasu solnego, a nastepnie jeszcze dwukrotnie krystalizuje sie z wodnego roztworu dwumetylosulfotlenku. Uzyskuje sie 2,6 g (= 56% teorii) zwiazku wymienionego w tytule o tempera¬ turze topnienia 309^311°C.Przykl a d II. 2-Kaanboksy-4-lkeito-10,10-ldtw-u- metylo-4H, 10H-(2)-benzopirano-[4,3-g]-(l)-benzopi- ran.Do roztworu 6,4 g (0,278 mola) sodu w 250 ml etanolu wlewa sie w temperaturze 50°C zawiesine skladajaca sie z 8,3 g (0,031 mola) 2-acetylo-3-hy- droksy-6,6-dwumetylo-6H-dwubenzo-[b, d]-piranu o temperaturze topnienia 108—109°C w mieszaninie 8,3 g (0,057 mola) szczawianu , dwuetylowego i 150 ml etanolu. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w ciagu 45 minut pod chlodnica zwrotna i nastep¬ nie oziebia sie do temperatury 25°C.Staly surowy produkt kondensacji odsacza sie, osusza i ogrzewa w mieszaninie 110 ml kwasu octowego i 40 ml stezonego kwasu solnego wciagu 45 minut pod chlodnica zwrotna. Mieszanine reakcyjna oziebia sie i nierozpuszczalna zólta stala mase uwalnia sie od roztworu. Po dwukrotnym przekrystalizowaniu z uwodnionego dwumetylo¬ sulfotlenku uzyskuje sie 4,6 g (= 46% teorii) zwiazku wymienionego w tytule o temperaturze topnienia 247—250°C (rozklad).Przyklad III. 2-Karboksy-4-keto-10,10-dwu- n-butylo-4H, 10H-(2)-benzopirano-[4,3-g]-(l)-benzo- piran.Roztwór 5,5 g (0,016 mola) 2-acetylo-3-hydroksy- 6,6-dwu-nHbutylo-6H-dwuibenzo-[tb, d]^piranu (olej) i 4,2 g (0,028 mola) szczawianu dwuetylowego w 50 ml etanolu wlewa sie na raz do roztworu 3,2 g (0,14 mola) sodu w 75 ml etanolu w tempe¬ raturze 43°C. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w ciagu 30 minut pod chlodnica zwrotna i nastep¬ nie oziebia do temperatury 5°C.Staly produkt reakcji wyodrebnia sie, osusza i nastepnie ogrzewa sie w mieszaninie 43 ml kwasu octowego i 17,5 g stezonego kwasu solnego wciagu 50 minut pod chlodnica zwrotna. Po oziebieniu mieszaniny reakcyjnej i dwukrotnym przekrysta¬ lizowaniu surowego produktu z uwodnionego dwu¬ metylosulfotlenku uzyskuje sie 2,2 g (= 35% teorii) zwiazku wymienionego w tytule o temperaturze topnienia 230-^232°C (spiekanie od 225°C).Przyklad IV. 2-Karboksy-4^keto-8-metoksy- ,10-dwumetylo-4H, 10H-(2)-benzopirano-[4,3^g]- (l)-lbenzopiran.Roztwór 300 mg (0,001 mola) 2-acetylo-3-hy- droksy-ifye-diwiumeftyllo-BHm^ -[to, dri-piranui (olejj) i 0^27 g (0„0il8 mola) sizcza^ wianu dwuetylu w 4 ml etanolu dodaje sie na raz do mieszanego roztworu 0,21 g (0,009 mola) sodu w 6 ml etanolu w temperaturze 50°C. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w ciagu 30 minut pod chlodnica zwrotna i nastepnie oziebia sie do tem¬ peratury 10°C. Staly produkt kondensacji wyod¬ rebnia sie, osusza i ogrzewa pod chlodnica zwrotna w mieszaninie 2,3 ml kwasu octowego i 0,83 ml ste¬ zonego kwasu solnego w ciagu 75 minut. Miesza- 3 nine reakcyjna oziebia sie, nierozpuszczalne zólte krysztaly odsacza i przekrystalizowuje z metanolu.Uzyskuje sie zwiazek wymieniony w tytule z wy¬ dajnoscia 170 mg (=48% teorii) o granicach tem¬ peratury topnienia 230—274°C. io C2oH1606; obliczono: C 68,18% otrzymano: C 67,96% H 4,58% H 4,74% Przyklad V. 2-Karboksy-4-keto-8-chloro- ,10-dwumetylo^iH, 10H^(2)-benzopirano-[4,3-g]- (l)-benzopiran. 