NO138567B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye, farmakologisk aktive benzopyraner - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye, farmakologisk aktive benzopyraner Download PDF

Info

Publication number
NO138567B
NO138567B NO3383/73A NO338373A NO138567B NO 138567 B NO138567 B NO 138567B NO 3383/73 A NO3383/73 A NO 3383/73A NO 338373 A NO338373 A NO 338373A NO 138567 B NO138567 B NO 138567B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
mol
dimethyl
mixture
solution
hydroxy
Prior art date
Application number
NO3383/73A
Other languages
English (en)
Other versions
NO138567C (no
Inventor
John Devlin
Patrick Brian Stewart
Kurt Freter
Original Assignee
Boehringer Sohn Ingelheim
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Sohn Ingelheim filed Critical Boehringer Sohn Ingelheim
Publication of NO138567B publication Critical patent/NO138567B/no
Publication of NO138567C publication Critical patent/NO138567C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
    • C07D311/80—Dibenzopyrans; Hydrogenated dibenzopyrans

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Description

Oppfinnelsen vedrører fremstilling av nye 2-karboksy-4-okso-4H,10H-(2)-benzopyrano-[4,3-g]-(1)-benzopyraner med den generelle formel
og;salter derav med baser.
I denne formel betyr
R^ et hydrogenatom eller en alkylrest med 1-4 karbonatomer, , R4 og Rj., som kan være like eller forskjellige, betyr hver et hydrogenatom, en metyl-, hydroksy- eller metoksygruppe
eller et halogenatom, og
R. j og Ro,, som kan være like eller forskjellige, betyr hver et hydrogenatom, en hydroksy-, metoksy- eller acetoksygruppe, et halogenatom, en nitro- eller sulfonylgruppe eller en 3-hydroksyetoksygruppe.
De nye forbindelsene erholdes:
a) Ved omsetning av et tilsvarende substituert 2-acetyl- 3-hydroksy-6H-dibenzo-[b,d]-pyran med den generelle formel
hvor
restene til R^ har den ovenfor angitte betydning, med en oksal-syreester. Omsetningen foregår fortrinnsvis i et basisk, ikke vandig medium, f.eks. natriumalkoholat. Reaksjonskomponentene blir herved oppløst eller suspendert i et ikke vandig oppløsnings-middel og blir innført i det basiske medium ved værelsestemperatur eller under svak oppvarming. Reaks j onsblandingen Jjl.ir så i en tid oppvarmet under tilbakeløpskjøling og. det dannede rå kondensasjonsprodukt blir, efter avkjøling i eddiksyre, fortrinnsvis i nærvær av en vandig mineralsyre, oppvarmet under tilbakeløps-kj øling.
b) Ved å behandle en tilsvarende substituert 6H-dibenzo-[b,d]-pyranyl-(3)-fumarsyreeter med den generelle formel
hvor restene R1 . til Rb, har den ovenfor angitte betydning, med en sterk mineralsyre, fortrinnsvis svovelsyre.
Ved denne omsetning blir pyranylfumarsyreeteren (III) fortrinnsvis oppløst i en sterk mineralsyre, eksempelvis svovelsyre, og man lar den stå ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen blir opparbeidet på vanlig måte.
I de ifølge fremgangsmåte a) eller b) oppnådde for-
bindelser, kan man eventuelt på i og for seg kjent måte omdanne
2 6
en av gruppene eller atomene R - R til en annen gruppe eller atom.
Det således oppnådde sluttprodukt med den generelle
formel I kan eventuelt overføres til salter derav. For dette blir syren oppløst eller suspendert i vann, og den ønskede base blir
så lenge tilsatt at det blir oppnådd en pH-verdi på 7. Den resulterende saltoppløsning blir fortrinnsvis frysetørret siden sluttproduktet under visse omstendigheter spaltes ved inndamping.
Utgangsforbindelsene med den generelle formel II lar seg eksempelvis fremstille
a) ved Fries'isk forskyvning av den fra fenolen (1) ved omsetning med eddiksyre-anhydrid erholdte ester (2) i nærvær av
aluminiumklorid, eller
b) ved direkte acetylering av fenolen (1) med eddiksyre/- bortrifluorid i samsvar med følgende skjema
Fenolene (1) erholder man, når R-^ = hydrogen, ved reduksjon ved hjelp av diboran-bortrifluorid, eller når R-^ = alkyl, ved Grignard-alkylering av det tilsvarende lakton med den generelle formel
som kan fremstilles efter den av W.R.H. Hurtley (J. Chem. Soc. 1929, s. 1870) beskrevne fremgangsmåte av den tilsvarende substituerte o-brombenzosyre med et egnet resorcin-derivat.
Utgangsforbindelser med den generelle formel III kan eksempelvis erholdes ved omsetning av fenolen (1) med dimetyl-acetylendikarboksylsyre i basisk medium.
De nye forbindelsene, spesielt 2-karboksy-4-okso-lO,10-dimetyl-4H,lOH-[4,3-g]-(1)-benzopyranet, er i besiddelse av frem-ragende antiallergiske egenskaper, og det er bare en mening om at de med hensyn til dette er overlegen overfor den kjente 1,3-bis-(2-karboksykromon-5-yloksy)-2-hydroksypropan. Spesielt inntrer den hemmende virkning på allergiske reaksjoner allerede ved vesentlig lavere dosering enn med den kjente forbindelse.
