JPS6377878A - ４、５−ジヒドロ−オキサゾ−ルの新規誘導体、その製造方法及びその使用法 - Google Patents

４、５−ジヒドロ−オキサゾ−ルの新規誘導体、その製造方法及びその使用法

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JPS6377878A
JPS6377878A JP62225453A JP22545387A JPS6377878A JP S6377878 A JPS6377878 A JP S6377878A JP 62225453 A JP62225453 A JP 62225453A JP 22545387 A JP22545387 A JP 22545387A JP S6377878 A JPS6377878 A JP S6377878A
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ディ−テル・ビンデル
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フ−ベルト・ペ−タ−・フエルバ−
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は４．５−ジヒドロ−オキサゾールの新規誘導体
、その製造方法及びその使用法に関する。
胃酸分泌に対して阻害作用を有する置換されたピリジル
スルフィニルベンズイミダゾール及びピリジルスルフィ
ニルチェノイミダゾールは公知でアシ、たとえばこれは
ヨーロッパ特許出願第５１２９号及びヨーロッパ特許出
願第２０１０９４号明細書中に記載されている。しかし
この物質の薬理学的作用特長についてまだ試験されてお
らず、したがってこの物質が人間の治療に有効に使用さ
れるかどうか明らかでないので、更に胃酸分泌■害作用
を有する新規化合物に対して要求がある。
したがって本発明の対象は一般式Ｉ （式中Ａは−ＣＨ＝　ＣＨ−又は−Ｓ−１Ｒ１、Ｒ３及
びＲ４は相互に無関係に水素原子又は低級アルキル基、 Ｒ２は水素原子又は低級アルコキシ基、ｎは０又は１を
示す。） なる４、５−ジヒドロ−オキサゾール及びその製造方法
、この化合物を含有する薬学的調製物、並びにその使用
法にある。
本文中に使用される“低級アルキル基“なる表現は、Ｃ
−原子数１−４の直鎖状又は分枝状飽和炭化水素残基、
たとえばメチル−、エチル−、プロピル−、イソプロピ
ル−、ブチル−又はｔ・ブチル基を示す。′低級アルコ
キシ基“なる表現はＣ−原子数１−４のヒドロキシカル
ホンオキシ基、タトえばメトキシ−、エトキシ−、プロ
ピルオキシ−、インプロピルオキシ−、ブチルオキシ−
又はｔ・ブチルオキシ基を示す。
一般式なる化合物の好ましい基に於てＲ１、Ｒ３及びＲ
４は水素原子又はメチル基、Ｒ２は水素原子又はメトキ
シ基を示す。
一般式１なる化合物のうちその他の好まじりグループは
ｎが１の数を示すものである。
一般式１なる化合物を本発明によれば次の様に製造する
ことができる。すなわち ａ）一般式■ （式中Ａは−ＣＨ＝　ＣＨ−又は−Ｓ−を示す。）なる
化合物と一般式■ Ｒり （式中Ｘはクロル−又はブロム原子、 Ｒ１、Ｒ３及びＲ４は上述の意味を有する。）なる化合
物とを強塩基少なくとも２当量の存在下に反応させ、そ
の後 ｂ）場合によシ一般式Ｔ（式中ｎは０を示す。）なる得
られた化合物と有機過酸又は過酸化水素の当量と反応さ
せ、一般式■なる化合物（式中ｎは１の数を示す。）と
なす。
アルコール、たとえばメタノール、エタノール、インプ
ロパツール等々、好ましくはメタノール中悪濁し、その
際改良された後処理の理由から一般式■なる化合物を過
