CZ280883B6 - 3-/1H-Indazol-3-yl/-4-pyridinaminy, způsob a meziprodukty pro jejich přípravu a jejich použití jako léčiv - Google Patents

3-/1H-Indazol-3-yl/-4-pyridinaminy, způsob a meziprodukty pro jejich přípravu a jejich použití jako léčiv Download PDF

Info

Publication number
CZ280883B6
CZ280883B6 CS912776A CS277691A CZ280883B6 CZ 280883 B6 CZ280883 B6 CZ 280883B6 CS 912776 A CS912776 A CS 912776A CS 277691 A CS277691 A CS 277691A CZ 280883 B6 CZ280883 B6 CZ 280883B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
alkyl
formula
carbon atoms
hydrogen
Prior art date
Application number
CS912776A
Other languages
English (en)
Inventor
Richard Charles Effland
Joseph Thomas Klein
Original Assignee
Hoechst Marion Roussel, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Marion Roussel, Inc. filed Critical Hoechst Marion Roussel, Inc.
Publication of CS277691A3 publication Critical patent/CS277691A3/cs
Publication of CZ280883B6 publication Critical patent/CZ280883B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Vynález se týká 4-/1H-indazol-3-yl/-4-pyridinaminů obecného vzorce I, kde R.sub.1 .n.znamená vodík, nižší alkyl, arylalkyl nebo acyl, R.sub.2 .n.znamená vodík, nižší alkyl nebo arylalkyl, R.sub.3 .n.znamená vodík, nižší alkyl nebo aryl, a X znamená vodík, halogen, nitro nebo amino, nebo jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí a tam, kde to přichází v úvahu, geometrických a optických isomerů a jejich racemických směsí. Sloučeniny podle vynálezu jsou vhodné jako analgetika a jako topikální protizánětlivá činidla pro léčení různých dermatoz. Vynález se dále týká meziproduktů vzorce II, kde R.sub.1.n., R.sub.2 .n.a R.sub.3 .n.mají výše uvedený význam, které mají také analgetickou účinnost, jakož i způsobů přípravy sloučenin obou vzorců.ŕ