Den antiallergiske virkning ble målt på rotter ved den såkalte PCA-prøve (passiv hud-anafylaxis-prøve). Ved denne blir rottehuden sensibilisert ved hjelp av intradermale injeksjoner med forskjellige fortynninger (ufortynnet og i fortynninger 1:3, 1:9, 1:27 osv.) av eggalbumin-antiserum. En dag senere får dyrene eggalbumin i Evansblå-oppløsning i.v. Ved måling av styrken på blåfarvingen blir PCA-titeren bestemt. Forbindelsene som skal undersøkes blir gitt i forskjellige konsentrasjoner i.v. sammen med Evansblå-oppløsningen. Hver rotte får 5 mg eggalbumin, oppløst i 1 ml av en oppløsning av 0,25% Evansblå i steril saltoppløsning.
25 til 30 minutter efter at dyrene har fått farvestoffet og prøve-substansen, blir dyrene drept og blåfarvingen på den indre over-flate av huden blir målt i mm 2. PCA-titeren er den resiproke verdi for den serumfortynning hvorved det er lett å se en blå-farving med en diameter på minst 5 mm. Reduksjonen av PCA-titeren er et mål for hemmingen av allergiske reaksjoner, i foreliggende tilfelle mot albumin.
Følgende tabell viser den overlegne virkning til den nye forbindelse 2-karboksy-4-okso-lO,10-dimetyl-4H,10H-(2)-benzopyrano-[4,3-g]-(1)-benzopyran i forhold til 1,3-bis-(2-karboksy-kromon-5-yloksy)-2-hydroksypropan:
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen skal derfor be-nyttes ved behandling av allergisk astma, høyfeber, neslefeber, eksem, atopisk dermatitt og andre allergiske sykdommer.
For anvendelse i terapien blir de nye forbindelser blandet med de vanlige farmasøytiske fyll- eller bære-stoffer, strekk-, spreng-, binde-, glide-, fortyknings- eller fortynningsmidler, oppløsningsmidler, henholdsvis oppløsningsformidlere, eller midler til å oppnå en lagringseffekt, hvilke tillater en enteral eller parenteral anvendelse. Som farmasøytiske tilberedningsformer kommer f.eks. tabletter, dragéer, piller, kapsler, oppløsninger, suspensjoner, salver, puddere, tinkturer, injeksjonsoppløsninger eller aerosoler på tale, hvorved det foruten de nye virkestoffer også kan være tilført konserverings- eller stabiliseringsmiddel, emulgatorer, puffersubstanser osv. De farmasøytiske tilberedninger skal vanligvis inneholde 5-50 mg pr. dose for parenteral anvendelse eller til inhalering, eller 50-500 mg pr. dose for oral anvendelse.
Følgende eksempler skal tjene til å belyse oppfinnelsen nærmere.
Eks empel 1
2- karboksy- 4- okso- 4H, 10H-( 2)- benzopyrano-[ 4, 3- g]-( 1)- benzopyran
En suspensjon av 3,8 g (= 0,016 mol) 2-acetyl-3-hydroksy-6H-dibenzo-[b,d]-pyran med sm.p. 128-130°C i en blanding av 4,3 g (0,029 mol) dietyloksalat og 60 ml etanol blir på en gang innrørt 1 en oppløsning av 3,3 g (0,145 mol) natrium i 60 ml etanol ved en temperatur på 55°C. Reaksjonsblandingen blir oppvarmet i 90 minutter under tilbakeløpskjøling og avkjølt til 15°C. Det faste, rå kondensasjonsprodukt blir filtrert, tørket og oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 30 minutter i en blanding av 53 ml eddiksyre og 20 ml konsentrert saltsyre. Derefter blir reaksjonsblandingen avkjølt og filtrert.
Råproduktet blir renset ved oppløsning i mettet vandig natriumbikarbonat-oppløsning og utfeining med 2n vandig saltsyre, og i tilslutning til dette blir det krystallisert to ganger fra vandig dimetylsulfoksyd. Man erholder 2,6 g = 56% av den teoretiske mengde, av tittelforbindelsen med sm.p. 309-311°C.
Eksempel 2
2 - karboksy- 4- okso- lO, 10- dimetyl- 4H, 10H- ( 2 ) - benzopyrano^- [ 4, 3- g]-( 1)-benzopyran
a) I en oppløsning av 6,4 g (0,278 mol) natrium i 250 ml etanol blir det ved en temperatur på 50°C innrørt en suspensjon bestående av 8,3 g (0,031 mol) 2-acetyl-3-hydroksy-6,6-dimetyl-6H-dibenzo-[b,d]-pyran med sm.p. 108-1099C i en blanding av 8,3 g (0,057 mol) dietyloksalat og 150 ml etanol. Reaksjonsblandingen blir oppvarmet i 45 minutter under tilbakeløpskjøling og så avkjølt til 25°C.
