NO790948L - Fremggangsmaate for fremstilling av dilignolderivater - Google Patents

Fremggangsmaate for fremstilling av dilignolderivater

Info

Publication number
NO790948L
NO790948L NO790948A NO790948A NO790948L NO 790948 L NO790948 L NO 790948L NO 790948 A NO790948 A NO 790948A NO 790948 A NO790948 A NO 790948A NO 790948 L NO790948 L NO 790948L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
compounds
formula
methyl
hydroxy
Prior art date
Application number
NO790948A
Other languages
English (en)
Inventor
Herfried Griengl
Gabriele Foidl
Original Assignee
Pharmaceutical Licences Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharmaceutical Licences Co filed Critical Pharmaceutical Licences Co
Publication of NO790948L publication Critical patent/NO790948L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/01—Preparation of ethers
    • C07C41/18—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds
    • C07C41/30—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds by increasing the number of carbon atoms, e.g. by oligomerisation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/86—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with an oxygen atom directly attached in position 7
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/12—Esters of phosphoric acids with hydroxyaryl compounds

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av dilignol-derivater.
Foreliggende oppfinnelse vedrorer en fremgangsmåte for fremstilling av dilignoler og dilignollignende forbindelser med formel
hvori
R* er en eventuelt med en hydroksylgruppe substituert metyl- eller etyl-gruppe eller en karboksyl-, metoksykarbonyl- eller etoksykarbonyl-gruppe,
2 3 4 5
R , R , R og R er uavhengig av hverandre hydrogen, halogen, en metoksygruppe, en rett eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer eller en aryl-metylgruppe, idet denne alkyl- henhv. arylmetyl-gruppe som substituent kan ha en eventuelt med lavere alkyl-grupper foretret hydroksylgruppe eller en eventuelt med en eller to lavere alkyl- eller hydroksy-, halogen-, sulfo-, karboksy- eller mono- eller di-lavere alkylamino-lavere alkyl-grupper substituert amino-gruppe, idet arylringen som substituenter også kan bære halogen eller en nitro- eller tri-fluormetyl-gruppe,
•R og R kan alene stå for hydrogen, en karboksyl-, eller
succinoyl-gruppe,
R^ kan stå for hydrogen, en rett eller forgrenet alkyl-gruppe med 1 til 6 karbonatomer, en cykloalkyl-gruppe med 5 eller 6 ringkarbonatomer, idet alle karbonatomene i alkyl- henhv. cyklo-alkyl-gruppen bortsett fra karbonatornet i nabostilling til eteroksygenet hvert kan bære en hydroksylgruppe eller en eventuelt med en eller to lavere alkylgrupper eller hydroksy-lavere alkyl-grupper substituert amino-gruppe, eller kan stå for en 2-sulfoetyl-, 2-hydroksyetyl- eller 2,3-dihydroksy-n-propyl-gruppe, idet hydroksygruppene også kan foreligge som monosvovelsyre- eller monofosforsyre-ester, eller kan stå for en acetyl-, succinoyl-, hydrogensulfat- eller en dihydrogenfosfat-gruppering,
R 7kan stå for en karboksylgruppe, for en propylgruppe, eller for partialstrukturen -CH=CH-R , eller forbindelser med formler
hvori alle symboler har den ovennevnte betydning, eller forbindelser med formel 16 8 6 hvori R til R har den ovennevnte betydning og R = R , eller forbindelser med formler hvori alle symboler har den samme betydning som i formel (4), eller forbindelser med formel 18 9 10 hvori R til R har den ovennevnte betydning og R og R hver betyr to hydrogenatomer eller hvert betyr et oksygenatom, eller forbindelser med formel hvori alle symboler har den ovennevntet betydning, og deres salter, spesielt deres fysiologisk tålbare salter, og det særegne ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen er at styren-derivater med den generelle formel
hvori
Ar står for en aromatisk ring som bærer en parastående hydroksygruppe som substituent og som ytterligere substituenter kan fremvise en eller to metoksygrupper, og/eller en eller to metyl-grupper, idet det totale antal av substituenter maksimul utgjor tre, og
R''' er en eventuelt med en hydroksyl-gruppe substituert metyl- eller etyl-gruppe, eller en karboksyl-, metoksykarbonyl- eller etoksykarbonyl-gruppe, dimeriseres oksydativt eller under katalyse og om onsket innfores innenfor rammen av definisjonen av substituentene nye substituenter eller substituenter overfores i hverandre og/eller for fremstilling av forbindelser med formel (7) sammenknyttes forbindelser med formel (2) over metylen broer, og frie forbindelser overfores eventuelt i deres salter eller salter overfores eventuelt i de frie forbindelser eller overfores i andre salter.
Disse og andre trekk ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen fremgår av patentkravene.
De nevnte forbindelser er anvendelige som terapeutika for leversykdommer.
I henhold til K. Freudenbérg (Brennstoff-Chemie 44, 328
(1963); Adv. Chem. Ser. 59, 1 (1966)) betegnes som lignoler oligomere mellomprodukter ved lignindannelsen som dannes ved den in vi tro eller den in vivo foregående dehydrering av p-cumaralkohol, coniferylalkohol eller sinapinalkohol og som utgjor spesielle forbindelser av klassen av styrenderivater med den generelle formel
(R* = CH2OH; Ar = 4-hydroksyfenyl: p-cumaralkohol, Ar = 4-hydroksy-3-metoksyfenyl: coniferylalkohol, Ar = 4-hydroksy-3,5-dimetoksyfenyl: sinapinalkohol).
Med uttrykket "Dilignoler og dilignollignende forbindelser" forstås i sammenheng med den foreliggende oppfinnelse alle de kjemiske substanser som erholdes fra styrenderivater med den alminnelige formel (1), hvori Ar står for en aromatisk ring, som bærer en parastående hydroksylgruppe som substituent og som ytterligere substituenter kan fremvise en eller to metoksy-grupper og/eller en eller to metylgrupper, idet det totale antall substituenter maksimalt utgjor tre, og R<*>kan være en eventuelt med en hydroksylgruppe substituert metyl- eller etyl-gruppe, en karboksyl-, metoksykarbonyl- eller etoksykarbonyl-gruppe, med oksydativ eller syrekatalysert dimerisering og generelt har de etterfølgende generelle formler (2) til (5) henhv. ved enkel kjemiske omdannelser kan overfores fra de tilsvarende dimeriseringsprodukter av styrenderivater med den generelle formel I i forbindelsene med de alminnelige formler (2) til (7).
I dilignolene henhv. i de lignollignende forbindelser med de generelle formler
har folgelig
R"*" den samme betydning som i forbindelsene med den alminnelige formel (1);
2 3 4 5
R , R , R og R kan uavhengig av hverandre være hydrogen, halogen, en metoksygruppe, en rett eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer eller en arylmetyl-gruppe, idet denne alkyl- henhv. arylmetyl-gruppe som substituenter kan ha en eventuelt med lavere alkyl-grupper foretret hydroksyl-gruppe eller en eventuelt med en eller to lavere alkyl- eller hydroksy-, halogen-, sulfo-, karboksy- eller mono- eller di lavere alkylamino lavere alkyl-grupper substituert amino-gruppe, idet arylringen som substituenter også kan bære halogen eller en nitro- eller trifluormetyl-gruppe,
R 2 og R<4>kan alene stå for hydrogen, en karboksyl- eller succinoyl-gruppe;
R^ kan stå for hydrogen, en rett eller forgrenet alkyl-gruppe med 1 til 6 karbonatomer, en cykloalkyl-gruppe med 5 eller 6 ringkarbonatomer, idet alle karbonatomene i alkyl- henhv. cykloalkyl-gruppen bortsett fra karbonatornet i nabostilling til eteroksygenet hvert kan bære en hydroksyl-gruppe eller en eventuelt med en eller to lavere alkylgrupper eller hydroksy lavere alkyl-grupper substituert amino-gruppe, eller kan stå for en
2-sulfoetyl-, 2-hydroksyetyl- eller 2,3-dihydroksy-n-propyl-gruppe, idet hydroksy-gruppene også kan foreligge som monosvovelsyre- eller monofosforsyre-ester;
eller for en acetyl-, succinoyl-, hydrogensulfat- eller en dihydrogenfosfat-gruppering,
R 7 kan stå for en karboksyl-gruppe, for en propyl-gruppe, eller for partialstrukturen -CH=CH-R, hvor R har den samme betydning som i forbindelsene med den generelle formel (1).
