CZ280883B6 - 3-/1H-Indazol-3-yl/-4-pyridinaminy, způsob a meziprodukty pro jejich přípravu a jejich použití jako léčiv - Google Patents
3-/1H-Indazol-3-yl/-4-pyridinaminy, způsob a meziprodukty pro jejich přípravu a jejich použití jako léčiv Download PDFInfo
- Publication number
- CZ280883B6 CZ280883B6 CS912776A CS277691A CZ280883B6 CZ 280883 B6 CZ280883 B6 CZ 280883B6 CS 912776 A CS912776 A CS 912776A CS 277691 A CS277691 A CS 277691A CZ 280883 B6 CZ280883 B6 CZ 280883B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- formula
- carbon atoms
- pyridinamine
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 10
- CQRFVERSCSOHDI-UHFFFAOYSA-N N1=C(C=CC=C1)N.N1N=CC2=CC=CC=C12 Chemical class N1=C(C=CC=C1)N.N1N=CC2=CC=CC=C12 CQRFVERSCSOHDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 21
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 45
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 26
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 24
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 20
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 11
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 28
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 8
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 5
- JYMZOGPPXKPHNM-UHFFFAOYSA-N 3-(1h-indazol-3-yl)pyridin-4-amine Chemical compound NC1=CC=NC=C1C1=NNC2=CC=CC=C12 JYMZOGPPXKPHNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XMGZSRULUBUINM-UHFFFAOYSA-N n-[3-(1h-indazol-3-yl)pyridin-4-yl]-2,2-dimethylpropanamide Chemical compound CC(C)(C)C(=O)NC1=CC=NC=C1C1=NNC2=CC=CC=C12 XMGZSRULUBUINM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- NKQMZKLDADTVLE-UHFFFAOYSA-N n-[3-[c-(2-fluorophenyl)carbonohydrazonoyl]pyridin-4-yl]-2,2-dimethylpropanamide Chemical compound CC(C)(C)C(=O)NC1=CC=NC=C1C(=NN)C1=CC=CC=C1F NKQMZKLDADTVLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 abstract description 6
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 abstract description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 abstract description 4
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 abstract description 3
- NETLQOUGNOSTNN-UHFFFAOYSA-N 4-(2h-indazol-3-yl)-3h-pyridin-4-amine Chemical compound N1N=C2C=CC=CC2=C1C1(N)CC=NC=C1 NETLQOUGNOSTNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- -1 hydrocarbon radical Chemical class 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine hydrate Chemical compound O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- ATJQWBQEVNEXJN-UHFFFAOYSA-N (2-fluorophenyl)methylidenehydrazine Chemical compound NN=CC1=CC=CC=C1F ATJQWBQEVNEXJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCMMVFHXRDNILC-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-n-pyridin-4-ylpropanamide Chemical compound CC(C)(C)C(=O)NC1=CC=NC=C1 JCMMVFHXRDNILC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWDVQMVZZYIAHO-UHFFFAOYSA-N 2-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC=C1C=O ZWDVQMVZZYIAHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMWBBEBCKSLSFZ-UHFFFAOYSA-N 3-(1-methylindazol-3-yl)pyridin-4-amine Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)N=C1C1=CN=CC=C1N XMWBBEBCKSLSFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKNYNRHLGQKZOI-UHFFFAOYSA-N 3-(1-phenylindazol-3-yl)pyridin-4-amine Chemical compound NC1=CC=NC=C1C(C1=CC=CC=C11)=NN1C1=CC=CC=C1 UKNYNRHLGQKZOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJWAJGIYZLHXLM-UHFFFAOYSA-N 3-(4-aminopyridin-3-yl)-1h-indazol-5-amine Chemical compound C12=CC(N)=CC=C2NN=C1C1=CN=CC=C1N HJWAJGIYZLHXLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJUPIGLHRKEBGC-UHFFFAOYSA-N 3-(6-fluoro-1h-indazol-3-yl)pyridin-4-amine Chemical compound NC1=CC=NC=C1C1=NNC2=CC(F)=CC=C12 GJUPIGLHRKEBGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRPWMFCHVPIFDR-UHFFFAOYSA-N 3-[c-(2-fluorophenyl)carbonohydrazonoyl]pyridin-4-amine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C=1N=CC=C(N)C=1C(=NN)C1=CC=CC=C1F YRPWMFCHVPIFDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 206010012434 Dermatitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014201 Eczema nummular Diseases 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 206010042496 Sunburn Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical class C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid group Chemical group C(CC(O)(C(=O)O)CC(=O)O)(=O)O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N dextropropoxyphene Chemical compound C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N 0.000 description 1
- 229960004193 dextropropoxyphene Drugs 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002238 fumaric acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000002689 maleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- STZCRXQWRGQSJD-GEEYTBSJSA-M methyl orange Chemical compound [Na+].C1=CC(N(C)C)=CC=C1\N=N\C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 STZCRXQWRGQSJD-GEEYTBSJSA-M 0.000 description 1