Det faste, rå kondensasjonsprodukt blir filtrert, tørket og oppvarmet i 45 minutter under tilbakeløpskjøling i en blanding av 110 ml eddiksyre og 40 ml kons. saltsyre. Reaksjonsblandingen . blir avkjølt og den uoppløselige gule faste masse blir befridd fra oppløsningen. Efter to gangers omkrystallisering fra vandig dimetylsulfoksyd erholder man 4,6 g = 46% av den teoretiske mengde, av tittelforbindelsen med sm.p. 247-250GC (spalt.).
b) En blanding av -2,2 g (0,01 mol) 3-hydroksy-6,6-dimetyl-6H-dibenzo-[b,d]-pyran og 1,4 g (0,01 mol) acetylendikarboksylsyre-dimetylester blir under oppvarming behandlet på et dampbad med 4 dråper benzyltrimetylammoniumhydroksyd (triton B). Den dannede
rødbrune olje blir oppvarmet i ytterligere 20. minutter på dampbadet og blir derefter tilsatt en oppløsning av .1', 1- g (0,027 mol) natrium-hydroksyd i 6 ml vann og 3,2 ml metanol. Den erholdte blanding blir.oppvarmet i 40 minutter til 80°C, fortynnet med 100 ml vann, brakt til en pH på 7,5 méd 2n fosforsyre og ekstrahert to ganger med 50 ml eter. Den vandige del blir'-surgjort "til en pH på 4 og blir ekstrahert fire ganger med 50 ml eter. De samlede eter-ekstrakter blir renset på,vanlig måte over dietanolaminsaltet (utbytte: 2,2 g = 48% av den teoretiske mengde, med sm.p. 170-175°C) .
1,6 g av den fra dietanolaminsaltet ved surgjøring erholdte 6,6-dimetyl-6H-dibenzo-[b,d]-pyranyl-(3)-fumarsyreester blir oppløst i 50 ml konsentrert svovelsyre .og man lar den bli stående i 16 timer ved romtemperatur. "• Derefter blir reaks j onsblandingen tømt på 300 g is og filtrert. Det uoppløste råprodukt blir oppløst i 2n natriumkarbonat-oppløsning, oppløsningen biir innstilt på en pH på 8 med 2n fosforsyre og blir ekstrahert med kloroform. Så blir den vandige oppløsning brakt på en pH på.4,5 med 2n fosforsyre og blir ekstrahert tre ganger med 50 ml av en blanding av kloroform og metanol i" forholdet 9 :iEkstraktet blir, tørket, oppløsnings-midlet fordampet og resten omkrystailisert fra vandig dimetylsulfoksyd. Man erholder tittelforbindelsen med sm.p. 247-250 C (spaltning) med et utbytte på 748 mg =51% av det teoretiske.
Eksempel 3
2- karboksy- 4- okso- 10, 10- di- n- butyl- 4H, 10H-( 2)- benzopyrano-[ 4, 3- q]-( 1)- benzopyran
En oppløsning av 5,5 g (0,016 mol) 2-acetyl-3-hydroksy-6,6-di-n-butyl-6H-dibenzo-[b,d]-pyran 'olje) og 4,2 g (0,028 mol) dietyloksalat i 50 ml etanol blir på en gang innrørt i en opp-løsning av 3,2 g (0,14 mol) natrium i 75 ml etanol ved en temperatur på 43°C. Reaksjonsblandingen blir oppvarmet i 30 minutter under tilbakeløpskjøling og blir så avkjølt til 5°C. Det faste reaksjonsprodukt blir isolert, tørket og blir så oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 50 minutter i en blanding av 43 ml eddiksyre og 17,5 ml konsentrert saltsyre. Efter av-kjølingen av reaksjonsblandingen og to gangers omkrystallisering av råproduktet fra vandig dimetylsulfoksyd, erholder man 2,2 g = 35% av den teoretiske mengde, av tittelforbindelsen med sm.p. 230-232°C (sintrer fra 225°C).
Eksempel 4
2- karboksy- 4- okso- 8- metoksy- 10, 10- dimetyl- 4H, 10H-( 2)- benzopyrano-[ 4, 3- g]-( 1)- benzopyran
En oppløsning av 300 mg.(0,001 mol) 2-acetyl-3-hydroksy-6,6-dimetyl-8-metoksy-6H-dibenzo-[b,d]-pyran (olje) og 0,27 g (0,018 mol) dietyloksalat i 4 ml etanol blir på en gang tilsatt til en omrørt oppløsning av 0,21 g (0,009 mol) natrium i 6 ml etanol ved 50°C. Reaksjonsblandingen blir oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 30 minutter og i tilslutning til dette avkjølt til 10°C. Det faste kondensasjonsprodukt blir isolert, tørket og oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 75 minutter i en blanding av 2,3 ml eddiksyre og 0,83 ml konsentrert saltsyre. Reaksjonsblandingen blir avkjølt, de uoppløselige gule krystaller blir frafiltrert og omkrystallisert fra metanol. Man erholder tittelforbindelsen med et utbytte på 170 mg = 48% av det teoretiske,
med et smelteintervall fra 230 til 274°C.
(Cn„<H>ir<0>,<;> beregnet: C 68,18%, funnet: C 67,96%
20 lo b
H 4,58% H 4,74%).
Eksempel 5
2- karboksy- 4- okso- 8- klor- 10, 10- dimetyl- 4H, 10H-( 2)- benzopyrano-[ 4, 3- g]-( 1)- benzopyran
I en oppløsning av 2,3 g (0,1 mol) natrium i 55 ml etanol blir det ved 45°C på en gang innrørt en suspensjon av 3,3 g
(0,011 mol) 2-acetyl-3-hydroksy-6,6-dimetyl-8-klor-6H-dibenzo-[b,d]-pyran med sm.p. 204-205°C i en blanding av 3,0 g (0,0205 mol) dietyloksalat og 45 ml etanol. Reaksjonsblandingen blir oppvarmet i 20 minutter under tilbakeløpskjøling og blir så avkjølt til 8°C.