16 Do roztworu 2,3 g (0,1 mola) sodu w 55 ml etano¬ lu wlewa sie w temperaturze 45°C zawiesine 3,3 g (0,011 mola) 2-acetylo-3-hydroksy-6,6-dwumetylo- 8-chloro-6H-dwubenzo-[b, d]-piranu o temperaturze topnienia 204^205°C w mieszaninie 3,0 g (0,0205 mo- la) szczawianu dwuetylu i 45 ml etanolu na raz- Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 20 minut i nastepnie oziebia do temperatury 8°C.SuTowy staly produkt kondensacji wyodrebnia sie, osusza i nastepnie ogrzewa w ciagu 45 minut w mieszaninie 32 ml kwasu octowego i 11,5 ml stezonego kwasu solnego pod chlodnica zwrotna.Mieszanine reakcyjna oziebia sie do temperatury °C i przesacza. Po przekrystalizowaniu z uwod- nionego dwumetylosulfotlenku uzyskuje sie zwia¬ zek wymieniony w tytule z wydajnoscia 2,1 g (= 54% teorii), o temperaturze topnienia 304—306°C.Przyklad VI. 2-Karboksy-4-keto-7-chloro- ,10-dwumetylo-4H, 10H-(2)-benzopirano-[4,3-g]- (l)-benzopiran.Do roztworu 550 mg (0,024 mola) sodu w etanolu wlewa sie od razu w temperaturze 45°C zawiesine skladajaca sie z 730 mg (0,024 mola) 2-acetylo-3-hy- droksy-6,6-dwumetylo-9-chloro-6H-dwubenzo- [b, d]-pirahu o temperaturze topnienia 172—175°C w mieszaninie 670 mig (0,0046 mola) szczawianu dwuetylu i 8 ml etanolu. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w ciagu 20 minut pod chlodnica zwrot- na i nastepnie oziebia do temperatury 10°C. Suro¬ wy staly produkt kondensacji wyodrebnia sie i nastepnie ogrzewa w mieszaninie 8 ml kwasu octowego i 3 ml stezonego kwasu solnego pod chlodnica zwrotna. Mieszanine reakcyjna oziebia sie i inietrozpaislzicizailne jasanobraizofwekrysztaly oddzie¬ la. Po iprizeikrysitaldizowainiiui iz uwoidmioinego dwumety¬ losulfotlenku uzyskuje sie zwiazek wymieniony w tytule o temperaturze topnienia 290-^292°C z wy¬ dajnoscia 390 mg (= 46% teorii).K Przyklad VII. 2-Karboksy-4-keto-7,8-dwu- metoksy-10,10-dwumetylo-4H, 10H-(2)-foenzopiran©- [4^Hg]-(l)-benzopiran.Do roztworu 200 mg (8,7 milimola) sodu w 4 ml etanolu wlewa sie w temperaturze 40°C zawiesine w skladajaca sie z 270 mg (0,82 milimola) 2-acetylo- 3-hydToksy-6,6-dwumetylo-8,9-dwumetofcsy-6H- dwubenzo-[ib,d]-piranu i mieszaniny 8 ml etanolu i 238 mg (1,63 milimola) szczawianu dwuetylu. Mie¬ szanine reakcyjna ogrzewa sie pod chlodnica zwrot- m na w ciagu 40 minut 1 nastepnie oziejbia sie do7 85 433 8 temperatury 10°C. Surowy nierozpuszczalny pro¬ dukt kondensacji (400 mg) wyodrebnia sie, osusza i nastepnie ogrzewa pod chlodnica zwroitna w cia¬ gu 1 godziny w mieszaninie 2,2 ml kwasu octowego i 0,9 ml stezonego kwasu solnego. Mieszanine reak¬ cyjna oziebia sie, produkt nierozpuszczalny oddzie¬ la i przemywa woda. Po dwukrotnym przekrysta- lizowaniu z metanolu uzyskuje sie 180 mg (= 58% teorii) zwiazku wymienionego w tytule o tempera¬ turze topnienia 294—<295°C.Przyklad VIII. 2-Karboksy-4-keto-7^bromo- 8-imetaksy-dG, 10-ldiw[uimatylo-4H, 10H-<2)-ibeinzopi- rano44,3^gMl)-ibenzopiran.Zawiesine 3,0 g (0,006 mola) 2-acetylo-3-hydroksy- 6,6-dwumetylo-8-metoksy-9-ibromo-10H-dwuben- zo-(b, d)-piranu w etanolu zawierajacym 2,2 g (0,015 mola) szczawianu dwuetylu wlewa sie w tem¬ peraturze 75°C do roztworu 1,6 g (0,07 mola) sodu w etanolu. