SU973023A3 - Способ получени производных бензофурана или их солей - Google Patents
Способ получени производных бензофурана или их солей Download PDFInfo
- Publication number
- SU973023A3 SU973023A3 SU792742798A SU2742798A SU973023A3 SU 973023 A3 SU973023 A3 SU 973023A3 SU 792742798 A SU792742798 A SU 792742798A SU 2742798 A SU2742798 A SU 2742798A SU 973023 A3 SU973023 A3 SU 973023A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- formula
- compound
- methyl
- group
- action
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 150000001907 coumarones Chemical class 0.000 title claims 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 38
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 19
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 239000003518 caustics Substances 0.000 claims description 4
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 claims description 3
- 125000003006 2-dimethylaminoethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- BJIOGJUNALELMI-ONEGZZNKSA-N Isoeugenol Natural products COC1=CC(\C=C\C)=CC=C1O BJIOGJUNALELMI-ONEGZZNKSA-N 0.000 claims description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- BJIOGJUNALELMI-ARJAWSKDSA-N cis-isoeugenol Chemical compound COC1=CC(\C=C/C)=CC=C1O BJIOGJUNALELMI-ARJAWSKDSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 229920005610 lignin Polymers 0.000 claims description 2
- 238000006025 oxidative dimerization reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 2
- BJIOGJUNALELMI-UHFFFAOYSA-N trans-isoeugenol Natural products COC1=CC(C=CC)=CC=C1O BJIOGJUNALELMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 claims 1
- 238000007031 hydroxymethylation reaction Methods 0.000 claims 1
- FBAFATDZDUQKNH-UHFFFAOYSA-M iron chloride Chemical compound [Cl-].[Fe] FBAFATDZDUQKNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- -1 dimethylaminoethyl group Chemical group 0.000 description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 9
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 8
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ITDOFWOJEDZPCF-UHFFFAOYSA-N dl-Dehydrodiisoeugenol Natural products O1C=2C(OC)=CC(C=CC)=CC=2C(C)C1C1=CC=C(O)C(OC)=C1 ITDOFWOJEDZPCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- ITDOFWOJEDZPCF-AATRIKPKSA-N 2-methoxy-4-[7-methoxy-3-methyl-5-[(e)-prop-1-enyl]-2,3-dihydro-1-benzofuran-2-yl]phenol Chemical compound O1C=2C(OC)=CC(\C=C\C)=CC=2C(C)C1C1=CC=C(O)C(OC)=C1 ITDOFWOJEDZPCF-AATRIKPKSA-N 0.000 description 4
- ITDOFWOJEDZPCF-CWTRNNRKSA-N Dehydro-diisoeugenol Natural products COC1=CC(=CC=2[C@H]([C@@H](OC=21)C1=CC(=C(C=C1)O)OC)C)C=CC ITDOFWOJEDZPCF-CWTRNNRKSA-N 0.000 description 4
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 4
- SEBFKMXJBCUCAI-UHFFFAOYSA-N NSC 227190 Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(C2C(OC3=CC=C(C=C3O2)C2C(C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)CO)=C1 SEBFKMXJBCUCAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- UYXAWHWODHRRMR-UHFFFAOYSA-N hexobarbital Chemical compound O=C1N(C)C(=O)NC(=O)C1(C)C1=CCCCC1 UYXAWHWODHRRMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- SEBFKMXJBCUCAI-HKTJVKLFSA-N silibinin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2[C@H](OC3=CC=C(C=C3O2)[C@@H]2[C@H](C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)CO)=C1 SEBFKMXJBCUCAI-HKTJVKLFSA-N 0.000 description 4
- 229960004245 silymarin Drugs 0.000 description 4
- 235000017700 silymarin Nutrition 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QFFSBXPGLRSVJH-BMLIUANNSA-N (2r,3r)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-7-methoxy-3-methyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-carboxylic acid Chemical compound C1([C@H]2[C@H](C)C=3C=C(C=C(C=3O2)OC)C(O)=O)=CC=C(OC)C(OC)=C1 QFFSBXPGLRSVJH-BMLIUANNSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- CBOJBBMQJBVCMW-NQZVPSPJSA-N (2r,3r,4r,5r)-2-amino-3,4,5,6-tetrahydroxyhexanal;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C[C@H](N)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO CBOJBBMQJBVCMW-NQZVPSPJSA-N 0.000 description 2
- MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 2-amino-2-deoxy-D-galactopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Chemical compound OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 2
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N Magnesium oxide Chemical compound [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N N-methylethanolamine Chemical compound CNCCO OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 2
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- ITDOFWOJEDZPCF-OTBILJLCSA-N licarin-a Chemical compound C1([C@H]2[C@H](C)C=3C=C(\C=C\C)C=C(C=3O2)OC)=CC=C(O)C(OC)=C1 ITDOFWOJEDZPCF-OTBILJLCSA-N 0.000 description 2
- AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-N lipoic acid Chemical class OC(=O)CCCCC1CCSS1 AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 2
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical compound C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HUJXHFRXWWGYQH-UHFFFAOYSA-O sinapine Chemical compound COC1=CC(\C=C\C(=O)OCC[N+](C)(C)C)=CC(OC)=C1O HUJXHFRXWWGYQH-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N (R)-carnitine Chemical compound C[N+](C)(C)C[C@H](O)CC([O-])=O PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine Chemical compound C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYZSFZRRZVYDDA-UHFFFAOYSA-N 1,5-dimethylcyclohexa-2,4-dien-1-amine Chemical compound CC1(N)CC(=CC=C1)C KYZSFZRRZVYDDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLUZMBOVFAZJPE-UHFFFAOYSA-N 2-aminoethanol;ethane-1,2-diamine Chemical compound NCCN.NCCO LLUZMBOVFAZJPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001763 2-hydroxyethyl(trimethyl)azanium Substances 0.000 description 1