Det rå, faste kondensasjonsprodukt blir isolert, tørket og i tilslutning til dette oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 45 minutter i en blanding av 32 ml eddiksyre og 11,5 ml konsentrert saltsyre. Reaksjonsblandingen blir avkjølt til 25°C og filtrert. Efter omkrystallisering fra vandig dimetylsulfoksyd erholder man tittelforbindelsen med et utbytte på 2,1 g = 54% av det teoretiske med sm.p. 304-306°C.
Eksempel 6
2- karboksv- 4- okso- 7- klor- 10, 10- dimetyl- 4H, 10H-( 2)- benzopyrano-[ 4, 3- g]-( 1)- benzopyran
I en oppløsning av 550 mg (0,024 mol) natrium i etanol blir
det ved 45°C på en gang innrørt en suspensjon bestående av 730 mg (0,024 mol) 2-acetyl-3-hydroksy-6,6-dimetyl-9-klor-6H-dibenzo-[b,d]-pyran med sm.p. 172-175°C i en blanding av 670 mg (0,0046 mol) dietyloksalat og 8 ml etanol. Reaksjonsblandingen blir oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 20 minutter og så avkjølt til 10°C.
Det rå, faste kondensasjonsprodukt blir isolert og i tilslutning
til dette oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 60 minutter i en blanding av 8 ml eddiksyre og 3 ml konsentrert saltsyre. Reaksjonsblandingen blir avkjølt og de uoppløselige lysebrune krystaller blir isolert. Efter omkrystallisering fra vandig dimetylsulfoksyd erholder man tittelforbindelsen med sm.p. 290-292°C med et utbytte på 390 mg = 46% av det teoretiske.
Eks empel 7 2- karboksy- 4- okso- 7, 8- dimetoksy- 10, 10- dimetyl- 4H, 10H-( 2)- benzopyrano-[ 4, 3- q]-( 1)- benzopyran
I en oppløsning av .200 mg (8,7 mmol) natrium i 4 ml etanol blir det ved en temperatur på 40°C innrørt en suspensjon bestående av 270 mg (0,82 mmol) 2-acetyl-3-hydroksy-6,6-dimetyl-8,9-dimetoksy-6H-dibenzo-[b,d]-pyran og en blanding av 8 ml etanol og 238 mg (1,63 mmol) dietyloksalat. Reaksjonsblandingen blir opp-
varmet under tilbakeløpskjøling i 40 minutter og blir så avkjølt til 10°C. Det rå, uoppløselige kondensasjonsprodukt (400 mg) blir isolert, tørket og så oppvarmet under tilbakeløpskjøling il time
i en blanding av 2,2 ml eddiksyre og 0,9 ml konsentrert saltsyre. Reaksjonsblandingen blir avkjølt, det uoppløselige råprodukt blir
isolert og vasket med vann. Efter to gangers omkrystallisering fra metanol erholder man 180 mg (= 58% av teoretisk mengde) av tittelforbindelsen med sm.p. 294-295°C.
Eksempel 8
2- karboksy- 4- okso- 7- brom- 8- metoksy- 10, lO- dimetvl- 4H, 10H-( 2)-. benzopyrano-[ 4, 3- g]-( 1)- benzopyran
En suspensjon av 3,0 g (0,008 mol) 2-acetyl-3-hydroksy-6,6-dimetyl-8-metoksy-9-brom-10H-dibenzo-[b,d]-pyran- i 2,2 g (0,015 mol) dietyloksalat inneholdende etanol blir ved 75°C
hellet inn i en oppløsning av 1,6 g (0,07 mol) natrium i etanol. Reaksjonsblandingen blir oppvarmet i 45 minutter under tilbakeløps-kj øling og blir så avkjølt. Det rå, faste kondensasjonsprodukt blir isolert og oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 3 timer i en blanding av 17,5 ml eddiksyre og 14 ml konsentrert saltsyre. Reaksjonsblandingen blir kjølt og det uoppløselige råprodukt
(2,3 g, 67% av teoretisk) blir isolert og identifisert som blanding av tittelforbindelsen og den tilsvarende etylester. Denne blanding blir suspendert i 100 ml vann og blir behandlet i 10 minutter ved værelsestemperatur med 10 ml av en 10%ig vandig etanolamin-oppløsning. Den erholdte oppløsning blir filtrert og surgjort med 6n saltsyre. Efter omkrystallisering fra dimetylsulfoksyd erholder man 1,4 g (41% av teoretisk) av tittelforbindelsen med sm.p. 312-318°C.