I sammenheng med forklaringen av symbolene og substituentene betyr her og i det folgende alkyl f.eks. propyl eller butyl, men fremfor alt etyl og spesielt metyl. Halogen er spesielt klor eller brom. Aryl er i forste rekke fenyl.
På samme måte har i de dilignollignende forbindelser med den alminnelige formel
R''', R^, R"*, R^, R^ og R^ den samme betydning som i forbindelsene med den alminnelige formel (2) og
8 6
R den samme betydning som R i forbindelsene med den generelle formel (2).
I dilignolene eller dilignollignende forbindelser med generelle formel
har
2 3 4 5 6 8
R , R , R , R , R og R den samme betydning som i forbindelsene med den generelle formel (4) og
R<9>og R 10står for to hydrogenatomer eller et dobbelt-blindet oksygenatom.
Med uttrykket "dilignollignende forbindelser" skal man i den foreliggende sammenheng også forstå de nye forbindelser som dannes ved sammenknytting av to molekyler med den generelle formel (2) ved hjelp av en metylen-gruppe og som tilskrives den generelle formel hvori alle symboler har den samme betydning som i forbindelsene med den generelle formel (2).
De som utgangsmaterial tjenende styrenderivater med den generelle formel (1) er enten handelsvanlige eller er tilgjengelig ved hjelp av enkle kjemiske synteser fra handelsvanlige stoffer.
Hvis R^" er en metyl-gruppe, kan syntesen foregå ved Calisen-Umleiring av den tilsvarende fenoliske O-allyleter og dobbeltbindingsisomerisering ved hjelp av KOH eller kalium-tert.butylat i tert.butanol eller dimetylsulfoksyd eller ved C-alkylering av den tilsvarende fenol ArH ved hjelp av allylbromid i vandig alkalisk medium eller under anvendelse av fluorerte alkoholer som løsningsmiddel med etterfblgende dobbeltbindingsisomerisering.
Hvis R er en etylgruppe skjer syntesen lettest ved Grinard-reaksjon av det tilsvarende substituerte arylaldehyd ArCHO med n-propylmagnesiumbromid og etterfølgende syrekatalysert dehydratisering av den primært dannede 1-aryl-l-butanol.
Hvis R* er en karboksyl-gruppe foregår syntesen på enkel måte ved omsetning av det tilsvarende substituerte arylaldehyd ArCHO med malonsyre i nærvær av pyridin som løsningsmiddel og piperidin som katalysator ved temperaturer mellom 20°C og 80°C, hvorved det kan være nødvendig med reaksjonstider på noen timer til flere dogn. De på denne måte erholdte karboksylsyrer kan enten direkte overfores i de tilsvarende estere (R''' metoksykarbonyl eller etoksykarbonyl), eller disse estere erholdes fra arylaldehydene ArCHO ved omsetning med malonsyremonometyl-
eller monoetylester under de ovennevnte reaksjonsbetingelser.
Den oksydative dimerisering av forbindelser med den generelle formel (1) skjer etter kjente metoder, f.eks. som sammenfattet av H. Musso i boken "Oxidative Coupling of Phenols", utgitt av W.I. Taylor og A.R. Battersby, New York, 1967, på sidene 1-94, eller av K.V. Sarkanen og A.F.A. Wallis i Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions I, i året 1973 på sidene 1869 - 1978.
Den oksydative dimerisering av forbindelser med den generelle formel (1) gjennomfores foretrukket i fortynnet lbsning i lbsningsmidlene metanol, etanol, 2-propanol eller aceton, eventuelt i blanding med vann, eller i pufferlosninger, med pH-verdi mellom 4,0 og 8,0. Som oksydasjonsmiddel kommer fremfor alt jern III-klor, kaliumheksacyanoferrat III, brunsten, solv-oksyd, natriumnitrit, anodisk oksydasjon eller hydrogenperoksyd "henhv. oksygen i nærvær av enzymer som peroksydase eller lakase på tale. Reaksjonstemperaturen velges gunstig mellom 0°C og 25°C, reaksjonsvarigheten ligger i regelen mellom 5 og 70 timer. Opparbeidelsen skjer ved frafiltrering av de fra reaksjons-utstyret utfelte produkter, eventuelt etter foregående fjerning av de organiske løsningsmidler i vakuum. Opparbeidelsene forer til forbindelser med den generelle formel (2), (3), (5) og (6), som oftest opptrer i blanding hvor sammensetningen avhenger av hvordan reaksjonen gjennomfores og substituentene i utgangs-forbindelsen med den alminnelige formel (1). Renfremstillingen av forbindelsene med den alminnelige formel (2), (3), (5) og (6) skjer ved krystallisering, fordelingsmetoder eller kromato-grafering.
Den syrekatalyserte dimerisering av forbindelsene med den generelle formel (1) forer vanlig til forbindelser med den generelle formel (4) som f.eks. beskrevet av E. Puxeddu i Gazzetta Chimica Italiana i året 1909 på sidene 131 til 137.
Som løsningsmiddel for den syrekatalyserte dimerisering kommer fremfor alt alkoholer som metanol, etanol eller 2-propanol, eventuelt i blanding med vann, eller etere, foretrukket dietyleter, på tale og som sur katalysator mineralsyrer som svovelsyre, saltsyre eller fosforsyre, eller organiske syrer som maursyre, eddiksyre, trifluoreddiksyre, p-toluensulfonsyre, etansulfonsyre eller metansulfonsyre. Reaksjonstemperaturen ligger mellom 0°C og 100°C, varigheten av omsetningen mellom 1 time og 24 timer. For opparbeidelse nøytraliseres vanligvis eller ved anvendelse av flyktige katalysatorsyrer fjernes disse i vakuum, fortynnes med vann og inndampes eventuelt i vakuum. Renfremstilling av forbindelsene skjer ved krystallisering, eventuelt under anvendelse av en foregående kromatografisk renseoperasjon.
Forbindelsene med den generelle formel (6) dannes med den oksydative dimerisering av styrenderivater med den alminnelige formel (1), når R er en karboksyl-gruppe, og dette forer til forbindelser med den generelle formel (6), hvori R 9 og R 10 ståor h<y>er for et dobbeltbundet oksygenatom, eller når R^ betyr en hydroksymetylgruppe, forer dette til forbindelser med den generelle formel (6) hvori R 9 og R<10>hver står for to hydrogenatomer.
De på denne måte erholdte dimeriseringsprodukter av forbindelser méd den generelle formel (1) kan ved hjelp av i og for seg kjente metoder underkastes kjemiske videreomdannelser og dette forer til ytterligere forbindelser med de generelle formler (2) til (6) for anvendelsesområdet som virkestoffer i leverterapeutika viser spesielt gunstige farmakologiske og galeniske egenskaper.
