JPH0459725A - 抗アレルギー剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は抗アレルギー剤に関し、更に詳しくはチオクロ
マノン誘導体を有効成分とする抗アレルギー剤に関する
。

従来の技術 本発明のチオクロマノン誘導体は、特開昭５３−７１０
４７号公報において中間体として開示されているが、抗
アレルギー作用について報告きれている文献等はない。

明が　決しようとする課題 気管支喘息は、アレルゲンの侵入によりＩ型アレルギー
反応が惹起きれ、肥満細砲から化学伝達物質の遊離が起
こることによって発症することが明らかになっている。

このようなアレルギー性疾患の治療薬として化学伝達物
質の遊離を阻害する薬剤が用いられるようになってきた
。しかしながら、この種の作用を有する薬剤は数少なく
、薬効においても必ずしも満足すべきものとは言い難い
。

本発明の目的は、アレルギー性疾患の治療薬として有用
な薬剤を提供することにある。

課題を解決するための手段 本発明者らは鋭意研究の結果、ある種のチオクロマノン
誘導体が優れた抗アレルギー作用を有することを見いだ
し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は、式 （式中、Ｒ′は水素原子、低級アルキル基またはハロゲ
ン原子を示し、Ｒ１は低級アルキル基を示すか、または
他のＲ１および隣接する窒素原子とともにピロリジノ基
、ピペリジノ基、モルホリノ基または１−へキサメチレ
ンイミノ基を形成する基を示す。）で表きれるチオクロ
マノン誘導体またはその酸付加塩を有効成分とする抗ア
レルギー剤である。

本発明において、低級アルキル基とは次素原子数１〜４
のアルキル基であり、例えばメチル基、エチル基、プロ
ピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ
−ブチル基などである。ハロゲン原子とはフッ素原子、
塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子である。

本発明の化合物の酸付加塩とは、薬理学的に許容される
酸が付加した塩であり、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩
、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マレ
イン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩などが挙げられる。

本発明の化合物は、次の方法によって容易に製造するこ
とができる。

すなわち、本発明の化合物は、式 （式中、Ｒ１は前記と同意義である。）で表される化合
物、ホルムアルデヒドおよび式（式中、Ｒ１は前記と同
意義である。）で表きれるアミンを、酸性条件下、溶媒
中または無溶媒でＯ℃〜溶媒の沸点で反応させて得るこ
とができる。ここで溶媒としては、水、アルコール類（
たとえばメタノール、エタノールなど）、ジオキサン、
酢酸エチルエステル、Ｎ、ｗ−ジメチルホルムアミドな
どを用いることができる。

本発明の化合物を抗アレルギー剤として利用するために
は、本発明の化合物を常用の手段により常用の担体や希
釈剤に分散して調製して製剤化する。それらは、散剤、
錠剤、顆粒剤、カプセル剤、マイクロカプセル剤、トロ
ーチ剤などの経口投与用固体製剤、液剤、懸濁剤、乳剤
などの経口投与液体製剤または注射剤、坐剤、軟膏剤、
クリーム剤などの非経口投与用製剤である。経口投与用
固体製剤の調製に使用できる担体としては、乳糖、ブド
ウ糖、結晶セルロース、マンニトール、コーンスターチ
、砂糖などの賦形剤、ヒドロキシプロピルセルロース、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチ
ルセルロース、ポリビニルアルコール、ゼラチン、アラ
ビアゴムなどの結合剤、グリセリン、エチレングリコー
ルなどの湿潤剤、トウモロコシデンプン、バレイショデ
ンブン、カルボキシメチルセルロースカルシウムなどの
崩壊剤、ステアリン酸カルシウム、ステアノン酸マグネ
シウム、タルク、ポリエチレングリコール、硬化油など
の滑沢剤があり、この他必要に応じて界面活性剤、着色
剤、矯味剤などを使用することができる。経口投与用液
体製剤の調製に使用できる希釈剤としては、水、エタノ
ール、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレ
ングリフール、寒天、トラガントなどがあり、必要に応
じて溶解補助剤、緩衝剤、保存剤、香料、着色剤、呈味
剤などを加えることができる。非経口投与用製剤の調製
には、上記の他、カカオ脂、ボッエチレングリコール、
ウィテブソール、マクロゴール、白色ワセリンなどの基
剤を使用することができる。

本発明の化合物の投与量は、患者の体重、年齢、症状お
よびその程度、更には投与経路のような各種の因子に応
じて変わるが、通常、１〜１５００ｍｇ１日を１日１〜
３回に分けて投与することが好ましい。