Description

Indazol-pyridinaminové deriváty, způsob jejich přípravy, meziprodukty tohoto postupu, farmaceutický prostředek, obsahující tyto deriváty a jeho použití.
Oblast techniky
Vynález se týká indazol-pyridinaminových derivátů, konkrétně 3-(lH-indazol-3-yl)-4-pyridinaminových sloučenin, způsobu přípravy těchto látek, meziproduktů tohoto postupu, farmaceutického prostředku, obsahujícího jako účinnou látku tyto výše uvedené deriváty, a použití těchto indazolpyridifiaminových derivátů, které mají analgetickou a/nebo dermatologickou účinnost.
Dosavadní stav techniky
Pokud se týče dosavadního stavu techniky, nejsou známy, resp. nebyly zjištěny žádné publikace, ve kterých by byly popisovány podobné sloučeniny s podobnými účinky.
Podstata vynálezu
Vynález se týká indazol-pyridinaminových derivátů obecného vzorce I:
ve kterém znamená:
atom vodíku, alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylalkylovou skupinu vzorce
ve které Z znamená atom vodíku, halogenu, alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu a aminovou skupinu, n je celé číslo od 1 do 3, a alkylenová skupina obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, nebo acylovou skupinu alkyl-CO nebo aryl-CO, kde alkyl obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku a aryl znamená skupinu
-1CZ 280883 B6
ve které Z a n mají stejný výše uvedený význam,
R2 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomu uhlíku nebo arylalkylovou skupinu stejného významu, jako je uvedeno výše,
R-j znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo arylovou skupinu stejného významu, jako je uvedeno výše,
X představuje atom vodíku, halogenu, nitroskupinu nebo aminovou skupinu, a farmaceuticky přijatelných adičních solí a vhodných geometrických a optických isomerů a jejich racemických směsí.
Výhodnými výše uvedenými indazol-pyridinaminovými deriváty obecného vzorce I jsou sloučeniny, ve kterých R^ znamená atom vodíku nebo acylovou skupinu alkyl-CO nebo aryl-CO, kde alkyl obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku a aryl má stejný význam, jako bylo uvedeno výše a R2 a R3 znamenají atom vodíku.
Jako konkrétní zvláště výhodné indazol-pyridinaminové deriváty podle uvedeného vynálezu je možno uvést: -N-[3-(lH-indazol-3-yl)-4-pyridyl]-2,2-dimethylpropanamid nebo farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami, odvozené od této sloučeniny, a -3-(lH-indazol-3-yl)-4-pyridinamin.
Do rozsahu uvedeného vynálezu náleží rovněž farmaceutický prostředek, který má analgetickou a/nebo dermatologickou účinnost, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje indazol-pyridinaminový derivát výše uvedeného obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.
Do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží použití indazol-pyridinaminových derivátů výše uvedeného obecného vzorce I pro přípravu léčiva s analgetickou a/nebo dermatologickou účinností.
Do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž patří indazolpyridinaminový derivát obecného vzorce II:
-2CZ 280883 B6 (II)
ve kterém znamená:
atom vodíku, alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylalkylovou skupinu vzorce
ve které Z znamená atom vodíku, halogenu, alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu a aminovou skupinu, n je celé číslo od 1 do 3, a alkylenová skupina obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, nebo acylovou skupinu alkyl-CO nebo aryl-CO, kde alkyl obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku a aryl znamená skupinu
ve které Z a n mají stejný výše uvedený význam,
R2 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, obsahující 1 až atomů uhlíku nebo arylalkylovou skupinu stejného významu, jako je uvedeno výše,
R3 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, obsahující 1 až atomů uhlíku nebo arylovou skupinu stejného významu, jako je uvedeno výše, a
X představuje atom vodíku, halogenu, nitroskupinu nebo aminovou skupinu, a farmaceuticky přijatelné adiční soli a vhodné geometrické a optické isomery a jejich racemické směsi, který představuje meziprodukt postupu přípravy indazol-pyridinaminových derivátů uvedeného obecného vzorce I.
-3CZ 280883 B6
Výhodným výše uvedeným indazol-pyridinaminovým derivátem obecného vzorce II je podle uvedeného vynálezu sloučenina, ve které R3 znamená atom vodíku nebo acylovou skupinu alkyl-CO nebo aryl-CO, kde alkyl obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku a aryl má stejný význam, jako bylo uvedeno výše, a R2 a R3 znamenají atom vodíku.
Jako konkrétní výhodný indazol-pyridinaminový derivát výše uvedeného obecného vzorce II podle vynálezu je možno uvést: - [ 4- (2,2-dimethylpropionamido)-3-pyridyl]-2-fluorfenylmethanonhydrazon a farmaceuticky přijatelné soli této sloučeniny.
Do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží způsob přípravy indazol-pyridinaminových derivátů výše uvedeného obecného vzorce I, přičemž podstata tohoto postupu spočívá v tom, že se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce III:
(III), ve kterém mají Rlz R2 a X stejný význam, jako bylo uvedeno shora, s hydrazinem, za vzniku sloučeniny obecného vzorce II:
