PL215012B1 - Nowe pochodne benzo[g]chinoliny, kompozycje farmaceutyczne je zawierajace oraz zastosowania farmaceutyczne tych zwiazków - Google Patents

Description

Wynalazek dotyczy pochodnej benzo[g]chinoliny, związku o wzorze (II), kompozycji farmaceutycznych zawierających tą pochodną oraz zastosowania tego związku.

Przedmiotem wynalazku jest związek o wzorze II

w postaci wolnej zasady lub soli addycyjnej z kwasem.

Przedmiotem wynalazku jest również kompozycja farmaceutyczna zawierająca związek określony powyżej w postaci wolnej zasady lub soli addycyjnej z kwasem i przynajmniej jeden farmaceutycznie dopuszczalny rozpuszczalnik lub nośnik.

Przedmiotem wynalazku jest także związek określony powyżej, w postaci wolnej zasady lub soli addycyjnej z kwasem do zastosowania jako lek.

Przedmiotem wynalazku jest także związek określony powyżej, w postaci wolnej zasady lub soli addycyjnej z kwasem do stosowania do leczenia jaskry i krótkowzroczności.

Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie związku określonego powyżej, w postaci wolnej zasady lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem, do wytwarzania leku do leczenia jaskry i krótkowzroczności.

Sole addycyjne z kwasami można wytwarzać znanymi sposobami z wolnych zasad, i vice versa. Odpowiednią sól addycyjną z kwasem do stosowania według obecnego wynalazku stanowi na przykład chlorowodorek.

Związek o wzorze II oraz jego farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami, przytaczany poniżej jako związek według wynalazku, wykazuje cenne własności farmakologiczne w badaniach na zwierzętach, jest zatem użyteczny jako lek.

Związek według wynalazku wykazuje korzystne własności farmakologiczne w stosunku do związków opisanych w najbliższych publikacjach ze stanu techniki, na przykład w publikacji EP 912553.

W szczególności związek według wynalazku powoduje obniżenie ciśnienia wewnątrzgałkowego (IOP) u królików w stężeniu od 10 do 100 μΜ. Samce królików o masie ciała około 2,5 kg umieszczano w klatkach, pozostawiając ich głowy nieskrępowane. Roztwory zawierające badany związek zakraplano do prawego oka, a roztwór placebo do lewego oka (2 krople do każdego oka, to jest 40 μΙ). Oczy znieczulano przedtem roztworem zawierającym Novesine (0,4%) i Fluorescein (0,05%) i mierzono ciśnienie oczne w różnych odstępach czasu po podaniu (10, 20, 30, 60, 90, 120, 180 i 240 minut) za pomocą tonometru aplanacyjnego według Goldberga.

Nieoczekiwanie związek według wynalazku wykazuje skuteczność znacznego obniżania ciśnienia wewnątrzgałkowego, jest doskonale tolerowany, ma długi czas działania, a zatem jest szczególnie użyteczny w leczeniu jaskry i krótkowzroczności. W korzystnym wariancie realizacji jest użyteczny w leczeniu jaskry.

Odpowiednie dawkowanie dla wymienionego powyżej wskazania będzie oczywiście zmieniać się, na przykład w zależności od pacjenta, sposobu podawania i stopnia zaawansowania leczonego stanu. Jednakże, generalnie wykazano, że zadawalające wyniki u zwierząt uzyskuje się przy dziennych dawkach od około 0,1 do około 10 mg/kg ciała zwierzęcia. Dla większych zwierząt, w tym człoPL 215 012 B1 wieka, wskazana dzienna dawka mieści się w zakresie od około 5 do około 200 mg, korzystnie około 10 do około 100 mg związku podawanego dogodnie w podzielonych dawkach do 4 razy na dzień, lub w postaci o podtrzymywanym uwalnianiu.

Związek według wynalazku można podawać w postaci wolnej lub w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli. Takie sole można wytwarzać typowymi sposobami i wykazują one taki sam stopień aktywności jak związki w postaci wolnej.

Zgodnie z tym, obecny wynalazek dostarcza związek według wynalazku do zastosowania jako lek, na przykład do leczenia jaskry i krótkowzroczności.

Niniejszy wynalazek dostarcza ponadto kompozycji farmaceutycznej składającej się ze związku według wynalazku w połączeniu z przynajmniej jednym farmaceutycznie dopuszczalnym rozcieńczalnikiem lub nośnikiem. Takie kompozycje można wytwarzać typowymi sposobami. Jednostkowe postaci dawkowania zawierają, na przykład, od około 0,25 do około 50 mg związku według wynalazku.