- PMUNIMVZCACZBB-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethylazanium;chloride Chemical compound Cl.NCCO PMUNIMVZCACZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMRNCDXSOOJISX-AATRIKPKSA-N 2-methoxy-4-[7-methoxy-3-methyl-5-[(e)-prop-1-enyl]-1-benzofuran-2-yl]phenol Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(C2=C(C3=CC(\C=C\C)=CC(OC)=C3O2)C)=C1 FMRNCDXSOOJISX-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- CKGUAQJNKKPYQU-UHFFFAOYSA-N 2-prop-1-enyl-1-benzofuran Chemical compound C1=CC=C2OC(C=CC)=CC2=C1 CKGUAQJNKKPYQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019743 Choline chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000004381 Choline salt Substances 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 108010077895 Sarcosine Proteins 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;hydrate Chemical compound O.OC(O)=O JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229960004203 carnitine Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGMZJAMFUVOLNK-UHFFFAOYSA-M choline chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCO SGMZJAMFUVOLNK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960003178 choline chloride Drugs 0.000 description 1
- 235000019417 choline salt Nutrition 0.000 description 1
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 1
- 229960002887 deanol Drugs 0.000 description 1
- RCJVRSBWZCNNQT-UHFFFAOYSA-N dichloridooxygen Chemical compound ClOCl RCJVRSBWZCNNQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 229940073579 ethanolamine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- UYMKPFRHYYNDTL-UHFFFAOYSA-N ethenamine Chemical compound NC=C UYMKPFRHYYNDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229960002456 hexobarbital Drugs 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000005976 liver dysfunction Effects 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Inorganic materials O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N monoethanolamine hydrochloride Natural products NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- IFYDWYVPVAMGRO-UHFFFAOYSA-N n-[3-(dimethylamino)propyl]tetradecanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)NCCCN(C)C IFYDWYVPVAMGRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 1
- 125000005429 oxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- YBVNFKZSMZGRAD-UHFFFAOYSA-N pentamidine isethionate Chemical compound OCCS(O)(=O)=O.OCCS(O)(=O)=O.C1=CC(C(=N)N)=CC=C1OCCCCCOC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 YBVNFKZSMZGRAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 1
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000007655 standard test method Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 150000003440 styrenes Chemical class 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 1
- 239000006200 vaporizer Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
- C07C41/01—Preparation of ethers
- C07C41/18—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds
- C07C41/30—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds by increasing the number of carbon atoms, e.g. by oligomerisation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
- C07C43/02—Ethers
- C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/86—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with an oxygen atom directly attached in position 7
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
- C07F9/09—Esters of phosphoric acids
- C07F9/12—Esters of phosphoric acids with hydroxyaryl compounds
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗООУРАНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ
Изобретение относитс к новому способу получени новых соединений :формулы (I) Г где R - карбоксильна группа или группа -СН-СН-СН, R - атом водород или метил, замеценнчй оксигруппой, или, в случае необходимости, еиииногруппой , котора замещена одной или двум низшими алкильными группами или низшей карбоксиалкильной группой R - метил, только в том случае, ког да R - карбоксильна группа в виде соли с амином или R - диметиламиноэтильна группа, замещенна фосфатна группа или атом водорода, или их солей . Эти соединени обладают активными свойствами и могут быть использованы дл лечени болезни печени. Известные соединени химически родственны дилигнолам или лигнолоподобным соед1Г нени ои, которыми образуютс в качест , ве промежуточных продуктов, образую|щихс при получении лигнина, и которые получаютс при дегидрировании in vivo-или in vitro г -кумарового кониферильного синапинового спирта, которые представл ют соединени из класса производных стирола flj. Цель изобретени - новый способ получени новых соединений формулы (I), обладающих ценными фармакологическими свойствами. Поставленна цель достигаетс тем, что изоэвгенол подвергают окислительной димеризации в присутствии хлористого железа в среде водного спирта при О®С и вьщел ют целевой продукт формулы, где R - атом водорода, в свободном виде или в виде соли, или перевод т его в соединение формулы (I), где R - метил, действием диметилсульфата в присутствии едкого кали в среде этанола, или в соединение формулы (|), где R - 2-диметиламиноэтильна группа, действием М,М-диметил-2-хлорэтиламиногидрохлорида в среде толуола в присутствии гидроокиси кали при 80°С, или в соединение формулы (1), где R - однозамещенна фосфатна группа, действием }Слорокиси фосфора в среде толуола в присутствии N,М-диметиланилина при кип чении, или соединение формулы (I), где R -CH CH-CHj, перевод т в соединение формулы (I), где R - карбоксильна группа, действием перманганата кали в среде ацетона при , или соединение формулы (I) где R - атом вгадорода, перевод т в соединение формулы (1), где R метил , замещенный оксигруппой, оксиметилированием в растворе формалина в присутствии едкого кали при , или перевод т его в соединение форму лы (1), где R - метил, замещенный Аминогруппой, котора замещена одной или двум низшими алкильными группами или двум низшими алкильными груп пами или ОДНОЙ низшей алкильной и од ной низшей оксиалкильной или низшей карбоксиалкильной группой, действием соответствующего амина в растворе . формалина или параформальдегида в среде этанола при повышенной темпрра туре и вьщел ют целевой продукт в свободном виде или в виде соли. В качестве солей соединени форму лы (I) с кислыми группами могут примен тьс соли щелочных металлов, в особенности лити , натри или кали . или соли щелочноземельных металлов, в особенности кальци или магни , а также соли физиологически переносимых аминов, таких как N-метилглюкамин , глюказамин, диметиламиноэтанол дйэтиламиноэтанол, диэтаноламин, этаноламин гидроксиэ.