PL119289B1 - Process for preparing novel derivatives of isoeugenol - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych izoeugenolu. Zwiazki te moz¬ na stosowac w lecznictwie do leczenia schorzen wa¬ troby.• Wedlug K. Freudenberga [Brennstoff — Chemie 44, 328 (1963); Adr. Chem. Ser. 59, 1 (1966) jako lignole okresla sie pligomeryczne produkty posred¬ nie przy tworzeniu ligniny. Powstaja one przez od- wodornienie in vivo lub in vitro alkoholu p-kuma- rowego koniferylowego lub alkoholu synapinowego, które to alkohole stanowia specyficzne zwiazki z klasy pochodnych styrenu o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupe o wzorze CH^OH, a Ar oznacza grupe 4-hydroksyfenylowa w przypadku alkoholu p-kumarowego, grupe 4-hydroksy-3-metoksyfenylo- wa w przypadku alkoholu koniferylowego i grupe 4-hydróksy-3,5-dwumetoksyfenylowa w przypadku alkoholu synapinowego. Lignole nie mialy dotych¬ czas zadnego praktycznego zastosowania.Nieznane jest równiez stosowanie zwiazków di- iignoiowych otrzymywanych sposobem wedlug wy¬ nalazku jako srodków leczniczych. Nieznane sa tez zadne sposoby wytwarzania zwiazków dilignolo- wych o strukturze zgodnej z wynalazkiem.Wedlug wynalazku wytwarza sie nowe pochodne izoengenolu o wzorze 2, w którym R1 oznacza gru¬ pe —CH=CH—CH3, Rl oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, która jako podstawnik zawiera grupe aminowa ewentualnie podstawiona przez jedna lub dwie nizsze grupy alkilowe, nizsze grupy 10 15 ftO hydroksyalkilowe iub nizsze grupy karboksyalkilo- we, R3 oznacza atom wodoru lub grupe 2-dwume- tyloaminoetylowa, przy czjrn jednak R3 oznacza atom wodoru tylko, jezeli R* nie oznacza atomu wodoru.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie nowe pochodne izoeugenolu o wzorze 2, w którym pod¬ stawniki maja znaczenie wyzej podane, droga utle¬ niajacej dimeryzacji izoeugenolu do dehydrodwu- izoeugenolu, do którego w przypadku, gdy R* ma znaczenie inne niz atom wodoru, wprowadza sie wyzej opisana aminowana grupe metylowa droga aminometylowania za pomoca elektrofilowego pod¬ stawiania pierscienia aromatycznego, a w przypad¬ ku, gdy R3 ma znaczenie inne niz atom wodoru, wprowadza sie grupe »2-dwumetyloaminoetylowa droga eteryfikacji fenolowej grupy hydroksylowej, i otrzymany zwiazek o wzorze 2 ewentualnie prze¬ prowadza sie w, sól albo sól tego zwiazku prze¬ prowadza sie w inna sól.Nieoczekiwanie stwierdzono, ze nowe pochodne izoeugenolu o wzorze 2, w którym podstawniki ma¬ ja wyzej podane znaczenie, posiadaja szczególnie korzsytne wlasciwosci farmakologiczne i galenowe.Nadaja sie one, podobnie jak dehydrodwuizoeuge- nol, do leczenia schorzen watroby, przy czym w po¬ równaniu z dehydrodwuizoeugenoferff odznaczaja sie ó wiele lepsza rozpuszczalnoscia w wodzie, dzie¬ ki czemu osiaga sie szerszy wachlarz mozliwych 119 289119 289 3 postaci do aplikowania oraz polepszenie doprowa¬ dzania substancji czynnych do organizmu.Utleniajaca dimeryzacje izoeugenolu prowadzi sie korzystnie w rozcienczonym roztworze w rozpusz¬ czalnikach takich jak metanol, etanol, propanol-2 5 lub aceton, ewentualnie w mieszaninie z woda, albo w roztworach buforowych o wartosci pH = 4,0i—8,0.Jako srodki utleniajace stosuje