剰に使用するのが好ましく、次いで強塩基、好ましくは
ＮａＯＨ又はＫＯＨ少なくとも２当量を少量の水に溶解
し、室温で滴下する様にして行われる。
反応時間は出発化合物、溶剤及び温度に無関係に約２−
８時間である。
処理段階ｂ）によれば、スルホオキシド化合物（一般式
Ｉ中のｎが１の数を示す。）が処理段階ａ）により得ら
れたスルフィド化合物（ｎ＝ｏ）から出発して適する酸
化剤で部分的に酸化して得ることができる。この様な酸
化剤としてほぼ小量の有機過酸、たとえば過酢酸、過安
息香酸又はｍ−クロル過安息香酸を反応不活性溶剤、た
とえばメチレンクロリド又はクロロホルム中で約−１０
℃〜−５０℃の温度で又はほぼ小量の３０％Ｈ２Ｏ２で
氷酢酸中で室温で使用するのが好ましい。
一般式１なる化合物は互変異性を受け、一般式１に対す
るすべての互変異性体の形で存在することもできる。
一般式■なる出発化合物は公知である。処理に使用され
る一般式■なる出発化合物は、公知化合物から出発し、
公知方法で製造することができる。特にこれらを反応式
Ｉに従って及び例中の特別な記載に従って合成すること
ができる。
反応式中記載された一般式■（ＦＬＵＫＡ　Ａｒｔ−Ｎ
ｏ。
２５４５０）及びＩＸ（Ｃ，Ｄ、ＨＵＲＤ及びに、　Ｌ
、　ＫＲＥＵＺ　、　Ｊ。
Ａｍ、Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　７４　、２９６５（１９
５２））６る出発化合物は文献上公知である。
一般式Ｉなる化合物は価値ある薬理学的性質を有する。
特にこれは（Ｈ＋Ｉ−に＋）−ＡＴＰアーゼの遮断を生
じ、胃−及び十二指腸潰瘍及び増加した胃酸分泌によっ
て生じるその他の疾病の処置又は予防に人間に対する医
薬として使用することができる。これは酵素テストでヨ
ーロッパ特許第５１２９号明細書に記載された好ましい
物質のオメブラゾールより５倍の効果を示す。
一般式Ｉなる化合物は薬剤として、たとえば薬学的調製
物の形で使用することができる。これは本発明による化
合物を腸内又は腸管外投与に適する、医薬用の無機又は
有機の助剤、例えば水、ゼラチン、アラビアゴム、乳糖
、澱粉、混合物として含有する。薬学的調製物は固形で
、例えば錠剤、糖衣丸、酸剤、カプセル又は液状形で、
例えば溶液、懸濁液又はエマルジョンの形で存在するこ
とができる。場合によりこれを滅菌し及び（又は）助剤
、例えば保存剤、安定化剤又は乳乳化剤、浸透圧を変化
する塩又は緩衝剤を含有する。この調製物はその他の治
療上価値ある物質との組み合せた形で投与することもで
きる。
例１ ５−（４，５−ジヒドロ−２−オキサシリル）−２（（
３，５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル）−、
メチルチオ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（式Ｉ　：　
Ａ＝ＣＨ＝ＣＨ，Ｒ１及びＲ３＝ＣＨ３゜Ｒ３＝ＣＨ３
Ｒ４＝Ｈ、ｎ＝ｏ　） ５−（４，５−ジヒドロ−２−オキサシリル）−１，３
−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−２−チオン（式Ｉ［
：　Ａ＝−ＣＨ＝ＣＨ−）　６．　ＯＯｇ　（２７，４
ミリモル）及び２−クロルメチル−４−メトキシ−８，
５−ジメチルピリジン−ヒドロクロリド６、０８ｇ　（
２７，４ミリモル）をメタノール１２０　ｍｌ中に懸濁
し、１２分以内に２ｎ水性ＮａＯＨ２７，８ｍ１（５５
，６ミリモル）を滴下する。その際温度は３０℃に上昇
する。
更に３時間室温で攪拌し、蒸発乾固し、残留物を水１４
０ｍ１中に取る。氷酢酸の添加によってｐＨ＝４．５に