Dertil kommer f.eks. foretring av de fenoliske hydroksyl-grupper med alkylhalogenider eller dialkylsulfater. Man arbeider derved etter i og for seg vanlige metoder, som beskrevet blant annet av H. Meerwein i "Methoden der Organischen Chemie" (Houben-Weyl),
4. opplag, utgitt av E. Muller, Stuttgart, 1965, i bind 6/3 på
sidene 54 til 67. Som alkyleringsmiddel kommer foretrukket alkylklorider eller alkylbromider med 1 til 6 karbonatomer på tale, som enten er usubstituert eller på hvert karbonatom utover det allerede med halogen substituerte kan bære en hydroksy-gruppe eller en di-lavere alkylamin-gruppe, spesielt f.eks. etylenklor-hydrin, 3-klorpropandiol-(1,2), 2-dimetylaminoetylklorid-hydroklorid og 2-dietylaminoetylklorid-hydroklorid. Omsetningen gjennomfores i vandig eller alkoholisk medium. Ytterligere mulige løsningsmidler er aceton, 2-butanon, cyklopentanon, I, 4-dioksan, benzen, toluen, xylen eller klorbenzen. Reaksjonen foregår i nærvær av et overskudd av base, og for dette egner seg
spesielt, alt etter losningsmidlet, hydroksydene, alkoholatene eller karbonatene av litium, natrium eller kalium, men også sterkere baser som natriumhydrid. Reaksjonen kan gjennomfores ved romtemperatur, eller også ved forhoyet temperatur opp til kokepunktet for det anvendte Ibsningsmiddel.
En ytterligere mulighet for foretring av de fenoliske hydroksyl-grupper i dimeriseringsproduktene av forbindelsene med den generelle formel (1) er ved omsetning med epoksyder i alkalisk medium, ved anvendelse av generelt vanlige metoder, f.eks. som beskrevet av H. Meerwein i "Methoden der Organischen Chemie"
(Houben-Weyl), 4. opplag, utgitt av E. Muller, Stuttgart, 1965, i bind 6/3 på side 79 til 81. Som epoksydisk reaksjonspartner nevnes foretrukket etylenoksyd, propylenoksyd, epiklorhydrin eller 2,3-epoksy-l-propanol.
Ytterligere kommer det på tale med en forestring av de fenoliske og alkoholiske hydroksyl-grupper i dimeriseringsproduktene av styrenderivatene med den generelle formel (1) henhv. av de derfra ved kjemiske videreomdannelser erholdte forbindelser, oppnåelige på i og for seg kjent måte ved omsetning med syre-halogenider eller -anhydrider, f.eks. som omhandlet av H. Henecka i "Methoden der Organischen Chemie" (Houben-Weyl), 4. opplag, utgitt av E. Muller, Stuttgart-,; t i952,-i bind 8 på sidene 543 til 549. For fremstilling av den sure ravsyreester har spesielt forestringen ved sammensmelting av den forbindelse som skal forestres med ravsyreanhydrid vist seg gunstig.
Fremstillingen av de sure svovelsyreeetre henhv. deres salter skjer gunstigst ved hjelp av addukter av svoveldioksyd med tertiære baser som trietylamin, pyridin eller dimetylanilin i et overskudd av en av disse baser som Ibsningsmiddel ved temperaturer mellom 0°C log 80°C med etterfølgende innfbring i vandige lbsninger henhv. suspensjoner av natriumkarbohat, natriumhydroksyd, kaliumkarbonat eller bariumhydroksyd og inndamping i vakuum.
For utvinning av de sure fosforsyreestere henhv. deres salter omsetter man de tilsvarende hydroksylforbindelser med fosfor-oksykloroid i nærvær av tertiære aminer, foretrukket pyridin, 2,6-luridin, N,N-dimetylanilin eller trietylamin i losningsmidler som eter, kloroform, benzen eller toluen, eller med et overskudd av aminet som Ibsningsmiddel, ved temperaturer mellom -20°C og 80°C og fjerner grundig alle flyktige bestanddeler i vakuum. For overforingen i de tilsvarende salter tilsettes disse på denne måte dannede fosforsyreester-diklorider en vandig lbsning eller suspensjon av hydroksydene eller karbonatene av alkaliene eller jordalkaliene, til en pH-verdi på 8,5 er nådd hvoretter det inndampes enten i vakuum eller foretas en felling ved tilsetning av metanol, etanol, 2-propanol eller aceton.
En ytterligere gruppe av kjemiske videreomdannelser med dimeriseringsproduktene av forbindelsene med den generelle formel (1) omfatter elektrofile substitusjoner på de aromatiske ringer, idet man derved ved hjelp av i og for seg kjente metoder oppnår nye forbindelser med verdifulle farmakologiske egenskaper.
Som eksempler i denne sammenheng nevnes halogenering under
milde betingelser, hydroksymetylering med formaldehyd i alkalisk medium, aminometylering med alifatiske aldehyder og eventuelt kjernesubstituerte benzaldehyder og primære og/eller sekundære aminer henhv. aminosyrer, aminoalkansulfonsyrer, aminoalkoholer eller diaminer eller karboksylering ved hjelp av kolbe-Schmitt-syntese. Den nye substituent innfores ved denne fremgangsmåte i dimeriseringsproduktene av forbindelsene med den alminnelige formel (1) foretrukket i ortho-stilling til en allerede tilstedeværende hydroksylgruppe, hvis denne kjerne-posisjon ikke er opptatt.
Den eksperimentelle gjennomføring av halogeneringen, idet det som halogen kommer på tale klor eller brom, skjer under anvendelse av elementært halogen i kloroform, metylenklorid eller iseddik ved temperaturer mellom 0°C og 15°C og rensing av produktene ved krystallisering.
Hydroksymetyleringen gjennomfores gunstigst med vandig eller vandig-etanolisk (50/50) natronlut eller kalilut som Ibsningsmiddel (lutkonsentrasjon IN til 6N) og et to til tidobbelt overskudd av vandig 35% formalinlbsning ved temperaturer mellom 5°C og 80°C, idet reaksjonstiden utgjor mellom 5 og 24 timer og opparbeidelsen skjer på vanlig måte ved surgjbring, ekstraksjon med et egnet Ibsningsmiddel og omkrystallisering.
Gjennomfbringen av aminometyleringen skjer på i og for seg kjent måte ved oppvarming av dimeriseringsproduktene av styrenderivatene med den generelle formel (1) med den ekvimolare til tredobbelte mengde amin og aldehyd i løsningsmidler som metanol, etanol eller 2-propanol ved temperaturer mellom 40°C og koke-temperaturen for losningsmidlet, idet omsetningstiden utgjor mellom 2 og 72 timer. Produktene felt ut fra reaksjonsblandingen frafiltreres eller man inndamper til tbrrhet i vakuum. Renfremstillingen skjer ved krystallisering, eventuelt over hydrokloridet.
Karboksyleringsreaksjonen skjer ved oppvarming av en blanding
av like deler vannfritt kaliumkarbonat og den tilsvarende fenoliske forbindelse under et karbondioksydtrykk på mellom 40 og 150 bar, temperaturer mellom 100°C og 160°C og reaksjonstider mellom 2 og 10 timer og vanlig opparbeidelse.
Ytterligere muligheter for videreomdannelser er f.eks. for forbindelser med den alminnelige formel (II), nåo r R 7 ståor for partial strukturen -CH=CH-R"'", ved katalytisk hydrogenering til -CT^-Ct^-R''" eller ved oksydasjon, f.eks. med kaliumpermanganat, til en karboksylgruppe.