sie zwlaszcza chlorek zelazowy, zelazicyjanek potasowy, braun¬ sztyn, tlenek srebra, azotyn sodu, utlenienie ano- 10 dowe albo nadtlenek wodoru wzglednie tlen w obecnosci enzymów, takich jak peroksydaza lub lakkaza. Reakcje prowadzi sie korzystnie w tem¬ peraturze 0—25°C w ciagu 5—70 godzin. Wydzie¬ lony produkt odsacza sie ewentualnie po uprzednim 15 usunieciu rozpuszcalnika organicznego w prózni.Otrzymany dehydrodwuizoeugenol poddaje sie nastepnie dalszym reakcjom.Eteryfikacje fenolowej grupy hydroksylowej pro¬ wadzi sie za pomoca halogenków lub siarczanów 20 2-dwumetyloaminoetylowych, zwlaszcza za pomoca chlorowodorku chlorku 2-dwumetyloaminoetylowe- go- Reakcje prowadzi sie w srodowisku wodnym lub alkoholowym. Jako inne mozliwe rozpuszczal¬ niki stosuje sie aceton, 2-butanon, cyklopentanon, 25 1,4-dioksan, benzen, toluen, ksylen lub chloroben- zen. Reakcje prowadzi sie w obecnosci nadmiaru zasady, takiej jak — w zaleznosci od rozpuszczal¬ nika — wodorotlenki, alkoholany lub weglany litu, sodu lub pofasu, ale takze zasady mocniejsze, jak 30 wodorek sodu. Proces mozna prowadzic w tempe¬ raturze pokojowej, ale takze w temperaturze pod¬ wyzszonej az do temperatury wrzenia stosowanego rozpuszczalnika.Aminoetylowanie prowadzi sie za pomoca alifa- 35 tycznych aldehydów i pierwszorzedowych lub dru- gorzedowych amin lub aminokwasów albo amino- alkoholi.Aminometylowanie prowadzi sie droga ogrzewa¬ nia produktów dimeryzacji z amina i aldehydem 40 w ilosci równomolowej do trzykrotnej, w rozpusz¬ czalniku, takim jak metanol, etanol lub 2-propanol, w temperaturze od WC od temperatury wrzenia rozpuszczalnika, w ciagu 2—7j2 godzin. Produkty wydzielajace sie z mieszaniny reakcyjnej odsacza 45 sie lub zateza w prózni do sucha. Oczyszczanie prowadzi sie droga krystalizacji, ewentualnie po¬ przez chlorowodorek.Nowe zwiazki o wzorze 2, jezeli zawieraja odpo¬ wiednie grupy kwasne i zasadowe, mozna stosowac w lecznictwie do leczenia schorzen watroby rów¬ niez w postaci soli.Jako sole zwiazków o grupach kwasnych wyste¬ puja korzystnie sole metali alkalicznych, zwlaszcza litu, sodu lub potasu, albo metali ziem alkalicz- ^ nych, zwlaszca wapnia lub magnezu, oraz sole z fi¬ zjologicznie dopuszczalnymi aminami, takimi jak N-metyloglukamina, glukozamina, dwumetyloami- noetanol, dwuetyloaminoetanol, dwuetanoloamina, hydroksyetylopiperazyna, etylenodwuamina lub 60 cholina, ^lbo z zasadowymi aminokwasami, takimi jak orginina, ornityna, lizyna, karnityna lub be¬ taina* ¦'¦*'' Zwiazki o grupach zasadowych mozna stosowac zwlaszcza w postaci soli z kwasami nieorganiczny-, 50 mi, takimi jak kwas chlorowodorowy, bromowodo- rowy, siarkowy lub fosforowy, albo z fizjologicznie dopuszczalnymi kwasami organicznymi, takimi jak kwas mrówkowy, octowy, propionowy, bursztyno¬ wy, glikolowy, mlekowy, jablkowy, winowy, cytry¬ nowy, etanosulfonbwy, hydroksyetanosulfonowy, etylenosulfonowy, askorbinowy, liponowy, aspara¬ ginowy, a-ketoglutarowy, glutaminowy, cukrowy, glukonowy, sluzowy lub tiazolidynokarboksylowy.Cenne wlasciwosci farmakologiczne nowych zwiazków o wzorze :2, które mozna stosowac jako substancje czynne w terapii schorzen watroby, mozna wykazac w badaniach