光ａｌ（＞と廟釆 本発明の化合物は、肥満細胞からのヒスタミン遊離抑制
作用を有し、肥満細胞の脱顆粒に起因するアレルギー性
各種疾患（鼻炎、結膜炎、気管支喘息、アトピー性皮膚
炎など）に対する予防および治療に有効である。

試験例 ［ラット腹腔肥満細胞からのヒスタミン遊離抑制効果試
験］ ＳＤ系ラット（雄性２体重２５０〜４００ｇ）の腹腔に
リン酸緩衝液（組成：塩化ナトリウム１４４蛯、塩化カ
リウム２．７ｍＭ、塩化カルシウム０．９畦、リン酸水
素２ナトリウム４．７ｍＭ、リン酸水素１カリウム２．
０−、グルコース５．６ｍＭ、牛血清アルブミン５．６
ｍＭ、ヘパリン１０ｕｎｉｔ／　ｍｌｌ　Ｈｐ　Ｈ７，
５）を注入し、３今後開腹して得た腹腔液を上記の緩衝
液で洗い細胞浮遊液とした０次に、これを抗卵白アルブ
ミン血清と３７℃で１時間インキュベートして受動的に
感作した。血清を上記の緩衝液で洗い流した後、トルイ
ジンブルー染色性の細胞数（肥満細胞）をカウントし、
適量に希釈し細胞液とした。

被験薬物はジメチルスルホキシドに溶解し、最終濃度が
５μＭになるように細胞液に添加し、３７℃で１０分間
インキュベートした。きらにこれに卵白アルブミンを加
え、１０分間インキュベートし遊離した上清中のヒスタ
ミン量を測定した。ヒスタミンの測定は、５ｈｏｒｅら
の方法［Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｅｘｐ。

Ｔｈｅｒ、　、第１２７巻、第１８２〜１８６頁（１９
５９年）］に従って行った。被験薬物無添加群をコント
ロールとした。

上記細胞液を沸騰水浴中に３分間浸し、上清中のヒスタ
ミン量を上記と同様に測定し総ヒスタミン量とした。遊
離率は、総ヒスタミン量に対する百分率（％）で示した
。フントロールの遊離率に対する被験薬物投与群の遊離
率を抑制率として表１に示した。

ただし、表１中の化合物番号は、下記製造例の化合物番
号と一致する。

表１ した、冷後、アセトン２０ｍ１ｌを加えて析出した結晶
を濾取し、アセトンで洗浄して標記の化合物を得た。

ｍ、ｐ、１５２〜１５３℃ 次に、製造例および実施例を挙げて本発明を更に詳細に
説明する。

製造例 チオクロマン−４−オン３．２８ｇ、モルホリン２．２
６ｍ１、バラホルムアルデヒド０．８ｇおよびエタノー
ル１０ｔｄの混合物に濃塩酸３ｍｌを加え、２時間還流
上記で得た３−モルホリノメチルチオクロマン＝４−オ
ン塩酸塩４．０８　ｇに飽和重曹水５０ｍ１およびエー
テル５０ｍ１を加えて振とうし、エーテル層を分取した
。エーテル層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た後、エーテルを留去し、残渣をヘキサン−エーテルよ
り再結晶して標記の化合物３、９８　ｇを得た。