- 229940012189 methyl orange Drugs 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- KFZRKZXYNBAREK-UHFFFAOYSA-N n-[3-(2-fluorobenzoyl)pyridin-4-yl]-2,2-dimethylpropanamide Chemical compound CC(C)(C)C(=O)NC1=CC=NC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1F KFZRKZXYNBAREK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZSCIMBGAYINCD-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-3-(1-methylindazol-3-yl)pyridin-4-amine Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)N=C1C1=CN=CC=C1NCC1=CC=CC=C1 IZSCIMBGAYINCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002913 oxalic acids Chemical class 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical class OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- XLCISDOVNFLSGO-VONOSFMSSA-N phorbol-12-myristate Chemical compound C([C@]1(O)C(=O)C(C)=C[C@H]1[C@@]1(O)[C@H](C)[C@H]2OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)C(CO)=C[C@H]1[C@H]1[C@]2(O)C1(C)C XLCISDOVNFLSGO-VONOSFMSSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 208000002440 photoallergic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBNCDBZHLBYPGY-UHFFFAOYSA-N pyridine;dihydrochloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1.C1=CC=[NH+]C=C1 FBNCDBZHLBYPGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003444 succinic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Vynález se týká 4-/1H-indazol-3-yl/-4-pyridinaminů obecného vzorce I, kde R.sub.1 .n.znamená vodík, nižší alkyl, arylalkyl nebo acyl, R.sub.2 .n.znamená vodík, nižší alkyl nebo arylalkyl, R.sub.3 .n.znamená vodík, nižší alkyl nebo aryl, a X znamená vodík, halogen, nitro nebo amino, nebo jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí a tam, kde to přichází v úvahu, geometrických a optických isomerů a jejich racemických směsí. Sloučeniny podle vynálezu jsou vhodné jako analgetika a jako topikální protizánětlivá činidla pro léčení různých dermatoz. Vynález se dále týká meziproduktů vzorce II, kde R.sub.1.n., R.sub.2 .n.a R.sub.3 .n.mají výše uvedený význam, které mají také analgetickou účinnost, jakož i způsobů přípravy sloučenin obou vzorců.ŕ
Description
Indazol-pyridinaminové deriváty, způsob jejich přípravy, meziprodukty tohoto postupu, farmaceutický prostředek, obsahující tyto deriváty a jeho použití.
Oblast techniky
Vynález se týká indazol-pyridinaminových derivátů, konkrétně 3-(lH-indazol-3-yl)-4-pyridinaminových sloučenin, způsobu přípravy těchto látek, meziproduktů tohoto postupu, farmaceutického prostředku, obsahujícího jako účinnou látku tyto výše uvedené deriváty, a použití těchto indazolpyridifiaminových derivátů, které mají analgetickou a/nebo dermatologickou účinnost.
Dosavadní stav techniky
Pokud se týče dosavadního stavu techniky, nejsou známy, resp. nebyly zjištěny žádné publikace, ve kterých by byly popisovány podobné sloučeniny s podobnými účinky.
Podstata vynálezu
Vynález se týká indazol-pyridinaminových derivátů obecného vzorce I:
ve kterém znamená:
atom vodíku, alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylalkylovou skupinu vzorce
ve které Z znamená atom vodíku, halogenu, alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu a aminovou skupinu, n je celé číslo od 1 do 3, a alkylenová skupina obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, nebo acylovou skupinu alkyl-CO nebo aryl-CO, kde alkyl obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku a aryl znamená skupinu
-1CZ 280883 B6
ve které Z a n mají stejný výše uvedený význam,
R2 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomu uhlíku nebo arylalkylovou skupinu stejného významu, jako je uvedeno výše,
R-j znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo arylovou skupinu stejného významu, jako je uvedeno výše,
X představuje atom vodíku, halogenu, nitroskupinu nebo aminovou skupinu, a farmaceuticky přijatelných adičních solí a vhodných geometrických a optických isomerů a jejich racemických směsí.
Výhodnými výše uvedenými indazol-pyridinaminovými deriváty obecného vzorce I jsou sloučeniny, ve kterých R^ znamená atom vodíku nebo acylovou skupinu alkyl-CO nebo aryl-CO, kde alkyl obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku a aryl má stejný význam, jako bylo uvedeno výše a R2 a R3 znamenají atom vodíku.
Jako konkrétní zvláště výhodné indazol-pyridinaminové deriváty podle uvedeného vynálezu je možno uvést: -N-[3-(lH-indazol-3-yl)-4-pyridyl]-2,2-dimethylpropanamid nebo farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami, odvozené od této sloučeniny, a -3-(lH-indazol-3-yl)-4-pyridinamin.
Do rozsahu uvedeného vynálezu náleží rovněž farmaceutický prostředek, který má analgetickou a/nebo dermatologickou účinnost, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje indazol-pyridinaminový derivát výše uvedeného obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.
Do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží použití indazol-pyridinaminových derivátů výše uvedeného obecného vzorce I pro přípravu léčiva s analgetickou a/nebo dermatologickou účinností.
Do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž patří indazolpyridinaminový derivát obecného vzorce II:
-2CZ 280883 B6 (II)
ve kterém znamená:
atom vodíku, alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylalkylovou skupinu vzorce
ve které Z znamená atom vodíku, halogenu, alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu a aminovou skupinu, n je celé číslo od 1 do 3, a alkylenová skupina obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, nebo acylovou skupinu alkyl-CO nebo aryl-CO, kde alkyl obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku a aryl znamená skupinu
ve které Z a n mají stejný výše uvedený význam,
R2 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, obsahující 1 až atomů uhlíku nebo arylalkylovou skupinu stejného významu, jako je uvedeno výše,
R3 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, obsahující 1 až atomů uhlíku nebo arylovou skupinu stejného významu, jako je uvedeno výše, a
X představuje atom vodíku, halogenu, nitroskupinu nebo aminovou skupinu, a farmaceuticky přijatelné adiční soli a vhodné geometrické a optické isomery a jejich racemické směsi, který představuje meziprodukt postupu přípravy indazol-pyridinaminových derivátů uvedeného obecného vzorce I.