тилпиперазин ,эти лендиамин или холин, или с основными аминокислотами, такими как аргиНИН , орнитин, лизин, карнитин или бетаин, .Соединени с основными группами могут использоватьс в виде солей с органическими кислотами, такими как хлористоводородна , бромистоводородна , серна или фосфорна , или с физиологически переносиг ыгли органическими кислотами, такими, например как муравьина , уксусна , пропионова / нтарна , гликолева , молочна блочна , винна , лимонна , этансудьфонова , гидрбксиэтансульфонова этиленсульфонова , аскорбинова , ли понойа , аспарагинова , -кетоглута рова , глутаминова , сахарна , глуконрва , слизева или тиазолидинкар бонова . |Ценные Фармакологические свойства 4ц1 лигнолоподобных соединений фор мулы (I), которые используют в качестве активных веществ в терапевти ческом лечении болезней печени, могу быть доказаны посредством фармаколо гических исследований. Стандартньми методами испытаний фармакологического действи при экспериментальном нарушении де тельности печени вл ютс гексабарбитальное испытание сном, галактозаминовый и вС-аманитиновый тесты. В гексабарбитальном испытании сном сравниваетс действие дилигнолоподобного соединени транс-2,.3-дигидро-, -2-(4-окси-З-метоксифенил)-7-метокси-З-метил-5- (Е)-пропенилбензофурана (дегидродиизоэвгенола) с подобным известным терапевтическим npenapatoM дл лечени печени исилимарином. Дл этой цели группы крыс по 15 животных в каждой получают внутрибрюшинно по 100 мг/кг провер ющегос соединени в карбоксиметилцеллюлозе и через 90 мин через желудочный зонд по О,3 мл/кг четыреххлористого углеро- . да в оливковом масле. Через 48 ч 1 крысы посредством внутрибрюшинного введени 70 мг/кг гексабарбитал подвергаютс наркозу и после этого определ етс продолжительность сна,мин: Четыреххлористый углерод без соединени формулы (I) Контроль (только гексобарбиталь) Транс-2,3-дигидро-2- (4-окси-З-метоксифенил ) -7-метокси-3-метил-5-{Е )-п ропе НИЛб ен зофуран (дегидродиизоэвгенол ) Силимарин Действие транс-2,3-дигидро-2-(4-окси-3-метоксифенил ) -7-метокси-3-метил-5- (Е)-пропенилбензофурана(дегидродиизоэвгенола ) вл етс высокодостоверным (,01), действие сравниваемого соединени силимарина статически недостоверно. 3 галактозаминовом эксперименте крысы получают перорально по группам из 15 животных в каждой по 100 мг/кг провер ющегос нового соединени N -гЕ (тpaнc-2,3-дигидpo-7-мeтoкcи-3-мeтил-5- (Е) -пропенилбензофуран-2-ил )-2-оксй-3-метоКсифенилметил -М- (2-оксиэтил)-N-метиламмонийхлорида и дл сравнени силимарином в виде трагантной суспензии и час спуст внутрибрюшинно по 350 мг/кг галактозамингидрохлорид, .а через 24 ч производитс отбор пробы крови дл определени фермента сь1воротки GOT .и, GPT Галактозамингидрохлорид без провер емого соединени Контроль М-(З)-транс-2 ,3-дигидро-7-метокси З-метил-5- (Е)-пропенилбензензофуран-2-ил (2)-окси-3-метрксифенилметил -R- 2-oкcиэтил )-N-мeтилa vlмoнийxлopид422 185 Силимарин794 225 Особенно у фермента 6РТ действие ровер ющегос соединени формулы (I) високодостоверно (,01) и особенно отчетливо по сравнению с действием силимарина.
В (5 -аминитиновом тесте мыыи в группах по 20 животных получали внутивенно по 50 мг/кг (транс-2,3-дигидро-7-метокси ,-3-метил-5- (Е) -пропенилбензофуран-2-ил )-2-окси-3-метокcифeнилмeтилJ-N- (2-оксиэтил)-N-метилммонийхлорид и дл сравнени силихарин , а часом позже - по 0,7 мг/кг ot-амантин внутрибрюшинно Смертность наблюдаетс через 7 сут.Силимарин не беспечивает предупреждение случаев смертности по сравнению с контрольной группой,в (транс-2,3-дигидро-7-метокси-3-метил-5- (Е)-пропенилбензофуран-2-ил )-2-окси-3-метоксифенилметил -М- (2-оксиэтил)-N-метиламмонийхлорида процент смертности в тличие от первого соединени состав ет только 20%.
Токсикологические исследовани показали хорошую переносимость соеинений формулы (I).
Например, смертельна доза LDjo у крыс при пероральном введении транс-2 ,З-дигйдро-2-(4-окси-З-метоксифенил )-7-метокси-3-метил-5-(Е)-пропенилбензофурана (дегидродиизоэвгенол) лежит выше 16 г/кг, а этот же показатель дл N-f5-(транс-2,3-Дигидро- . -7-метокси-3-метил-5-(Е)пропенилбензофуран-2-ил )-2-окси-3-метоксифенилметил -М- (2-оксиэтил)-N-метиламмонийхлорида лежит в пределах 4-16 г/кг. Соединени формулы (I) вл ютс высокоэффективными активными препаатами при лечении болезне{ печени.
Фармацевтические препараты, содержащие соединени формулы (I) в качестве активных веществ, вл ютс высокоэффективными лекарственными препаратами в борьбе против болезней или заболевани печени и профилактическими средствами дл их предупреждени . Дозировка активного вещества зависит от обсто тельств каждого конкретного случа , в особенности от вида заболевани и способа примене .ни , однако суточна доза, как правило, лежит в пределах 10-1000 мг,30-500 мг, предпочтительно 25-250 мг активного вещества препарата. Фармацевтические препара.ты содержат соединени формулы (I) в свободном виде или в виде их солей, особенно в виде терапевтически переносимых солей, как правило в виде смеси с пригодны-ми дл энтерального или парентерального , в особенности орального, ректального или внутривенного введени с соответствующими фармацевтическими неорганическими или органическими веществами-носител ми . В качестве по0 добных веществ могут примен тьс не реагирующие с активными веществами препаратов вещества, например вода, желатин, лактоза, крахмал, стеариловый спирт, стеарат магни , тальк, растительные масла, бензилов.ые спир5 ты, камедь, пропиленгликоль, вазелин и другие широко известные веществаносители . Фapмaцeвтичeckиe препараты могут быть представлены в виде таблеток , драже, капсул, например желати0 низированных, суппозиториев или в жидком виде в виде растворов (напри ,мер, эликсиров или сиропов), суспензий или эмульсий. В .случае необходимости они могут подвергатьс стерили5 зации и(или) содержать вспомогательные вещества, такие как консервирующие средства, стабилизирующие, смачивающие или эмульгирующие вещества, .агенты растворени или соли дл из0 менени осмотического давлени или буферы. Они могут содержать также другие терапевтически активные вещества . Фармацевтические препараты получаютс обычньши способами.