For å lykkes med denne oksydasjonsreaksjon er det nbdvendig forst i substratet å overfore mulig forekommende trifenoliske hydroksylgrupper i den tilsvarende metyleter, f.eks. med dimetylsulfat i vandig/alkoholisk lbsning. Selve oksydasjonen gjennomfores best i aceton ved porsjonsvis tilsetning av kaliumpermanganat, f.eks. som beskrevet av H. Erdtman i Liebigs Annalen der Chemie i bind 503 (1933) på sidene 283 til 294.
Den kjemiske fremstilling av de nye forbindelser med den generelle formel (7) skjer ved egenkondensasjon av forbindelsene med den generelle formel (2), idet R 6 må være hydrogen og R<4>
en til OR -gruppen orthostående hydroksymetyl-gruppe, i alkalisk medium ved forhoyet temperatur, idet anvendelsen av vandig natronlut eller kalilut i konsentrasjonsområdet mellom 2 og 10%, en reaksjonstemperatur mellom 50°C og 100°C Og en reaksjons-varighet mellom 12 og 72 timer har vist seg gunstig. Opparbeidelsen skjer på i og for seg kjent måte ved surgjoring, opptagning av produktene i et organisk løsningsmiddel og krystallisering, eventuelt under ved hjelp av et mellomliggende kromatografisk rensetrinn.
For den terapeutiske anvendelse ved leversykdommer kan dilignolene eller de dilignollignende forbindelser, hvis de har tilsvarende sure eller basiske grupper, også anvendes i form av deres salter.
Som salter av forbindelser med sure grupper kommer fortrinnsvis salter av alkalimetallene, spesielt av litium, natrium eller kalium, eller av jordalkalimetallene, spesielt av kalsium eller magnesium, såvel som saltene med fysiologisk tålbare aminer som N-metylglukamin, glukosamin, dimetylaminoetanol, dietylamino-etanol, dietanolamin, etanolamin, hydroksyetylpiperazin, etylen-diamin eller cholin, eller med basiske aminosyrer som arginin, ornitin, lysin, karnitin eller betain på tale.
Forbindelser med basiske grupper kan spesielt anvendes i form av salter med uorganiske syrer som saltsyre, bromhydrogensyre, svovel- eller fosfor-syre eller med fysiologisk tålbare organiske syrer som maursyre, eddiksyre, propionsyre, ravsyre, glykolsyre, melkesyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, etansulfonsyre, hydroksyetansulfonsyre, etylensulfonsyre, askorbinsyre, liponsyre, asparaginsyre, a-ketoglutarsyre, glutaminsyre, sukkersyre, glukonsyre, slimsyre eller tiazolidinkarboksylsyre.
De verdifulle farmakologiske egenskaper av dilignolene og de dilignollignende forbindelser, som virkestoff i terapeutika for leversykdommer, ble påvist ved hjelp av farmakologiske undersokelser.
Standard provemetoder for farmakologisk virkning ved eksperimentell leverbeskadigelse er heksobarbital-sovetesten, galactosamintesten og a-amanitintesten. De er blant annet beskrevet i arbeidet av G. Vogel et al., i Arzneimittelforschung, bind 25 (1975), på sidene 82 til 89 og 179 til 188.
Ved heksobarbital-sovetesten ble virkningen av den dilignollignende forbindelse trans-2,3-dihydro-2-(4-hydroksy-3-metoksy-fenyl)-7-metoksy-3-metyl-5-(E)-propenylbenzofuran ("Dehydrodiisoeugenol") sammenlignet med virkningen av det kjente Lebertherapeutikum Silymarin. For dette ble rotter i grupper på hver 15 dyr tilfort 100 mg/kg av testforbindelsen i karboksy-metylcellulose intraperitonealt og 90 min. senere 0,3 ml/kg karbontetraklorid i olivenolje ved hjelp av Schlundsone.
48 timer senere ble rottene narkotisert med intraperiteoneal tilforsel av 70 mg/kg heksobadDital og sbvnperioden ble bestemt:
Virkningen av trans-2,3-dihydro-2-(4-hydroksy-3-metoksyfenyl-7-metoksy-3-mety-5-(E)-propenylbenzofuran ("dehydrodiisoeugenol") er sterkt markert (p <0,01), mens sammenligningsforbindelsen silymarin statistisk ikke er markert.
Ved en annen forsoksrekke ble rotter tilfort 50 mg/kg 3,6-bis-(4-hydroksy-3-metoksyfenyl)tetrahydro-lH,3H-furo/3,4-c/-furan-1,4-dion ("DehydrodiferiJasyre") og 0,75 ml/kg karbontetraklorid. Gjennomfbring av sovetesten etter 48 timer som ovenfor anfbrt ga for karbontetraklorid-gruppen en midlere sbvnlengde på 52 min., for dem med dehydrodiferulasyre forbehandlede gruppe en sbvnlengde på 27,5 min., mens kontroll-gruppen, som bare mottok "heksobarbital, viste én midlere sbvnlengde på 27,4 min. Dehydrodiferulasyre medfbrer fblgelig på grunn av disse resultater en fullkommen beskyttelse mot den leverskadelige innvirkning av karbontetraklorid.
Ved Galactosamintesten ble rotter i grupper på hver 15 dyr tilfort 100 mg/kg av den nye forbindelse som skulle testes, nemlig N-,/5-(trans-2,3-dihydro-7-metoksy-3-metyl-5-(E)-propenyl-benzofuran-2-yl)-2-hydroksy-3-me toksyf enylme tyi7-N-(2-hydroksyetyl)-N-metylammoniumklorid og for sammenligning silymarin i tragantsuspensjon tilfort peroralt, en time senere intraperitonealt 350 mg/kg galactosamin-hydroklorid og 24 timer senere foregikk tagning av blodprbver for bestemmelse av serumenzymer GOT og GPT.
Spesielt ved enzym GPT var virkningen av den undersbkte nye forbindelse meget markert (p<Q,01) og tydelig bedre enn virkningen av silymarin.
I a-amanitintesten mottok mus i grupper p hver 20 dyr 50 mg/kg N-/5-(trans-2,3-dihydro-7-metoksy-3-metyl-5-(E)-propenylbenzo-furan-2-yl)-2-hydroksy-3-metoksyfenylmetyl7-N-(2-hydroksyetyl)-N-metylammoniumklorid og for sammenligning silymarin ved intravenos tilfbrsel og 1 time senere 0,7 mg/kg a-aminitin intraperitonealt. Mortalitetsforldpet ble iakttatt i 7 dogn. Silymarin bevirket ingen nedsettelse av dbdelighetstilfellene
i forhold til kontroll-gruppen, mens derimot ved N-/5-(trans-2,3-dihydro-7-metoksy-3-metyl-5-(E)-propenylbenzofuran-2-yl)-2- hydroksy-3-metoksyfenolmetyl/-N-(2-hydroksyetyl)-N-metyl-ammoniumkloridet utgjorde mortaliteten bare 20%.
De toksikologiske undersbkelser viste god tålbarhet av dilignoler og de ovenfor anforte dilignolligende forbindelser.
Således ligger f.eks. LD5q ^ rotter etter peroral tilfbrsel av trans-2,3-dihydro-2-(4-hydroksy-3-metoksyfenyl)-7-métoksy-3- metyl-5-(E)-propenylbenzofuran ("Dehydrodiisoeugenol") på over 16 g/kg, mens LD^q for N-/B-(trans-2,3-dihydro-7-metoksy-3-metyl-5-(E)-propenylbenzofuran-2-yl)-2-hydroksy-3-metoksy-fenylmetyl/-N-(2-hydroketyl)-N-metylammoniumklorid ligger mellom 4 og 16 g/kg.
