HU182913B - Process for preparing compounds of dilignol type - Google Patents

Process for preparing compounds of dilignol type Download PDF

Info

Publication number
HU182913B
HU182913B HU79PA1347A HUPA001347A HU182913B HU 182913 B HU182913 B HU 182913B HU 79PA1347 A HU79PA1347 A HU 79PA1347A HU PA001347 A HUPA001347 A HU PA001347A HU 182913 B HU182913 B HU 182913B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
group
formula
methyl
methoxy
dihydro
Prior art date
Application number
HU79PA1347A
Other languages
English (en)
Inventor
Herfried Griengl
Gabriele Foidl
Original Assignee
Pharmaceutical Licences Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharmaceutical Licences Co filed Critical Pharmaceutical Licences Co
Publication of HU182913B publication Critical patent/HU182913B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/01—Preparation of ethers
    • C07C41/18—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds
    • C07C41/30—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds by increasing the number of carbon atoms, e.g. by oligomerisation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/86—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with an oxygen atom directly attached in position 7
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/12—Esters of phosphoric acids with hydroxyaryl compounds

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű, dilignol-típusú vegyületek és sóiknak az előállítására.
Az (I) általános képletben
R1 karboxilcsoportot vagy -CH=CH-CH3 képletű csoportot és
R2 hidrogénatomot, hidroximetil-vagy aminometil-csoportot jelent, és az aminometil-csoport amino része egyszeresen vagy kétszeresen 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, vagy az alkilrészben 1—4 szénatomot tartalmazó hidroxi-alkil-csoporttal vagy karboxi alkil-csoporttal helyettesítve is lehet, míg
R3 2-dimetilamino-etil-csoportot, hidrogénszulfát-csoportot vagy dihidrogénfoszfát-csoportot jelent, továbbá — amennyiben R2 jelentése hidrogénatomtól eltérő — hidrogénatomot jelenthet és olyan (I) általános képletű vegyületekben, amelyek R1 szubsztituensként aminnal sóvá alakított karboxilát-csoportot tartalmaznak, R3 jelentése metilcsoport is lehet.
Az (I) általános képletű vegyületek kémiailag közel állnak a dilignolokhoz, ezért dilignol-típusú vegyületeknek nevezzük. Az (I) általános képletű vegyületek újak, és májbetegségek kezelésére szolgáló készítmények hatóanyagaiként alkalmazhatók.
K. Freudenberg [Brennstoff-Chemie 44. 328 (1963), Adv. Chem. Ser. 59 1 (1966): e cikkben ismertetik a 2,3-dihidro-2-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-7-metoxi-3-metil-5-propenil-benzofuránt, azaz az R2 és R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet] nyomán lignoloknak nevezzük a ligninképződés oligomer közbenső termékeit, amelyek az
Ar—CH=CH—CH2—OH általános képletű sztirol-származékok in vivő vagy in vitro körülmények közötti dehidratálása során keletkeznek. Amennyiben Ar-4-hidroxi-fenil-csoport, p-kumarálalkoholról van szó, az Ar helyén 4-hidroxi-3-metoxifenil-csoportot tartalmazó vegyület a koniferilalkohol, míg a szinapinalkohol Ar helyén 4-hidroxi-3,5-dimetiloxi-fenil-csoportot tartalmaz.
A lignolok eddig nem tettek szert technikai jelentőségre, és a fenti szerkezetnek megfelelő dilignol-típusú vegyületek gyógyszerkénti alkalmazását az irodalomban nem írták le. Az említett szerkezettel rendelkező dilignoltípusú vegyületek előállítására sem vált ismertté eljárás.
A találmány célja egyszerű és gazdaságos eljárás kidolgozása volt, amellyel értékes farmakológiai hatással rendelkező dilignol-típusú vegyületek nyerhetők.
A találmány feladata tehát a dilignol-típusú vegyületek előállításához alkalmas kiindulási vegyületek és reakciókörülmények felkutatása volt.
A találmány értelmében az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy izoeugenolt oxidáció útján dimerizálunk, és a kapott (I) általános képletű vegyületet új szubsztituensek bevitele vagy a szubsztituensek átalakítása útján más (I) általános képletű vegyületté alakítjuk.
Az izoeugenol dimerizálását előnyösen híg oldatokban végezzük, oldószerként metanolt, etanolt, 2-propanolt, acetont, adott esetben azok vizes elegyeit vagypedig 4,0 és 8,0 pH-jú puffer-oldatokat használva. Oldószerként főleg vas (III)-klorid, káliumhexaciáno-ferrát(III), mangándioxid, ezüstoxid, nátriumnitrit kerülnek alkalmazásra, de oxidálhatunk elektrolitikusan is, továbbá hidrogénperoxiddal vagy oxigénnel enzimek, így 1 például peroxidáz vagy lakkáz enzim jelenlétében. A reakcióhőmérséklet előnyösen 0° és 25 °C között választható. A reakció általában 5—70 órát igényel. Feldolgozás céljából kívánt esetben a szerves oldószert vákuumban eltávolítjuk és a terméket szűréssel elkülönítjük. A kapót (I) általános képletű vegyületet kristályosítással tisztítjuk.
Az izoeugenol így kapott dimerizációs termékeit önmagában ismert kémiai módszerekkel további átalakításoknak vetjük alá, ami egyéb (I) általános képletű vegyületeket eredményez. Ezek a vegyületek a májbeteg ségek kezelése céljára igen kedvező farmakológiai és galenusi tulajdonságokkal rendelkeznek.