5
Способ иллюстрируетс следующими примерами.
Пример 1. 80 г фосЛорксихлорида , 14,5 г N,N-диметиланилина и 30 г транс-2,3-дигидро-2-(4-окси-3-метоксифенил )-7-метокси-3-метил-50 -(Е)пропенилбензофурана (дегидродиизоэвгенола ) выдерживают в 400 мл абсолютного толуола в течение 12 ч при комнатной температуре, а затем в течение 3 ч при , после охлаждени
5 отдел ют выпавший гидрохлори ц N,N-диметиланилина и тщательно удал ют все летучие фазы под вакуумом при бСРс. Оставшеес в зкое масло обрабатываетс 400 мл дистиллированной
0 воды и при посто нном побалтывании по порци м добавл ют в твердом виде карбонат натри до тех пор, пока не прекратитс образование дйуокиси углерода . Охлаждают до комнатной темпе5 ратуры и.посредством добавлени 2N раствора едкого натри довод т рН раствора до 8,5. После этого обрабатывают при энергичном перемешивании 2 л 96%-ного спирта, причем снова
О образуетс белый хлопьевидный осадок, который сразу же отдел етс от маточного раствора и высушиваетс под вакуумом над . При повторении этого переосаждени получают 33 г динатрий5 -4-(транс-2,З-дигидро-7-метокси-З-метил-5 (Е) пропенилбензофуран-2-ил ) -2-метоксифенилфосфата в виде мел- , них гигроскопичных кристаллов, т.пл. 185-187 С (разрушение).
Найдено,%: С 52,91, Н 4,92, Р 6,43, Ма 10,02.
СодНпОлРНа (450, 16).
Рассчитано,%:С 53,34) Н.4,70, Р 6,87, Na 10,21.
Получение исходного материала,
К раствору. 100 г (Е)-изоэвгенола в 1,3 л 75%-ного этанола добавл ют 150 г хлорида (III) железа в 400 мл воды; и оставл ют в течение 24 ч сто ть при 0°С. Образовавшийс осадок отфильтровываетс и перекристаллизовываетс из этанола, причем получаютс 53 г транс-2,3-дигидро-2-(4-окси-3-метоксифенил ) -7--метокси-3--метил--5- (ЕО -пропейилбензофура 1а (дегидродиизоэвгенола) в виде бесцветных кристаллов,.т.пл« 132-133 С.
Прим, ер 2. 5 г транс-2,3-диГИДРО--2- (4-окси-З-метоксифенил) -7-метокси-З-метил-5- (Е)-пропенилбенп .золфурана(дегидродиизоэвгенола) И 1,36 г М-метилглицина выдерживают в 50 мл этанола после обработки с 1,2 мл 35%-ного раствора .формалина в течение 16 ч с обратным оттоком, причем после 12 ч добавл етс еще раз такое же количество N-метилглицина и раствора формалина. После охлаждени отдел ют образовавшийс осадок и после кристаллизации из метанола/ воды получают 4,1 JP (тpaнc-2,3-дигидpo-7-мeтoкcи--3-мeтил-5 (E) -пропенилбензо .фуран-2-ил) -2-Аокси-Э.- -метоксифёнилмётил -М-метилглицина/ мелкие Ьелые кристаллы с т.пл. 140,5141 ,5°С (разрушение).
Найдено,%: С 67,13; Н 6,73, N 3,21.
f uA 19°6 Рассчитано ,%: С 67,40, Н 6,86,
N 3,28.
Пример 3. 5г транс-2,3-дигидро-2- (4-окси-З-метоксифенил)-7-метокси-3-метил-5-{Е )-пропенилбен ,золфурана (дегидродиизоэвгенола) 0,9 г параформальдегида и 2,3 г.метиламиноэтанола выдерживают в 60 мл абсолютного этанола в .течение 48 ч ; при 65°С, прсле этого удал етс растворитель ПОДвакуумом и после перекристаллизации из смеси метиленхлорида//петролейногр эфира (т.кип. 6080 Ф ..получаютс 4 г (транс- ,3-дигидро-7-метокси-3-метил-5-лЕ) -пропенилбензофуран-2-ил)-2-oкcи-3-мeтoкcифeнилмeтил N-oкcиэтил-N-мeтиламина в виде тонких бесцветных кристаллов, т.пл. 101-103с.
Найдено,%: С 69,59, Н 7,51 J N 3,17. .
. ,
Рассчитано,%: С 69,63, Н 7,58, N 3,3.9.
П р и м е р 4. Дл получени гидрохлорида полученного в примере 3 соединени по капл м к раствору вливают 5 г (транс-2,3-дигидро-7-метокси-3-5- (Е) -тпоопенилбензофуран-2-ил- (2-окси-3-метоксифенилметил -N- (2-оксиэтил)-N-метиламина в 60 мл абсолютного эфира эквимол рное количество эфирной сол ной кислоты. Выпадающийосадок отсасываетс и промываетс абсолютным эфиром. Получаютс 8,8 г N-f5-(тpaнc-2,3-дигидpo-7-мeтoкcи-3-мeтил-5- (E) -пропенилбензофуран-2-ил )-2-окси-З-метоксифенилметил }-Н- (2-оксиэтил) -N-метиламмоний5 хлорида в виде мелких слабо-желтых . гигроскопических кристаллов, т.пл. (разрушение).
Найдено, %: С 63,79/ Н. 7,13, Сt 7,77; М 3,02.
0 C3,4H42.ClNOg;449,77).
Рассчитано,%: С 64,03, Н 7,19, С t 7,88, N 3,11..