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w ciagu 45 minut pod chlodnica zwrotna i nastepnie oziebia. Surowy staly produkt kondensacji wyod¬ rebnia sie i ogrzewa w ciagu 3 godzin w mieszani¬ nie 17,5 ml kwasu octowego i 14 ml stezonego kwa¬ su solnego pod chlodnica zwrotna. Mieszanine reakcyjna oziebia sie i nierozpuszczalny produkt surowy (2,3 g, 67% teorii) oddziela oraz indentyfi- kuje jako mieszanine zwiazku wymienionego w ty¬ tule i odpowiedniego estru etylowego. Te miesza¬ nine zawiesza sie w 100 ml wody i traktuje sie ml 10% wodnego roztworu etanoloaminy w ciagu minut w temperaturze pokojowej. Uzyskany roztwór przesacza sie i zakwasza 6n kwasem sol¬ nym. Po przekrystalizowaniu z dwumetylosulfo- tlenku uzyskuje sie 1,4 g (41% teorii) zwiazku wy¬ mienionego w tytule o temperaturze topnienia 312—318°C.Przyklad IX. 2-karboksy-4-keto-8-fluoro-10, ^dwumetylo-4H, 10H-(2)^benEopirano-[4,3-g]-(l)- -benzopiran.Do roztworu 9,6 g (0,041 mola) sodu w 200 ml e- tanolu wlewa sie na raz przy mieszaniu w tempe¬ raturze 75°C zawiesine skladajaca sie z 13,5 g (0,047 mola) 2-aceitylo:3-hy.dToksy-6,6-dwumetylo-8-fluoro -6H-dwuibenzo-([b,d)wpiranu w etanolu (100 ml) za¬ wierajacym 12,5 g (0,086 mola) szczawianu dwuety¬ lu. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 15 minut i nastepnie oziebia. Su¬ rowy staly produkt kondensacji wyodrebnia sie, o- susza i nastepnie ogrzewa sie w ciagu 30 minut pod chlodnica zwrotna w 'mieszaninie 103 ml kwasu oc¬ towego i 41 ml kwasu solnego. Mieszanine reakcyj¬ na oziebia sie, niarozpusizozoina stala mase oddziela (8,0 g) i przemywa woda. Z lugów pokrystalicznych uzyskuje sie przez odstanie dodatkowa ilosc (2,0 g) produktu surowego. Polaczone produkty surowe (10 g) miesza sie w ciagu 5 minut w temperaturze po¬ kojowej z 1,8 g (0,03 mola) etanoloaminy w 100 ml wody. Osad odsacza sie, wodny roztwór etanoloa- mdiny zakwasza i wytracony nierozpuszczalny pro¬ dukt surowy przemywa, osusza i przekrystalizowuje z metanolu. Uzyskuje sie 6,2 g (62,5% teorii) zwia¬ zku wymienionego w tytule o temperaturze topnie¬ nia 297-300°C.Przyklad X. 2-Karboksy-4-keto-5,10,10-trój- metylo-4H,10H-(2)-benzopirano-[4,3-g]-(l)-benzopi- ran.Roztwór 1,41 g (0,005 mola) l,6,6^trójraretylo-2- -acetylo-3-hydroksy-6H-dwuberizo-(b,d)-piranu i 1,4 g (0,009 mola) szczawianu dwuetylu w 20 ml eta¬ nolu wlewa sie prizy mieszaniu w temperaturze 45°C do roztworu 1,15 g (0,05 mola) sodu w 40 ml etanolu. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w ciagu 3 godzin pod chlodnica zwrotna i nastepnie oziebia io do temperatury 5°C. Surowy produkt kondensacji (sól sodowa) oddziela w postaci nierozpuszczalnej stalej masy (0,15 g).Pozostaly roztwór alkoholowy zakwasza sie nad¬ miarem 2n kwasu solnego (60 ml) i trzykrotnie ek- strahuje 50 ml eteru. Eterowe ekstrakty przemywa sie trzykrotnie po 20 ml wody, osusiza ponad siar¬ czanem sodowym i rozpuszczalnik odparowuje. Uzy¬ skuje sie surowy produkt kondensacji o wolnej formie fenolowej w postaci zóltego oleju (1,9 g). 