(II) ve kterém mají Rj, R2, R3 a X stejný význam, jako bylo uvedeno shora, a takto získaná sloučenina obecného vzorce II potom reaguje s bázickou sloučeninou ve vhodném rozpouštědle.
Sloučeniny podle uvedeného vynálezu jsou použitelné jako analgetika a jako topická protizánětlivá činidla pro léčení různých dermatóz a dermatitid, jako jsou například exogenní dermatitidy (například sluneční spáleniny, fotoalergické dermatitidy, urtikárie, kontaktní dermatitidy, alergické dermatitidy), endogenní dermatitidy (například atopická dermatitida, seborrheická dermatitida, nummulární dermatitida), dermatitidy neznámého původu, jako je například celková exfoliantní dermatitida a jiné kožní choroby se zánětlivou složkou (jako je například psoriáza, neboli lupénka).
-4CZ 280883 B6
Výše uvedené sloučeniny obecného vzorce II, které představují přímé prekurzory sloučenin podle uvedeného vynálezu, jsou rovněž použitelné jako analgetika.
V popisu uvedeného vynálezu a v patentových nárocích spadají do rozsahu výše ilustrovaných sloučenin a sloučenin, uvedených názvy, všechny stereoisomery, optické isomery a geometrické isomery a jejich racemické směsi, v případě, že tyto látky existují.
Pokud nebude v konkrétním případě uvedeno jinak, potom všechny dále uváděné termíny mají následující význam.
Termínem nižší alkyl se míní uhlovodíkový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem, který obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku a který neobsahuje žádnou nenasycenou vazbu, jako je například methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, 2-butylová skupiny, neopentylová skupina, n-hexylová skupina, atd.
Termínem arylalkylová skupina se míní jednovazný zbytek, který sestává z fenylové skupiny, která je popřípadě substituovaná, přičemž tuto skupinu je možno znázornit následovně:
(Z)n kde Z má dále uvedený význam a n je celé číslo od 1 do 3, napojené přes alkylenovou skupinu a volná vazba je na atomu uhlíku alkylenové skupiny, takže celou tuto aralkylovou skupinu je možno znázornit:
----alkylen kde Z znamená atom vodíku, atom halogenu, nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu a aminovou skujfinu.
Uvedeným terminem alkylenová skupina se míní dvojvazný zbytek, odvozený od rozvětvené nebo nerozvétvené alkylové skupiny, který má valenqní vazby na dvou koncových atomech uhlíku této skupiny, jako je například methylenová skupina -CH2~, ethylenová skupina -CH2CH2-, propylenová skupina -CH2CH2CH2-, isopropylenová skupiny CH3CHCH2-, atd.,
Termínem acylová skupina se míní substituent obecného vzorce :
-5CZ 280883 B6
O O
II II alkyl-C- nebo aryl-Cve kterých alkyl má výše uvedený význam a aryl znamená popřípadě substituovanou fenylovou skupinu definovanou výše, přičemž jako přiklad této acylové skupiny je možno uvést acetylovou skupinu, formylovou skupinu, benzoylovou skupinu, atd·
Termínem halogen se míní libovolný člen ze skupiny, zahrnující fluor, chlor, brom a jod.
V dalším bude blíže ilustrován postup přípravy sloučenin podle uvedeného vynálezu, přičemž v tomto postupu substituenty R2 a R3 mají výše uvedený význam a X znamená atom vodíku, halogenu nebo nitroskupinu.
Při tomto postupu se hydrazonová sloučenina obecného výše uvedeného obecného vzorce II cyklizuje v přítomnosti bázické látky, čímž se získá, požadovaná sloučenina obecného vzorce I. Tato reakce se obvykle provádí v přítomnosti silné bázické látky, jako je například uhličitan draselný, uhličitan sodný, atd. ve vhodném rozpouštědle, jako je dimethylformamid, při teplotě v rozmezí od asi 0 do 160 °C, výhodně po dobu 1 až 24 hodin.
Sloučenina obecného vzorce II se připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce III:
(III) s hydrazinem. Tato reakce se obvykle provádí v nižším alkanolu jako rozpouštědle, jako je například ethanol, butanol, atd., při teplotě v rozmezí od asi 60 do 120 °C, přičemž reakce probíhá po dobu 1 až 24 hodin.
Výchozí keton obecného vzorce III je možno připravit následujícím způsobem. Nejdříve se do reakce uvede 2,2-dimethyl-N-(4-pyridinylJpropanamid obecného vzorce:
-6CZ 280883 B6 s n-butyllithiem a získaný dianion se uvede do reakce s ortho-fluorbenzaldehydem obecného vzorce:
F
za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV:
(IV)
Takto získaná sloučenina za vzniku sloučeniny obecného obecného vzorce IV se potom oxiduje vzorce lila:
(lila)
Tato reakce se obvykle provádí za použití pyridiniumdichromátu ve vhodném rozpouštědle, jako je například dimethylformamid nebo halogenovaný uhlovodík, při teplotě v rozmezí od asi 0 do 150 °C. Výše uvedený propanamid se připraví postupem, popsaným v publikaci Turner, J. Org. Chem., 48, 3401-3408 (1983).
Sloučenin podle uvedeného vynálezu je možno použít jako analgetik. Použitelnost jako analgetik bude v dalším demonstrována s pomocí testu na křeče, vyvolané fenyl-parachinonem, což je standardní test pro vyhodnocování analgetik, viz. Proč. Soc. Exptl. Biol. Med., 95, 729 (1957). Analgetický účinek sloučenin podle uvedeného vynálezu, který je vyjádřen jako procentuální inhibování křečí, je ilustrován hodnotami, získanými při provádění tohoto testu, které jsou uvedeny v následující tabulce č. 1.