Дл получени аспартата к раствору 1 г N-C5- TpaHc-2,3-дигидро-7-метокси-З-метил-5- (Е)-пропенилбензофуран-2-ил )-2-окси-3-метокснфенилметил -N- .(2-оксиэтил) -N-метиламина в 25 мл этанола добавл ют 0,32 г с(,-аспарагиновой кислоты в 15 мл гор чей воды, Вьщерживают в течение ,
2 ч при 70 С и затем удал ют растворитель .посредством испарител ро-. тавейпор. После высушивани под ва-; куумом получаетс слабо коричневый аморфный ocaдoк-N-J 5-(транс-2,.3-ди5 гидро-7-этокси-3-метил-5-(Е)-пропе нилбензофуран-2-ил )-2-окси-З-меток . сифенилметилЗ-М-(2-оксиэтил)-N-метиламмонийаспартата .
Дл получени соли липоновой кислоты к раствору 1 г (транс-2,3-дигидро-7 метокси-3-метил-5- (Е)-пропенилбензофуран-2-ил )-2-окси-З-метоксифенилметил -М- (2-оксйэтил)-Ы-метиламина в 50 мл этаноЛа добавл ют 0,5 г липоновой кислоты, перемешивают в течение 2 ч дл обеспечени полной -гомогенизации и после выпаривани метанола и высушивани под вакуумом получают светло-коричневый
Q аморфный остаток.
Пример 5. Раствор ют 3,9 г орнитина в 200 мл воды и обрабатывают раствором 10 г транс-2,3-дигидро-2- (3,4-диметоксифенил)-7-метоксие -З-метилбензофуран-5-карбоновой кислоты в 2 мл этанола. Бывший вначале прозрачным раствор примерно через 30 мин начинает мутнеть и выпадает объемистый осадок, который через 2 ч
отсасываетс , промываетс 95%-ным
. спиртом и подвергаетс высушиванию. . После перекристаллизации из смеси
воды и ацетона получаютс 10 г бесцветных кристаллов L-орнитйн-транс-2 ,.З-дигидро-2-(3,4-диметоксифенил) - /
5 -7-метокси-3-метилбензофуран-5-карбоксилата с т.пл. 192-193 С (разрушение ) .
Найдено,%: С 60,19, Н 6,66, N 5,79.
Ci.4Hii 4°8 )., . ,
Рассчитано,%: С 60,46, Н 6,79, 5 N 5,88.
Получение исходного материала.
Обрабатывают 40 г транс-2,3-дигидро-2- (4-окси-3-метоксифенил)-7-метокси-З-метил-5- (Е)-пропенилбензо- 10 фурана в 800 мл 96%-ного этанола 30 мл диметилсульфата, а затем по порци м обрабатывают при встр хивании 48 мл 30%-ного раствора едкого кали , причем температура не должна |5 превышать . После этого перемешивают еще в течение 12 ч при комнатной температуре и затем разбавл ют полученное до 1 л водой. Образо:вавшийс осадок отсасываетс и про- 20 мываетс водой. После перекристаллизации из этанола получают 34,8 г транс-2,З-дигидро-2-(3,4-диметоксифенил )-7-метокси-3- метил-5- Е)-пропенилбензофурана , т.пл.124С. 25
К 15 г этого метилированного продукта в 300 мл абсолютного ацетона при перемешивании добавл ют при охлаждении льдом в течение 16 ч по маленьким порци м всего 21 г перманганата кали , выпаривают ацетон под вакуумом на испарителе ротавейпор, суспендируЪт остаток в 600 мл воды и пропускают двуокись серы до пожелтени раствора, причем пиролюзит переходит в раствор и выпадает новый 35 хлопьёобразный осгщок. Этот осадок тдел ют, промывают водой, выдел ют осредством 600 мл 10%-ного раствора едкого натри , отдел ют на центрифуге от нерастворимых фракций, и осадок 40 выдел етс несколько раз порци ми воды по 200 мл. Объединенные водно- . спиртовые фазы подкисл ют разбавленной сол ной кислотой и после перекристаллизации вначале из смеси ук- 45 сусного эфира и петролейного эфира (т.кип. 60-8.) , затем из лед ной ксусной кислоты получают 6,4 г транс-2,З-дигидро-2-(3,4-диметил-оксифенил )-7-метокси-З-метилбензофуран- у -5 карбоновой кислоты с т.пл. 135136 С .
Дл выделени L-орнитина подают соот1ветствую1ций гидрохлорид на обменную колонку с амберлитом 120 в -виде « NHjj , затем промывают 5%-ным раствором аммиака и удал ют выпариванием все летучие фракции.
Дл получени соли L-аргинина об- рабатывают 5,1 г L-аргинина в 200 мл воды 10 граммами транс-2,3-дигидро - -2-(3,4-диметоксифенил)-7-метокси-З-метилбензофуран-5-карбоновой кисоты в 500 мл 95%-ного этанола. Подогревают в течение 2 ч при и затем удал ют растворитель под вакуумом, 5
причем получаетс слабо-желтый кристаллический осадок L-аргинин-транс-2 ,3 -дигидро-2- (3,4 -диметоксифенил )--7-метокси-3-метилбензофуран-5-карбоксилатмоногидрат с т. пл. 130135С .
Найдено,%: С 55,56) Н 6,82.
. ) Paccчитaнo,%: С 55,93, Н 6,78. Дл получени соли холина обраба тывают 4,1 г холинхлорида в 150 мл абсолютного этанола при перемешивании 1,6 г КОН в 6 мй воды, через 2 ч отфильтровывают от выпавшего КС и промывают последний абсолютным этанолом. К этому раствору добавл ют по капл м 10 г транс-2,3-дигидро-2- (3,4-диметоксифенил)-7-метокси-З-метилбензофуран-5 ка рбоновой кислоты в 500 мл абсолютного этанола и после этрго выдерживают в течение 1 ч при . После этого прризводитс выпаривание под вакуумом и путем добавлени диэтилэфира получают 13 г холинтранс-2, З-дигидро-2- (3 ,4-диметоксифенил )-7-метокси-3-метилбензофуран-5-карбоксилатмоногидрата с т.пл. 163-165С.