-3CZ 280883 B6
Výhodným výše uvedeným indazol-pyridinaminovým derivátem obecného vzorce II je podle uvedeného vynálezu sloučenina, ve které R3 znamená atom vodíku nebo acylovou skupinu alkyl-CO nebo aryl-CO, kde alkyl obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku a aryl má stejný význam, jako bylo uvedeno výše, a R2 a R3 znamenají atom vodíku.
Jako konkrétní výhodný indazol-pyridinaminový derivát výše uvedeného obecného vzorce II podle vynálezu je možno uvést: - [ 4- (2,2-dimethylpropionamido)-3-pyridyl]-2-fluorfenylmethanonhydrazon a farmaceuticky přijatelné soli této sloučeniny.
Do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží způsob přípravy indazol-pyridinaminových derivátů výše uvedeného obecného vzorce I, přičemž podstata tohoto postupu spočívá v tom, že se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce III:
(III), ve kterém mají Rlz R2 a X stejný význam, jako bylo uvedeno shora, s hydrazinem, za vzniku sloučeniny obecného vzorce II:
(II) ve kterém mají Rj, R2, R3 a X stejný význam, jako bylo uvedeno shora, a takto získaná sloučenina obecného vzorce II potom reaguje s bázickou sloučeninou ve vhodném rozpouštědle.
Sloučeniny podle uvedeného vynálezu jsou použitelné jako analgetika a jako topická protizánětlivá činidla pro léčení různých dermatóz a dermatitid, jako jsou například exogenní dermatitidy (například sluneční spáleniny, fotoalergické dermatitidy, urtikárie, kontaktní dermatitidy, alergické dermatitidy), endogenní dermatitidy (například atopická dermatitida, seborrheická dermatitida, nummulární dermatitida), dermatitidy neznámého původu, jako je například celková exfoliantní dermatitida a jiné kožní choroby se zánětlivou složkou (jako je například psoriáza, neboli lupénka).
-4CZ 280883 B6
Výše uvedené sloučeniny obecného vzorce II, které představují přímé prekurzory sloučenin podle uvedeného vynálezu, jsou rovněž použitelné jako analgetika.
V popisu uvedeného vynálezu a v patentových nárocích spadají do rozsahu výše ilustrovaných sloučenin a sloučenin, uvedených názvy, všechny stereoisomery, optické isomery a geometrické isomery a jejich racemické směsi, v případě, že tyto látky existují.
Pokud nebude v konkrétním případě uvedeno jinak, potom všechny dále uváděné termíny mají následující význam.
Termínem nižší alkyl se míní uhlovodíkový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem, který obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku a který neobsahuje žádnou nenasycenou vazbu, jako je například methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, 2-butylová skupiny, neopentylová skupina, n-hexylová skupina, atd.
Termínem arylalkylová skupina se míní jednovazný zbytek, který sestává z fenylové skupiny, která je popřípadě substituovaná, přičemž tuto skupinu je možno znázornit následovně:
(Z)n kde Z má dále uvedený význam a n je celé číslo od 1 do 3, napojené přes alkylenovou skupinu a volná vazba je na atomu uhlíku alkylenové skupiny, takže celou tuto aralkylovou skupinu je možno znázornit:
----alkylen kde Z znamená atom vodíku, atom halogenu, nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu a aminovou skujfinu.
Uvedeným terminem alkylenová skupina se míní dvojvazný zbytek, odvozený od rozvětvené nebo nerozvétvené alkylové skupiny, který má valenqní vazby na dvou koncových atomech uhlíku této skupiny, jako je například methylenová skupina -CH2~, ethylenová skupina -CH2CH2-, propylenová skupina -CH2CH2CH2-, isopropylenová skupiny CH3CHCH2-, atd.,
Termínem acylová skupina se míní substituent obecného vzorce :
-5CZ 280883 B6
O O
II II alkyl-C- nebo aryl-Cve kterých alkyl má výše uvedený význam a aryl znamená popřípadě substituovanou fenylovou skupinu definovanou výše, přičemž jako přiklad této acylové skupiny je možno uvést acetylovou skupinu, formylovou skupinu, benzoylovou skupinu, atd·
Termínem halogen se míní libovolný člen ze skupiny, zahrnující fluor, chlor, brom a jod.
V dalším bude blíže ilustrován postup přípravy sloučenin podle uvedeného vynálezu, přičemž v tomto postupu substituenty R2 a R3 mají výše uvedený význam a X znamená atom vodíku, halogenu nebo nitroskupinu.
Při tomto postupu se hydrazonová sloučenina obecného výše uvedeného obecného vzorce II cyklizuje v přítomnosti bázické látky, čímž se získá, požadovaná sloučenina obecného vzorce I. Tato reakce se obvykle provádí v přítomnosti silné bázické látky, jako je například uhličitan draselný, uhličitan sodný, atd. ve vhodném rozpouštědle, jako je dimethylformamid, při teplotě v rozmezí od asi 0 do 160 °C, výhodně po dobu 1 až 24 hodin.
Sloučenina obecného vzorce II se připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce III:
(III) s hydrazinem. Tato reakce se obvykle provádí v nižším alkanolu jako rozpouštědle, jako je například ethanol, butanol, atd., při teplotě v rozmezí od asi 60 do 120 °C, přičemž reakce probíhá po dobu 1 až 24 hodin.