Az említett átalakítási módszerekhez tartozik például a fenolos hidroxil-csoportok éterezése alkilhalogenidekkel vagy dialkil-szulfá tokkal. Alkílezőszerként előnyösen 1 vagy 2 szénatomos alkil-kloridokat alkalmazunk. Ezek szubsztituálatlanok, vagy a halogénnel nem helyettesített szénatomjukon alkilrészenként 1—4 szénatomot tartalmazó dialkilamino-csoportot hordoznak. Különösen előnyös a 2-dimetilamino-etilklorid-hidroklorid. A reagáltatást vizes vagy alkoholos közegben végezzük, de alkalmazhatunk oldószerként acetont, 2-butanont, ciklopentanont, 1,4-dioxánt, benzolt, toluolt, xilolt vagy klórbenzolt is. A reakcióelegyhez feleslegben alkalmazott savmegkötőszert adagolunk. Alkalmas savmegkötőszerek például - a használt oldószertől függően választandó — a litium, nátrium vagy kálium hidroxidjai, alkoholátjai vagy karbonátjai, de alkalmazhatók erősebb bázisok is, így például nátriumhidrid. A reagáltatást szobahőmérsékleten és emelt hőmérsékleten, például az oldószer forráspontján egyaránt végezhetjük.
Utólagos átalakításként az (I) általános képletű dimerizációs termékek, illetve a belőlük további átalakítás során nyert vegyületek fenolos hidroxilcsoportjait észterezhetjük savhalogenidekkel vagy savanhidridekkel végzett reagáltatás útján.
A savas kénsav-észtert és sóit legcélszerűbben tercier bázis, például trietilamin, piridin vagy dimetilanilin és kéntrioxid adduktjából állíthatjuk elő fölös mennyiségű bázisnak, mint oldószernek jelenlétében 0°C és 80 °C közötti hőmérséklet-tartományban, majd az elegyet nátrium-karbonát, nátriumhidroxid, káliumkarbonát vagy báriumhidrocid vizes oldatába vagy szuszpenziójába vezetjük és vákuumban bepároljuk.
Savas foszforsav-észtert, illetve ennek sóit úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő hidroxil-vegyületeket tercier amin, előnyösen piridin, 2,6-dimetil-piridin, N,N-dimetilanilin vagy trietilamin jelenlétében oldószerben, például éterben, kloroformban, benzolban vagy toluolban vagy oldószerként szolgáló fölös mennyiségű amínban -20 °C és 80 °C közötti hőmérséklet-tartományban foszforoxikloriddal reagáltatjuk és az illékony anyagokat vákuumban gondosan eltávolítjuk. A kapott termékeket úgy alakíthatjuk át a megfelelő sókká, hogy a foszforsavészterdikloridokat alkáli- vagy földalkáli-hidroxidokvagy karbonátok vizes oldatával vagy szuszpenziójával reagáltatjuk mindaddig, míg ρΗ-ja eléri a 8,5 értéket, majd vákuumban bepároljuk vagy metanollal, etanollal, 2-propanollal vagy aeetonnal kicsapjuk.
Az (I) általános képletű vegyületek dimerizációs termékei kémiai átalakításának további csoportjába tartozik az aromás gyűrű elektrofil szubsztitúciója, amelynek révén önmagában ismert eljárásokkal értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkező, új vegyületek állíthatók elő.
-2182913
Ezek között megemlítjük a hidroximetilezést alkálikus közegben formaldehiddel, aminometilezést alifás aldehidekkel vagy primer vagy szekunder aminokkal vagy aminoalkoholokkal. Ezeknél az eljárásoknál az (I) általános képletű dimerizációs termékekbe az új helyettesítőt előnyösen a már jelenlévő hidroxil-csoporthoz képest orto-helyzetbe visszük be, amennyiben ez a hely még szabad.
A hidroximetilezést előnyösen vizes vagy 1:1 térfogatarányú vizes-etanolos In—6n koncentrációjú nátriumhidroxid- vagy káliumhidroxid-oldatban 35 %-os vizes formalin-oldat 2—10-szeres sztöchiometrikus mennyisé* gével 5—80 °C-on végezzük. A reakció időtartama 5 és óra között mozog. Feldolgozás céljából a reakcióelegyet megsavanyítjuk, megfelelő oldószerrel extrahál» juk és a terméket átkristályosítással megtisztítjuk.
Az aminometilezést önmagában ismert módon úgy végezzük, hogy az (I) általános képletű vegyületet oldószerben, így metanolban, etanolban vagy 2-propanolban az amin és az aldehid 1-3-szoros feleslegével 40 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékletre melegítjük. A reakció lejátszódásához 2—72 óra szükséges. A reakcióelegyből kivált terméket kiszűrjük és vákuumban szárítjuk. A terméket kristályosítással, kívánt esetben hidrokloridon keresztül tisztítjuk.
A kémiai átalakítás egyik további lehetősége szerint azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben Rl—CH=CH—CH3 képletű csoportot jelent például káliumpermanganáttal oxidáljuk.
Az oxidációs reakció sikeres elvégzéséhez az szükséges, hogy előzőleg a kiindulási vegyületben jelenlévő fenolos hidroxil-csoportokat a megfelelő metiléterekké alakítsuk, például dimetil-szulfát vizes-alkoholos oldatával. Magát az oxidációt acetonban végezzük olymódon, hogy fokozatosan káliumpermanganátot adunk hozzá [H. Erdtmann: Liebigs Annáién dér Chemie 503, 283294 (1933)].