farmakologicznych.Podstawowymi metodami testowymi na dzialanie farmakologiczne w eksperymentalnym uszkodzeniu watroby sa: test na uspienie heksobarbitalowe, test galaktozaminowy i test a-amanitynowy. Opisane sa one miedzy innymi przez G. Vogel i wspólpracow¬ ników, Arzneimittelforschung, tom 25 (1075), str. 8l2—80 i 179—088- W tescie na uspienie heksobarbitalowe porównu¬ je sie dzialanie zwiazku dilignolowego, a mianowi¬ cie trans-2,3-dwuwodoro-2-/(!4-hydroksy-i3-metoksy fenylo)-7-metoksy-3-metylo-'5-(E)-propenylobenzo- furanu (dehydrodwuizoeugenolu) z dzialaniem zna¬ nego watrobowego srodka leczniczego Silymarin.W tym celu szczury w grupach po 15 zwierzat otrzymuja po 1QQ mg/kg testowanego zwiazku w karboksymetylocelulozie sródotrzewnowo, a w 90 minut pózniej 0,3 ml/kg czterochlorku wegla w oli¬ wie z oliwek za pomoca sondy przelykowej. Po uplywie 48 godzin szczury usypia sie przez sród- otrzewnowe podanie 70 ml/kg heksobarbitalu i okresla sie w minutach czas trwania uspienia: czterochlorek wegla bez zwiazku testowego 128 próba kontrolna (tylko heksobarbital) 83 trans-2,3-dwuwodoro-2-(4-hydroksy-3-meto- ksyfenylo(-7-metoksy-3-metylo-5-l(E) propeny- lobenzofuran 97 Silymarin 115 Dzialanie trans-2y3-dwuwodoro-2-(4-hydroksy-3- -metoksyfenylo-7-metoksy-J3-metyloJ5-l(E-propeny- lobenzofuran (dehydrodwuizoeugenolu) jest wysoko znaczace (p < 0,01), natomiast dzialanie zwiazku porównawczego Silymarin jest statystycznie nie znaczace.W tescie galaktozaminowym szczury w grupach po 15 sztuk otrzymuja per os po 1O0 mg/kg testo¬ wanego zwiazku, a mianowicie chlorku N-[-5- (trans-2,3-dwuwodoro-7-metoksy-:3-metylo-5(E)- -propenylobenzofuran-<2-yloH2-hydroksy-:3-meto- ksyfenylometylo]-N-(2-hydroksyetylo)-N-metylo- amoniowego i jako srodek porównawcza Silymarin w postaci zawiesiny w tragakancie, a po uplywie 1 godziny sródotrzewnowo 350 mg/kg chlorowodor¬ ku glaktozaminy. Po uplywie 2|4 godzin pobiera sie próbki krwi w celu oznaczenia w surowicy enzy¬ mów GOT i GPT. chlorowodorek galaktozaminy bez testowanego zwiazku próba kontrolna chlorek N-(5-)trans-2/3-dwu- GOT 572 1113 GPT 578 53/ 5 wodoro-7-metoksy-3-metylo-o-{E)- propenylobenzofuran-2-ylo(-2-hydro- ksyetylo)-N-metyloamoniowy 422 185 Silymarin 794 225 Zwlaszcza w przypadku enzymu GPT dzialanie .testowanego nowego zwiazku bylo wysoko znaczace (p < 0,01) i wyraznie lepsze od dzialania Silymarin.W tescie a-amanitynowym myszy w grupach po 20 sztuk otrzymuja dozylnie po 50 mg/kg chlorku N-[5--(trans-2,3-dwuwodoro-7-metoksy-i3-metylo-5 ksyfenylo-metylo]-N-(2-hydroksyetylo)-N-metylo- amoniowego i dla porównania Silymarin, a po uplywie 1 godziny sródotrzewnowo 0,7 mg/kg a- -amainityny. W ciagu 7 dni obserwowano proces smiertelnosci. Silymarin nie powoduje zadnego zmniejszenia przypadków smiertelnych w porówna¬ niu z grupa kontrolna, natomiast w przypadku chlorku N- [5-<(trans-,2,3-dwuwodoro-7-metoksy-3- -metylo-5-(E)-propenylobenzofuran-;2-ylo)-2-hydro- ksy-3-metoksyfenylometylo]-N-(2-hydroksyetylo)- -N-metyloamoniowego smiertelnosc wynosi tylko 20%.Badania toksykologiczne wykazuja dobra tole¬ rancje w atosunku do zwiazków dilignolowych.Tak np. LD50 dla szczurów wynosi po podaniu per os dla trans-23-dwuwodoro-2-(!4-hydroksy-3- ^metokisyfenylo(-7-metoksy-3-metylo-5-(E)-propeny- lobenzofuran(dehydrodwuizoeugenolu) ponad 16 g/kg, a dla chlorku N-[5-(trans-2,3-dwuwodoro-7- -metaksy-i3-metylo-5-.