Výchozí keton obecného vzorce III je možno připravit následujícím způsobem. Nejdříve se do reakce uvede 2,2-dimethyl-N-(4-pyridinylJpropanamid obecného vzorce:
-6CZ 280883 B6 s n-butyllithiem a získaný dianion se uvede do reakce s ortho-fluorbenzaldehydem obecného vzorce:
F
za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV:
(IV)
Takto získaná sloučenina za vzniku sloučeniny obecného obecného vzorce IV se potom oxiduje vzorce lila:
(lila)
Tato reakce se obvykle provádí za použití pyridiniumdichromátu ve vhodném rozpouštědle, jako je například dimethylformamid nebo halogenovaný uhlovodík, při teplotě v rozmezí od asi 0 do 150 °C. Výše uvedený propanamid se připraví postupem, popsaným v publikaci Turner, J. Org. Chem., 48, 3401-3408 (1983).
Sloučenin podle uvedeného vynálezu je možno použít jako analgetik. Použitelnost jako analgetik bude v dalším demonstrována s pomocí testu na křeče, vyvolané fenyl-parachinonem, což je standardní test pro vyhodnocování analgetik, viz. Proč. Soc. Exptl. Biol. Med., 95, 729 (1957). Analgetický účinek sloučenin podle uvedeného vynálezu, který je vyjádřen jako procentuální inhibování křečí, je ilustrován hodnotami, získanými při provádění tohoto testu, které jsou uvedeny v následující tabulce č. 1.
-7CZ 280883 B6
Tabulka 1
| Sloučenina použitá | Dávka* | % počtu |
| k inhibování | (mg/kg) | křečí |
| maleát [4-(2,2-dimethylpropionamido)-3-pyridinyl]-2-fluorfenylmethanhydrazonu | 20 | 60 |
| dihydrochlorid (4-amino-3-pyridinyl)- 2-fluorfenylmethanonhydrazonu | 20 | 74 |
| Propoxyfen (standard) | 3,9 | 50 |
* dávka v miligramech na kilogram tělesné hmotnosti, aplikovaná subkutánně.
Analgetické úlevy bolesti je dosaženo, jestliže jsou sloučeniny podle vynálezu podávány subjektu, vyžadujícímu takové ošetření v účinné orální, parenterální nebo intravenózní dávce od 0,1 do 25 mg/kg tělesné hmotnosti za den, zejména účinné množství je asi 5 mg/kg tělesné hmotnosti za den. Pro každý jednotlivý subjekt bude specifický dávkový režim upraven podle individuální potřeby a podle hodnocení osoby, která uvedenou sloučeninu podává nebo dohlíží na její podávání. Uvedené dávky jsou pouze příklady dávek a v žádném případě neomezují rozsah nebo praktické užití vynálezu.
Sloučeniny podle vynálezu jsou také použitelné jako topická protizánétlivá činidla pro léčení různých dermatóz, které byly popsány výše.
Dermatologická aktivita sloučenin podle vynálezu byla zjišťována následujícím způsobem.
TPA-indukovaný edém ucha (TP AEE)
Účelem této studie bylo stanovit schopnost topikálně aplikované sloučeniny zabránit ušnímu edému, vyvolanému topikální aplikací TPA (phorbol 12-myristát acetát). Samice myší Swiss Webster byly topikálně ošetřeny TPA (10 μg/ucho) na pravém uchu a vehikulem na uchu levém. Testovaná sloučenina (10 μg/ucho) byla aplikována na obé uši. Po pěti hodinách byla zvířata usmrcena a z každého ucha byl vyříznut vzorek (4 mm). Rozdíl ve hmotnostech pravého a levého ucha pro každé zvíře byl stanoven pro vyjádření účinnosti. (Standard: hydrokortizon ED50 = 47 μg/ucho). Viz
Young. J. M. a spol., J. Invest. Dermatol., 80 (1983), str. 48-52.
Dermatologická účinnost některých sloučenin podle vynálezu je uvedena dále v tabulce 2.
-8CZ 280883 B6
Tabulka 2
Sloučenina TP AEE (10 μg/ucho)
N-[3-lH-Indazol-3-yl/-4- -31 % pyridyl]-2,2-dimethylpropanamid
Účinná množství sloučenin podle předloženého vynálezu mohou být podána subjektu jakýmkoliv způsobem, například orálně jako kapsle nebo tablety, parenterálné ve formě sterilních roztoků nebo suspenzí a v některých případech intravenózně ve formě sterilních roztoků. Sloučeniny podle předloženého vynálezu, i když jsou účinné samotné, mohou být formulovány a podávány ve formě svých farmaceuticky přijatelných adičních solí za účelem stability, vhodné krystalizace, zvýšení rozpustnosti a podobné.
Výhodné farmaceuticky přijatelné adiční soli zahrnují soli anorganických kyselin, jako kyseliny chlorovodíkové, bromovodíkové, sírové, dusičné, fosforečné a chloristé, jakož i organických kyselin, jako kyseliny vinné, citrónové, octové, jantarové, maleinové, fumarové a štavelové.