-7CZ 280883 B6
Tabulka 1
Sloučenina použitá Dávka* % počtu
k inhibování (mg/kg) křečí
maleát [4-(2,2-dimethylpropionamido)-3-pyridinyl]-2-fluorfenylmethanhydrazonu 20 60
dihydrochlorid (4-amino-3-pyridinyl)- 2-fluorfenylmethanonhydrazonu 20 74
Propoxyfen (standard) 3,9 50
* dávka v miligramech na kilogram tělesné hmotnosti, aplikovaná subkutánně.
Analgetické úlevy bolesti je dosaženo, jestliže jsou sloučeniny podle vynálezu podávány subjektu, vyžadujícímu takové ošetření v účinné orální, parenterální nebo intravenózní dávce od 0,1 do 25 mg/kg tělesné hmotnosti za den, zejména účinné množství je asi 5 mg/kg tělesné hmotnosti za den. Pro každý jednotlivý subjekt bude specifický dávkový režim upraven podle individuální potřeby a podle hodnocení osoby, která uvedenou sloučeninu podává nebo dohlíží na její podávání. Uvedené dávky jsou pouze příklady dávek a v žádném případě neomezují rozsah nebo praktické užití vynálezu.
Sloučeniny podle vynálezu jsou také použitelné jako topická protizánétlivá činidla pro léčení různých dermatóz, které byly popsány výše.
Dermatologická aktivita sloučenin podle vynálezu byla zjišťována následujícím způsobem.
TPA-indukovaný edém ucha (TP AEE)
Účelem této studie bylo stanovit schopnost topikálně aplikované sloučeniny zabránit ušnímu edému, vyvolanému topikální aplikací TPA (phorbol 12-myristát acetát). Samice myší Swiss Webster byly topikálně ošetřeny TPA (10 μg/ucho) na pravém uchu a vehikulem na uchu levém. Testovaná sloučenina (10 μg/ucho) byla aplikována na obé uši. Po pěti hodinách byla zvířata usmrcena a z každého ucha byl vyříznut vzorek (4 mm). Rozdíl ve hmotnostech pravého a levého ucha pro každé zvíře byl stanoven pro vyjádření účinnosti. (Standard: hydrokortizon ED50 = 47 μg/ucho). Viz
Young. J. M. a spol., J. Invest. Dermatol., 80 (1983), str. 48-52.
Dermatologická účinnost některých sloučenin podle vynálezu je uvedena dále v tabulce 2.
-8CZ 280883 B6
Tabulka 2
Sloučenina TP AEE (10 μg/ucho)
N-[3-lH-Indazol-3-yl/-4- -31 % pyridyl]-2,2-dimethylpropanamid
Účinná množství sloučenin podle předloženého vynálezu mohou být podána subjektu jakýmkoliv způsobem, například orálně jako kapsle nebo tablety, parenterálné ve formě sterilních roztoků nebo suspenzí a v některých případech intravenózně ve formě sterilních roztoků. Sloučeniny podle předloženého vynálezu, i když jsou účinné samotné, mohou být formulovány a podávány ve formě svých farmaceuticky přijatelných adičních solí za účelem stability, vhodné krystalizace, zvýšení rozpustnosti a podobné.
Výhodné farmaceuticky přijatelné adiční soli zahrnují soli anorganických kyselin, jako kyseliny chlorovodíkové, bromovodíkové, sírové, dusičné, fosforečné a chloristé, jakož i organických kyselin, jako kyseliny vinné, citrónové, octové, jantarové, maleinové, fumarové a štavelové.
Účinné sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být podávány orálně, například s inertním ředidlem nebo s poživatelným nosičem. Mohou být uzavřeny v želatinových kapslích nebo slisovány do tablet. Pro účel orálního terapeutického podání mohou být sloučeniny inkorpovány do excipentů a použity ve formě tablet, trochejí, kapslí, elixírů, suspenzí, sirupů, oplatek, žvýkacích gum a podobné. Tyto přípravky by měly obsahovat alespoň 0,5 % účinné sloučeniny, ale tento obsah se může měnit v závislosti na jednotlivých formách a může obvykle být mezi 4 % a asi 75 % hmotnosti jednotky. Množství sloučeniny, přítomné v takovém přípravku, má být takové, aby bylo dosaženo vhodné dávky. Výhodné kompozice a přípravky podle vynálezu se připraví tak, že orální dávková jednotková forma obsahuje mezi 1,0 až 300 mg účinné sloučeniny.
Tablety, pilulky, kapsle, trocheje a podobně mohou také obsahovat následující ingredience: pojivo, jako je mikrokrystalická celulóza, tragantová guma nebo želatina; přísadu, jako je škrob nebo laktóza, dezintegrační činidlo, jako je kyselina alginová, Primogel™, kukuřičný škrob a podobné; lubrikant, jako je stearát hořečnatý nebo SterotexR; kluzné činidlo, jako je koloidni oxid křemičitý; a sladidlo jako je sacharóza nebo sacharin, nebo ochucovací činidlo, jako je pepermint, methylsalicylát, nebo pomerančová příchuť. Jestliže je dávkovou jednotkou kapsle, může obsahovat navíc k výše uvedeným materiálům kapalný nosič, jako je mastný olej. Jiné dávkové jednotkové formy mohou obsahovat další různé materiály, které modifikují fyzickou formu dávkové jednotky, například povlaky. Tablety nebo pilulky mohou být potaženy cukrem, šelakem nebo jinými enterickými potahovacími činidly. Sirup může obsahovat navíc k aktivním sloučeninám sacharózu jako sladidlo a určité ochranné látky, barviva a ochucovadla. Materiály, použité při přípravě těchto různých kompozic, by měly být farmaceuticky čisté a použité v netoxických množstvích.
Pro účel parenterálniho terapeutického podání aktivní sloučeniny podle vynálezu mohou být inkorporovány do roztoku nebo
-9CZ 280883 B6 suspenze. Tyto přípravky by měly obsahovat alespoň 0,1 % výše uvedené sloučeniny, ale tento obsah se může měnit mezi 0,5 a asi 30 % jejich hmotnosti. Množství účinné sloučeniny v takových přípravcích je takové, že se získá vhodná dávka. Výhodné kompozice a přípravky podle předloženého vynálezu se připraví tak, že parenterální dávková jednotka obsahuje mezi 0,5 a 100 mg účinné sloučeniny.