Найдено,%; С 61,84, Н 7,48. , (465,38). Рассчитано,%: С 61,89, Н 7,59. Пример 6.В атмосфере азота раствор ют 10 г транс-2,-3-дигидро-2- (4-окси-З-метоксифенил)-7-метокси-3-метил-5-СЕ -пропенилбензофурана в 400 мл 2 М едкого кали и обрабатывают 37 мл 35%-ного раствора формалина . После этого в течение 24 ч выдерживают при 75С и еще раз в течение этого времени обрабатывают равными (теми же) количествами формалина . После охлаждени посредством разбавленной сол ной кислоты подкисл ют до рН4, экстрагируют эфиром, промывают эфирную фазу водой и высушивают над сульфатом натри . Получающеес после удалени эфира масло кристаллизуетс из смеси метиленхлорида и петролейного эфира (т.кип. 60-80 0, йосле чего получают 7 г 5-(транс-2,3-дигидро-7-метокси-3-метил-5- (Е)-пропенилбенэофуран-2-ил )-2-окси-3-метоксибензилового спирта с т.пл. 117119° С.
Найдено,%: С 70,92/ Н 6,67.
GUI НздОг (356,24) .
Рассчитано,.%: С 70,74 Н 6,80.
Пример 7. При раствор ют 15 г транс-2,З-дигидро-2-(4-окси-3-метоксифенил )-7-метокси-3-метил-5- (Е)-пропенилбензофурана (дегидродиизоэвгенола ) в 150 мл абсолютного толуола и добавл ют 9,3 г М,М-диметил-2-хлорэтиламинпидрохлорид и 15,5 г КОН в твердой форме. После выдерживани в течение 6 ч при 80 С ipacTBop охлаждают, декантируют с остатка твердой КОН, промывают раст вор толуола водой до полного удалени раствора и после высушивани над сульфатом натри удал ют раство ритель под вакуумом. После кристалл зации остатка под вакуумом оставша с часть не выделившихс в виде кристаллов вещестё переводитс посредством бензина в раствор. Получаю с 11,2 г М- 2- 4-транс-2,3-дигидро -7-метокси-3-метил-5-(Е)-пропенилбензофуран-2-ил )-2-(2-метоксифёнокс этилJ-N,N-диметиламина, мелкие сла бо-желтые кристаллики с т.пл. 58бо ; V Пример 8. Дл получени ги рохлорида полученного по поимеру 7 соединени к раствору 10 г (4-транс-2 ,З-дигидро-7-метокси-З-мети -5-(4Е)-пропенилбензофуран-2-ил-(2-метоксифенокси )-этил -N,М-диметиламина 200 мл абсолютного эфира по капл м добавл ют эквимол рное количество эфирной сол ной кислоты. По вл ющийс при этом частично не в кристаллической форме осадок кристаллизуетс в течение 24 ч полность отсасываетс и промываетс абсолютным эфиром. Получаютс 10,0 г (4-транс-2,З-дигидро-7-метокси-З-м тил-5-(Е)-пропенилбензофуран-2-ил- (2-метоксифенокси)-этил -N,N-диметиламмонийхлорида в виде мелких сла ;бо-желтых гигроскопических кристал .лов с т.пл. 135,5-137,0°С. Найдено, %: С 66,20 ; И 7 , 36; N з,2о; сг 8,31. Сод Н,., С N0, (433,.78) . . РассчитаноТ%:- С 66,39; Н 7,45, N 3,23-, С1 8,17. Д D и м е р 9. Приготовление 110000, таблеток с содержанием в каж дой по 50 мг активного вещества, компонентов, г: Транс-2,3-дигидро-2- (4-окси-3-метоксифенил )-- 7 -меток си - 3 -метил-5- (Е)-пропенилбензофуран Молочный сахар Суйурузный крахмал ПрлиэтиленглиТальк в порошке $теарат магни Способ. Порошкообразные компонен ты просеиваютс через сито с размером частиц 0,6 мм. Затем активное вещество перемешиваетс в приемлемом дл данного случа смесителе с молочным сахаром, тальком, стеарато ;магнезии и половиной крахмала. Друга половина крахмала суспендируетс в.50 мл воды, эта суспензи добавл етс к нагретому до 80с раствору полиэтиленгликол в 190 мл воды. Полученна подобньм образом паста перемешиваетс с порошкообразными компонентами , затем производитс гранул ци в случае необходимости при добавлении некоторого количества воды. Гранул т-подвергаетс высушиванию в течение 12 ч при , пропускаетс через сито с отверсти ми размером 1,2 мм и прессуетс в таблетки диаметром 7 мм. Приготовление 10 000 капсул с содержанием в каждой 100 мг активного вег:1йства, следующих компонентов,г; (транс-2,3-дигидро )-меток си- 3-метил-5- (Е)-пропенилбензофуран-2-ИЛ-2-ОКСИ-3-метоксифе- . нилмегилЗ-N- (2-оксиэтил)-N-метиламин1000 Молоч:ный сахар 2700 Тальк в порошке200 Способ. Порошкообразные компоненты просеиваютс через сито с отверсти ми размером 0,6 мм. Затем активное вещество гомогенизируетс с тальком , а затем и с молочным сахаром в пригодном дл этой цели смесителе. Путем использовани расфасовочной машины получаютс желатиновые капсулы соответствующих размеров с массой капсулы 400 мг смеси. Приготовление 10 000 порций иньекционных растворов дл расфасовки в ампулы. Содержание компонентов , г: , транс-2 ,3-дигидpo-7-мeтoкcи-3-мeтил-5- (E )-пррпенилбензофуран-2-ил -2-окг:и-3-метоксифенилметил -М- 2-оксиэтилЗ-N-метиламмонийхлорид . 600 Хлорид натри 10 Вода дл инъек .Циидо 10000 мл. Способ. После растворени компонентов производитс фильтраци через стекл нный нутчфильтр с размерами отверстий или пропусканий способностью Q 3, а затем производитс расфасовка в ампулы в атмосфере азрта дл последующего внутривенного впрыскивани массой по 2 мл. При применении при вли нии производитс расфасовка в ампулы объемом 5 мл.