Májbetegségek kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállításakor azok a dilignolok vagy dilignoltípusú vegyületek, amelyek megfelelő savas vagy bázikus csoportokat tartalmaznak, sóik alakjában is alkalmazhatók. Savas csoportot tartalmazó vegyületek sóiként előnyösen alkáli-fémek, elsősorban a lítium, nátrium vagy kálium sói vagy földalkáli-fémek, elsősorban a kálcium vagy magnézium sói, valamint a fiziológiás szempontokból alkalmasnak bizonyuló aminok, például az N-metilglukamin, glükozamin, dimetilamino-etanol, dietilamino» etanol, dietanol-amin, etanol-amin, hidroxi-etil-piperazin, etilén-diamin vagy kolin sói vagy a bázikus aminosavak, például arginin, ornitin, lizin, kamitin vagy bétáin sói jöhetnek számításba.
Bázikus csoportot tartalmazó vegyületek sóiként elsősorban a szervetlen savakkal, például sósavval, brómhidrogénnel, kénsavval vagy foszforsavval képzett sók vagy fiziológiai szempontból alkalmas szerves savakkal, például hangyasavval, ecet, propion-, borostyánkő-, glikol-, tej-, alma-, borkő-, citrom-, etánszulfon-, hidroxietén-szulfon-, etilénszulfon-, aszkorbin-, lipon-, aszparagin-, -ketoglutár-, glutamin-, cukor-, glükon-, nyálkavagy tiazolidin-karbonsawal képzett sók alkalmasak.
A találmány szerinti dilignolok és dilignol-típusú vegyületek értékes, a májgyógyászatban hasznosítható tulajdonságai farmakológiai kísérletekkel bizonyíthatók.
A vegyületek májkárosodással szemben mutatott hatását a kísérletek során szabvány vizsgálati módszerekkel végeztük: hexobarbitál-alvásvizsgálat, galaktozaminvizsgálat és amanitin-vizsgálat. A módszerek az irodalomból ismertek [többek között: G. Vogel: Arzneimittelforschung, 25, 82-89, és 179-188. (1975)].
A galaktózamin-tesztben 15-15 patkányból álló csoportokkal kísérleteztünk. Az állatoknak 100 mg/kg N-/5-(transz-2,3-dihidro-7-metoxi-3-metil-5 (E)-propenilbenzofurán-2-il) -2-hidroxi-3-metoxi-fenilmetil/-N- (2-hidroxietil)-N-metil-ammóniumkloridot (a táblázatban: A) vegyületet), illetve referenciaként Silymarint adtunk be orálisan tragant-szuszpenzió alakjában. Egy óra elteltével intraperitoneálisan 350 mg/kg galaktozamin-hidrokloridot alkalmaztunk, és 24 órával később vérmintákat vettünk a GOT és GPT szérumenzimek meghatározása céljából. Az eredményeket az alábbi táblázat szemlélteti:
Kezelés GOT GPT
galaktózamin-hidroklorid
tesztvegyület nélkül 572 578
kontroll 113 53
A) vegyület 422 185
Silymarin 794 225
Főleg a GPT enzim esetében az A) vegyület hatása igen szignifikáns volt (p<0,01) és felülmúlta a Silymarin hatását.
Az α-amanitin-vizsgálat során csoportonként 20 állatból álló egereket 50 mg/kg N-/5-(transz-2,3-dihidro-7-metoxi-3-metil-5-/E/-propenilbenzofurán-2-il)-2-hidroxi-3met oxifenil-metil/-N - (2 -hidroxietil) -N-metil -ammóniumkloriddal és összehasonlításként Silymarinnal intravénásán kezeltünk, majd egy órával később 0,7 mg/kg a-amanitint adagoltunk intraperitoneálisan. 7 napon át figyeltük az elpusztult patkányok számát. A Silymarin hatására a kontroli-csoporthoz képest nem csökkent a tetemek száma. Az N-/5-(transz-2,3-dihidro-7-metoxi-3-metil-5/E/-propenilbenzofurán-2-il)-2-hidroxi-3-metoxifenil-metil/-N-(2-hidroxietil)-N-metil-ammóniumkloríd hatására a pusztulási arány csak 20% volt.
A toxikológiai vizsgálatok azt mutatták, hogy az (I) általános képletű vegyületek jól viselhetők el.
így például a transz-2,3-dihidro-2-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-7metoxi-3-metil-5-/E/-propenilbenzofurán-2-il)-2hidroxi-3-metoxi-fenilmetil/-N-(2-hidroxi-etil)-N-metilammóniumklorid esetében ez az érték 4 és 16 g/kg között van.
A fentiek miatt az (I) általános képletű vegyületek a májgyógyászat számára értékes hatóanyagokat jelentenek.
Az (I) általános képletű vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati termékek értékes készítmények májmegbetegedések ellen és védőanyagként szolgálnak ezeknek a betegségeknek megelőzésére. A hatóanyag adagolása az egyes esetek körülményeitől, elsősorban a károsodás milyenségétől és természetesen az alkalmazás módjától függ, általában a napi adag hatóanyagtartalma 10 és 1000 mg között, főleg 20 és 500 mg, legelőnyösebben pedig 25 és 250 mg között mozog. A gyógyászati készítmények a dilignolokat vagy dilignol-típusú vegyületeket szabad formában vagy sói formájában, elsősorban gyógyászatilag alkalmas sói formájában tartalmazhatják, általában enterális vagy parenterális, előnyösen orális, rektális vagy intravénás adagolásra alkalmas szervetlen vagy 3
182 913 szerves hordozóanyagokkal keverve. Erre a célra a hatóanyaggal reakcióba nem lépő anyagokat, például vizet, zselatint, laktózokat, keményítőt, sztearilalkoholt, magnéziumsztearátot, talkumot, növényi olajokat, benzilalkoholt, gumit, propiléngüRolt, vazelint és más ismert gyógyászati készítmények előállításához alkalmazott hordozóanyagokat lehet használni. A gyógyászati készítmények tabletta, drazsé, kapszula, például zselatinkapszula vagy kúp formájában vagy folyadék alakjában oldatként (például elixir vagy szirup), szuszpenzióként vagy emulzióként lehet előállítani. Kívánt esetben ezeket sterilizálni lehet és/vagy segédanyagokat, például konzerváló-, stabilizáló-, hálósító- vagy emulgeáló-szereket, oldhatóságot elősegítő anyagokat vagy az ozmózis nyomást változtató anyagokat vagy puffer-hatású anyagokat tartalmazhatnak más, gyógyászatilag értékes anyagokat is. A gyógyászati készítményeket ismert módszerekkel lehet előállítani.