Roztoky nebo suspenze mohou také obsahovat následující komponenty: sterilní ředidlo, jako je voda pro injekce, salinický roztok, vázané oleje, polyethylenglykoly, glycerin, propylenglykol nebo jiná syntetická rozpouštědla, antibakteriální činidla, jako je benzylalkohol nebo methylparabeny, antioxidanty, jako je kyselina askorbová nebo hydrogensiřičitan sodný, chelatačni činidla, jako je kyselina ethylendiamintetraoctová, pufry, jako jsou acetáty, citráty nebo fosfáty a činidla pro úpravu tonícity, jako je chlorid sodný nebo dextróza. Parenterální přípravek může být uzavřen v ampulích, stříkačkách pro jedno použití nebo v nádobkách s násobnou dávkou, vyrobených ze skla nebo plastické hmoty.
Příklady sloučenin podle vynálezu zahrnují: 3-/l-methyl-lH-indazol-3-yl/-4-pyridinamin, 3-/l-fenyl-lH-indazol-3-yl/-4-pyridinamin, 3-/l-methyl-lH-indazol-3-yl/-N-methyl-4-pyridinamin, 3-/l-methyl-lH-indazol-3-yl/-N-fenylmethyl-4-pyridinamin, 3-/5-nitro-lH-indazol-3-yl/-4-pyridinamin, 3-/5-amino-lH-indazol-3-yl/-4-pyridinamin a 3-/6-fluor-lH-indazol-3-yl/-4-pyridinamin.
Následující příklady slouží k ilustraci vynálezu a nejsou v žádném případě míněny tak, aby předložený vynález omezovaly.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Maleát [4-/2,3-dimethylpropionamido/-3-pyridyl]-2-fluorfenylmethanonhydrazonu
Roztok [4-/2,2-dimethylpropionamido/-3-pyridyl]-2-fluorfenylmethanonu (9,8 g) a monohydrátu hydrazinu (3,3 g) ve 100 ml ethanolu se míchá při refluxu pět hodin, ochladí se, míchá se směsí led-voda a extrahuje se ethylacetátem-etherem. Sušená organická vrstva se zfiltruje a odpaří. Zbytek se eluuje přes oxid křemičitý s dichlormethanem a pak 15 % ethylacetátu v dichlormethanu rychlou sloupcovou chromatografií a pak se trituruje se směsí hexan-ether. Získá se 7 g [4-/2,2-dimethylpropionamido/-3-pyridyl]-2-fluorfenylmethonon-hydrazonu, jako pevná látky, tají-
cí při 78 až 82 C. Čtyři gramy se převedou na maleátovou sůl ve
směsi methanol- -ether a pak se tato rekrystaluje ze směsi
methanol-ether, získá se 2,3 g krystalů, t .t. 161 až 162 °C
(rozkl.).
Analýza:
Pro C21H23FN4°5 vypočteno: 58,59 % C; 5,39 % H; 13,02 % N;
nalezeno: 58,17 % C; 5,35 % H; 12,93 % N.
-10CZ 280883 B6
Příklad 2
Dihydrochlorid (4-amino-3-pyridyl)-2-fluorfenylmethanon-hydrazonu
Roztok [ 2,2-/dimethylpropionamido/-3-pyridyl ] -2-f luorf enyl, ethon-hydrazonu (6 g) v 60 ml methanolu a 25 ml 20% vodného hydroxidu sodného se míchá při teplotě refluxu čtyři hodiny, ochladí, míchá s vodou a extrahuje ethylacetátem. Organický extrakt se promyje vodou a suší. Po odfiltrování se rozpouštědlo odstraní a získá se 4,5 g oleje. Tento olej se eluuje přes oxid křemičitý 10% methanolem v dichlormethanu rychlou sloupcovou chromatografií, získá se 3,5 g oleje. Tento olej se převede na dihydrochloridovou sůl v methanolu a odpaří se. Zbytek se rekrystaluje ze směsi methanol-ether, získá se 2,4 g krystalů o t.t. 201-203 °C (rozkl.). Pevná látka se rekrystaluje z 10% methanolu v acetonitrilu, získá se 2,1 g dihydrochloridu /4-amino-3-pyridyl/-2-
-fluorfenylmethanonhydrazonu, 202 až 203 °C (rozkl.).
Analýza:
Pro C19H13C19FN4 vypočteno: 47 ,54 % C; 4,32 % H; 18,48 % N;
nalezeno: 47 ,78 % C; 4,32 % H; 18,60 % N.
Příklad 3
N-[3-/lH-indazol-3-yl/-4-pyridyl]-2,2-dimethylpropanamid
Roztok [4-/2,2-dimethylpropionamido/-3-pyridyl]-2-fluorfenylmethanon-hydrazonu (7 g) v 60 ml dimethylformamidu, obsahujícího mletý uhličitan draselný (8 g), se ohřeje na 145 až 150 °C. Po třech hodinách se směs ochladí, rozmíchá s vodou a extrahuje se ethylacetátem. Sušená (bezvodým síranem hořečnatým) organická vrstva se odfiltruje a odpařením se získá 7,5 g oleje. Olej se spoji s 3,5 g produktu, získaného v předchozím pokuse a eluuje se přes oxid křemičitý 20% ethylacetátem v dichlormethanu rychlou sloupcovou chromatografií, získá se 2,6 g pevné látky, tající při 218 až 220 C. Tato pevná látka se rekrystaluje z acetonitrilu, získá se 2,2 g N-[3-/lH-indazol-3-yl/-4-pyridyl]-2,2-dimethylpropanamidu, t.t. 232 až 233 °C.
Analýza:
Pro C17H18N4O vypočteno: 69,36 % C; 6,16 % H; 19,04 % N; nalezeno: 69,45 % C; 6,12 % H; 19,10 % N.
Příklad 4
3-/lH-Indazol-3-yl/-4-pyridinamin
Roztok N-[3-/lH-indazol-3-yl/-4-pyridyl]-2,2-dimethylpropanamidu (3,6 g) v 70 ml ethanolu a 70 ml 20% vodného hydroxidu sodného se míchá při refluxu šest hodin a pak se ochladí, rozmíchá se s vodou a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou a nasyceným chloridem sodným a pak se suší (bezvodým síranem hořečnatým), zfiltruje se a odpaří, získá se 3 g pevné látky. Tato pevná látka se eluuje přes oxid křemičitý 10% methanolem v dichlormethanu rychlou sloupcovou chromatografií,
-11CZ 280883 B6 získá se 2,2 g pevné látky, t.t. 234 až 236 ’C. Tato pevná látka se rekrystaluje z methanolu, získá se 1,7 g 3-/lH-indazol-3-yl/-4-pyridinaminu, t.t. 237 až 239 °C.
Analýza:
Pro C12H10N4 vypočteno: 68,55 % C; 4,79 % H; 26,66 N;
nalezeno: 68,32 % C; 4,90 % H; 26,47 % N.