Účinné sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být podávány orálně, například s inertním ředidlem nebo s poživatelným nosičem. Mohou být uzavřeny v želatinových kapslích nebo slisovány do tablet. Pro účel orálního terapeutického podání mohou být sloučeniny inkorpovány do excipentů a použity ve formě tablet, trochejí, kapslí, elixírů, suspenzí, sirupů, oplatek, žvýkacích gum a podobné. Tyto přípravky by měly obsahovat alespoň 0,5 % účinné sloučeniny, ale tento obsah se může měnit v závislosti na jednotlivých formách a může obvykle být mezi 4 % a asi 75 % hmotnosti jednotky. Množství sloučeniny, přítomné v takovém přípravku, má být takové, aby bylo dosaženo vhodné dávky. Výhodné kompozice a přípravky podle vynálezu se připraví tak, že orální dávková jednotková forma obsahuje mezi 1,0 až 300 mg účinné sloučeniny.
Tablety, pilulky, kapsle, trocheje a podobně mohou také obsahovat následující ingredience: pojivo, jako je mikrokrystalická celulóza, tragantová guma nebo želatina; přísadu, jako je škrob nebo laktóza, dezintegrační činidlo, jako je kyselina alginová, Primogel™, kukuřičný škrob a podobné; lubrikant, jako je stearát hořečnatý nebo SterotexR; kluzné činidlo, jako je koloidni oxid křemičitý; a sladidlo jako je sacharóza nebo sacharin, nebo ochucovací činidlo, jako je pepermint, methylsalicylát, nebo pomerančová příchuť. Jestliže je dávkovou jednotkou kapsle, může obsahovat navíc k výše uvedeným materiálům kapalný nosič, jako je mastný olej. Jiné dávkové jednotkové formy mohou obsahovat další různé materiály, které modifikují fyzickou formu dávkové jednotky, například povlaky. Tablety nebo pilulky mohou být potaženy cukrem, šelakem nebo jinými enterickými potahovacími činidly. Sirup může obsahovat navíc k aktivním sloučeninám sacharózu jako sladidlo a určité ochranné látky, barviva a ochucovadla. Materiály, použité při přípravě těchto různých kompozic, by měly být farmaceuticky čisté a použité v netoxických množstvích.
Pro účel parenterálniho terapeutického podání aktivní sloučeniny podle vynálezu mohou být inkorporovány do roztoku nebo
-9CZ 280883 B6 suspenze. Tyto přípravky by měly obsahovat alespoň 0,1 % výše uvedené sloučeniny, ale tento obsah se může měnit mezi 0,5 a asi 30 % jejich hmotnosti. Množství účinné sloučeniny v takových přípravcích je takové, že se získá vhodná dávka. Výhodné kompozice a přípravky podle předloženého vynálezu se připraví tak, že parenterální dávková jednotka obsahuje mezi 0,5 a 100 mg účinné sloučeniny.
Roztoky nebo suspenze mohou také obsahovat následující komponenty: sterilní ředidlo, jako je voda pro injekce, salinický roztok, vázané oleje, polyethylenglykoly, glycerin, propylenglykol nebo jiná syntetická rozpouštědla, antibakteriální činidla, jako je benzylalkohol nebo methylparabeny, antioxidanty, jako je kyselina askorbová nebo hydrogensiřičitan sodný, chelatačni činidla, jako je kyselina ethylendiamintetraoctová, pufry, jako jsou acetáty, citráty nebo fosfáty a činidla pro úpravu tonícity, jako je chlorid sodný nebo dextróza. Parenterální přípravek může být uzavřen v ampulích, stříkačkách pro jedno použití nebo v nádobkách s násobnou dávkou, vyrobených ze skla nebo plastické hmoty.
Příklady sloučenin podle vynálezu zahrnují: 3-/l-methyl-lH-indazol-3-yl/-4-pyridinamin, 3-/l-fenyl-lH-indazol-3-yl/-4-pyridinamin, 3-/l-methyl-lH-indazol-3-yl/-N-methyl-4-pyridinamin, 3-/l-methyl-lH-indazol-3-yl/-N-fenylmethyl-4-pyridinamin, 3-/5-nitro-lH-indazol-3-yl/-4-pyridinamin, 3-/5-amino-lH-indazol-3-yl/-4-pyridinamin a 3-/6-fluor-lH-indazol-3-yl/-4-pyridinamin.