Az alábbi példákkal a találmányt részletesen ismertetjük.
7. példa g foszforoxikloridot, 14,5 g N,N-dimetil-anilint és 30 g transz-2,3-dihidro-2-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-7metoxi-3-metil-5-/E/-propenilbenzofuránt („dehidrodiizoeugenol”) 400 ml vízmentes toluolban tartjuk szobahőmérsékleten 12 órán át, majd 3 órán át 70 C-on, hűtés után az elegyet a kivált N,N-dimetilanilin-hidrokloridtól elválasztjuk és az illékony anyagokat vákuumban 60 °C-on gondosan eltávolítjuk. A visszamaradó sűrű olajat 400 ml desztillált vízzel elegyítjük és 60 °C-on állandó rázogatás közben fokozatosan szilárd nátriumkarbonátot adunk hozzá addig, amíg széndioxid-képződés már nem tapasztalható. A reakeióelegyet lehűtjük és 2n nátriumhidroxiddal az oldat pH-ját 8,5-re állítjuk be. Ezután erőteljes keverés közben 2 1 96 %-os etanolt adunk hozzá, miközben fehér pelyhes csapadék keletkezik, ezt az anyalúgtól azonnal elválasztjuk és vákuumban P4Oi0-en megszárítjuk. A kicsapás megismétlése után 33 g dinátrium-4-(transz-2,3-dihidro-7-metoxi-3metil-5-/E/-propenilbenzofurán-2-il)-2-metoxifenilfoszfát keletkezik finom higroszkopikus kristályok formájában, o.p.: 185-187 °C (bomlik).
Elemanalízis: C2OH21O7PNa (450,16)
Számított: C 53,34 H4,70 P6,87 Na 10,21 Talált: C 52,91 H4,92 P6,43 Na 10,02.
A kiindulási anyag előállítása:
100 g (E)-izoeugenol 1,3 1 75 %-os etanolos oldatához 150 g vas(III)-klorid 400 ml vizes oldatát adjuk és 0 °C-on 24 óráig állni hagyjuk. A keletkezett csapadékot leszűrjük, és etanolból átkristályositjuk, így 53 g színtelen, kristályos transz-2,3-dihidro-2-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-7-metoxr-3-metil-5-(E)-propenilbenzofurán („dehidrodiizoeugenol”) keletkezik, o.p,: 132—133 °C.
2. példa g transz-2,3-dihidro-2-(4-hidroxi-3-metoxifenil-7metoxi-3-metil-5-(E)-propenilbenzoíuránt („dehidrodiizoeugenol”) és 1,36 g N-metil-glicin 50 ml etanolos oldatát 1,22 ml 35 %-os formalin-oldattal reagáltatjuk 16 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett, majd 12 óra után mégegyszer ugyanazt a mennyiségű N-metil4 glicint és formalin-oldatot adunk hozzá. Lehűtés után a keletkezett csapadékot leszűrjük és metanol/vízből történő átkristályosítás után 4,1 g N-/5-(transz-2,3-dihidro7-metoxi-3-metil-5-(E)-propenil-benzofurán-2-il)-2-hidroxi-3-metoxífenilmetilí-N-metilglícint kapunk finom, fehéi kristály alakjában, o.p.: 140,5-141,5 °C (bomlik).
Elemanalízis: C24H2906N (427,29)
Számított: C 67,40 H6,86 N3,28
Talált: C 67,13 H 6,73 N3,21.
3. példa g transz-2,3-dihidro-2-(4-hidroxi-3-metoxifenil-7metoxi-3-metil-5-(E)-propenilbenzofuránt („dehidrodiizoeugenol”) 0,9 g paraformaldehid és 2,3 g 2-metilaminoetanol 60 ml vízmentes etanolos oldatában tartunk 48 órán át 65 °C-on, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot metilénklorid/petroléterből (f.p.: 60-80 °C) átkristályosítva 4 g N-/5-(transz-2,3dihidro-7-metoxi-3-metil-5-(E)-propenilbenzofurán-2-il)2-hidroxi-3-metoxifenilmetil/-N-(2-hidroxietil)-N-metilamint kapunk finom, színtelen kristályok tornájában, o.p.: 101-103 °C.
Elemanalízis: C24H3i0sN (413,31)
Számított: C 69,68 H 7,58 N 3,39
Talált: C 69,59 H7,51 N3,17.
