PT1480970E

PT1480970E - Derivados de quinolina

Info

Publication number: PT1480970E
Application number: PT03714784T
Authority: PT
Inventors: Peter Gull; Esteban Pombo Villar
Original assignee: Novartis Ag; Novartis Pharma Gmbh
Priority date: 2002-03-07
Filing date: 2003-03-06
Publication date: 2007-03-30
Also published as: HK1071364A1; EP1480970B1; ES2279100T3; IL163769A0; ECSP045271A; CN1639148A; AU2003219023A1; KR101027977B1; CN1939915A; PL370915A1; MXPA04008666A; US20080255176A1; SI1480970T1; US7399768B2; TW200406401A; AU2003219023B2; PL210336B1; PL394208A1; BR0308201A; DE60311233T2

Description

ΡΕ1480970 1

DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE QUINOLINA"

Descrição A presente invenção relaciona-se com novos derivados de benzo[g]quinolina, sua preparação, sua utilização como produtos farmacêuticos e composições farmacêuticas contendo-os.

Mais particularmente a presente invenção diz respeito a um composto de fórmula

em que o substituinte CH2-S-imidazole na fórmula I apresenta a configuração 3R, na forma de base livre ou sal de adição de ácido. 2 ΡΕ1480970

Poderão ser produzidos sais de adição de ácido a partir das bases livres de uma maneira conhecida, e vice-versa. Os sais de adição de ácido adequados para utilizar de acordo com a presente invenção incluem por exemplo o cloridrato. O composto de fórmula I e seus sais de adição de ácido fisiologicamente aceitáveis, referidos daqui em diante como compostos da invenção, exibem propriedades farmacológicas valiosas em testes animais e são portanto úteis como produtos farmacêuticos. Técnica anterior:

Os compostos da presente invenção exibem propriedades farmacológicas favoráveis vis-à-vis a técnica antecedente mais recente, e.g., EP 912 553.

Descrição detalhada da presente invenção:

Em particular, os compostos de acordo com a invenção produzem um decréscimo na pressão intra-ocular (IOP) em coelhos, a concentrações de 10 a 100 μΜ. Os coelhos machos com ca. 2,5 kg são colocados em gaiolas deixando as suas cabeças livres. As soluções com o composto a ser testado são aplicadas no olho direito e as soluções de placebo no olho esquerdo (2 gotas cada, i.e., ca. 40 μΐ) · Os olhos são em primeiramente anestesiados com uma solução contendo Novesina (0,4 %) e Fluoresceína (0,05 %) e a pressão ocular é determinada a vários intervalos após a 3 ΡΕ1480970 administração (10, 20, 30, 60, 90, 120, 180 e 240 minutos), sendo utilizado um tonómetro de aplanação de acordo com Goldberg.

Surpreendentemente, os compostos de acordo com a invenção exibem uma grande eficácia na diminuição da IOP, uma tolerabilidade excelente, e uma longa duração de acção, e são portanto úteis em particular no tratamento de glaucoma e miopia. Num aspecto preferido refere-se ao tratamento de glaucoma.

Para a indicação mencionada atrás, a dosagem adequada irá com certeza variar dependendo de, por exemplo, o composto empregue, o hospedeiro, o modo de administração e a gravidade do estado sendo tratado. Contudo, em geral, são indicados serem obtidos resultados satisfatórios em animais a uma dosagem diária de desde cerca de 0,1 a cerca de 10 mg/kg peso corporal animal. Em mamíferos maiores, por exemplo seres humanos, uma dosagem diária indicada está no intervalo de desde cerca de 5 a cerca de 200 mg, preferencialmente cerca de 10 a cerca de 100 mg de composto administrado convenientemente em doses divididas até 4 vezes por dia ou numa forma de libertação controlada.

Os compostos da invenção poderão ser administrados na forma livre ou na forma de sal farmaceuticamente aceitável. Tais sais poderão ser preparados de uma forma convencional e exibem a mesma ordem de actividade que os compostos livres. 4 ΡΕ1480970

Concordantemente a presente invenção providencia um composto da invenção para utilizar como um produto farmacêutico, e.g., no tratamento de glaucoma e miopia. A presente invenção providencia adicionalmente uma composição farmacêutica compreendendo um composto da invenção em associação com pelo menos um diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável. Tais composições poderão ser formuladas de uma maneira convencional. Formas de dosagem unitária contêm, por exemplo, desde cerca de 0,25 a cerca de 50 mg de um composto de acordo com a invenção.

Os compostos de acordo com a invenção poderão ser administrados por qualquer via convencional, por exemplo parentericamente e.g., na forma de soluções ou suspensões injectáveis, ou entericamente, preferencialmente oralmente, e.g., na forma de comprimidos ou cápsulas.

Mais preferencialmente, são aplicados topicamente no olho em soluções oftalmológicas ca., 0,002 a 0,02 %. O veiculo oftálmico é tal que o composto é mantido em contacto com a superfície ocular durante um período de tempo suficiente para permitir que o composto penetre as regiões corneana e interna do olho. O veículo oftálmico farmaceuticamente aceitável 5 ΡΕ1480970 pode ser e.g., um unguento, um óleo vegetal, ou um material de encapsulação.