29 Produkty kondensacji (sól sodowa, 0,15 g i wol¬ na forma fenolowa, 1,9 g) ogrzewa sie osobno z mieszanina kwasu octowego i kwasu solnego w cia¬ gu jednej godziny pod chlodnica zwrotna i naste¬ pnie oziebia do temperatury 10°C. Nierozpuszczal- ne produkty surowe laczy sie i przekrystalizowuje trzykrotnie z etanolu. Uzyskuje sie 1,08 g (65% te¬ orii) zwiazku wymienionego w tytule o temperatu¬ rze topnienia 281-285°C.Przyklad XI. 2-Karbolksy-4^keto-8-hydroksy- -10,10Hdwuimdtylo^4H,10H-(2)Jbenziopira,no-[,4,3-g]- -(l)-benzopiran Zawiesine 5 g (0,0176 mola) 2-acetylo-3,8-dwuhy- droksy-10,10^dwumetylo-6H^dwubenzo-[b,d]-piranu w 30 ml etanolu i 4,7 g (0,032 mola) szczawianu dwuetylu dodaje sie w temperaturze 75°C do roz¬ tworu 4 g (0,17 mola) sodu w 70 ml etanolu. Mie¬ szanine reakcyjna ogrzewa sie w ciagu 40 minut pod Chlodnica zwrotna i nastepnie oziebia do tem- peratury 12°C. Surowy produkt kondensacji od¬ dziela sie, osusza i ogrzewa w mieszaninie 38,6 g kwasu octowego i 15,7 ml stezonego kwasu solnego w ciagu 30 minut pod chlodnica zwrotna. Otrzyma¬ na mieszanine reakcyjna oziebia sie i nierozpusz- czalny produkt surowy (2,15 g) identyfikuje sie jako mieszanine zwiazku wyimianionego w tytule z od¬ powiednim estrem etylowym. Te mieszanine zadaje sie 100 ml 2n wodnego roztworu weglanu sodowe¬ go w ciagu 10 minut w temperaturze pokojowej. 50 Roztwór uwalnia sie przez odsaczenie od 1,0 g nie¬ rozpuszczalnego estru i nastepnie zakwasza sie 6n kwasem solnym. Po przekrystalizowaniu z uwod¬ nionego dwumetylosulfotlenku uzyskuje sie 1,15 g (20 % teorii) zwiazku wymienionego w tytule o tem- „ peraturze topnienia 305—308°C.Przyklad XII. 2-Kanboksy-44ceto-8-acetoksy- -10,10Hdwumetylo-4H,10H-<2)4enzopirano-[4,3-g] -ibenizopiran 500 mg (0,0015 mola, patrz przyklad XII) 2^karbo- w ksy-4-keto-,8^yda:oksy-!l040Hdwuimdtyao-4H(,10!H <2)^benzopirano-[4,3ng]^(l)4enziopiTanu i 1 g (0,01 mola) bezwodnika octowego zawierajacego 5% kwa¬ su siarkowego ogrzewa sie w ciagu 10 minut w temperaturze 100°C. Nastepnie mieszanine reakcyj- na oziebia sie i zadaje 10 ml eteru. Osad odsacza85 433 9 sie, przemywa woda i przekrystalizowuje z octanu etylu. Uzyskuje sie zwiazek wymieniony w tytule, jako bladloizolita kiry sitailiazna mase, o teimjperaiturze topnienia wyzszej niz 340°C (rozklad w temperatu¬ rze wyzszej niz 260°C).Wydajnosc: %340 mg (= 65% teorii).Pomimo niezdefiniowanej temperatury topnienia zwiazek wymieniony w tytule byl analitycznie i spektroskopowo czysty. (C21H1607, obliczono: C 66,31; H 4,24; otrzymano: C 65,99, H 4,08).Przyklad XIII. 2-karboksy-4-keto-8-nitro-10, -fdiwtuimietyilO'-4H, 1OH-pHbenzopiiraino- [4,3ng]-<1)- ^benzopiran Zawiesine 5 g (0,0155 mola, patrz przyklad II) 2- -karboksy-4-keto-lO, 10-dwumetylo-4H, 10H-(2)- Hbenzopirano-[4,3-g]-(l)-benzopiranu w 100 ml kwa¬ su octowego zadaje