4. példa
A 3. példában kapott vegyület hidrokloridjának előállításához 5 gN-/5-(transz-2,3-dihidro-7-metoxi-3-metil5-(E)-propenilbenzofurán-2-il)-2-hidroxi-3-metoxifenilmetil/-N-(2-hidroxietil)-N-metilamin 60 ml vízmentes éteres oldatához ekvimoláris mennyiségű éteres sósavat csepegtetünk. A kivált csapadékot leszűrjük és vízmentes éterrel mossuk. 8,8 g N-/5-(transz-2,3-dihidro-7-metoxi3 -me til-5 - (E) -propenilbenzofurán-2-il) -2-hidroxi-3 -metoxifenilmetil/-N-(2-hidroxietil)-N-metilammóniumkloridot kapunk finom, enyhén sárga higroszkopikus kristályok formájában, o.p.: 74 °C (bomlik).
Elemanalízis: C24H32C1NOs (449,77)
Számított: C 64,03 H7,19 Cl 7,88 N3,ll Talált: C 63,79 H7,13 Cl 7,77 N3,02
Aszparát előállítására 1 g N-/5-(transz-2,3-dihidro-7metoxi-3 -metil-5 - (E) -propenilbenzofurán-2-il) -2-hidroxi3-metoxifenilmetil/-N-(2-hidroxietil)-N-metilamin 25 ml etanolos oldatához 0,32 g L-aszparaginsavat adunk 15 ml forró vízben. A reakeióelegyet 2 órán át 70 °C-on tartjuk és az olódszert vákuumban rotációs elpárologtatóban eltávolítjuk. Vákuumban történő szárítás után enyhén barna, amorf maradékot kapunk: N-/5- (transz-2,3-dihidro7-metoxi-3-metil-5-(E)-propenil-benzofurán-2-il)-2-hidroxi-3 -metoxifenilmetil/-N- (2 -hidroxietil) -N-metilammóniumaszparát.
Aliponsawal képzett só előállításához 1 g N-/5-(transz2,3-dihidro-7-metoxi-3-metil-5-(E)-propenilbenzofurán2-il)-2-hidroxi-3-metoxifenilmetil/-N-(2-hidroxietil)-Nmetilamin 50 ml metanolos oldatához 0,5 g liponsavat adunk, 2 órán át a teljes homogenizálásig keverjük, majd a metanolt vákuumban elpárologtatjuk, amorf, világosbarna maradékot kapunk.
-4182913
5. példa
3,9 g ornitint 200 ml vízben oldunk és 10 g transz2,3 -dihidro-2- (3,4-dimetoxifenil) -7 -metoxi-3-metilbenzofurán-5-karbonsav 2 liter etanollal készített oldatával reagáltatunk. A tiszta oldat mintegy 30 perc után zavarosodni kezd és nagymennyiségű csapadék kezd kiválni, ezt 2 óra után leszűrjük, 95 %-os alkohollal mossuk és szárítjuk. Víz/acetonból történő átkristályosítás után 10 g színtelen kristályos L-ornitin-transz-2,3-dihidro-2-(3,4dimetoxifenil)-7-metoxi-3-metil-benzofurán-5-karboxilátot kapunk, o.p.; 192-193 °C (bomlik).
Elemanalízis: C24H32N2O8 (476,32)
A kiindulási anyag előállítása:
g transz-2,3-dihidro-2-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-7metoxi-3-metil-5-(E)-propenilbenzofurán 800 ml 95%-os etanolos oldatát 30 ml dimetilszulfáttal reagáltatunk, majd fokozatosan, rázogatás közben összesen 48 ml 30 %-os káliumhidroxidot adunk hozzá, miközben a hőmérséklet nem haladhatja meg a 40 °C-ot. Végül szobahőmérsékleten még 12 órán át keveijük és utána 1 liter vízzel hígítjuk. A keletkezett csapadékot leszűijük és vízzel mossuk. Etanolból történő átkristályosítás után 34, 8 g transz-2,3-dihidro-2-(3,4-dimetoxifenil)-7-metoxi3-metil-5-(E)-propenil-benzofuránt kapunk, o.p.: 124 C.
A fenti metilezett termékből 15 g-ot 300 ml vízmentes acetonban oldunk és keverés közben, jéghűtés mellett 16 óra alatt kis adagokban összesen 21 g káliumpermanganátot adunk hozzá, az acetont rotációs vákuumbepárlóban eltávolítjuk, a maradékot 600 ml vízben szuszpendáljuk és az oldatba kéndioxidot vezetünk mindaddig, amíg az oldat sárgává nem válik, eközben a barnakő oldatba megy és új, pelyhes csapadék válik ki. A csapadékot leválasztjuk, vízzel mossuk, 600 ml 10%-os nátriumhidroxiddal digeráljuk, az oldhatatlan részektől centrifugálással elválasztjuk és a maradékot négyszer 200 ml vízzel digeráljuk. Az egyesített vizes-alkálikus oldatokat híg sósavval megsavanyítjuk és etilacetátpetroléter elegyből (f.p.: 60-80 °C), majd jégecetből történő átkristályosítás után 6,4 g transz-2,3-dihidro2- (3,4-dimetoxifenil) -7-metoxi-3-me tilbenzofurán-5 -karbonsavat kapunk, o.p.: 135-136 °C.
Az L-ornitin felszabadításához a megfelelő hidrokloridot Amberlit 120-al (NH4-forma) töltött oszlopon átengedjük, majd 5 %-os ammóniával eluáljuk és az illékony anyagokat vákuumban eltávolítjuk.
Az L-arginin-só előállításához 5,1 g L-arginin 200 ml vizes oldatához 10 g transz-2,3-dihidro-2-(3,4-dimetoxifenil)-7-metoxi-3-metilbenzofurán-5-karbonsav 500 ml 95 %-os etanolban készült oldatát adjuk. 2 órán át 60 °C-on melegítjük, végül az oldószert vákuumban eltávolítjuk, enyhén sárga, kristályos maradékot kapunk: Larginin-transz-2,3-dihidro-2-(3,4-dimetoxifenil)-7-(metoxi3- metilbenzofurán-5-karboxilát-monohidrát, o.p.: 130— 135 °C.