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ
    NÁROKY
    1. Indazol-pyridinaminové deriváty obecného vzorce I:
    (I), ve kterém znamená:
    R^ atom vodíku, alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylalkylovou skupinu vzorce ve které Z znamená atom vodíku, halogenu, alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu a aminovou skupinu, n je celé číslo od 1 do 3, a alkylenová skupina obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, nebo acylovou skupinu alkyl-CO nebo aryl-CO, kde alkyl a acyl obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku a aryl znamená skupinu
    -12CZ 280883 B6 ve které Z a n mají stejný výše uvedený význam,
    R2 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo arylalkylovou skupinu stejného významu, jako je uvedeno výše,
    R3 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo arylovou skupinu stejného významu, jako je uvedeno výše,
    X představuje atom vodíku, halogenu, nitroskupinu nebo aminovou skupinu, a farmaceuticky přijatelné adiční soli a vhodné geometrické a optické isomery a jejich racemické smési.
  2. 2. Indazol-pyridinaminové deriváty vzorce I podle nároku 1, ve kterých R-^ znamená atom vodíku nebo acylovou skupinu alkyl-CO nebo aryl-CO, kde alkyl a acyl obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku a aryl má stejný význam, jako bylo uvedeno, a R2 a R3 znamenají atom vodíku.
  3. 3. Indazol-pyridinaminový derivát vzorce I podle nároku 2, kterým je N-[3-(lH-indazol-3-yl)-4-pyridyl]-2,2-dimethylpropanamid nebo farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.
  4. 4. Indazol-pyridinaminový derivát vzorce I podle nároku 2, kterým je 3-(lH-indazol-3-yl)-4-pyridinamin.
  5. 5. Farmaceutický prostředek, který má analgetickou a/nebo dermatologickou účinnost, vyznačující se tím, že obsahuje indazol-pyridinaminový derivát obecného vzorce I podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.
  6. 6. Indazol-pyridinaminové deriváty vzorce I podle nároku 1 pro přípravu léčiva s analgetickou a/nebo dermatologickou účinností .
  7. 7. Indazol-pyridinaminový derivát obecného vzorce II:
    (II) ,
    -13CZ 280883 B6 ve kterém znamená:
    R^ atom vodíku, alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylalkylovou skupinu vzorce
    ----alkyl ve které Z znamená atom vodíku, halogenu, alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu a aminovou skupinu, n je celé číslo od 1 do 3, a alkylenová skupina obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, nebo acylovou skupinu alkyl-CO nebo aryl-CO, kde alkyl a acyl obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku a aryl znamená skupinu ve které Z a n mají výše uvedený význam,
    R2 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, obsahující 1 až
    6 atomů uhlíku, nebo arylalkylovou skupinu stejného významu, jako je uvedeno výše,
    R3 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, obsahující 1 až
    6 atomů uhlíku, nebo arylovou skupinu stejného významu, jako je uvedeno výše, a
    X představuje atom vodíku, halogenu, nitroskupinu nebo aminovou skupinu, a farmaceuticky přijatelné adiční soli a vhodné geometrické a optické isomery a jejich racemické směsi, jako meziprodukt postupu přípravy indazol-pyridinaminových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1.
  8. 8. Indazol-pyridinaminový derivát podle nároku 7 obecného vzorce II, ve kterém R^ znamená atom vodíku nebo acylovou skupinu alkyl-CO nebo aryl-CO, kde alkyl a acyl obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku a aryl má stejný význam, jako bylo uvedeno, a R2 a R3 znamenají atom vodíku.
  9. 9. Indazol-pyridinaminový derivát podle nároku 7 obecného vzorce II, kterým je [4-(2,2-dimethylpropionamido)-3-pyridyl]-2-fluorfenylmethanon-hydrazon a farmaceuticky přijatelná sůl této sloučeniny.
    -14CZ 280883 B6
  10. 10.Způsob přípravy indazol-pyridinaminových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce III:
    (III) , ve kterém mají Rf, R2 v nároku 1, s hydrazinem, za vzniku a X stejný význam, jako bylo sloučeniny obecného vzorce II:
    uvedeno (II) , ve kterém mají Rf, R2, R3 a X stejný význam jako v nároku 1, a takto získaná sloučenina obecného vzorce II potom reaguje s bázickou sloučeninou ve vhodném rozpouštědle.
CS912776A 1990-09-10 1991-09-09 3-/1H-Indazol-3-yl/-4-pyridinaminy, způsob a meziprodukty pro jejich přípravu a jejich použití jako léčiv CZ280883B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/579,751 US5051430A (en) 1990-09-10 1990-09-10 3-(1H-indazol-3-yl)-4-pyridinamines