Dilignoler og dilignolligende forbindelser er fbigelig verdifulle hbyaktive virkestoffer for leverterapeutika.
De farmasbytiske preparater som inneholder dilignolene eller
de dilignolligende forbindelser som virkestoffer er verdifulle legemidler mot leversykdommer og beskyttelsesmiddel for å forebygge slike sykdommer. Doseringen av virkestoffer avhenger av forholdene i det enkelte tilfelle, spesielt skadens art og selvfblgelig tilfbrselsmåten, men vanligvis ligger den daglige dose mellom 10 og 1.000 mg, spesielt mellom 20 og 500 mg og foretrukket mellom 25 og 250 mg aktiv substans. De farmasbytiske preparater inneholder dilignolene eller de dilignolligende forbindelser i fri form eller i form av deres salter, spesielt de farmasbytisk tålbare salter, i regelen i blanding med et for enteral eller parenteral, spesielt oral, rektal eller intravenos tilfbrsel egenet farmasbytisk uorganisk eller organisk bærermaterial. Som slikt kommer i betraktning slike materialer som ikke reagerer med virkestoffene, f.eks. vann, gelatin, laktose, stivelse, stearylalkohol, magnesiumstearat,
talkum, planteoljer, benzylalkoholer, plantegummi, propylen-glykoler, vaselin og andre kjente legemiddelbærere. De farmasøytiske preparater kan foreligge i form av tabletter, drageer, kapsler, f.eks. gelatinkapsler, suppusitorier, eller i flytende form som løsninger (f.eks. ekstrakt eller sirup), suspensjoner eller emulsjoner. Eventuelt er de sterilisert og/eller inneholder de hjelpestoffer som konserveringsmidler, stabiliseringsmidler, fuktemidler eller emulgeringsmidler, losningsformidlere eller salter for å endre det osmotiske trykk eller puffer-virkning. De kan også inneholde andre terapeutisk verdifulle substanser. De farmasøytiske preparater fremstilles ved hjelp av kjente metoder.
De etterfølgende eksempler skal illustrere syntesen av nye dilignolligende forbindelser.
EKSEMPEL 1
80 g fosforoksyklorid, 14,5 g N,N-dimetylanilin ag 30 g trans-2,3-dihydro-2-(4-hydroksy-3-metoksyfenyl-7-metoksy-3-metyl-5-(E)-propenylbenzofuran ("Dehydrodiisoeugenol") i 400 ml absolutt toluen holdes i 12 timer ved romtemperatur og deretter i 3 timer ved 70°C, det utfelte hydroklorid fraskilles etter avkjøling fra N,N-dimetylanilinet og alle flyktige bestanddeler fjernes grundig i vakuum ved 60°C. Den tilbakeblivende seige olje tilsettes 400 ml destillert vann og tilsettes ved 60°C under stadig omvalsing porsjonsvis fast natriumkarbonat til det. ikke lenger iakttas noen karbondioksydutvikling. Blandingen avkjoles til romtemperatur og pH-verdien i løsningen innstilles til 8,5 ved tilsetning av 2N natronlut. Deretter tilsettes på en gang under kraftig omrøring 2 1 96% etanol hvorved det danner seg et hvitt voluminøst bunnfall som med en gang fraskilles fra moderluten og torkes i vakuum over p^ °iq- Etter gjentagelse av denne omfelling erholdes 33 g dinatrium-4-/trans-2,3-dihydro-7-metoksy-3-metyl-5-(E)-propenylbensofuran-2-yl7-2-metoksyfenyl-fosfat i form av fine hygroskopiske krystaller med smp. 185-187°C (spalting).
C20H21°7PNa (450'16) Teoretisk C 53,34, H 4,70, P 6,87, Na 10,21
Funnet C 52,91, H 4,92, P 6,43, Na 10,02
Fremstilling av utgangsmaterial:
Til en losning av 100 g (E)-isoeugenol i 1,3 1 75% etanol tilsettes 150 g jern(III)klorid i 400 ml vann og blandingen får stå i 24 timer ved 0°C. Det dannede bunnfall frafiltreres og omkrystalliseres fra etanol, idet 53 g trans-2,3-dihydro-2-(4-hydroksy-3-metoksyfenyl-7-metoksy-3-metyl-5-(E)-propenyl-benzofuran ("Dehydrodiisoeugenol") erholdes som farvelose krystaller. Smp. 132 133°C.
EKSEMPEL 2
Til en losning av 13,4 g forsforoksyklorid i 20 ml absolutt pyridin tildryppes under omrbring 5 g (la, 2(3, 3a)-l-etyl-3-(4-hydroksy-3-metoksyfenyl)-6-metoksy-2-metyl-5-indanol ("Diisoeugenol") og det omrbres i 12 timer ved romtemperatur og 3 timer ved 70°C. Etter avkjbling fraskilles utfelt pyridinium-klorid og alle flyktige bestanddeler fjernes grundig i vakuum, idet man til slutt tbrker. i flere timer over KOH. Den tilbakeblivende olje tilsettes 150 ml destillert vann og tilsettes ved 60°C under stadig rysting porsjonsvis fast natriumkarbonat til det ikke lenger kan iakttas noen karbondioksydutvikling. Man lar blandingen avkjbles til romtemperatur og innstiller pH i lbsningen til 8,5 ved tilsetning av 2N natronlut. Noe uopplbst frafiltreres og det tilsettes 600 ml 95% etanol hvorved det faller ut en gul olje som avdekanteres. Oljen opptas på nytt i destillert vann og felles på nytt med etanol. Etter to gangers gjentagelse erholdes et voluminbst bunnfall som vaskes med 95% etanol og etter tbrking oppnås 6,6 g tetranatriumsalt av difosfatet av (1 a, 2(3, 3a)-l-etyl-3- (4-hydroksy-3-metoksyf enyl )-6-metoksy-2-metyl-5-indanol. Smp. 177 - 179°C (spalting).
<C>20<H>22°10P2Na4(576'12>
Teoretisk C 41,59, H 4,03, P 10,73, Na 15,93
Funnet C 41,16, H 4,23, P 10,82, Na 15,42.
Fremstilling av utgangsmaterial:
110 g isoeugenol læss under omroring i 500 ml metanolisk 5N saltsyre og holdes i 5 timer under tilbakelop. Etter avkjoling fjernes den metanoliske saltsyre i vesentlig grad i vakuum ved rotasjonsinndamping, tilsettes deretter 100 ml metanol og 350 ml destillert vann og det dannede bunnfall frafiltreres. Etter omkrystallisering fra 95% etanol og deretter fra benzen/ petroleter (kokepunkt 60 - 80°C) oppnås 55 g (la, 2|3,3a)-l-etyl-3-(4-hydroksy-3-metoksyfenyl)-6-metoksy-2-metyl-5-indanol med smp. 180°C.
EKSEMPEL 3
Man holder 5 g trans-2,3-dihydro-2-(4-hydroksy-3-metoksyfenyl-7-metoksy-3-metyl-5-(E)-propenylbenzofuran ("Dehydrodiisoeugenol") og 1,36 g N-metylglycin i 50 ml etanol etter tilsetning av 1,22 ml 35% formalinlosning i 16 timer under tilbakelop, idet man etter 12 timer nok en gang tilsetter den samme mengde N-metylglycin og formalinlosning. Etter avkjoling fraskilles dannet bunnfall og etter omkrystallisering fra metanol/vann erholdes 4,1 g N-/5-(trans-2,3-dihydro-7-metoksy-3-metyl-5-(E)-propenylbenzo-furan-2-yl)-2-hydroksy-3-metoksyfenylmetyl/-N-metylglycin i form av fine hvite krystaller med smp. 140,5 - 141,5°C (spalting).