Claims (1)
- Формула изобретениСпособ получени производных бензофурана общей формулы {I)замещенна фосфатйа группа или атом водорода,или их солей, отличающийс тем, что изоэвгенол подвергают окислительной димеризации в присутствии хлористого железа в среде водного спирта при и выдел ют целевой продукт формулы (I), где R - атом водорода, в свободном виде или в виде соли, или перевод т его в соединение формулы I; где R - метил, действием диметилсульфата в присутствии едкого кали в среде этанола, или в соединение формулы (I), где R 2-диметиламиноэтильна группа, действием N, М-диметил-2-хлорэтилг1МИНогидрохлорида в среде толуола в присутствии гидроокиси кали при , или в соединение формулы (I), где R однозамещенна . фосфатна , группа,действием хлорокиси фосфора в среде толуола в присутствии N-, N-диметиланилина при кип чении или соединение формулы (1), где -СН СН-СНз, перевод т в соединение формулы (I), где R - карбоксильна группа, дейст0 вием пермакганата кали в среде ацетона при , или соединение формулы (I), где R , - атом водорода, перевод т в соединение формулы (1), где R - .метил, замещенный оксигруппой,5 оксиметилированием в растворе формалина в присутствии едкого кали при , или перевод т его в соединение формулы (I), где R2 - метил, замещенный аминогруппой, котора замещена одной или двум - низшими ал0 кильными группами или одной низшей алкильной и одной низшей оксигшкильной или. низшей карбоксиалкильной группой,.действием соответствующего амина в растворе формалина или пара5 формальдегида в среде этанола при повышенной температуре и выдел ют целе вой продукт в свободном виде или в виде соли.0Источники информации, прин тые во внимание при экспертизеТ. Freude.nberg К. Neuere Beitrage zur Bitdung und Konstitution des Lignins Brerinstoff Chemie, 1963 ЦЦ, s. 328.5
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19782812664 DE2812664A1 (de) | 1978-03-22 | 1978-03-22 | Verwendung von dilignolen und dilignolaehnlichen verbindungen als wirkstoffe von lebertherapeutica |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SU973023A3 true SU973023A3 (ru) | 1982-11-07 |
Family
ID=6035231
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU792742798A SU973023A3 (ru) | 1978-03-22 | 1979-03-21 | Способ получени производных бензофурана или их солей |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4304785A (ru) |
| EP (1) | EP0004522B1 (ru) |
| JP (1) | JPS54138530A (ru) |
| AT (1) | AT379593B (ru) |
| AU (1) | AU526814B2 (ru) |
| CA (1) | CA1144557A (ru) |
| CS (1) | CS223875B2 (ru) |
| DD (1) | DD143611A5 (ru) |
| DE (2) | DE2812664A1 (ru) |
| DK (1) | DK115379A (ru) |
| ES (1) | ES478795A1 (ru) |
| FI (1) | FI790945A (ru) |
| GR (1) | GR66978B (ru) |
| HU (1) | HU182913B (ru) |
| IE (1) | IE48904B1 (ru) |
| IL (1) | IL56901A (ru) |
| NO (1) | NO790948L (ru) |
| NZ (1) | NZ189899A (ru) |
| PL (1) | PL119289B1 (ru) |
| PT (1) | PT69377A (ru) |
| SU (1) | SU973023A3 (ru) |
| YU (1) | YU67679A (ru) |
| ZA (1) | ZA791137B (ru) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT371453B (de) * | 1978-11-15 | 1983-06-27 | Plc Pharma Licences | Verfahren zur herstellung von neuen derivaten des trans-2,3-dihydro-2-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl) -7-methoxy-3-methyl-5-(e)-propenylbenzofurans |
| JPS63196575A (ja) * | 1987-02-09 | 1988-08-15 | Sato Seiyaku Kk | 細菌感染症治療剤 |
| US4873241A (en) * | 1988-10-31 | 1989-10-10 | Fisons Corporation | 2-amino-N-(2-phenylindan-2-yl)acetamides useful as anti-epileptics |
| JP4568527B2 (ja) * | 2004-04-22 | 2010-10-27 | ポーラ化成工業株式会社 | ベンゾフラン誘導体及びそれを含有してなる皮膚外用剤 |
| US7919519B2 (en) * | 2005-11-23 | 2011-04-05 | Epix Pharmaceuticals Inc. | S1P receptor modulating compounds and use thereof |
| JP2009520688A (ja) * | 2005-11-23 | 2009-05-28 | エピックス デラウェア， インコーポレイテッド | Ｓ１ｐ受容体調節化合物およびそれらの使用 |
| KR100858357B1 (ko) | 2006-10-02 | 2008-09-11 | (주) 디지탈바이오텍 | 벤조퓨란계 유도체 화합물을 유효성분으로 함유하는인지기능 장애의 예방 및 치료용 조성물 |
| WO2010070152A2 (en) | 2010-04-08 | 2010-06-24 | Symrise Gmbh & Co. Kg | Use of dihydrodehydrodiisoeugenol and preparations comprising dihydrodehydrodiisoeugenol |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1199040A (en) * | 1966-11-26 | 1970-07-15 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Diisoeugenol Derivatives |
-
1978
- 1978-03-22 DE DE19782812664 patent/DE2812664A1/de not_active Ceased
-
1979
- 1979-03-01 AT AT0153179A patent/AT379593B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-03-12 DE DE7979810025T patent/DE2963141D1/de not_active Expired
- 1979-03-12 EP EP79810025A patent/EP0004522B1/de not_active Expired
- 1979-03-12 ZA ZA791137A patent/ZA791137B/xx unknown
- 1979-03-13 NZ NZ189899A patent/NZ189899A/xx unknown