De acordo com o precedente, a presente invenção também providencia um composto da invenção para utilizar como um produto farmacêutico no tratamento de glaucoma e miopia.

Além disso, a presente invenção providencia a utilização de um composto da invenção, para o fabrico de um medicamente para o tratamento de glaucoma e miopia.

Num aspecto ainda adicional a presente invenção providencia um método para o tratamento de glaucoma e miopia num sujeito em necessidade de tal tratamento, que compreende administrar ao tal sujeito uma quantidade terapeuticamente efectiva de um composto da invenção.

Exemplo 1: [3R, 4aR, lOaR]-l-metil-33-hidroximetil-6-metoxi-l,2,3,4, 4aa,5,10, lOaP-octa-hidrobenzo[q]quinolina A uma solução de 5,78 g (20 mM) de [3R, 4aR,lOaR]-l-metil-3p-metoxicarbonil-6-metoxi-l,2,3,4,4aa,5,10,10ap-octa-hidrobenzo[g]quinolina em 100 ml de tolueno, é adicionada em gotas uma solução de 12 ml de SDBA (di-hidro-bis-(2-metoxietoxi)aluminato de sódio) (70 % em tolueno, 42 mM) sob árgon à temperatura ambiente durante uma hora. 6 ΡΕ1480970

Seguidamente foram adicionados 10 ml de NaOH (30 %) em gotas à mistura reaccional arrefecida em gelo. Os cristais precipitados são removidos por filtração, lavados com água e tolueno e seco. O composto intitulado resultante possui um p.f. de 148 °; [a]20D= -120 0 (c = 0, 425 em etanol) .

Exemplo 2 [3R,4aR,lOaR]-l-metil-3p-mesiloximetil-6-metoxi-l,2,3,4, 4aa,5,10, 10aP-octa-hidrobenzo[g]quinolina

Foram adicionados em gotas 12 ml (153 mM) de sulfocloreto de metano a uma solução de 20 g (76,5 mM) do composto obtido no exemplo 1 em 150 ml de piridina à temperatura ambiente. A temperatura é mantida abaixo dos 45° por arrefecimento em gelo. Após agitação durante 2 horas à temperatura ambiente, a solução é ajustada a pH 7-8 com uma solução saturada de KHCO3 a 0o e extraída com acetato de etilo. Após secagem sobre Na2S04, filtração e concentração por evaporação, é obtido o composto intitulado como cristais creme e utilizado directamente no passo seguinte.

Exemplo 3

Uma solução de 2 g (5,9 mmol) do mesilato, como obtido no exemplo 2, e 1 g (8,8 mM) de l-metil-2-mercapto-imidazole em 30 ml de dimetilformamida são misturados com 2 ml de NaOH 10 N agitado aridamente a 60°C durante 3 horas. 7 ΡΕ1480970 A suspensão resultante é concentrada por evaporação sob vácuo e é seguidamente extraída com acetato de etilo/isopropanol (9:1). Após secagem sobre Na2S04, filtração, e remoção do solvente sob vácuo, é obtido o éter metílico do composto de fórmula I, que é em seguida utilizado directamente no próximo passo.

Exemplo 4 => composto de fórmula I: A uma solução de 1,76 g (5 mmol) do composto obtido no exemplo 1 em 10 ml de cloreto de metileno, são adicionados lentamente em gotas 25 ml de tribrometo de boro (1 molar em cloreto de metileno) a uma de temperatura de -50 °C. A suspensão é agitada durante 3 horas à temperatura ambiente, neutralizada com amónia aquosa e extraída com acetato de etilo/isopropanol (9:1). 0 extracto é seco sobre sulfato de sódio, filtrado e o solvente removido sob vácuo. É adicionada uma quantidade em excesso de ácido clorídrico em metanol, até ser atingido o pH = 1. O solvente é em seguida gradualmente removido até ocorrer cristalização. O cloridrato é re-cristalizado a partir de metanol/etanol (1:1), p.f. 272-274°C. aD20 = -38 ° (c = 0,375 - em etanol/água) . C19H25N3OS (2 HC1), PM = 416,4.

Lisboa, 1 de Março de 2007

Claims

ΡΕ1480970 1 REIVINDICAÇÕES 1. Um composto de fórmula I,

em que o substituinte CH2-S-imidazol na fórmula I apresenta a configuração 3R, na forma de base livre ou de sal de adição de ácido.
2. Uma composição farmacêutica compreendendo um composto da reivindicação 1 e pelo menos um diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável.
3. 0 composto da reivindicação 1 na forma de base livre ou sal de adição de ácido para utilização como um produto farmacêutico.
4. 0 composto da reivindicação 1 na forma de base livre ou de sal de adição de ácido para utilização 2 ΡΕ1480970 como produto farmacêutico no tratamento de glaucoma e miopia.
5. A utilização de um composto da reivindicação 1 na forma de base livre ou de sal de adição de ácido, para o fabrico de um medicamento para o tratamento de glaucoma e miopia. Lisboa, 1 de Março de 2007