Związek według wynalazku można podawać typowymi drogami, na przykład pozajelitowo, na przykład w postaci roztworów iniekcyjnych lub zawiesin, lub dojelitowo, korzystnie doustnie, na przykład w postaci tabletek lub kapsułek.

Korzystniej, związek według wynalazku można stosować miejscowo do oka w postaci roztworów o stężeniu około 0,002 do 0,02%.

Stosuje się takie podłoże oftalmiczne, aby związek pozostawał w kontakcie z powierzchnią oczną przez okres czasu wystarczający do przeniknięcia okolic rogówkowej i wewnętrznej oka.

Farmaceutycznie dopuszczalne podłoże może stanowić na przykład podłoże maściowe, olej roślinny lub środek do kapsułkowania.

Ze względu na powyższe, obecny wynalazek dostarcza również związku według wynalazku do zastosowania jako lek w leczeniu jaskry i krótkowzroczności.

Ponadto obecny wynalazek dotyczy zastosowania związku według wynalazku do wytwarzania leku do leczenia jaskry i krótkowzroczności.

W jeszcze dalszym wykonaniu obecny wynalazek dostarcza sposobu leczenia jaskry i krótkowzroczności u osobnika wymagającego takiego leczenia, który to sposób obejmuje podawanie takiemu osobnikowi terapeutycznie skutecznej ilości związku według wynalazku.

P r z y k ł a d 51:

Do roztworu 4 g (15,4 mM) 1,2,4aS-trans-5,10,10a-heksahydro-6-metoksy-1-metylo-3-hydroksymetylobenzo[g]chinoliny (nr CAS 20189-32-1) w 40 ml toluenu wkroplono powoli w temperaturze 0°C 1,3 ml (17,9 mM) chlorku tionylu. Zawiesinę mieszano przez 12 godzin w temperaturze pokojowej. Powstający chlorek krystalizował samorzutnie. Produkt po odsączeniu i przemyciu toluenem użyto bezpośrednio w następnym etapie.

P r z y k ł a d 62:

Do roztworu 4 g (17,6 mM) chlorku otrzymanego w przykładzie 51 w 100 ml dichlorometanu dodano powoli w temperaturze -70°C 50,5 ml 1 M roztworu tribromku boru w dichlorometanie. Zawiesinę mieszano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej, zobojętniono NaHCO3 i ekstrahowano octanem etylu/izopropanolem (9:1). Po osuszeniu nad Na2SO4, odsączeniu i zatężeniu przez odparowanie, otrzymaną odpowiednią pochodną 6-hydroksybenzo[g]chinoliny użyto bezpośrednio w następnym etapie.

P r z y k ł a d 73 - związek o wzorze II

Roztwór 930 mg (3,5 mM) pochodnej 6-hydroksybenzo[g]chinoliny z przykładu 62 i 705 mg (4,2 mM) tiazolo[4,5-b]pirydyno-2-tiolu w 30 ml dimetyloformamidu zmieszano z 10 N NaOH i mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Powstałą zawiesinę zatężono przez odparowanie pod próżnią i następnie ekstrahowano octanem etylu/izopropanolem (9:1). Po osuszeniu nad Na2SO4, odsączeniu i usunięciu rozpuszczalnika pod próżnią, otrzymaną pozostałość poddano chromatografii na krzemionce stosując dichlorometan/octan etylu/metanol w stosunku 40:55:5. Następnie oczyszczony produkt przekształcono w chlorowodorek przez dodanie HCI w etanolu, po czym odparowano. Rekrystalizacja z metanolu/etanolu dostarczyła związku o wzorze II w postaci chlorowodorku o temperaturze topnienia 240°C, [a]²⁰D = - 101° (c = 0,405 w etanolu/wodzie) C₂₁H₂₁N₃OS₂ (HCl), masa cząsteczkowa = 432,01.

Claims (5)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Związek o wzorze II w postaci wolnej zasady lub soli addycyjnej z kwasem.
2. 2. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca związek określony w zastrz. 1, w postaci wolnej zasady lub soli addycyjnej z kwasem i przynajmniej jeden farmaceutycznie dopuszczalny rozpuszczalnik lub nośnik.
3. 3. Związek według zastrz. 1, w postaci wolnej zasady lub soli addycyjnej z kwasem do zastosowania jako lek.
4. 4. Związek według zastrz. 1, w postaci wolnej zasady lub soli addycyjnej z kwasem do stosowania do leczenia jaskry i krótkowzroczności.
5. 5. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1, w postaci wolnej zasady lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem, do wytwarzania leku do leczenia jaskry i krótkowzroczności.