Následující příklady slouží k ilustraci vynálezu a nejsou v žádném případě míněny tak, aby předložený vynález omezovaly.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Maleát [4-/2,3-dimethylpropionamido/-3-pyridyl]-2-fluorfenylmethanonhydrazonu
Roztok [4-/2,2-dimethylpropionamido/-3-pyridyl]-2-fluorfenylmethanonu (9,8 g) a monohydrátu hydrazinu (3,3 g) ve 100 ml ethanolu se míchá při refluxu pět hodin, ochladí se, míchá se směsí led-voda a extrahuje se ethylacetátem-etherem. Sušená organická vrstva se zfiltruje a odpaří. Zbytek se eluuje přes oxid křemičitý s dichlormethanem a pak 15 % ethylacetátu v dichlormethanu rychlou sloupcovou chromatografií a pak se trituruje se směsí hexan-ether. Získá se 7 g [4-/2,2-dimethylpropionamido/-3-pyridyl]-2-fluorfenylmethonon-hydrazonu, jako pevná látky, tají-
| cí při 78 až 82 | C. Čtyři | gramy se převedou | na | maleátovou | sůl ve | ||
| směsi methanol- | -ether a | pak se | tato rekrystaluje | ze | směsi | ||
| methanol-ether, | získá se | 2,3 g | krystalů, | t | .t. 161 | až | 162 °C |
| (rozkl.). | |||||||
| Analýza: | |||||||
| Pro C21H23FN4°5 | vypočteno: | 58,59 % | C; 5,39 % | H; | 13,02 % | N; | |
| nalezeno: | 58,17 % | C; 5,35 % | H; | 12,93 % | N. |
-10CZ 280883 B6
Příklad 2
Dihydrochlorid (4-amino-3-pyridyl)-2-fluorfenylmethanon-hydrazonu
Roztok [ 2,2-/dimethylpropionamido/-3-pyridyl ] -2-f luorf enyl, ethon-hydrazonu (6 g) v 60 ml methanolu a 25 ml 20% vodného hydroxidu sodného se míchá při teplotě refluxu čtyři hodiny, ochladí, míchá s vodou a extrahuje ethylacetátem. Organický extrakt se promyje vodou a suší. Po odfiltrování se rozpouštědlo odstraní a získá se 4,5 g oleje. Tento olej se eluuje přes oxid křemičitý 10% methanolem v dichlormethanu rychlou sloupcovou chromatografií, získá se 3,5 g oleje. Tento olej se převede na dihydrochloridovou sůl v methanolu a odpaří se. Zbytek se rekrystaluje ze směsi methanol-ether, získá se 2,4 g krystalů o t.t. 201-203 °C (rozkl.). Pevná látka se rekrystaluje z 10% methanolu v acetonitrilu, získá se 2,1 g dihydrochloridu /4-amino-3-pyridyl/-2-
| -fluorfenylmethanonhydrazonu, | 202 | až 203 °C | (rozkl.). | |||
| Analýza: | ||||||
| Pro C19H13C19FN4 vypočteno: 47 | ,54 | % C; 4,32 | % | H; | 18,48 | % N; |
| nalezeno: 47 | ,78 | % C; 4,32 | % | H; | 18,60 | % N. |
Příklad 3
N-[3-/lH-indazol-3-yl/-4-pyridyl]-2,2-dimethylpropanamid
Roztok [4-/2,2-dimethylpropionamido/-3-pyridyl]-2-fluorfenylmethanon-hydrazonu (7 g) v 60 ml dimethylformamidu, obsahujícího mletý uhličitan draselný (8 g), se ohřeje na 145 až 150 °C. Po třech hodinách se směs ochladí, rozmíchá s vodou a extrahuje se ethylacetátem. Sušená (bezvodým síranem hořečnatým) organická vrstva se odfiltruje a odpařením se získá 7,5 g oleje. Olej se spoji s 3,5 g produktu, získaného v předchozím pokuse a eluuje se přes oxid křemičitý 20% ethylacetátem v dichlormethanu rychlou sloupcovou chromatografií, získá se 2,6 g pevné látky, tající při 218 až 220 C. Tato pevná látka se rekrystaluje z acetonitrilu, získá se 2,2 g N-[3-/lH-indazol-3-yl/-4-pyridyl]-2,2-dimethylpropanamidu, t.t. 232 až 233 °C.
Analýza:
Pro C17H18N4O vypočteno: 69,36 % C; 6,16 % H; 19,04 % N; nalezeno: 69,45 % C; 6,12 % H; 19,10 % N.
Příklad 4
3-/lH-Indazol-3-yl/-4-pyridinamin
Roztok N-[3-/lH-indazol-3-yl/-4-pyridyl]-2,2-dimethylpropanamidu (3,6 g) v 70 ml ethanolu a 70 ml 20% vodného hydroxidu sodného se míchá při refluxu šest hodin a pak se ochladí, rozmíchá se s vodou a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou a nasyceným chloridem sodným a pak se suší (bezvodým síranem hořečnatým), zfiltruje se a odpaří, získá se 3 g pevné látky. Tato pevná látka se eluuje přes oxid křemičitý 10% methanolem v dichlormethanu rychlou sloupcovou chromatografií,
-11CZ 280883 B6 získá se 2,2 g pevné látky, t.t. 234 až 236 ’C. Tato pevná látka se rekrystaluje z methanolu, získá se 1,7 g 3-/lH-indazol-3-yl/-4-pyridinaminu, t.t. 237 až 239 °C.
Analýza:
Pro C12H10N4 vypočteno: 68,55 % C; 4,79 % H; 26,66 N;
nalezeno: 68,32 % C; 4,90 % H; 26,47 % N.
Claims (10)
- PATENTOVÉNÁROKY1. Indazol-pyridinaminové deriváty obecného vzorce I:(I), ve kterém znamená:R^ atom vodíku, alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylalkylovou skupinu vzorce ve které Z znamená atom vodíku, halogenu, alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu a aminovou skupinu, n je celé číslo od 1 do 3, a alkylenová skupina obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, nebo acylovou skupinu alkyl-CO nebo aryl-CO, kde alkyl a acyl obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku a aryl znamená skupinu-12CZ 280883 B6 ve které Z a n mají stejný výše uvedený význam,R2 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo arylalkylovou skupinu stejného významu, jako je uvedeno výše,R3 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo arylovou skupinu stejného významu, jako je uvedeno výše,X představuje atom vodíku, halogenu, nitroskupinu nebo aminovou skupinu, a farmaceuticky přijatelné adiční soli a vhodné geometrické a optické isomery a jejich racemické smési.
- 2. Indazol-pyridinaminové deriváty vzorce I podle nároku 1, ve kterých R-^ znamená atom vodíku nebo acylovou skupinu alkyl-CO nebo aryl-CO, kde alkyl a acyl obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku a aryl má stejný význam, jako bylo uvedeno, a R2 a R3 znamenají atom vodíku.