酸性化し、３回夫々クロロホルム２００ｍ１！で抽出す
る。−緒にされた有機相を硫酸ナトリウム／活性炭を介
して乾燥し、濾過し、蒸発する。残留物をアセトニトリ
ルで浸漬し、結晶を吸引戸数し、５０℃／２０ミｌＪバ
ールで乾燥する。更に精製するために、アセトンから再
結晶する 収量：帯黄色結晶５．６　ｇ　（理論値の５５．５％）
融点＝　１８８−１９０℃（アセトン）出発化合物は次
の様に製造することができる：４−１０ルーＮ−（２−
ヒドロキシエチル）−３−二トロー安息香酸アミド（反
応式の式Ｖ）４−クロル−３−ニトロ−安息香酸６４．
４ｇ（０，３１９モル）全チオニルクロリド４００ｍ１
中に混入攪拌し、３時間還流加熱する。次いで蒸発し、
残留物を無水メチレンクロリド８００　ｒｎ７中に溶解
する。この溶液を一１０℃で無水メチレンクロリド４０
０ｍ１中にエタノールアミン４０．９　ｇ　（０，６７
０モル）を有する溶液に２時間以内で滴下する。
更に８０分攪拌し、沈殿を吸引戸数し、２回夫ｈ　Ｏ，
２５ｎＨＣ１１００ｍ１で、次いで１回水１００ｍ１で
洗滌し、５０℃／２０ミリバールで乾燥する。゛収量：
結晶水１モルを含有する淡黄色粗生成物ｓａ、１ｇ（理
論値の９９％） 融点：　１８０−　［８℃（ジオキサン）４−クロル−
Ｎ−（２−クロルエチル）−３−ニトロ−安息香酸アミ
ド（反応式の式■）４−クロル−Ｎ−（２−ヒドロキシ
エチル）−３−二トロー安息香酸アミド、Ｈ２Ｏ１０１
，０ｇ（０，１８５モル）ヲ一部づつチオニルクロリド
４５０ｍ１中で混入攪拌する。更に３０分室温で攪拌し
、次いで減圧で蒸発する。
収量：帯黄色結晶９９．１ｇ（理論値の９８％）融点：
９４−９６℃（ジオキサン） ２−（４−クロル−３−二トロフェニル）−４，５−ジ
ヒドロ−オキサゾール（反応式の式■）４−クロル−Ｎ
−（２−クロルエチル）−３−二トロ安息香酸アミド９
９．　Ｏｇ　（０，８７６モル）をエタノール８００ｍ
１中で攪拌下７０℃で加熱し、２ｎ水性ＮａＯＨ２１７
ｍ＃　（０，４３４モル）　　を添加する。
更に３０分７０℃で攪拌する。その後蒸発し、残留物を
水中に取る。吸引濾過し、水洗し、５０℃／２０ミリバ
ールで乾燥する。
収量ニア４．２ｇ（理論値の８７％） Ｍ点＝８９−９０℃（ジイソプロピルエーテル）２−（
４−アミノ−３−二トローフェニル）−４，５−ジヒド
ロ−オキサゾール（反応式の式■）２−（４−クロル−
３−二トローフェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾ
ール１０．０ｇ（４４，１ミリモル）を鋼製オートクレ
ーブでｔ−ブチルアミン６０ｍ１中で９時間１２５℃に
加熱する。次いで減圧で蒸発し、乾燥し、微粉末化され
た残留物を８５％０−リン酸２０ｍ１中で８０℃で混入
攪拌する。３０分間８０℃で攪拌する。次いで冷却し、
氷水１２５ｍ１上に注ぎ、酢酸エチル１５ｒｒ＋ｌで層
を形成し、氷冷却下アンモニアでｐＨ＝　８となし、１
０分間烈しく攪拌し、析出した沈殿物を吸引戸数する。
収量：黄色結晶５．７　ｇ　（理論値の６２．３％）融
点：　２１５−２１７℃（メタノール）５−（４，５−
ジヒドロ−２−オキサシリル）−ベンズイミダゾールー
２−チオン （ｎ　：　Ａ＝ＣＨ＝ＣＨ） ２−（４−アミノ−３−ニトロ−フェニル）−４，５−
ジヒドロ−オキサゾール１０．０ｇ（４８，８ミリモル
）をジオキサン８０ｍ１及びメタノール４００　ｍｌ中
に溶解し、中圧−水素化装置中でｗ２−ラネーニッケル
を用いて計算された水素吸収になるまで室温で水素化す
る。触媒を濾過助剤を介して吸引戸数し、Ｆ液を蒸発乾
固する。残留物をエタノール５００ｒｒ１７１！中に溶
解し、ナトリウムメチルキサントゲナート９．４ｇ（７