(E)-propenylobenzofuran-2- -ylo(-2-hydroksy-3-metoksy-fenylometylo]-N-(2-hy- droksyetylo)-N-metyloamoniowego w granicach 4— —18 g/kg.Zwiazki diligenolowe sa wiec cennymi, wysoko aktywnymi substancjami czynnymi w terapii scho¬ rzen watroby.Preparaty farmaceutyczne zawierajace zwiazki dilignolowe* jako substancje czynna sa cennymi srodkami leczniczymi w chorobach watroby oraz srodkami ochronnymi przy sklonnosci do takich chorób. Dawkowanie substancji czynnej zalezy od konkretnego przypadku, zwlaszcza od rodzaju schorzenia i naturalnie od sposobu podawania, jed¬ nak dawka dzienna wynosi na ogól liO—1<000 mg, zwlaszcza 20—500 mig, korzystnie 25—250 mg sub¬ stancji czynnej.Preparaty farmaceutyczne zawieraja dilignole Jub zwiazki typu dilignoli w postaci wolnej lub w postaci soli, zwlaszcza soli o zastosowaniu lecz¬ niczym, na ogól w mieszaninie z farmaceutycznym nieorganicznym lub organicznym nosnikiem nada¬ jacym sie do stosowania dojelitowego lub pozaje¬ litowego, zwlaszcza doustnego, doodbytniczego lub dozylnego. Jako nosniki stosuje sie substancje, któ¬ re nie reaguja z substancjami czynnymi, takie jak woda, zelatyna, laktoza, skrobia, alkohol stearylo- wy, stearynian magnezu, talk, oleje roslinne, alko¬ hole benzylowe, guma, glikole propylenowe, waze¬ lina i inne znane nosniki leków- Preparaty farmaceutyczne moga wystepowac np. jako tabletki, drazetki, kapsulki, np. kapsulki ze¬ latynowe, czopki, albo w postaci cieklej jako roz¬ twory (np. eliksiry lub syropy), zawiesiny lub - 9 289 S emulsje. Moga byc one sterylizowane i/lub zawie¬ raja substancje pomocnicze, takie jak srodki kon- serwujace, stabilizujace, zwilzajace lub emulgujace, srodki ulatwiajace rozpuszczanie albo sole do zmia- 5 ny cisnienia osmotycznego lub bufory. Moga one zawierac równiez inne substancje cenne pod wzgle¬ dem terapeutycznym. Preparaty farmaceutyczne wytwrza sie znanymi metodami.Nastepujace przyklady blizej wyjasniaja sposób 10 wedlug wynalazku.Przyklad I. 5 g trans-2,3-dwuwodoro-2-(4- -hydroksy-3-metoksyfenylo-7-metoksy-3-metylo-5- -(E)-propenylobenzofuranu {dehydrodwuizoeugeno- lu) i 1,36 g N-metyloglicyny w 50 ml etanolu zadaje 15 sie 1^22 ml 35% roztworu formaliny i utrzymuje w ciagu 16 godzin pod chlodnica zwrotna, po czym po uplywie 12 godzin ponownie zadaje taka sama iloscia N-metyloglicyny i roztworu formaliny. Po ochlodzeniu oddziela sie utworzony osad i po prze- 10 krystalizowaniu z metanolu/wody otrzymuje sie 4,1 g N-D5-(trans-2,3-dwuwodoro-7-metoksy-3-me- tylo-5-(E)-propenylobenzofuran-2-ylo)-2-hydroksy- -3-metoksyfenylometylo]-N-meytloglicyny w postaci subtelnych bialych krysztalów o temperaturze top- 25 nienia 140;5—1/41,5°C (rozklad).Analiza dla C24 H» OeN 4427,20) Obliczono: C 67,40 H 6,86 N 3,28 Znaleziono: C 67,13 H 6,73 N 3,21 30 Przyklad II. 5 g trans-(2,3-dwuwodoro-2-(4- -hydroksy-3-metoksyfenylo-7-metoksy-3-metylo-5- -(E)-propenylobenzofuranu (dehydrodwuizoeugeno- lu), 0,9 g paraformaldehydu i 2,3 g 2-metyloamino- etanolu w 60 ml absolutnego etanolu utrzymuje sie 35 w ciagu 