<C>24H29°6<N>(427'29)
Teoretisk C 67,40, H 6,86, N 3,28
Funnet C 67,13, H 6,73, N 3,21.
EKSEMPEL 4
5 g trans-2,3-dihydro-2-(4-hydroksy-3-metoksyfenyl-7metoksy-3-metyl-5-(E)-propenylbenzofuran ("Dehydrodiisoeugenol"), 0,9 g paraformaldehyd og 2,3 g 2-metylaminoetanol holdes i 60 ml absolutt etanol i 48 timer ved 65°C, losningsmidlet fjernes deretter i vakuum og etter krystallisering av resten fra metylen klorid/petroleter (kokepunkt 60 - 80°C) erholdes 4 g N-/5-(trans-2,3-dihydro-7-metoksy-3-metyl-5-(E)-propenylbenzofuran-2-yl)-2-hydroksy-3-rhetoksyf enylmetyl/-N- (2-hydroksyetyl )-N-metylamin i form av fine farvelose krystaller med smp. 101 - 103°C.
<C>24H31°5N <413'31)
Teoretisk C 69,68, H 7,58, N 3,39
Funnet C 69,59, H 7,51, N 3,17.
EKSEMPEL 5
På samme måte som i eksempel 4 erholdes fra 5 g (1 a, 2(3, 3a)-l-etyl-3-(4-hydroksy-3-metoksyfenyl)-6-metoksy-2-metyl-5-indanol (Diisoeugenol"), 0,9 g paraformaldehyd og 2,3 g 2-metylaminoetanol 3,4 g N-/B- ( (1 a, 2(3, 3a)-l-etyl-6-metoksy-3-metylindan-l-yl )-2-hydroksy-3-metoksyfenylmetyl7-N-(2-hydroksyetyl)-N-metylamin i form av hvite krystaller med smp. 141 - 143°C.
<C>24<H>33<0>5<N>(415,33)
Teoretisk C 69,34, H 8,03, N 3,37
Funnet C 69,16, H 7,96, N 3,23.
EKSEMPEL 6
For fremstilling av hydrokloridet av den i eksempel 4 erholdte forbindelse tildryppes til en losning av 5 g (trans-2,3-dihydro-7-metoksy-3-metyl-5-(E)-propenylbenzofuran-2-yl)-2-hydroksy-3-metoksyfenylmetyl/-N-(2-hydroksyetyl)-N-metylamin i 60 ml absolutt eter den ekvivalente mengde eterisk saltsyre. Det utefelte bunnfall avsuges og vaskes med absolutt eter. Man erholder 8,8 g N-/5-(trans-2,3-dihydro-7-metoksy-3-metyl-5-(E)-propenylbenzofuran-2-yl)-2-hydroksy-3-metoksyfenylmetyl7-N-(2-hydroksyetyl)-N-metylammoniumklorid i form av fine svakt gulaktige hygroskopiske krystaller med smp. 74°C (spalting).
C24H32C1N05<449'77) Teoretisk C 64,03, H 7,19, Cl 7,88, N 3,11
Funnet C 63,79, H 7,13, Cl 7,77, N 3,02.
For fremstilling av aspartatet tilsetter man til en losning av 1 g N-/5-(trans-2,3-dihydro-7-metoksy-3-metyl-5-(E)-propenyl-benzofuran-2-yl)-2-hydroksy-3-metoksyfenylmety1/-N-(2-hydroksyetyl )-N-metylamin i 25 ml etanol 0,32 g L-asparaginsyre i 15 ml varm vann. Man holder blandingen i 2 timer ved 70°C og trekker deretter losningsmidlet av i rotasjonsfordamper. Etter torking 1 vakuum erholdes en svakt brunaktig amorf rest: N-/5-(trahs-2,3-dihydro-7-metoksy-3-metyl-5-(E)-propenylbenzofuran-2-yl)-2-hydroksy-3-metoksyfenylmety^7-N-(2-hydroksyetyl)-N-metyl-ammoniumaspartat.
For fremstilling av saltene med liponsyre tilsetter man til en losning av 1 g N-/B-(trans-2,3-dihydro-7-metoksy-3-metyl-5-(E)-propenylbenzofuran-2-yl)-2-hydroksy-3-metoksyfenyi/-N-(2-hydroksyétyl)-N-metylamin i 50 ml metanol 0,5 g liponsyre, omrorer i 2 timer for fullstendig homogenisering og erholder etter inndamping av metanol og torking i vakuum en lysebrun amorf rest.
EKSEMPEL 7
3,9 g ornitin loses i 200 ml vann og tilsettes en losning av 10 g trans-2,3-dihydro-2-(3,4-dimetoksyfenyl)-7-metoksy-3-metylbenzofuran-5-karboksylsyre i 2 1 etanol. Den forst klare losning begynner etter omtrent 30 min. å bli uklar og det begynner å falle ut et voluminost bunnfall som avsuges etter 2 timer, vaskes med 95% etanol og torkes. Etter omkrystallisering fra vann/aceton erholdes 10 g farvelose krystaller av L-ornitin-trans-2,3-dihydro-2-(3,4-dimetoksyfenyl)-7-metoksy-3-metylbenzofuran-5-karboksylat med smp. 192 - 193°C (spalting).
<C>24<H>32<N>2°8<<4>76'32>
Teoretisk C 60,46, H 6,79, N 5,88
Funnet C 60,19, H 6,66, N 5,79.
Fremstilling av utgangsmaterialet:
40 g trans-2,3-dihydro-2-(4-hydroksy-3-metoksyfenyl)-7-metoksy-
3-metyl^5-(E)-propenylbenzofuran i 800 ml 95% etanol tilsettes 30 ml dimetylsulfat og deretter porsjonsvis under omroring totalt 48 ml 30% kalilut idet temperaturen ikke skal overskride 40°C. Deretter omrbres i ytterligere 12 timer ved romtemperatur og fortynnes deretter med 1 1 vann. Det dannede bunnfall avsuges og vaskes med vann. Etter omkrystallisering fra etanol oppnås 34,8 g trans-2,3-dihydro-2-(3,4-dimetoksyfenyl)-7-metoksy-3-metyl-5-(E)-propenylbenzofuran med smp. 124°C.
Til 15 g av dette metylerte produkt i 300 ml absolutt aceton tilsettes under omroring og isavkjbling i lbpet av 16 timer i små porsjoner totalt 21 g kaliumpermanganat, aceton avdampes i vakuum ved rotasjonsfordampning, resten suspenderes i 600 ml vann og svoveldioksyd innledes til losningen blir gul, idet manganoksydet går i losning og det faller ut et nytt voluminbst bunnfall. Dette fraskilles, vaskes med vann, behandles med 600 ml 10% natronlut, uopplbst substans frasentrifugeres og resten behandles på nytt fire ganger med hver gang 200 ml vann. De kombinerte vandigalkaliske faser surgjbres med fortynnet saltsyre og etter omkrystallisering, forst fra eddikester/ petroleter (kokepunkt 60 - 80°C), og deretter fra iseddik oppnås 6,4 g trans-2,3-dihydro-2-(3,4-dimetoksyfenyl)-7-metoksy-3-metylbenzofuran-5-karboksylsyre med smp. 135 - 136°C.
For oppnåelse av fritt L-ornitin fores det tilsvarende hydroklorid inn på en ionevekslerkolonne med "Amberlite" 120
i NH^<+->formen, deretter elueres med 5% ammoniakk og alle flyktige bestanddeler avdampes i vakuum.