２，２ミリモル）を加え、３時間還流加熱する。その後
減圧で蒸発し、残留物を水２００ｍ１中に取り、２　ｎ
　ＮａＯＨ１８ｍ７の添加によって溶解する。スプーン
２杯の活性炭を加え、短時間攪拌し、濾過助剤を介して
吸引戸数する。ｐ液を氷酢酸でｐＨ＝　４．５に酸性化
し、析出した沈殿を吸引戸数し、３回水洗する。６０℃
／２０ミリバールで乾燥する。
収量：帯褐色結晶７．４　ｇ　（理論値の６９．９％）
融点＝　２６５−２６８　ｔ’　（２００℃から部分的
に分解）。
例２ ５−（４，５−ジヒドロ−２−オキサシリル）−２−（
（４−メトキシ−２−ピリジル）メチルチオ）−１Ｈ−
ベンズイミダゾール （式Ｉ　：　Ａ＝ＣＨ＝ＣＨ，Ｒ，Ｒ５及びＲ４＝Ｈ、
Ｒ２＝ＯＣＨ３。
ｎ＝０） ５−（４，５−ジヒドロ−２−オキサゾール）＋”ンス
イミダゾールー２−チオ７６．４９ｇ（２９，６ミ！Ｊ
モル）　（式ＩＩ　：　Ａ＝ＣＨ＝ＣＨ）　　及び２−
クロルメチル−４−メトキシピリジン、ヒドロクロリド
５．４６　ｇ　（２８，１ミリモル）をメタノール８０
ｍ１中に懸濁し、１２分以内に２ｎ水性ＮａＯＨ８０ｍ
１（６０ミ’Ｊ　モｋ　）　全滴下ｆ　；ｂ。
その際温度は３０℃に上昇する。更に６時間室温で攪拌
し、蒸発乾固し、残留物を水１２０ｍ１中に取る。氷酢
酸の添加によってｐＨ＝４．５に酸性化し、３回夫々ク
ロロホルム２００ｍ１で抽出する。
−緒にされた有機相を硫酸ナトリウム／活性炭を介して
乾燥し、濾過し、蒸発する。残留物をアセトニ）　ＩＪ
ルで結晶化し、結晶を吸引戸数し、５０℃／２０ミリバ
ールで乾燥する。更に精製するために、アセトンから再
結晶する。
収量：帯黄色結晶５．６０ｇ（理論値の５８．５％）融
点＝　１４７−１４９℃（アセトン）例３ ５−（４，５−ジヒドロ−２−オキサシリル）−２−（
（ピリジル）メチルチオ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール （式Ｉ　：　Ａ＝ＣＨ＝ＣＨ，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３及びＲ
ａ＝Ｈ、ｎ＝０　）５−（４，５−ジヒドロ−２−オキ
サシリル）−Ｘ、ａ−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−
２−チオン６００ｇ　（２７，４ミリモル）（式Ｉｎ　
：　Ａ＝ＣＨ＝ＣＩ■）及び２−クロルメチルピリジン
ヒドロクロリド４．４９ｇ（２７，４ミリモル）をメタ
ノール１２０　ｍｌ中に懸濁し、１０分以内に２ｎ水性
ＫＯＨ２７，５ｍ１（５４，７ミｌＪモル）ヲ滴下シ、
その際温度は２８℃に上昇する。８時間室温で攪拌する
。その後溶剤を留去し、残留物を水２００ｍ１中に取る
。氷酢酸でｐＨ＝　４．５に酸性化し、３口金体で８５
０ｍ＋ｌのメチレンクロリドで振出スる。
−緒にされた有機相を硫酸ナトリウム／活性炭を介して
乾燥し、濾過し、蒸発する。残存する暗褐色油をアセト
ニ）　ＩＪルで結晶化し、結晶を一晩低温冷却棚中で完
結させる。結晶を吸引戸数し、少量の冷アセトニトリル
で洗滌し、５０℃／２０ミリバールで乾燥する。
収量：黄灰色結晶５．７０ｇ（理論値の６７．１％）融
点＝　１７８−１８１℃（アセトン）例４ ５−　（４，５−ジヒドロ−２−オキサシリル）−２−
（（３，５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル）
メチルスルフィニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（式
Ｉ　：　Ａ＝ＣＨ＝ＣＨ，Ｒ１及びＲ３＝　ＣＨ３゜Ｒ
２＝ＯＣＨ３，Ｒ４＝Ｈ、ｎ＝１　）クロロホルム２０