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS277691A3 CS277691A3 (en) 1992-04-15
CZ280883B6 true CZ280883B6 (cs) 1996-04-17

Family

ID=24318208

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS912776A CZ280883B6 (cs) 1990-09-10 1991-09-09 3-/1H-Indazol-3-yl/-4-pyridinaminy, způsob a meziprodukty pro jejich přípravu a jejich použití jako léčiv

Country Status (20)

Country Link
US (1) US5051430A (cs)
EP (1) EP0475352B1 (cs)
JP (1) JP3042915B2 (cs)
KR (1) KR100203236B1 (cs)
AT (1) ATE123493T1 (cs)
AU (1) AU640590B2 (cs)
CA (1) CA2050875C (cs)
CZ (1) CZ280883B6 (cs)
DE (1) DE69110219T2 (cs)
DK (1) DK0475352T3 (cs)
ES (1) ES2074618T3 (cs)
FI (1) FI914219A (cs)
HU (1) HUT59126A (cs)
IE (1) IE67442B1 (cs)
IL (1) IL99434A (cs)
NO (1) NO913543L (cs)
NZ (1) NZ239692A (cs)
PL (1) PL295728A1 (cs)
PT (1) PT98911B (cs)
ZA (1) ZA917141B (cs)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE904679A1 (en) * 1989-12-27 1991-07-17 Hoechst Roussel Pharma Aminopyridinylmethanols and Aminomethylpyridinamines and¹related compounds, a process for their preparation and their¹use as medicaments
US6897231B2 (en) 2000-07-31 2005-05-24 Signal Pharmaceuticals, Inc. Indazole derivatives as JNK inhibitors and compositions and methods related thereto
US7211594B2 (en) 2000-07-31 2007-05-01 Signal Pharmaceuticals, Llc Indazole compounds and compositions thereof as JNK inhibitors and for the treatment of diseases associated therewith
DE60234510D1 (de) 2001-04-16 2010-01-07 Eisai R&D Man Co Ltd 1h-indazolverbindungen die jnk hemmen
WO2005085227A1 (en) * 2004-03-02 2005-09-15 Smithkline Beecham Corporation Inhibitors of akt activity
CN101213191B (zh) * 2005-03-30 2011-08-24 （株）大熊制药 抗真菌三唑衍生物