Elemanalízis: C25H34N4O8H2O (536,40)
Számított: C 55,93 H 6,78
Talált: C 55,56 H6,82.
A kolin-só előállítására 4,1 g kolinklorid 150 ml vízmentes etanolban készült oldatát keverés közben 1,6 g káliumhidroxid 6 ml vizes oldatával reagáltatjuk, 2 óra múlva a kicsapódott káliumkloridot leszűijük, vízmentes etanollal mossuk. Ehhez az oldathoz 10 g transz-2,3dihidro-2-(3,4-dimetoxifenil)-7-metoxi-3-metilbenzofurán-5-karbonsav 500 ml vízmentes etanolban készült oldatát csepegtetjük. 1 órán át 65 °C-on tartjuk, majd vákuumban bepároljuk és végül dietiléter hozzáadásával 13 g kolin-transz-2,3-dihidro-2-(3,4-dimetoxifenil)-7-metoxi-3-metilbenzofurán-5-karboxilát-monohidrátot kapunk, o.p.: 163-165 °C.
Elemanalízis: C24H33NO5 H2O (465.38)
Számított: C 61,89 H 7,59
Talált: C 61,84 H7,48.
6. példa
Nitrogénáramban 10 g transz-2,3-dihidro-2-(4-hidroxi3-metoxifenil)-7-metoxi-3-metil-5-(E)-propenilbenzofurán 400 ml 2n káliumhidroxidos oldatát 37 ml 36 %-os formalin-oldattal reagáltatjuk. A reakcióelegyet 24 órán át 75 °C-on tartjuk és ezalatt még kétszer ugyanilyen mennyiségű formalin-oldatot adunk hozzá. Hűtés után híg sósavval savanyítunk, míg pH-ja eléri a 4-et, éterrel extrahálunk, az éter-fázist vízzel, 5 %-os NaHCO3-oldattal és vízzzel mossuk, majd nátriumszulfáton szárítjuk. Az éter eltávolítása után visszamaradt olajat metilénklorid/ petroléterből (f.p.: 60-80 °C) kristályosítjuk és így 7 g 5-(transz-2,3-dihidro-7-metoxi-3-metil-5-(E)-propenilbenzofurán-2-il/-2-hidroxi-3-metoxibenzilalkohol keletkezik, o.p.: 117-119 °C.
Elemanalízis: C2iH240s (356,24)
Számított: C 70,74 H 6,80
Talált: C 70,93 H 6,67.
7. példa g transz-2,3-dihidro-2-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-7metoxi-3-metil-5-(E)-propenil-benzofuránt („dehidro-diizoeugenol”) 80 °C-on 150 ml vízmentes toluolban oldunk és az oldathoz 9,3 g N,N-dimetil-2-klóretilaminhidrokloridot, majd 15,5 g szilárd halmazállapotú káliumhidroxidot adunk. Az oldatot 6 órán át 80 °C-on tartjuk, lehűlés után a maradék káliumhidroxidot kiszííijük és a szűrletet vízzel lúgmentessé mossuk. Az oldatot nátriumszulfáttal szárítjuk és vákuumban oldószermentesítjük. A maradékot vákuumban kristályosítjuk, és a maradt nemkristályos részt benzinnel oldjuk. 11,2 g N-/5-(transz-2,3-dihidro-7-metoxi-3-metil-5-(E)propenil-benzofurán-2-il)-2-(2-metoxi-fenoxi)-etil/-N,Ndimetilamint kapunk finom, enyhén sárgás kristályok alakjában, o.p.: 58—60 °C.
Elemanalízis: C24H3104N képletre (M = 397,22) Számított: C 72,48% H7,88% N 3,52%
Talált: C 72,29% H7,91% N 3,39%.
8. példa
A 7. példa szerint előállított vegyület hidrokloridjának előállításához 10 g N-/5-(transz-2,3-dihidro-7-metoxi-3-metil-5-(E)-propenil-benzofurán-2-il)-2-(2-metoxifenoxi)-etil/-N,N-dimetilamin 200 ml vízmentes éterrel készített oldatához ekvimoláris mennyisegű éteres sósávat csepegtetünk. A kivált csapadék részben amorf, de 24 óra alatt teljesen kristályosodik. A terméket leszívatjuk és vízmentes éterrel mossuk. 10,0 g N-/5(transz-2,3-dihidro-7-metoxi-3-metil-5 (E)-propenilbenzofurán-2-il)-2-(2-metoxi-fenoxi)-etil/-N,N-dimetil5
-5182913 ammóniumkloridot kapunk finom, enyhén sárgás, higroszkópikus kristályok alakjában, o.p.: 135,5-137 °C.
Eiemanalízis: C2 4 H3 2 CINO4 képletre (M 7 433,78) Számított: C 66,39% H7,45% N3,23% Cl 8,17%
Talált: C 66,20% H7,36% N3,20% Cl 8,31%.