- 1979-03-14 JP JP2985079A patent/JPS54138530A/ja active Pending
- 1979-03-15 GR GR58613A patent/GR66978B/el unknown
- 1979-03-16 AU AU45190/79A patent/AU526814B2/en not_active Ceased
- 1979-03-18 IL IL56901A patent/IL56901A/xx unknown
- 1979-03-20 ES ES478795A patent/ES478795A1/es not_active Expired
- 1979-03-20 YU YU00676/79A patent/YU67679A/xx unknown
- 1979-03-20 CS CS791835A patent/CS223875B2/cs unknown
- 1979-03-20 FI FI790945A patent/FI790945A/fi not_active Application Discontinuation
- 1979-03-20 PT PT69377A patent/PT69377A/pt unknown
- 1979-03-21 HU HU79PA1347A patent/HU182913B/hu unknown
- 1979-03-21 DD DD79211720A patent/DD143611A5/de unknown
- 1979-03-21 SU SU792742798A patent/SU973023A3/ru active
- 1979-03-21 CA CA000323944A patent/CA1144557A/en not_active Expired
- 1979-03-21 DK DK115379A patent/DK115379A/da not_active Application Discontinuation
- 1979-03-21 PL PL1979214270A patent/PL119289B1/pl unknown
- 1979-03-21 NO NO790948A patent/NO790948L/no unknown
- 1979-08-08 IE IE920/79A patent/IE48904B1/en unknown
-
1980
- 1980-07-21 US US06/170,568 patent/US4304785A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU4519079A (en) | 1979-09-27 |
| PT69377A (de) | 1979-04-01 |
| ATA153179A (de) | 1985-06-15 |
| EP0004522A3 (en) | 1979-10-31 |
| AT379593B (de) | 1986-01-27 |
| US4304785A (en) | 1981-12-08 |
| IE790920L (en) | 1979-09-22 |
| IE48904B1 (en) | 1985-06-12 |
| GR66978B (ru) | 1981-05-15 |
| FI790945A (fi) | 1979-09-23 |
| YU67679A (en) | 1983-02-28 |
| IL56901A0 (en) | 1979-05-31 |
| PL214270A1 (ru) | 1980-03-10 |
| HU182913B (en) | 1984-03-28 |
| DE2812664A1 (de) | 1979-09-27 |
| CA1144557A (en) | 1983-04-12 |
| DE2963141D1 (en) | 1982-08-12 |
| ES478795A1 (es) | 1980-02-16 |
| NZ189899A (en) | 1982-05-25 |
| ZA791137B (en) | 1980-07-30 |
| AU526814B2 (en) | 1983-02-03 |
| DD143611A5 (de) | 1980-09-03 |
| EP0004522B1 (de) | 1982-06-23 |
| DK115379A (da) | 1979-09-23 |
| PL119289B1 (en) | 1981-12-31 |
| EP0004522A2 (de) | 1979-10-03 |
| CS223875B2 (en) | 1983-11-25 |
| JPS54138530A (en) | 1979-10-27 |
| IL56901A (en) | 1983-12-30 |
| NO790948L (no) | 1979-09-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0918772B1 (en) | Mesylate dihydrate salts of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2(1h)-indol-2-one (=ziprasidone), its preparation and its use as dopamine d2 antagonist | |
| CN102170787B (zh) | 用于治疗β-淀粉样蛋白病和突触核蛋白病的化合物、组合物和方法 | |
| JPS604815B2 (ja) | プロリン誘導体 | |
| CN102639528B (zh) | 反式-4-[[(5s)-5-[[[3，5-双(三氟甲基)苯基]甲基](2-甲基-2h-四唑-5-基)氨基]-2，3，4，5-四氢-7，9-二甲基-1h-1-苯并氮杂*-1-基]甲基]-环己烷羧酸 | |
| WO1994014780A1 (en) | Pyrimidine, pyridine, pteridinone and indazole derivatives as enzyme inhibitors | |
| CA2258587A1 (en) | Hydroxy-phosphinyl derivatives useful as naaladase inhibitors | |
| KR850001883B1 (ko) | 결정성 벤조티아진 디옥시드 염류의 제조방법 | |
| SU973023A3 (ru) | Способ получени производных бензофурана или их солей | |
| TW397831B (en) | The anti-platelet-agglutination hexahydrogenated pyridine and its derivatives | |
| CN102746291B (zh) | 13-取代小檗碱衍生物及其制备方法和作为抗结核病药物的用途 | |
| BR112014021133B1 (pt) | Composto e composição farmacêutica | |
| DK149025B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af vandoploeselige salte af n-(2-pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2h-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid | |
| EP0047536A2 (en) | Substituted propylamines | |
| AU2003266940B9 (en) | Novel raloxifene acid addition salts and/or solvates thereof, improved method for purification of said raloxifene acid addition salts and/or solvates thereof and pharmaceutical compositions comprising these | |
| US4835313A (en) | (5,6-dichloro-3-oxo-9α-propyl-2,3,9,9α-tetrahydrofluoren-7-yl) alkanimidamides | |
| US4939164A (en) | Strontium salt | |
| DE4310699A1 (de) | Thiadiazinone | |
| Folkers et al. | Erythrina Alkaloids. XIV. Isolation and Characterization of Erysothiovine and Erysothiopine, New Alkaloids Containing Sulfur1a | |
| US4091105A (en) | 2-Imino-3-aminothiazolidines and indoleamine-N-methyltransferase inhibition | |
| PL132131B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of 1,2,4-oxadiazolin-5-one | |
| Newbold et al. | 75. Pyrazine derivatives. Part II. A synthesis of a racemic 2-hydroxy-3: 6-di-sec.-butylpyrazine and its relationship to deoxyaspergillic acid | |
| Woolley | Highly potent antimetabolites of serotonin with little serotonin-like action | |
| CN104844471A (zh) | 一种作为dor受体拮抗剂的化合物 | |
| SU1447283A3 (ru) | Способ получени конденсированных производных @ S-триазина | |
| AU671533B2 (en) | Lysine salt of 6-chloro-5-fluoro-3-(2 6-chloro-5-fluoro-3-(2-thenoyl)-2-oxindole-1-carboxamide |