Eksempel 9 . 2- karboksy- 4- okso- 8- fluor- 10, 10- dimetyl- 4H, 10H-( 2)- benzopyrano-[ 4, 3- g]-( 1)- benzopyran
I en oppløsning av 9,6 g (0,41 mol) natrium i 200 ml etanol blir det under omrøring ved en temperatur på 75°C på en gang inn-rørt en suspensjon av 13,5 g (0,047 mol) 2-acetyl-3-hydroksy-6,6-dimetyl-8-fluor-6H-dibenzo-(b,d)-pyran i 12,5 g (0,0860 mol) dietyloksalat inneholdende etanol (100 ml). Reaksjonsblandingen blir oppvarmet i 15 minutter under tilbakeløpskjøling og blir så avkjølt. Det rå, faste kondensasjonsprodukt blir isolert, tørket og så oppvarmet i 30 minutter under tilbakeløpskjøling i en blanding av 103 ml eddiksyre og 41 ml saltsyre. Reaksjonsblandingen blir avkjølt, den uoppløselige faste masse (8,0 g) blir isolert og vasket med vann. Fra moderluten erholder man ved henstand en ytterligere mengde (2,0 g) av råproduktet. De samlede råprodukt (10 g) blir rørt i 5 minutter ved værelsestemperatur med 1,8 g
(0,03 mol) etanolamin i 100 ml vann. Uoppløselig stoff blir frafiltrert, den vandige etanolamin-oppløsning blir surgjort og det utfelte uoppløselige råprodukt blir vasket, tørket og omkrystallisert fra metanol. Man erholder 6,2 g (62,5% av teoretisk) av tittelforbindelsen med sm.p. 297-300°C.
Eksempel 10
2- karboksy- 4- okso- 5, 10, 10- trimetyl- 4H, 10H-( 2)- benzopyrano-[ 4, 3- g]-( 1)- benzopyran
En oppløsning av 1,41 g (0,005 mol) 1,6,6-trimetyl-2-acetyl-3-hydroksy-6H-dibenzo-(b,d)-pyran og 1,4 g (0,009 mol) dietyloksalat i 20 ml etanol blir under omrøring og ved en temperatur på 45°C hellet inn i en oppløsning av 1,15 g (0,05 mol) natrium i 40 ml etanol. Reaksjonsblandingen blir oppvarmet i 3 timer under tilbakeløpskjøling og blir så avkjølt til 5°C.
Det rå kondensasjonsprodukt (natriumsalt) blir isolert (0,15 g)
som uoppløselig fast masse.
Den gjenværende alkoholiske oppløsning blir surgjort med over-skytende 2n saltsyre (60 ml) og ekstrahert tre ganger med 50 ml eter. Eterekstraktene blir vasket tre ganger, hver gang med 20 ml vann, blir så tørket over natriumsulfat og oppløsningsmidlet blir fordampet. Man erholder det rå kondensasjonsprodukt av den frie fenoliske form som gul olje (1,9 g). Kondensasjonsproduktet (natriumsalt, 0,15 g, og fri fenolisk form, 1,9 g) blir skilt med
en blanding av eddiksyre/saltsyre, oppvarmet en time under tilbakeløpskjøling og så avkjølt til 10°C. De uoppløselige rå-produkter blir samlet og omkrystallisert tre ganger med etanol.
Man erholder 1,08 g (65% av teoretisk) av tittelforbindelsen med
sm.p. 281-285°C.
Eksempel 11 2- karboksy- 4- okso- 8- hydroksy- 10, 10- dimetyl- 4H, 10H-( 2)- benzopyrano-[ 4, 3- g]-( 1)- benzopyran
En suspensjon av 5 g (0,0176 mol) 2-acetyl-3,8-dihydroksy-10,lO-dimetyl-6H-dibenzo-[b,d]-pyran i 30 ml etanol og 4,7 g
(0,032 mol) dietyloksalat blir ved 75°C tilsatt til en oppløsning
av 4 g (0,17 mol) natrium i 70 ml etanol. Reaksjonsblandingen blir oppvarmet i 40 minutter under tilbakeløpskjøling og blir så avkjølt til 12°C. Det rå kondensasjonsprodukt blir fraskilt,
tørket og oppvarmet i 30 minutter under tilbakeløpskjøling i en blanding av 38,6 ml eddiksyre og 15,7 ml konsentrert saltsyre. Den
resulterende reaksjonsblanding blir avkjølt og det uoppløselige råprodukt (2,15 g) blir identifisert som blanding av tittelforbindelsen og den tilsvarende etylester. Denne blanding blir behandlet med 100 ml vandig 2n natriumkarbonat-oppløsning i 10 minutter ved værelsestemperatur. Oppløsningen blir ved filtrering befridd for 1,0 g av den uoppløselige ester, og blir så surgjort med 6n saltsyre. Efter omkrystallisering fra vandig dimetylsulfoksyd erholder man 1,15 g (20% av teoretisk) av tittelforbindelsen med sm.p. 305-308°C.
Eks empel 12
2- karboksy- 4- okso- 8- acetoksy- 10, 10- dimetvl- 4H, 10H-( 2)- benzopyrano-[ 4, 3- g]-( 1)- benzopyran
500 mg (0,0015 mol, s. eksempel 12) 2-karboksy-4-okso-8-hydroksy-10,10-dimetyl-4H,10H-(2)-benzopyrano-[4,3-g]-(1)-benzopyran og 1 g (0,01 mol) eddiksyreanhdrid, som inneholder 5% svovelsyre, blir oppvarmet til 100°C i 10 minutter. Derefter blir reaksjonsblandingen avkjølt og oppslemmet med 10 ml eter. Bunn-fallet blir frafiltrert, vasket med vann og omkrystallisert fra etylacetat. Man erholder tittelforbindelsen som blekgul krystallinsk masse med sm.p. ^340°C (spaltning >260°C).
Utbytte: 340 mg = 65% av det teoretiske.
På tross av uspesifisert smeltepunkt var tittelforbindelsen analytisk og spektroskopisk ren. (C2iHi6°7' t>ere9net: c 66,31;
H: 4,24; funnet: C: 65,99;. H: 4,08).