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU198036B (en) * 1983-08-22 1989-07-28 Hoechst Roussel Pharma Process for production of derivatives of 3-piperidil-/1h/-indasole and medical preparatives containing them

Also Published As

Publication number Publication date
NZ239692A (en) 1994-01-26
FI914219A (fi) 1992-03-11
PT98911A (pt) 1992-07-31
US5051430A (en) 1991-09-24
KR920006346A (ko) 1992-04-27
NO913543L (no) 1992-03-11
JPH04247079A (ja) 1992-09-03
DE69110219T2 (de) 1995-11-09
EP0475352B1 (en) 1995-06-07
ZA917141B (en) 1992-04-29
AU640590B2 (en) 1993-08-26
DK0475352T3 (da) 1995-10-16
IE913157A1 (en) 1992-03-11
IL99434A0 (en) 1992-08-18
HUT59126A (en) 1992-04-28
IE67442B1 (en) 1996-04-03
HU912901D0 (en) 1992-01-28
CS277691A3 (en) 1992-04-15
EP0475352A1 (en) 1992-03-18
IL99434A (en) 1995-08-31
PL295728A1 (en) 1993-05-04
CA2050875A1 (en) 1992-03-11
KR100203236B1 (ko) 1999-06-15
DE69110219D1 (de) 1995-07-13
ES2074618T3 (es) 1995-09-16
ATE123493T1 (de) 1995-06-15
CA2050875C (en) 2002-07-16
PT98911B (pt) 1999-02-26
FI914219A0 (fi) 1991-09-06
AU8371691A (en) 1992-03-12
NO913543D0 (no) 1991-09-09
JP3042915B2 (ja) 2000-05-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NZ194328A (en) 3-amino-1-(phenyl or pyridyl)-2-pyrazolines:pharmaceutical compositions
US4556671A (en) Pharmaceutical formulations
CZ280883B6 (cs) 3-/1H-Indazol-3-yl/-4-pyridinaminy, způsob a meziprodukty pro jejich přípravu a jejich použití jako léčiv
KR900003368B1 (ko) 신규한 인데노티아졸 유도체의 제조방법
KR100401314B1 (ko) 벤즈이미다졸 유도체 및 그의 약학적으로 허용되는 염
BG60587B1 (bg) Имуностимулиращи 6-арил-5,6-дихидроимидазо(2,1-в)тиазолови производни
CA2048959C (en) 3-(1,2-benzisoxazol-3-yl)-4-pyridinamines and derivatives
JP3917821B2 (ja) チエノピリジン誘導体、その製造法および用途
US4438121A (en) Isoquinoline amidoxime derivatives
HU201082B (en) Enolethers of 6-chloro-4-hydroxy-2-methyl-N-(2-pyridyl)-2H-thieno(2,3-e)-1,2-thiazin-3-carboxylic acid amide-1,1-dioxide, a process for their preparation and their use.
US4038281A (en) Certain 2,7-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-5-ketones
US5166163A (en) 3-(1H-indazol-3-yl)-4-pyridinamines
CZ658590A3 (en) Aminopyridinylmethanols, aminomethylpyridinamines and their derivatives, process of their preparation, pharmaceutical composition containing such compounds and use thereof
JPH02286663A (ja) アゾール―１―アルカンアミドおよびそれらの製法
EP0388659A1 (en) Azole-1-alkanamides as antiarrhythmic agents and preparation thereof
JPH0649067A (ja) ４，５−ジヒドロピラゾロ〔３，４−ａ〕アクリジン類、それらの製造方法および医薬としてのそれらの使用
JPH02286675A (ja) アゾール―１―アルカンアミドおよびそれらの製法
JPH04360868A (ja) トリフルオロメチルピロール誘導体およびこれを含有する肝臓疾患予防、治療薬

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20030909