For fremstilling av saltet med L-arginin tilsettes en losning
av 5,1 g L-arginin i 200 ml vann 10 g trans-2,3-dihydro-2-f( 3 v 4-dimetoksyf enyl )-7-metoksy-3-metylbenzof uran-5-karboksyl syre i 500 ml 95% etanol. Det oppvarmes i 2 timer ved 60°C og deretter fjernes losningsmidlet i vakuum idet det blir tilbake en svak gulaktig krystallinsk rest: L-arginin-trans-2,3-dihydro-2-(3,4-dimetoksyfenyl)-7-metoksy-3-metylbenzofuran-5-karboksy-lat-monohydrat med smp. 130 - 135°C.
<C>25<H>34N4°8,H20 <536'4°)
Teoretisk C 55,93, H 6,78
Funnet C 55,56, H 6,82.
For fremstilling av saltet med cholin tilsettes 4,1 g cholin-klorid i 150 ml absolutt etanol under omroring 1,6 g KOH i 6 ml vann, etter 2 timer frafiltreres utfelt KC1 og dette etter-vaskes med absolutt etanol. Til denne losning tilsettes dråpevis 10 g trans-2,3-dihydro-2-(3,4-dimetoksyfenyl)-7-metoksy-3-metylbenzofuran-5-karboksylsyre i 500 ml absolutt etanol og blandingen holdes deretter i 1 time ved 65°C. Deretter inndampes i vakuum og ved tilsetning av diéyleter erholdes 13 g cholin-trans-2,3-dihydro-2-(3,4-dimetoksyfenyl)-7-metoksy-3-metylbenzofuran-5-karboksylat-monohydrat med smp. 163 - 165°C.
C24H33N05*H2° (465'38)
Teoretisk C 61,89, H 7,59
Funnet C 61,84, H 7,48. •
EKSEMPEL 8
Under nitrogen loses 10 g trans-2,3-dihydro-2-(4-hydroksy-3-metoksyfenyl)-7-metoksy-3-metyl-5-(E)-propenylbenzofuran i 400 ml 2N kalilut og tilsettes 37 ml 35% formalinlosning. Deretter holdes blandingen i 24 timer ved 75°C og i lopet av denne tid tilsettes ytterligere 2 ganger den samme mengde formalinlosning. Etter avkjoling surgjbres med fortynnet saltsyre til pH 4, ekstraheres med vann, eterfaseri vaskes med vann, 5% NaHCO^-lbsning og vann og tbrkes over Na2S0^. Den etter fjernelse av eteren tilbakeblivende olje krystalliseres fra metylenklorid/petroleter (kokepunkt 60 - 80°C) og tilsettes 7 g 5-</rtrans-2,3-dihydro-7-metoksy-3-metyl-5- (E)-propenylbenzofuran-2-yl7-2-hydroksy-3-metoksybenzylalkohol med smp. 117 - 119°C.
C21H24°5(356'24)
Teoretisk C 70,74, H 6,80
Funnet C 70,93, H 6,67.
EKSEMPEL 9
Under nitrogen loses 10 g 5-/trans-2,3-dihydro-7-metoksy-3-metyl-5-(E)-propenylbenzofuran-2-yl7-2-hydroksy-3-metoksy-benzylalkohol i 400 ml IN natronlut og holdes i 24 timer ved 120°C. Etter avkjoling surgjores med fortynnet saltsyre til pH 4, ekstraheres med eter, eterfasen vaskes med vann, 5% NaHCO^-losning og vann og torkes over Na2S0^. Den etter fjernelse av eter under vakuum tilbakeblivende lysebrune olje renses kromatografisk gjennom en kolonne og gir etter krystallisering fra metylehklorid/petroleter (kokepunkt 60 - 80°0 4,5 g bis-^5-(trans-2,3-dihydro-7-metoksy-3-metyl-5-(E)-propenylbenzofurån-2-yl)-2-hydroksy-3-metoksyfenyl/-metan som farvelbse krystaller med smp. 101°C (spalting).
C41H44°8(664'44)
Teoretisk C 74,05, H 6,69
Funnet C 74,52, H 6,81

Claims (6)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av dilignoler og dilignollignende forbindelser med formel
hvori symbolene har fSigende betydninger: R er en eventuelt med en hydroksylgruppe substituert metyl- eller etyl-gruppe eller en karboksyl-, metoksykarbonyl- eller etoksykarbonyl-gruppe, R <2> , R <3> , R <4> og R <5> er uavhengige av hverandre hydrogen, halogen, en metoksygruppe, en forgrenet eller uforgrenet alkyl-gruppe med 1 til 4 karbonatomer eller en aryl-metyl-gruppe, idet denne alkyl- henhv. aryl-metyl-gruppen som substituent kan ha en eventuelt med lavere alkyl-grupper foretret hydroksyl-gruppe eBer en eventuelt med en eller to lavere alkyl- eller hydroksy-, halogen-, sulfo-, karboksy- eller mono- eller di-lavere-alkylamino-lavere-alkyl-grupper substituert amino-gruppe, idet arylringen som substituent også kan bære halogen eller en nitro- eller trifluormetyl-gruppe, R <2> og R^ alene kan stå for hydrogen, en karboksyl-, eller succinoyl-gruppe, R 6 kan stå for hydrogen, en forgrenet eller utforgrenet alkyl-gruppe med 1 til 6 karbonatomer, en cykloalkyl-gruppe med 5 eller 6 ringkarbonatomer, idet alle karbon atomene i alkyl- henhv. eykloalkyl-gruppen bortsett fra det karbonatom som befinner seg i nabostilling til eteroksygenet hvert kan bære en hydroksyl-gruppe eller en eventuelt med en eller to lavere-alkyl-grupper eller hydroksy-lavere-alkyl-grupper substituert amino-gruppe, eller kan stå for en 2-sulfoetyl-, 2-hydroksyetyl-eller 2, 3-dihydroksy-^n-propyl-gruppe, idet hydroksy-^ gruppene også kan foreligge som monosvovelsyre- eller monofosforsyreester, eller kan stå for en acetyl-, succinoyl-, hydrogensulfat- eller en dihydrogenfosfat-gruppering, R kan stå for en karboksyl-gruppe, for en propyl-gruppe, eller for partialstrukturen -CH=CH -R ^, eller forbindelser med formel
1 7 hvori R til R har den ovennevnte betydning, eller forbindelser med formel
16 8 6 hvori R til R har den ovennevnte betydning og R = R , eller forbindelser med formel
1 8 hvori R til R har den samme betydning som i formel (4), eller forbindelser med formel
18 9 hvori R til R har den ovennevnte betydning og R og R^ hver betyr to hydrogenatomer eller hver et oksygenatom, eller forbindelser med formel
hvori alle symboler har den ovennevnte betydning, og deres salter, spesielt deres fysiologisk tålbare salter, karakterisert ved at styrenderivater med den generelle formel
hvori Ar står for en aromatisk ring som bærer en parastående hydroksygruppe som substituent og som ytterligere substituent kan fremvise en eller to metoksy-grupper og/eller en eller to metyl-grupper, idet det totale antall substituenter maksimalt utgjor tre, og R^" er en eventuelt med en hydroksyl-gruppe substituert metyl- eller etyl-gruppe, eller en karboksyl-, metoksykarbonyl- eller etoksykarbonyl-gruppe, dimeriseres oksydativt eller under katalyse med syrer og, om onsket, innenfor rammen for definisjonen av substituentene substituenter eller substituenter overfores i hverandre og/eller, for fremstilling av forbindelser med formel (7), sammenknyttet forbindelser med formel (2) over metylenbroer, og om onsket overfores frie forbindelser i deres salter eller salter i de fri forbindelser eller i andre salter.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at eventuelle fenoliske hydroksyl-grupper foretres.