Eksempel 13
2- karboksy- 4- okso- 8- nitro- 10, 10- dimetyl- 4H, 10H-( 2)- benzopyrano-[ 4, 3- g]-( 1)- benzopyran
En suspensjon av 5. g (0,0155 mol, s. eksempel 2) 2-karboksy-4-okso-10,10-dimetyl-4H,10H-(2)-benzopyrano-[4,3-g]-(1)-benzopyran i 100 ml iseddik blir i løpet av en time tilsatt dråpevis 20 ml rykende salpetersyre (tetthet 1,60). Temperaturen blir ved dette holdt under pluss 30°C. Efter avsluttet tilsetning blir temperaturen hevet til pluss 40°C og denne temperatur blir holdt i 24 timer.
De utskilte gule krystaller blir vasket med varm etanol og omkrystallisert fra eddiksyre. Man erholder 2,6 g = 45% av teoretisk, av tittelforbindelsen med sm.p. 293-300°C.
Eksempel 14
2- karboksy- 4- okso- 8- sulfo- 10, 10- dimetyl- 4H) 10H-( 2)- benzopyrano-[ 4, 3- g]-( 1)- benzopyran
En oppløsning av 5 g (0,0155 mol, s. eksempel 2) 2-karboksy-4-okso-lO,lO-dimetyl-4H,10H-(2)-benzopyrano-[4,3-g]-(1)-benzopyran i 92 g konsentrert svovelsyre lar man stå i 5 dager ved værelsestemperatur. Derefter blir reaksjonsblandingen hellet på 100 g is og gjort alkalisk med 50%ig natriumhydroksyd-oppløsning. Denne oppløsning blir brakt på en pH på 6 med 2n fosforsyre, og blir så ekstrahert med kloroform-metanol (9:1) for å fjerne uomsatte utgangsmaterialer. Oppløsningen blir så brakt på en pH på 1 med 4n saltsyre, det utfelte råprodukt blir fraskilt og så omkrystallisert fra dimetylsulfoksyd/eddiksyre/eter og så fra vann. Man erholder 1,3 g = 21% av det teoretiske, av tittelforbindelsen med sm.p.> 350°C (spaltning > 290°C).
E ksempel 15
2- karboksy- 4- okso- 8- hydroksyetoksy- 10, 10- dimetyl- 4H, 10H-( 2)- benzopyrano-[ 4, 3- g]-( 1)- benzopyran
En blanding av 40 g (0,11 mol) av etylesteren av 2-karboksy-4-okso-8-hydroksy-10,10-dimetyl-4H,10H-(2)-benzopyrano-[4,3-g]-(1) - benzopyran (eksempel 11), 22,8 g (0,165 mol) finpulverisert
•vannfritt kaliumkarbonat og 96,5 g (1,1 mol) etylenkarbonat opp-
varmes til 110°C i 40 minutter. Reaksjonsblandingen avkjøles, fortynnes med vann (3 liter) og filtreres. Filtratet surgjøres,
og det uoppløselige råprodukt som utgjør 41 g (96% utbytte) oppsamles, oppløses i dimetylformamid inneholdende én ekvivalent etanolamin,
og utfelles som etanolaminsaltet ved tilsetning av eter. Det rå
salt helles på en silikagelkolonne og kromatograferes (butanol-eddiksyre-vann, 80-10-10). Fra hovedfraksjonen oppnås efter konsentrering og surgjøring, den i tittelen angitte forbindelse som et gult krystallinsk stoff i et utbytte på 32 g (77%). Ved omkrystallisering én gang fra etanol oppnås gule nåler,
sm.p. 265-272°C.
Eksempel 16
2- karboksy- 4- okso- 12- metoksy- 4H, 10H-( 2)- benzopyrano-[ 4, 3- g]-( l)~ benzopyran
En suspensjon av 370 mg (1,4 mmol) 2-acetyl-3-hydroksy-4-metoksy-6H-dibenzo-[b,d]-pyran i 10 ml etanol inneholdende 400 mg
(2,7 mmol) dietyloksalat, settes på én gang til en varm oppløsning av 2 80 mg (12 mmol) natrium i 5 ml etanol, og den erholdte blanding oppvarmes under tilbakeløpskjøling i 45 minutter. Reaksjonsblandingen avkjøles, fortynnes til 100 ml med isvann og surgjøres med 2N saltsyre.
Det utfelte faste stoff oppsamles og oppvarmes under tilbakeløpskjøling i'6 ml av en 2:l-blanding av eddiksyre og saltsyre i 30 minutter. Reaksjonsblandingen avkjøles og helles i isvann. Det rå produkt oppsamles som et uoppløselig fast stoff og om-krystalliseres fra metanol-tetrahydrofuran for å oppnå den i tittelen angitte forbindelse i et utbytte på 310 mg(68%) som lyse-gule nåler, sm.p. 268-276°C (spaltning).
Eksempel 17
2- karboksy- 4- okso- 12- hydroksy- 4H, 10H-( 2)- benzopyrano-[ 4, 3- g]-( 1)- benzopyran.