０ｍ１中に５−（４，５−ジヒドロ−２−オキサシリル
）−２−（（３，５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピ
リジル）メチルチオ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール６．
５ｇ（１７，６ミリモル）を含有する溶液に攪拌下−２
０Ｃ〜−１０℃の室温でクロロホルム６５ｍ１！　中Ｋ
　８５％３−クロル過安息香酸３．６５ｇ（１８，０ミ
リモル）を含有する溶液を３０分以内で滴下する。
更に１時間−１０℃で攪拌し、次いで２回飽和炭酸水素
す）　ＩＪウム４０ｍＡで抽出する。水性相を１回クロ
ロホルム５０ｍ１で洗滌し、−緒にされた有機相を硫酸
ナトリウムを介して活性炭の添加下に乾燥し、濾過し、
蒸発する。残留物をエタノールで結晶化し、エタノール
から活性炭の添加下に再結晶する。
収量：帯黄色結晶８．０５　ｇ　（理論値の４５．０％
）融点＝　１１２−１１４℃分解（エタノール）例５ ５−（４，５−ジヒドロ−２−オキサシリル）−２−（
（８，５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル）−
メチルチオ）−３Ｈ−チェノ（（２，８−ｄ）イミダゾ
ール （式Ｉ：Ａ＝Ｓ、Ｒ１及びＲ３＝ＣＨ３、Ｒ２＝ＯＣＨ
３、Ｒ４”Ｈ。
ｎ＝０） ５−（４，５−ジヒドロ−２−オキサシリル）−１，３
−ジヒドロ−チェノ−（２，３−ｄ）イミダゾール−２
−チオン（式ＩＩ　：　Ａ＝　Ｓ　）５．ＯＯｇ（２２
，２モル）及び２−クロルメチル−４−メトキシ−３，
５−ジメチルピリジン−ヒドロクロリド３．４５ｇ（１
５，５ミリモル）をメタノール７０ｍ１中に懸濁し、１
０分以内で２ｎ水性ＮａＯＨ２０ｍ１（４０ミ’Ｊモル
）を滴下する。その際温度は３２℃に上昇する。更に３
時間室温で攪拌し、蒸発乾固し、残留物を水１００ｒｒ
＋ｌ及び氷酢酸２ｍ１ｌ中に取る。３回夫々クロロホル
ム７０ｍ１で抽出する。−緒にされた有機相を硫酸ナト
リウム／活性炭を介して乾燥し、濾過し、蒸発する。
残留物をアセトニトリルで浸漬し、結晶を吸引戸数し、
５０℃／２０ミリバールで乾燥する。
更に精製するために、新たにアセトニトリルから再結晶
する。
収量：帯黄色結晶４．５６ｇ（理論値の７８．４％）融
点＝１９１℃から分解（アセトニトリル）出発化合物を
次の様に製造することができる：５−クロル−Ｎ　−（
２−ヒドロキシエチル）−４−二トロー２−チオフェン
カルボン酸アミド（反応式の式Ｘ） ５−クロル−４−二トロー２−チオフェンカルボン酸ａ
　６．９　ｇ　（０，１７８モル）をチオニルクロリド
１９０ｍ１中に混入攪拌し、３時間還流加熱する。
次い・で過剰のチオニルクロリドを減圧蒸留する。残留
物を無水メチレンクロリド８００ｍ１中に溶解し、この
溶液を一１５℃で無水メチレンクロリド１２０ｍ１中に
エタノールアミン２８．２　ｇ（０，３８０モル）を含
有する溶液に２時間以内に滴下する。更に１時間攪拌し
、析出した沈殿を吸引戸数し、１回ｏ、　２５　ｎ　Ｈ
Ｃｌ　１００　ｍｌで、次いで１回水１００ｍ１で洗滌
し、４０℃／２０ミリバールで乾燥する。
収量：淡黄色結晶３５．７　ｇ　（理論値の８０．１％
）融点＝　１１６−１３８℃（ジオキサン）５−クロル
−Ｎ−（２−クロルエチル）−４−二トロー２−チオフ
ェンカルボン酸アミド（反応式の式Ｍ） チオニルクロリド１８０ｍ１中に室温で５−クロル−Ｎ
−（２−ヒ）”ロキシエチル）−４−ニトロ−２−チオ
フェンカルボン酸アミド３５．５ｇを一部づつ混入攪拌
する。室温で９０分の攪拌後、減圧で蒸発し、４０℃／
２０ミリバールで乾燥する。