3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at eventuelle fenoliske eller alkoholiske hydrbksyl-grupper forestres.
4. Fremgangsmåte som angitt i krav 1-3, karakterisert ved at man gjennomfører en elektrofil substituering av en aromatisk kjerne, f.eks. en halogenering, hydroksymetylering, aminometylering eller karboksylering.
5. Fremgangsmåte som angitt i krav 1-4, karakterisert ved at en forbindelse hvori R 7 har betydningen -CH=CH-R og R har den i krav 1 angitte betydning, hydrogeneres eller oksyderes.
6. Fremgangsmåte som angitt i krav 1-5, karakterisert ved at en forbindelse med formel (2), hvori R 6 betyr hydrogen og R 4 betyr en til OR^-gruppen orthostående hydroksymetyl-gruppe, kondenseres med seg selv.
NO790948A 1978-03-22 1979-03-21 Fremggangsmaate for fremstilling av dilignolderivater NO790948L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19782812664 DE2812664A1 (de) 1978-03-22 1978-03-22 Verwendung von dilignolen und dilignolaehnlichen verbindungen als wirkstoffe von lebertherapeutica

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO790948L true NO790948L (no) 1979-09-25

Family

ID=6035231

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO790948A NO790948L (no) 1978-03-22 1979-03-21 Fremggangsmaate for fremstilling av dilignolderivater

Country Status (23)

Country Link
US (1) US4304785A (no)
EP (1) EP0004522B1 (no)
JP (1) JPS54138530A (no)
AT (1) AT379593B (no)
AU (1) AU526814B2 (no)
CA (1) CA1144557A (no)
CS (1) CS223875B2 (no)
DD (1) DD143611A5 (no)
DE (2) DE2812664A1 (no)
DK (1) DK115379A (no)
ES (1) ES478795A1 (no)
FI (1) FI790945A (no)
GR (1) GR66978B (no)
HU (1) HU182913B (no)
IE (1) IE48904B1 (no)
IL (1) IL56901A (no)
NO (1) NO790948L (no)
NZ (1) NZ189899A (no)
PL (1) PL119289B1 (no)
PT (1) PT69377A (no)
SU (1) SU973023A3 (no)
YU (1) YU67679A (no)
ZA (1) ZA791137B (no)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT371453B (de) * 1978-11-15 1983-06-27 Plc Pharma Licences Verfahren zur herstellung von neuen derivaten des trans-2,3-dihydro-2-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl) -7-methoxy-3-methyl-5-(e)-propenylbenzofurans
JPS63196575A (ja) * 1987-02-09 1988-08-15 Sato Seiyaku Kk 細菌感染症治療剤
US4873241A (en) * 1988-10-31 1989-10-10 Fisons Corporation 2-amino-N-(2-phenylindan-2-yl)acetamides useful as anti-epileptics
JP4568527B2 (ja) * 2004-04-22 2010-10-27 ポーラ化成工業株式会社 ベンゾフラン誘導体及びそれを含有してなる皮膚外用剤
WO2007061458A2 (en) * 2005-11-23 2007-05-31 Epix Delaware, Inc. S1p receptor modulating compounds and use thereof
US7919519B2 (en) * 2005-11-23 2011-04-05 Epix Pharmaceuticals Inc. S1P receptor modulating compounds and use thereof
KR100858357B1 (ko) 2006-10-02 2008-09-11 (주) 디지탈바이오텍 벤조퓨란계 유도체 화합물을 유효성분으로 함유하는인지기능 장애의 예방 및 치료용 조성물
WO2010070152A2 (en) 2010-04-08 2010-06-24 Symrise Gmbh & Co. Kg Use of dihydrodehydrodiisoeugenol and preparations comprising dihydrodehydrodiisoeugenol

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1199040A (en) * 1966-11-26 1970-07-15 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Diisoeugenol Derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
EP0004522A2 (de) 1979-10-03
AU526814B2 (en) 1983-02-03
ZA791137B (en) 1980-07-30
DE2812664A1 (de) 1979-09-27
IL56901A0 (en) 1979-05-31
PL214270A1 (no) 1980-03-10
US4304785A (en) 1981-12-08
NZ189899A (en) 1982-05-25
CS223875B2 (en) 1983-11-25
PT69377A (de) 1979-04-01
IE48904B1 (en) 1985-06-12
DK115379A (da) 1979-09-23
PL119289B1 (en) 1981-12-31
EP0004522A3 (en) 1979-10-31
JPS54138530A (en) 1979-10-27
DE2963141D1 (en) 1982-08-12
ATA153179A (de) 1985-06-15
HU182913B (en) 1984-03-28
ES478795A1 (es) 1980-02-16
FI790945A (fi) 1979-09-23
EP0004522B1 (de) 1982-06-23
CA1144557A (en) 1983-04-12
SU973023A3 (ru) 1982-11-07
IE790920L (en) 1979-09-22
AT379593B (de) 1986-01-27
GR66978B (no) 1981-05-15
IL56901A (en) 1983-12-30
DD143611A5 (de) 1980-09-03
AU4519079A (en) 1979-09-27
YU67679A (en) 1983-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI66368C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 6,1-dihydro-11-oxodibens(b e)oxepin-2-aettiksyraderivat
EP0080934A1 (fr) Acides (oxo-4-4H-(1)-benzopyran-8-yl) alcanoiques, sels et dérivés, préparation et médicaments les contenant
SU850002A3 (ru) Способ получени простых пиридиниламино-АлКилОВыХ эфиРОВ или иХ физиОлОгичЕСКипРиЕМлЕМыХ СОлЕй
NO790948L (no) Fremggangsmaate for fremstilling av dilignolderivater
SU1106444A3 (ru) Способ получени замещенных дибензооксепинов или их солей или оптических изомеров
NO743534L (no)
FR2540109A1 (fr) Imino-2 pyrrolidines, leur procede de preparation et leurs applications en therapeutique
FR2543140A1 (fr) Nouveaux acides flavone-carboxyliques-4&#39;, leur methode de preparation et leur application en therapeutique
NO772604L (no) Fremgangsm}te for fremstilling av derivater av fenoksyhydroksypropylamin
US3585214A (en) Hydroxyl derivatives of coumarine and processes for the preparation thereof
NO803693L (no) 2,3-indoldion-derivater.
Anderson et al. Organometallic Bridge Diversification of Bicyclo [1.1. 1] pentanes
US3637759A (en) Chromanes
EP0199641B1 (fr) Nouveaux dérivés du triazole, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
EP0101951A1 (en) 1,3-Dioxolo(4,5-g)quinolines and preparation thereof
US3156697A (en) Pyridylcoumarins
US2892847A (en) Benzofuran-derivatives
US3322778A (en) Novel ether derivatives of benzmorphans
NO132478B (no)
US3728383A (en) {60 (m-alkoxyphenoxy) and {60 (m-trifluoro-methylphenoxy) m-toluic acids
EP0082058A1 (fr) Ethers d&#39;oximes de pyridyl-1 pentanone-3, leur procédé de préparation et leur utilisation comme médicament
NO760951L (no)
EP0005385A1 (fr) Dérivés de la pipérazine méthanimine, leur procédé de préparation et leurs applications en thérapeutique
US3647879A (en) Alpha-haloacetylanilino-alpha-alkoxyacetophenones
EP0041891A1 (fr) 4-(1-pipérazinyl)-furo (3,2-c) pyridines substituées, leurs procédés d&#39;obtention et leur application en thérapeutique