9. példa
000 db 50 mg hatóanyagtartalmú tabletta előállítása összetétel:
transz-2,3-dihidro-2-(4-hidroxi-3-metoxifenil7-metoxi-3-metil-5-(E)-propenilbenzolfurán 500 g tejcukor 1700 g búzakeményítő 90 g
Polietilénglikol 6000 90 g talkumpor 90 g
Magnéziumsztearát 30 g
Eljárás:
A poralakú komponenseket 0,6 mm lyukátmérőjű szitán megszitáljuk. Ezután a hatóanyagot tejcukorral, talkummal, magnéziumsztearáttal és a keményítő felével megfelelő keverőben összekeverjük. A keményítő másik felét 50 ml vízben szuszpendáljuk a szuszpenziót polietilénglikol és 190 ml víz 80°C-os oldatához adjuk. Az így kapott masszát a poralakú komponensek keverékéhez adjuk, granuláljuk, kívánt esetben további vizet adunk hozzá. A granulátumot 12 órán át 30 C-on szárítjuk, 1,2 mm lyukátmérőjű szitán átengedjük és 7 mm átmérőjű tablettákká sajtoljuk.
000 db 100 mg hatóanyagot tartalmazó kapszula előállítása összetétel:
N-/5-(transz-2,3-dihidro-7-metoxi-3-metil-5-(E)propenil-benzofurán-2-il)-2-hidroxi-3-metoxifenilmetil/-N-(2-hidroxietil)-N-metilamin 1000 g tejcukor 2800 g talkumpor 200 g
Eljárás:
A poralakú komponenseket 0,6 mm lyukátmérőjű szitán megszitáljuk. Ezután a hatóanyagot keverőben először a talkulporral, majd a tejcukorral homogenizáljuk. Töltőgép segítségével megfelelő méretű zselatinkapszulákat 400 mg keverékkel megtöltünk.
000 ml injekciós-oldat előállítása ampullákban: összetétel:
N-/5-(transz-2,3-dihidro-7-metoxi-3-metil-5-(E)propenilbenzofurán-2-il)-hidroxi-3-metoxifenilmetil/-N-(2-hidroxietil)-N-metilammóniumklorid 600 g
Nátriumklorid 10 g injekcióhoz alkalmas víz ad 10 000 ml
Eljárás:
A komponensek feloldása után az oldatot G 3 áteresztőképességű üvegszűrőn szűrjük és az ampullákat nítrogénáramban megtöltjük, intravénás injekcióhoz 2 ml-t töltünk, az infúzióhoz adagolandó ampullák űr1 θ tartalma 5 ml.

Claims (2)

1. Eljárás (I) általános képletű, dilignol-típusú vegyületek és sóiknak az előállítására - az (I) általános képletben
R1 karboxilcsoport vagy —CH=CH—CH3 képletű 20 csoportot és
R2 hidrogénatomot, hidroximetil- vagy aminometilcsoportot jelent, és az aminometil-csoport aminorésze egyszeresen vagy kétszeresen 1—4 szénatomos alkil-csoporttal, vagy az alkilrészben 1-4 szén25 atomot tartalmazó hidroxialkil-csoporttal vagy karboxialkil-csoporttal helyettesítve is lehet, míg
R3 2-dimetilamino-etil-csoportot, hidrogénszulfát-csoportot vagy dihidrogénfoszfát-csoportot jelent, továbbá — amennyiben R2 jelentése hidrogénatom30 tói eltérő - hidrogénatomot jelenthet és olyan (I) általános képletű vegyületekben, amelyek R1 szubsztituensként aminnal sóvá alakított karboxilátcsoportot tartalmaznak, R3 jelentése metilcsoport is lehet —
35 azzal jellemezve, hogy izoeugenolt oxidáció útján dimerizálunk, és a kapott 2,3-dihidro-2-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-7-metoxi-3-metil-5-propenil-benzofuránt szulfátvagy foszfátészterré alakítjuk, vagy a fenolos hidroxiesoportját éterezzük vagy észterezzük, vagy a fenil40 csoportjában hidroximetUezzük vagy aminometilezzük, és vagy az 5-propenilcsoportját oxidáljuk, és kívánt esetben az (I) általános képletű vegyületek sóját képezzük.
2. Eljárás májbetegségek kezelésére alkalmas gyógy45 szerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (I) általános képletű vegyületet — az (I) általános képletben R1, R2 és R3 jelentése az 1. igénypont tárgyi körében megadott — vagy annak sóját a gyógyszeriparban szokásos adalék- és segédanyagokkal gyógyszer50 készítménnyé alakítjuk.