48 godzin w temperaturze 65°C, po czym usuwa rozpuszczalnik w prózni i po krystalizacji pozostalosci z chlorku metylenu eteru naftowego (temperatura wrzenia 60—80PC) otrzymuje 4 g N- - [5-(trans-2,3-dwuwodoro-7-metoksy-i3-metylo-5- 40 -(E)-propenylobenzofuranu-<2-ylo)-2-hydroksy-3- -metoksyfenylometylo]-N-(2-hydroksyetylo)-N-'me- tyloaminy w postaci subtelnych bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 101—103°C. 45 Analiza dla C24 H31 Os N (141)3,31): Obliczono: C 69,68 H 7,58 N 3,39 Znaleziono: C 69,59 H 7,51 N 3,17 Przyklad III. W celu otrzymania chlorowo¬ dorku zwiazku wytworzonego wedlug przykladu II 50 do roztworu 5 g N-[5-(trans-2,3-dwuwodoro-7-meto- -hydrOksy-3-metoksyfenyloetylo]-N-<2-hydroksyety- lo)-N-metyloaminy w 60 ml absolutnego eteru wkrapla sie równomolowa ilosc eterowego kwasu solnego. Wytracony osad odsysa sie i przemywa ab- 55 solutnym eterem. Otrzymuje sie 8,8 g chlorku N-[5- -((trans-2,3-dwuwodoro-7-imetaksy-3-metylo-5- -propenylobenzofuran-2-yloK2-hydroksy-3-meto- ksyfenylometylo]-N-.(2-hydroksyetylo)-N-metylo- amoniowego w postaci subtelnych lekko zóltawych 80 higroskopijnych krysztalów o temperaturze topnie¬ nia 74°C (rozklad).Analiza dla C24 HM ClNOs (449,77): Obliczono: C 64,03 H 7,19 Cl 7,88 N 3,11 « Znaleziono: C 63,79 H 7,13 Cl 7,77 N 3,02119 289 8 W celu otrzymania asparaginianu do roztworu 1 g N-[j5-(trans-2,3^dwuwodoro-7-metoksy-3-metylo- -5-(E)-propenylobenzofuran-2-ylo)-i2-hydroksy-3- -metoksyfenylometylo]-N-(2-hydroksyetyIo)-N-me- tyloaminy w 25 ml etanolu wprowadza sie 0,32 g 5 kwasu L-asparaginowego w 15 ml goracej wody.Mieszanine utrzymuje sie w ciagu 2 godzin w tem¬ peraturze 7/0°C, po czym usuwa rozpuszczalnik na wyparce rotacyjnej. Po wysuszeniu w prózni otrzy¬ muje sie lekko brunatna, bezpostaciowa pozostalosc, 10 stanowiaca asparaginiana N-[5-(trans-2,3-dwuwodo- ro-7-metoksy-3-metylo-5H(E)-propenylobenzofuran- -2-ylo)-2-hydroksy-3-metoksyfenylometylo]N-(2-hy- droksyetylo)-N-metyloamoniowy.W celu otrzymania soli kwasu liponowego do roz- j$ tworu 1 g N-[5-'(trans-2,3-dwuwodoro-7-metoksy-3- -metylo-5- ksyfenylometylo]-N-(2-hydroksyetylo)-N-metyloa- miny w 50 ml metanolu wprowadza sie 0,5 g kwa¬ su liponowego, miesza w ciagu 2 godzin w celu 2o calkowitego homogenizowania i po odparowaniu metanolu i wysuszeniu w prózni otrzymuje sie jas- nobrazowa bezpostaciowa pozostalosc.Przyklad IV. U5 g trans-2,3-dwuwodoro-2- -<4-hydroksy-3-metoksyfenylo}-7-metoksy-3-metylo- 25 -5-(E)-propenylobenzofurariu) (dehydrodwuizoeuge- nolu) rozpuszcza sie w temperaturze 80° C w 1(5.0 ml absolutnego toluenu i dodaje 9,3 g chlorowodorku N,N-dwumetylo-2-chloróetyloaminy i 15,5 g KOH w postaci stalej. Roztwór utrzymuje sie w ciagu 30 6 godzin w temperaturze 80°C, po czym chlodzi, de- kantuje znad stalego KOH, przemywa roztwór to- luenowy woda do chwili uwolnienia od lugu i po wysuszeniu nad siarczanem sodu usuwa sie roz¬ puszczalnik wprózni. J5 Po krystalizacji pozostalosci w prózni jeszcze obecne niekrystaliczne skladniki przeprowadza sie do roztworu za pomoca benzyny. Otrzymuje sie 11,2 g N-lC2-[4-(transH2^3-dwuwodoro-7-metoksy-3- -metylo-5- ksyfenoksy]-etylo-N,N-dwumetyloaminy w postaci drobnych, lekko zóltych