En suspensjon av 140 mg (0,43 mmol) 2-karboksy-4-okso-12-metoksy-4H,10H-(2)-benzopyrano-[4,3-g]-(1)-benzopyran i 2 ml iseddik inneholdende 2 ml 57%ig jodhydrogensyre, oppvarmes under tilbakeløpskjøling i 75 minutter. Reaksjonsblandingen avkjøles,
og det rå produkt oppsamles som et uoppløselig fast stoff. Ved omkrystallisering én gang fra metanol fås den i tittelen angitte forbindelse i et. utbytte på 80 mg (60%) som gule nåler,
sm.p. 292°C (spaltning).
Eksempel 18
2- karboksy- 4- okso- 10, 10- dimetyl- 12- nitro- 4H, 10H-( 2)- benzopyrano-[ 4, 3- g]-( 1)- benzopyran
En suspensjon av 15 g (0,048 mol) 2-acetyl-3-hydroksy-4-nitro-6,6-dimetyl-6H-dibenzo-[b,d]-pyran i 150 ml etanol inneholdende 12 g (0,083 mol) dietyloksalat, settes på én gang til en varm oppløsning av 9,75 g (0,424 mol) natrium i 250 ml etanol,
og den.erholdte blanding oppvarmes under tilbakeløpskjøling i 45 minutter. Reaksjonsblandingen avkjøles, konsentreres til 50 ml, behandles med 100 ml 2N saltsyre og ekstraheres 2 ganger med 200 ml eter pr. gang. Eterekstraktene helles sammen, og inndampes til tørrhet. Residuet oppvarmes under tilbakeløpskjøling i 4 timer i 225 ml av en 2:l-blanding av iseddik og saltsyre. Reaksjonsblandingen helles i isvann, og det rå produkt oppsamles som et utfelt fast stoff. Ved omkrystallisering fra iseddik fås den i
tittelen angitte forbindelse i et utbytte på 15 g (85%) som gule nåler, sm.p. 298-305°C (spaltning).
Eksempel 19
2- karboksy- 4- okso- 10, 10- dimetyl- 12- klor- 4H, 10H-( 2)- benzopyrano-[ 4, 3- g]-( 1)- benzopyran
En blanding av 1,13 g (3,7 mmol) 2-acetyl-3-hydroksy-4-klor-6,6-dimetyl-6H-dibenzo-[b,d]-pyran og 0,95 g (6,6 mmol) dietyloksalat i 20 ml etanol settes på én gang til en varm opp-løsning av 0,76 g (33 mmol) natrium i 30 ml etanol, og den erholdte blanding oppvarmes under tilbakeløpskjøling i 2 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles, konsentreres til ca. 5 ml, fortynnes med 100 ml IN saltsyre og ekstraheres 2 ganger med 50 ml kloroform hver gang. De samlede ekstrakter inndampes til tørrhet, og residuet oppvarmes under tilbakeløpskjøling i 2 timer i 15 ml av en 2:l-blanding av iseddik og saltsyre. Reaksjonsblandingen helles i 100 ml isvann, og det rå produkt oppsamles som et utfelt, fast stoff. Ved omkrystallisering fra eddiksyre fås den i tittelen angitte forbindelse som et gult mikrokrystallinsk stoff i et utbytte på 0,78 g (56%), sm.p. 278-286°C (spaltning).

Claims (1)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye, farmakologisk aktive 2-karboksy-4-okso-4H,10H-(2)-benzopyrano-[4,3-g]-(1)-benzopyraner med den generelle formel
hvor R^ betyr et hydrogenatom eller en alkylrest med 1-4 karbonatomer, R^, R^ og R^, som kan være like eller forskjellige, betyr hver et hydrogenatom, en metyl-, hydroksy- eller metoksygruppe eller et halogenatom, og R og Rg, som kan være like eller forskjellige, betyr hver et hydrogenatom, en hydroksy-, metoksy- eller acetoksygruppe, et halogenatom, en nitro- eller sulfonylgruppe eller en |3-hydroksyetoksygruppe, og salter derav med baser, karakterisert ved at a) en forbindelse med den generelle formel hvor restene R^ til R^ har den ovenfor angitte betydning, omsettes i et ikke-vandig, basisk medium med oksalsyredietylester, eller b) en 6H-dibenzo-[b,d]-pyranyl-(3)-fumarsyreeter med den generelle formel hvor restene R. til R^ har den ovenfor angitte betydning; behandles lb med en sterk mineralsyre, hvorefter en av gruppene eller atomene.R 2 til R 6i den således oppnådde forbindelse eventuelt omdannes-på i og for seg kjent måte til en annen gruppe eller atom og/eller eventuelt overføres det således erholdte sluttprodukt på vanlig måte til et salt.