HU79PA1347A 1978-03-22 1979-03-21 Process for preparing compounds of dilignol type HU182913B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19782812664 DE2812664A1 (de) 1978-03-22 1978-03-22 Verwendung von dilignolen und dilignolaehnlichen verbindungen als wirkstoffe von lebertherapeutica

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU182913B true HU182913B (en) 1984-03-28

Family

ID=6035231

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU79PA1347A HU182913B (en) 1978-03-22 1979-03-21 Process for preparing compounds of dilignol type

Country Status (23)

Country Link
US (1) US4304785A (hu)
EP (1) EP0004522B1 (hu)
JP (1) JPS54138530A (hu)
AT (1) AT379593B (hu)
AU (1) AU526814B2 (hu)
CA (1) CA1144557A (hu)
CS (1) CS223875B2 (hu)
DD (1) DD143611A5 (hu)
DE (2) DE2812664A1 (hu)
DK (1) DK115379A (hu)
ES (1) ES478795A1 (hu)
FI (1) FI790945A (hu)
GR (1) GR66978B (hu)
HU (1) HU182913B (hu)
IE (1) IE48904B1 (hu)
IL (1) IL56901A (hu)
NO (1) NO790948L (hu)
NZ (1) NZ189899A (hu)
PL (1) PL119289B1 (hu)
PT (1) PT69377A (hu)
SU (1) SU973023A3 (hu)
YU (1) YU67679A (hu)
ZA (1) ZA791137B (hu)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT371453B (de) * 1978-11-15 1983-06-27 Plc Pharma Licences Verfahren zur herstellung von neuen derivaten des trans-2,3-dihydro-2-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl) -7-methoxy-3-methyl-5-(e)-propenylbenzofurans
JPS63196575A (ja) * 1987-02-09 1988-08-15 Sato Seiyaku Kk 細菌感染症治療剤
US4873241A (en) * 1988-10-31 1989-10-10 Fisons Corporation 2-amino-N-(2-phenylindan-2-yl)acetamides useful as anti-epileptics
JP4568527B2 (ja) * 2004-04-22 2010-10-27 ポーラ化成工業株式会社 ベンゾフラン誘導体及びそれを含有してなる皮膚外用剤
EP1965807A4 (en) * 2005-11-23 2010-10-27 Epix Delaware Inc S1P RECEPTOR MODULATING COMPOUNDS AND THEIR USE
US7919519B2 (en) * 2005-11-23 2011-04-05 Epix Pharmaceuticals Inc. S1P receptor modulating compounds and use thereof
KR100858357B1 (ko) * 2006-10-02 2008-09-11 (주) 디지탈바이오텍 벤조퓨란계 유도체 화합물을 유효성분으로 함유하는인지기능 장애의 예방 및 치료용 조성물
US9066880B2 (en) 2010-04-08 2015-06-30 Symrise Ag Use of dihydrodehydrodiisoeugenol and preparations comprising dihydrodehydrodiisoeugenol

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1199040A (en) * 1966-11-26 1970-07-15 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Diisoeugenol Derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
CA1144557A (en) 1983-04-12
IL56901A0 (en) 1979-05-31
DE2812664A1 (de) 1979-09-27
PT69377A (de) 1979-04-01
PL119289B1 (en) 1981-12-31
NZ189899A (en) 1982-05-25
JPS54138530A (en) 1979-10-27
SU973023A3 (ru) 1982-11-07
EP0004522A3 (en) 1979-10-31
FI790945A (fi) 1979-09-23
PL214270A1 (hu) 1980-03-10
ATA153179A (de) 1985-06-15
AT379593B (de) 1986-01-27
IE48904B1 (en) 1985-06-12
IE790920L (en) 1979-09-22
AU526814B2 (en) 1983-02-03
ES478795A1 (es) 1980-02-16
DE2963141D1 (en) 1982-08-12
DD143611A5 (de) 1980-09-03
NO790948L (no) 1979-09-25
CS223875B2 (en) 1983-11-25
GR66978B (hu) 1981-05-15
US4304785A (en) 1981-12-08
IL56901A (en) 1983-12-30
EP0004522A2 (de) 1979-10-03
ZA791137B (en) 1980-07-30
EP0004522B1 (de) 1982-06-23
AU4519079A (en) 1979-09-27
YU67679A (en) 1983-02-28
DK115379A (da) 1979-09-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4284786A (en) 5-Methylisoxazole-4-carboxylic-(4-trifluoromethyl)-anilide
GB2137616A (en) Novel compounds
US4147780A (en) α-Amino-phosphonous acids for inhibiting bacteria and yeast
US3639477A (en) Novel propoxyguanidine compounds and means of producing the same
DK149025B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af vandoploeselige salte af n-(2-pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2h-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid
HU182913B (en) Process for preparing compounds of dilignol type
WO1991016338A1 (en) S-(lower fatty acid)-substituted glutathione derivative
NO770152L (no) Fremgangsm}te for fremstilling av fysiologisk aktive p-benzylaminobenzoesyre-derivater.
US5747521A (en) N-cinnamoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indoleacetic acid ester, and pharmaceutical preparation containing the same
EP0052910B1 (en) Derivative of n-acetilcysteine having therapeutical activity, process for its preparation and related pharmaceutical compositions
SU1001856A3 (ru) Способ получени фенилпиперазинпроизводных 1,3,4-оксадиазолилфенола или их кислотно-аддитивных солей
CH655924A5 (fr) Derives de l&#39;acide 4-phenyl 4-oxo 2-butenoique, leurs sels, leur preparation, medicaments et compositions les renfermant.
EP0052909B1 (en) Derivative of alfa-mercaptopropionilglicine having therapeutical activity, process for its preparation and related pharmaceutical compositions
HU176075B (en) Process for preparing new guanylhydrazone derivatives and pharmaceutical preparations containing thereof
US4559360A (en) Cysteine derivatives, a process for their preparation, and pharmaceutical compositions which contain them
SU1447283A3 (ru) Способ получени конденсированных производных @ S-триазина
PT85020B (pt) Processo para a preparacao de novos derivados do acido 4-fenil-4-oxo 2-butenoico e de composicoes farmaceuticas que os contem
US4923888A (en) Butenoic acid amides, their salts, and pharmaceutical compositions containing them
JPS62108863A (ja) ２−ピリジル酢酸誘導体、その製法およびそれを含む医薬
US3985790A (en) Phenoxyalkane carboxylic acid derivative
US3925552A (en) Pharmaceutical composition containing 1-carboxamidine pyrozoles and their acid addition salts and use of same
US3862936A (en) Mannich derivatives of 4,4{40 -dihydroxy-3,3{40 dinitrobenzophenone
FI58119B (fi) Foerfarande foer framstaellning av dibensylglykolsyraderivat med terapeutisk verkan
SU535293A1 (ru) Аренсульфогидразиды оксалогидроксамовой кислоты,про вл ющие сахароснижающую активность
US4672077A (en) Novel soluble salt having analgesic and anti-inflammatory activity, a process for the preparation thereof and pharmaceutical forms containing them