sie ponad godzine po kropli 20 ml dymiacego kwasu azotowego (gestosc 1,60), tem¬ perature utrzymuje sie przy tym ponizej 30°C. Po zakonczonym dodawaniu podwyzsza sie temperature do 40°C i utrzymuje w niej przez 24 godziny. Wy¬ dzielone zólte kryszitaly przemywa sie goracym e- tanoleim i przekrystalizowuje z kwasu octowego. U- zyskuje sie 2,6 g (= 45% teorii) zwiazku wymienio¬ nego w tytule o temperaturze topnienia 293-300°C Przyklad XIV. 2-Karboksy-2-keto-8-sulfo-10, 10ndwumetylo-4H, 10Hn(2)4enzOipirano-[4,3^g]- -benzopiran Roztwór 5 g (0,0155 mola, patrz przyklad II) 2- -kartoksy^^ketoHlO, li0^d|wuimeity(lo-4iH910H-<2)-iben- zopirano-[4,3-gHl)-ibenzoipiranu w 92 g stezonego kwasu siarkowego pozostawia sie w ciagu 5 dni w temperaturze pokojowej. Nastepnie mieszanine re¬ akcyjna wylewa sie na 100 g lodu i alkalizuje 50% roztworem wodorotlenku sodowego. Roztwór ten nastawia sie za pomoca 2n kwasu fosforowego na wartosc pH 6 i w celu usuniecia nieprzereagowa- nego surowca wyjsciowego ekstrahuje mieszanina chloroform-imetanol (9:1). Roztwór nastawia sie na¬ stepnie za pomoca 4n kwasu solnego na wartosc pH 1, wytracony surowy produkt oddziela i prze- krystalizowuje z mieszaniny dwumetylosulfiotlenek (kwas octowy) eter, a nastepnie z wody. Uzyskuje sie 1,3 g (= 21% teorii) zwiazku wymienionego w tytule o temperaturze topnienia wyzszej niz 350°C (rozklad w temperaturze wyzszej niz 290°C). PL PL PL

Claims (2)

1.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych 2-karboksy-4-ke- to-4H, 10HH(2)-benzopirano-[4,3^g]-(l)4enzopiranów o wzorze ogólnym 1, w którym Rj oznacza atom wo¬ doru lub grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla R2-R5 sa takie same lub rózne i oznaczaja atomy wodoru, grupe metylowa lub metoksylowa lub atom chloro¬ wca, a R6 oznacza atom wodoru, znamienny tym, ze podstawiony 2-acetylo-34iydroksy-6H^dwubenzo-[b, d]^piran o wzorze ogólnym 2, w którym Ri-Re ma¬ ja wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji z estrem dwuetylowyim kwasu szczawiowego w bez¬ wodnym zasadowym srodowisku i otrzymany zwia¬ zek o wzorze ogólnym 1 ewentualnie przeprowa¬ dza w znany sposób w sól.

2. Sposób wytwarzania nowych 2^kariboksy-4-ke- to-4H, 10H-{2)-benzopixano- [4,3^g] -enzopdranów o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla, R2 oznacza grupe hydroksylowa, acetyloksylowa, atom chlorowca, grupe nitrowa, "lub grupe SO3H-, Rs oznacza grupe hydroksylowa, acetyloksylowa, ni¬ trowa lub gruipe SO3H-, R4 i R§ oznaczaja atomy chlorowca i R6 oznacza grupe hydroksylowa, me¬ toksylowa, acetyloksylowa, nitrowa, grupe SO3H- lub atom chlorowca, znamienny tym, ze podstawio¬ ny 2-acetyló-3-hydroksy-6H-dwubenzo-[b, dj-pur^n o wzorze ogólnym 2, w którym Ri-R* niaja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z esitrem dwuetylowym kwasu szczawiowego w niewodn jran zasadowym srodowisku i otrzymany zwiazek o wzo¬ rze ogólnym •! ewentualnie przeprowadza w znany sposób w sól. WZdR 185 433 CZYTELNIA fali' ij imiiiwiW^ Li Cena 10 zl H2G Koszalin D^lia2. Naikl. 105 egz. PL PL PL