NO3383/73A 1972-08-29 1973-08-28 Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye, farmakologisk aktive benzopyraner NO138567C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AT742572A AT320645B (de) 1972-08-29 1972-08-29 Verfahren zur Herstellung neuer 2-Carboxy-4-oxo-4H,10H-(2)-benzopyrano-[4,3-g]-(1)-benzopyrane und ihrer Salze

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO138567B true NO138567B (no) 1978-06-19
NO138567C NO138567C (no) 1978-09-27

Family

ID=3595927

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO3383/73A NO138567C (no) 1972-08-29 1973-08-28 Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye, farmakologisk aktive benzopyraner

Country Status (26)

Country Link
US (1) US3901925A (no)
JP (1) JPS4956999A (no)
AT (1) AT320645B (no)
AU (1) AU464515B2 (no)
BE (1) BE804123A (no)
BG (2) BG21024A3 (no)
CA (1) CA1016951A (no)
CH (2) CH581657A5 (no)
CS (1) CS179427B2 (no)
DD (1) DD109870A5 (no)
DE (1) DE2343291C3 (no)
DK (1) DK131569B (no)
ES (2) ES418271A1 (no)
FR (1) FR2197594B1 (no)
GB (1) GB1439990A (no)
HU (1) HU166366B (no)
IE (1) IE38317B1 (no)
IL (1) IL43096A (no)
IT (1) IT7949487A0 (no)
NL (1) NL7311799A (no)
NO (1) NO138567C (no)
PL (1) PL85433B1 (no)
RO (2) RO62920A (no)
SE (1) SE396389B (no)
SU (2) SU485596A3 (no)
ZA (1) ZA735838B (no)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5498419A (en) * 1994-06-03 1996-03-12 Pars; Harry G. Fumarate salt of 4-(diethyl-3-(1-methyloctyl)-7,8,9,10-tetrahydro-6,6,9-trimethyl-6H-dibenzo[b,d]pyran-1-ol, 4-(diethyl-amino) butyric
US5892118A (en) * 1996-10-09 1999-04-06 Daiwa Kasei Industry Co., Ltd. Process for producing 4,6-diaminoresorcinols
WO2004073612A2 (en) * 2003-02-13 2004-09-02 Merck & Co. Inc. Estrogen receptor modulators

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3741990A (en) * 1969-07-28 1973-06-26 Upjohn Co Organic compounds and processes

Also Published As

Publication number Publication date
IL43096A (en) 1977-06-30
JPS4956999A (no) 1974-06-03
IT7949487A0 (it) 1979-06-21
CS179427B2 (en) 1977-10-31
IE38317B1 (en) 1978-02-15
RO63037A (fr) 1978-05-15
DD109870A5 (no) 1974-11-20
RO62920A (fr) 1978-03-15
ES418271A1 (es) 1976-03-01
FR2197594B1 (no) 1977-01-28
CH581657A5 (no) 1976-11-15
NL7311799A (no) 1974-03-04
IL43096A0 (en) 1973-11-28
ES437148A1 (es) 1977-01-16
DE2343291B2 (de) 1978-08-10
NO138567C (no) 1978-09-27
DE2343291C3 (de) 1979-04-12
BE804123A (fr) 1974-02-28
ZA735838B (en) 1975-04-30
AU464515B2 (en) 1975-08-14
HU166366B (no) 1975-03-28
DK131569B (da) 1975-08-04
CA1016951A (en) 1977-09-06
AU5970873A (en) 1975-03-06
DE2343291A1 (de) 1974-03-14
IE38317L (en) 1974-02-28
BG19797A3 (bg) 1975-10-10
US3901925A (en) 1975-08-26
SE396389B (sv) 1977-09-19
CH581139A5 (no) 1976-10-29
DK131569C (no) 1975-12-29
PL85433B1 (no) 1976-04-30
SU485596A3 (ru) 1975-09-25
BG21024A3 (bg) 1976-01-20
SU482042A3 (ru) 1975-08-25
GB1439990A (en) 1976-06-16
AT320645B (de) 1975-02-25
FR2197594A1 (no) 1974-03-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO137440B (no) Analogifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktive pleuromutiliner
US5281620A (en) Compounds having antitumor and antibacterial properties
JPS63295570A (ja) キサンテノン−４−酢酸誘導体
SU581869A3 (ru) Способ получени производных ксантена
IE50160B1 (en) 8-aminoalkyl-4-alkylpsoralens
US2175843A (en) Polyene carboxylic acids and esters and manufacture thereof
Looker et al. An amine solvent modification of the Kostanecki-Robinson reaction. Application to the synthesis of flavonols
NO138567B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye, farmakologisk aktive benzopyraner
US3585214A (en) Hydroxyl derivatives of coumarine and processes for the preparation thereof
DE68902946T2 (de) Heteroarotinoid-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammenstellungen.
Hartwell et al. The structure of silicicolin1a
JPS60163877A (ja) ベンゾピラン誘導体、それらを含有する組成物およびそれらの製法
Nagano et al. Preparation of 3', 4'-Dihydroxy-6-carboxyflavonol
NO790948L (no) Fremggangsmaate for fremstilling av dilignolderivater
Browning et al. The trypanocidal action of some derivatives of anil and styryl quinolines.—II
EP0101951A1 (en) 1,3-Dioxolo(4,5-g)quinolines and preparation thereof
Geissman Chromones. IV. The Conversion of Khellol into Visnagin. Derivatives of Khellol and Visnagin
Holton et al. 438. Experiments on the synthesis of rotenone and its derivatives. Part XVI. The synthesis of abutic acid and its analogues
Gilman et al. Some Methylquinolines Patterned as “Open Models” of Atebrin
Balakrishna et al. Nuclear oxidation in flavones and related compounds: Part XXV. Isomers of pedicinin
Labriola et al. Studies in argentine plants. XI. The partial structure of erysovine, erysodine, and erysopine
US2140480A (en) 3-keto-d-pentonic acid lactone and process for the manufacture of same
Ternay Jr et al. Borohydride reduction of thioxanthone sulfoxide. Base-induced dehydration of thioxanthenol sulfoxide
Clemo et al. 110. The constitution of yohimbine. Part II
King et al. 339. Analogues of rotenone and related compounds. Part II. Coumarono-(2′: 3′: 3: 4)-coumarins