ｍ、ｐ、　　７５〜７７°Ｃ 製造例に準じて、それぞれ対応する出発物質から以下の
化合物を得た。

３−ピロリジノメチルチオクロマン−４−オン（化合物
３） 閣、９．１３２〜１３３℃ ３−ピペリジノメチルチオクロマン−４−オン（化合物
４） ■、ｐ、　１４９°Ｃ（分解） ６−フルオロ−３−ピロリジノメチルチオクロマン−４
−オン（化合物５） ｆｉｌ、ｐ、　１４０〜１４２℃ ６−フルオロ−３−ピペリジノメチルチオクロマン−４
−オン（化合物６） 論、ｐ、　１５３°Ｃ（分解） ６−フルオロ−３−（１−へキサメチレンイミノ〉メチ
ルチオクロマン−４−オン（化合物７）霞、９．１３１
〜１３２℃ ６−フルオロ−３−モルホリノメチルチオクロマン−４
−オン（化合物８） ■、９．１５６〜１５７℃ ６−フルオロ−３−ジメチルアミノメチルチオクロマン
−４−オン（化合物９） 謹、９．１５２〜１５４℃（分解） ６−フルオロ−３−ジエチルアミンメチルチオクロマン
−４−オン（化合物１０） ｍ、ｐ、１１１〜１１２℃ ６−クロロ−３−ピロリジノメチルチオクロマン−４−
オン（化合物１１） ｍ、ｐ、　１４４〜１４５℃ ６−クロロ−３−ピペリジノメチルチオクロマン−４−
オン（化合物１２） ｍ、ｐ、　１５６〜１５９℃（分解） ６−クロロ−３−（１−へキサメチレンイミノ）メチル
チオクロマン−４−オン（化合物１３）ｍ、ｐ、　１３
３〜１３４℃（分解） ６−クロロ−３−モルホリノメチルチオクロマン−４−
オン（化合物１４） ｍ、ｐ、１５３〜１６１℃（分解） ６−クロロ−３−ジエチルアミンメチルチオクロマン−
４−オン（化合物１５） ｍ、ｐ、　１５８°Ｃ（分解） ６−メチル−３−ピロリジノメチルチオクロマン−４−
オン（化合物１６） ｍ、ｐ、　１３４〜１３５℃ ６−メチル−３−ピペリジノメチルチオクロマン−４−
オン（化合物１７） ｍ、ｐ、　１４１〜１４３℃（分解） ６−メチル−３−モルホリノメチルチオクロマン−４−
オン（化合物１８） ｍ、ｐ、　１４７〜１４８℃（分解） ６−メチル−３−ジメチルアミノメチルチオクロマン−
４−オン（化合物１９） ｍ、ｐ、　１４４〜１４５℃（分解） ８−クロロ−３−ピロリジノメチルチオクロマン−４−
オン（化合物２０） 鋤、９．１４４〜１４５℃ ８−クロロ−３−ピペリジノメチルチオクロマン−４−
オン（化合物２１） 閣、９．１４５〜１５０℃（分解） ８−クロロ−３−モルホリノメチルチオクロマン−４−
オン（化合物２２） 論、９．１６２〜１６３℃ ８−クロロ−３−ジメチルアミノメチルチオクロマン−
４−オン（化合物２３） １ｍ、り、　１８２〜１６３℃ 実施例１ ３−モルホリノメチルチオクロマン−４−オン３００ｇ
、結晶セルロース６０ｇ、ｌ−ウモロコシデンブン６０
ｇを混合して均一な混合粉体とし、ヒドロキシプロピル
セルロース２５ｇを結合剤として湿式造粒法により顆粒
を調製した。これにステアリン酸マグネシウム５ｇを混
合した後打錠し、直径９ｆｆｌｆｆｌ、１錠の重量３０
０ｍｇの錠剤を得た。

実施例２ ６−フルオロ−３−ピロリジノメチルチオクロマン−４
−オン６００ｇ、結晶セルロース１５０ｇ、　　トウモ
ロコシデンプン１４０ｇ、ステアリン酸マグネシウム１
０ｇを均一に混合した。この混合粉体を１カプセル当り
３００ｍｇずつ１号硬カプセルに充填し、カプセル剤を
得た。

実施例３ ６−クロロ−３−ピペリジノメチルチオクロマン−４−
オン２００ｇ、マンニトール３００ｇ、）−ウモロコシ
デンブン４５０ｇ、ステアリン酸マグネシウム１０ｇを
混合して均一な混合粉体とし、ヒドロキジプロピルセル
ロース５０ｇを結合剤として湿式造粒法により顆粒を調
製し、顆粒剤を得た。

実施例４ ６−メチル−３−ジメチルアミノメチルチオクロマン−
４−オン２００ｇ、乳糖８００ｇを均一に混合して散剤
を調製し、これを１．０００ｍｇずつ分包して散剤を得
た。

実施例５ 白色ワセリン４００ｇ、セタノール１８０ｇ、バラオキ
シ安息香酸ブチル１ｇ１ラウロマクロゴール５ｇおよび
セスキオレイン酸ソルビタン５０ｇを取り、水浴上７５
°Ｃに保ちながら、パラオキシ安息香酸エチル１ｇを精
製水に溶かした液を徐々に加え、吸水軟膏基剤（全１０
００ｇ　）を得た。

６−クロロ−３−ピペリジノメチルチオり一ロマンー４
−オン１ｇと上記吸水軟膏基剤（全１００ｇ）を均等に
なるまでよく練り合わせて、軟膏剤を得た。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は水素原子、低級アルキル基またはハロ
   ゲン原子を示し、Ｒ＾２は低級アルキル基を示すか、ま
   たは他のＲ＾２および隣接する窒素原子とともにピロリ
   ジノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基または１−ヘキサ
   メチレンイミノ基を形成する基を示す。）で表されるチ
   オクロマノン誘導体またはその酸付加塩を有効成分とす
   る抗アレルギー剤。