krysztalów o temperaturze topnienia 58—^60^C.Analiza dla C24 HM 04 N (397,22) Obliczono: C 72,49 H 7,88 N 3,52 Znaleziono: C 72,29 H 7,91 N 3,39 45 Przyklad V. W celu uzyskania chlorowodor¬ ku zwiazku otrzymanego wedlug przykladu IV do roztworu 10 g N-2-[4-i(trans-!2,3-dwuwodoro-7-meto- ksy-,3-metylo-6-(E)-propenylo-benzofuranylo-2)-2- metoksyfenoksy]-etylo-N,N-dwumetyloaminy w 200 ml absolutnego eteru wkrapla sie równomolowa ilosc eterowego roztworu kwasu solnego. Wytraca¬ jacy sie przy tym czesciowo nie krystaliczny osad krystalizuje w ciagu 24 godzin calkowicie. Osad ten odsysa sie i przemywa absolutnym eterem. Otrzy¬ muje sie 10,0 g chlorku N-2-[4^(trans-2,3-dwuwodo- ro-7-metoksy-f3-metylo-5^.(E)-propenylo-benzofura- nylo-2-)-2-metoksyfenoksy]-etylo-N,N-dwumetylo- amoniowego w postaci drobnych, lekko zóltawych higroskopijnych krysztalów o temperaturze topnie¬ nia ia5,5—137°C.Analiza dla C24 H32 Cl N04 (433,78) Obliczono: C 66,39 H 7,45 Cl 8,17 Znaleziono: C 66,20 H 7,36 Cl 8,81 Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych izoeu- genolu o wzorze 2, w którym R3 oznacza grupe —CH = CH—CHj, R2 oznacza atom wodoru albo grupe metylowa, którsa jako podstawnik zawiera grupe aminowa ewentualnie podstawiona przez je¬ dna lub dwie nizsze grupy alkilowe, nizsze grupy hydroksyalkilowe lub nizsze grupy karboksyalkilo- we, R3 oznacza atom wodoru lub grupe 2-dwumety- loaminoetylowa, przy czym jednak R2 i R3 nie oznaczaja równoczesnie atomu wodoru, znamienny tym, ze izoeugenol poddaje sie utleniajacej dime- ryzacji do dehydrodwuizoeugenolu, do którego, w przypadku gdy R2 ma znaczenie inne niz atom wo¬ doru, wprowadza sie wyzej opisana aminowana grupe metylowa droga aminoetylowania za pomo¬ ca elektrofilowego podstawiania pierscienia aroma¬ tycznego, a w przypadku, gdy R3 ma znaczenie inne niz atom wodoru, wprowadzansie grupe 2-dwume- tylóaminoetylowa droga eteryfikacji fenolowej gru^ py hydroksylowej i otrzymany zwiazek o wzorze .2 ewentualnie przeprowadza sie w sól albo sól tega zwiazku przeprowadza sie w inna sól.119 289 Ar—Cl! f 11 — R1 W70R 1 OCH WZÓR 2 PL PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych izoeu- genolu o wzorze 2, w którym R3 oznacza grupe —CH = CH—CHj, R2 oznacza atom wodoru albo grupe metylowa, którsa jako podstawnik zawiera grupe aminowa ewentualnie podstawiona przez je¬ dna lub dwie nizsze grupy alkilowe, nizsze grupy hydroksyalkilowe lub nizsze grupy karboksyalkilo- we, R3 oznacza atom wodoru lub grupe 2-dwumety- loaminoetylowa, przy czym jednak R2 i R3 nie oznaczaja równoczesnie atomu wodoru, znamienny tym, ze izoeugenol poddaje sie utleniajacej dime- ryzacji do dehydrodwuizoeugenolu, do którego, w przypadku gdy R2 ma znaczenie inne niz atom wo¬ doru, wprowadza sie wyzej opisana aminowana grupe metylowa droga aminoetylowania za pomo¬ ca elektrofilowego podstawiania pierscienia aroma¬ tycznego, a w przypadku, gdy R3 ma znaczenie inne niz atom wodoru, wprowadzansie grupe 2-dwume- tylóaminoetylowa droga eteryfikacji fenolowej gru^ py hydroksylowej i otrzymany zwiazek o wzorze .2 ewentualnie przeprowadza sie w sól albo sól tega zwiazku przeprowadza sie w inna sól.119 289 Ar—Cl! f 11 — R1 W70R 1 OCH WZÓR 2 PL PL PL