- 3. Indazol-pyridinaminový derivát vzorce I podle nároku 2, kterým je N-[3-(lH-indazol-3-yl)-4-pyridyl]-2,2-dimethylpropanamid nebo farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.
- 4. Indazol-pyridinaminový derivát vzorce I podle nároku 2, kterým je 3-(lH-indazol-3-yl)-4-pyridinamin.
- 5. Farmaceutický prostředek, který má analgetickou a/nebo dermatologickou účinnost, vyznačující se tím, že obsahuje indazol-pyridinaminový derivát obecného vzorce I podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.
- 6. Indazol-pyridinaminové deriváty vzorce I podle nároku 1 pro přípravu léčiva s analgetickou a/nebo dermatologickou účinností .
- 7. Indazol-pyridinaminový derivát obecného vzorce II:(II) ,-13CZ 280883 B6 ve kterém znamená:R^ atom vodíku, alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylalkylovou skupinu vzorce----alkyl ve které Z znamená atom vodíku, halogenu, alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu a aminovou skupinu, n je celé číslo od 1 do 3, a alkylenová skupina obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, nebo acylovou skupinu alkyl-CO nebo aryl-CO, kde alkyl a acyl obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku a aryl znamená skupinu ve které Z a n mají výše uvedený význam,R2 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, obsahující 1 až6 atomů uhlíku, nebo arylalkylovou skupinu stejného významu, jako je uvedeno výše,R3 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, obsahující 1 až6 atomů uhlíku, nebo arylovou skupinu stejného významu, jako je uvedeno výše, aX představuje atom vodíku, halogenu, nitroskupinu nebo aminovou skupinu, a farmaceuticky přijatelné adiční soli a vhodné geometrické a optické isomery a jejich racemické směsi, jako meziprodukt postupu přípravy indazol-pyridinaminových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1.
- 8. Indazol-pyridinaminový derivát podle nároku 7 obecného vzorce II, ve kterém R^ znamená atom vodíku nebo acylovou skupinu alkyl-CO nebo aryl-CO, kde alkyl a acyl obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku a aryl má stejný význam, jako bylo uvedeno, a R2 a R3 znamenají atom vodíku.
- 9. Indazol-pyridinaminový derivát podle nároku 7 obecného vzorce II, kterým je [4-(2,2-dimethylpropionamido)-3-pyridyl]-2-fluorfenylmethanon-hydrazon a farmaceuticky přijatelná sůl této sloučeniny.-14CZ 280883 B6
- 10.Způsob přípravy indazol-pyridinaminových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce III:(III) , ve kterém mají Rf, R2 v nároku 1, s hydrazinem, za vzniku a X stejný význam, jako bylo sloučeniny obecného vzorce II:uvedeno (II) , ve kterém mají Rf, R2, R3 a X stejný význam jako v nároku 1, a takto získaná sloučenina obecného vzorce II potom reaguje s bázickou sloučeninou ve vhodném rozpouštědle.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/579,751 US5051430A (en) | 1990-09-10 | 1990-09-10 | 3-(1H-indazol-3-yl)-4-pyridinamines |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS277691A3 CS277691A3 (en) | 1992-04-15 |
| CZ280883B6 true CZ280883B6 (cs) | 1996-04-17 |
Family
ID=24318208
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS912776A CZ280883B6 (cs) | 1990-09-10 | 1991-09-09 | 3-/1H-Indazol-3-yl/-4-pyridinaminy, způsob a meziprodukty pro jejich přípravu a jejich použití jako léčiv |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5051430A (cs) |
| EP (1) | EP0475352B1 (cs) |
| JP (1) | JP3042915B2 (cs) |
| KR (1) | KR100203236B1 (cs) |
| AT (1) | ATE123493T1 (cs) |
| AU (1) | AU640590B2 (cs) |
| CA (1) | CA2050875C (cs) |
| CZ (1) | CZ280883B6 (cs) |
| DE (1) | DE69110219T2 (cs) |
| DK (1) | DK0475352T3 (cs) |
| ES (1) | ES2074618T3 (cs) |
| FI (1) | FI914219A7 (cs) |
| HU (1) | HUT59126A (cs) |
| IE (1) | IE67442B1 (cs) |
| IL (1) | IL99434A (cs) |
| NO (1) | NO913543L (cs) |
| NZ (1) | NZ239692A (cs) |
| PL (1) | PL295728A1 (cs) |
| PT (1) | PT98911B (cs) |
| ZA (1) | ZA917141B (cs) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ282665B6 (cs) * | 1989-12-27 | 1997-08-13 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Aminopyridinylmethanoly, aminomethylpyridinaminy a jejich deriváty, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek obsahující tyto sloučeniny a použití |
| US7211594B2 (en) | 2000-07-31 | 2007-05-01 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Indazole compounds and compositions thereof as JNK inhibitors and for the treatment of diseases associated therewith |
| US6897231B2 (en) | 2000-07-31 | 2005-05-24 | Signal Pharmaceuticals, Inc. | Indazole derivatives as JNK inhibitors and compositions and methods related thereto |
| EP1380576B1 (en) | 2001-04-16 | 2009-11-25 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | 1h-indazole compounds inhibiting jnk |
| US20070185152A1 (en) * | 2004-03-02 | 2007-08-09 | Smithkline Beecham Corporation | Inhibitors of akt activity |
| WO2006109933A1 (en) * | 2005-03-30 | 2006-10-19 | Daewoong Pharmaceutical Co., Ltd. | Antifungal triazole derivatives |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU198036B (en) * | 1983-08-22 | 1989-07-28 | Hoechst Roussel Pharma | Process for production of derivatives of 3-piperidil-/1h/-indasole and medical preparatives containing them |
-
1990
- 1990-09-10 US US07/579,751 patent/US5051430A/en not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-09-06 IL IL9943491A patent/IL99434A/en unknown
- 1991-09-06 FI FI914219A patent/FI914219A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1991-09-06 NZ NZ239692A patent/NZ239692A/en unknown
- 1991-09-06 CA CA002050875A patent/CA2050875C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-09-09 JP JP3227982A patent/JP3042915B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-09-09 IE IE315791A patent/IE67442B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-09-09 PT PT98911A patent/PT98911B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-09-09 ZA ZA917141A patent/ZA917141B/xx unknown
- 1991-09-09 CZ CS912776A patent/CZ280883B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-09-09 HU HU912901A patent/HUT59126A/hu unknown
- 1991-09-09 NO NO91913543A patent/NO913543L/no unknown
- 1991-09-09 AU AU83716/91A patent/AU640590B2/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-09-09 PL PL29572891A patent/PL295728A1/xx unknown
- 1991-09-10 KR KR1019910015736A patent/KR100203236B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1991-09-10 EP EP91115280A patent/EP0475352B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-09-10 AT AT91115280T patent/ATE123493T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-09-10 ES ES91115280T patent/ES2074618T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-09-10 DK DK91115280.9T patent/DK0475352T3/da active
- 1991-09-10 DE DE69110219T patent/DE69110219T2/de not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA917141B (en) | 1992-04-29 |
| PT98911B (pt) | 1999-02-26 |
| DK0475352T3 (da) | 1995-10-16 |
| NO913543D0 (no) | 1991-09-09 |
| PT98911A (pt) | 1992-07-31 |
| AU8371691A (en) | 1992-03-12 |
| CA2050875A1 (en) | 1992-03-11 |
| IE67442B1 (en) | 1996-04-03 |
| KR920006346A (ko) | 1992-04-27 |
| CS277691A3 (en) | 1992-04-15 |
| PL295728A1 (en) | 1993-05-04 |
| FI914219A0 (fi) | 1991-09-06 |
| DE69110219T2 (de) | 1995-11-09 |
| EP0475352B1 (en) | 1995-06-07 |
| JP3042915B2 (ja) | 2000-05-22 |
| HUT59126A (en) | 1992-04-28 |
| ES2074618T3 (es) | 1995-09-16 |
| ATE123493T1 (de) | 1995-06-15 |
| DE69110219D1 (de) | 1995-07-13 |
| CA2050875C (en) | 2002-07-16 |
| HU912901D0 (en) | 1992-01-28 |
| US5051430A (en) | 1991-09-24 |
| AU640590B2 (en) | 1993-08-26 |
| JPH04247079A (ja) | 1992-09-03 |
| NZ239692A (en) | 1994-01-26 |
| IE913157A1 (en) | 1992-03-11 |
| IL99434A0 (en) | 1992-08-18 |
| KR100203236B1 (ko) | 1999-06-15 |
| IL99434A (en) | 1995-08-31 |
| NO913543L (no) | 1992-03-11 |
| EP0475352A1 (en) | 1992-03-18 |
| FI914219A7 (fi) | 1992-03-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69927803T2 (de) | Imidazo-pyridin verbindungen, die die sekretion von magensäure hemmen. | |
| JPH07502742A (ja) | Ｐａｆ−レセプタ拮抗剤としてのアミノ酸誘導体 | |
| EP0022578B1 (en) | Pharmaceutical compositions containing 3-amino-pyrazoline derivatives | |
| KR900003368B1 (ko) | 신규한 인데노티아졸 유도체의 제조방법 | |
| US4556671A (en) | Pharmaceutical formulations | |
| CZ280883B6 (cs) | 3-/1H-Indazol-3-yl/-4-pyridinaminy, způsob a meziprodukty pro jejich přípravu a jejich použití jako léčiv | |
| CA2048959C (en) | 3-(1,2-benzisoxazol-3-yl)-4-pyridinamines and derivatives | |
| KR100401314B1 (ko) | 벤즈이미다졸 유도체 및 그의 약학적으로 허용되는 염 | |
| JP3917821B2 (ja) | チエノピリジン誘導体、その製造法および用途 | |
| CS226020B2 (en) | Method of preparing pyridine and pyrimidine derivatives | |
| US4438121A (en) | Isoquinoline amidoxime derivatives | |
| HU201082B (en) | Enolethers of 6-chloro-4-hydroxy-2-methyl-N-(2-pyridyl)-2H-thieno(2,3-e)-1,2-thiazin-3-carboxylic acid amide-1,1-dioxide, a process for their preparation and their use. | |
| CZ658590A3 (en) | Aminopyridinylmethanols, aminomethylpyridinamines and their derivatives, process of their preparation, pharmaceutical composition containing such compounds and use thereof | |
| US5166163A (en) | 3-(1H-indazol-3-yl)-4-pyridinamines | |
| JPH02286663A (ja) | アゾール―１―アルカンアミドおよびそれらの製法 | |
| JP3006925B2 (ja) | ピラゾロキノリン誘導体 | |
| JP3000301B2 (ja) | ３−（ビス−置換フェニルメチレン）オキシインド−ル誘導体 | |
| EP0388659A1 (en) | Azole-1-alkanamides as antiarrhythmic agents and preparation thereof | |
| JPH0459725A (ja) | 抗アレルギー剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20030909 |