収量：淡黄色結晶８７．５　ｇ　（理論値の９８．４％
）融点工１１１−１１４℃（づンゾール）５−アミノ−
Ｎ−（２−クロルエチル）−４−二トロー２−チオフェ
ンカルボン酸アミド（反応式の式ＸＩＩ） 無水ジオキサ７８００　ｍｌ中に５−クロル−Ｎ−（２
−クロルエチル）−４−ニトロ−２−チオフェンカルボ
ン酸アミド３０．Ｏｇ（０，１１１モル）を含有する溶
液中に攪拌下アンモニアガスを導入する。最初の発熱反
応の弱まった後、更に９時間再度のガス導下で攪拌し、
次いで反応混合物を減圧で蒸発する。残留物を水と酢酸
エチルに分配し、相分離する。水性相を更に５回夫々酢
酸エチル１００　ｍｌで抽出し、−緒にされた有機相を
硫酸ナトリウムを介して活性炭の添加下に乾燥し、濾過
し、蒸発する。
収量：黄色結晶２５．７　ｇ　（理論値の９２．３％）
融点＝　２０２−２０８℃（アセトニトリル）５−（４
，５−ジヒドロ−２−オキサシリル）−１，３−ジヒド
ロ−チェノ（２，３−ｄ）イミダゾール−２−チオン（
Ｉ［：Ａ＝８） ５−アミノ−Ｎ−（２−クロルエチル）−４−二トロー
２−チオフェンカルボン酸アミド１０、Ｏｇ（４０，１
ミリモル）をジオキサ７１００ｍ１及びメタノールＩＱ
ＯｍＡ’を溶解し、中圧−水素化装置中で触媒としてＷ
２−ラネーニッケルで計算された水素吸収量になるまで
室温で水素化する。
触媒を濾過助剤を介して吸引戸数し、ナトリウムメチル
キサントゲナート６．８ｇＣ４５，ｏミリモル）を加え
、２．５時間還流加熱する。その後反応混合物を蒸発し
、残留物を水２００ｍ６及び飽和炭酸ナトリウム溶液１
０ｍ７１！中に取る。少量の不溶性残留物を戸去し、氷
酢酸でｐＨ＝４．５に酸性化し、析出した沈殿を吸引戸
数し、３回水洗する。６０℃／２０ミリバールで乾燥す
る。
収量：帯緑結晶ａ、　ａ　ｇ　（理論値の３６．４％）
融点　３００℃（部分的に分解） 例６ ５−（４，５−ジヒドロ−２−オキサシリル）−２−（
（４−メトキシ−２−ピリジル）メチルチオ）−３Ｈ−
チェノ（２，３−ｄ）イミダゾール（式Ｉ　：　Ａ＝Ｓ
　、　Ｒ１ｔＲ３及びＲ４＝Ｈ，Ｒ２＝ＯＣＨ３。
ｎ＝０） ５−（４，５−ジヒドロ−２−オキサシリル）−１，３
−ジヒドロ−チェノ−（２，３−ｄ）イミダゾール−２
−チオン（式Ｉｆ　：　Ａ＝　Ｓ　）２．７０ｇ（１２
，０ミリモル）及び２−クロルメチル−４−メトキシピ
リジンヒドロクロリド２．０９　ｇ（１０，８ミリモル
）をメタノール４０ｍｄ中に懸濁し、１５分以内で２ｎ
水性ＫＯＨ１３ｍ１（２６，０ミリモル）を滴下する。
その場合温度は２８℃に上昇する。更に７時間室温で攪
拌し、蒸発乾固し、残留物を水５０ｍ１中に取り、氷酢
酸でｐＨ＝４．５に酸性化する。３目金体で１５０ｍ１
のりロロホルムで抽出する。二緒にされた有機相を硫酸
ナトリウム／活性炭を介して乾燥し、濾過し、蒸発する
。残留物をアセトニトリルで浸漬し、結晶を吸引戸数し
、５０℃／２０ミリバールで乾燥する。
更に精製するために新たにアセトニトリルから再結晶す
る。
収量：帯黄色結晶２．３８　ｇ　（理論値の６２．４％
）融点＝１８２℃から分解（アセトニトリル）例７ ５−（４，５−ジヒドロ−２−オキサシリル）−２−（
（２−ピリジル）メチルチオ）−３Ｈ−チェノ−（２，
３−ｄ）イミダゾール（式Ｉ　：　Ａ＝Ｓ　、Ｒ１，Ｒ
２，Ｒ５及びＲ４＝Ｈ、ｎ　＝　Ｏ）５−（４，５−ジ
ヒドロ−２−オキサシリル）−１，３−ジヒドロ−チェ
ノ−（２，８−ｄ）イミダゾール−２−チオン（式ＩＩ
　：　Ａ＝　Ｓ　）　１．５０ｇ（６，６６ミリモル）
及び２−クロルメチルピリジン、ヒドロクロリド０．７
６　ｇ　（４，６３ミリモル）をメタノール４０ｍ１中
に懸濁し、１５分以内で２ｎ水性ＫＯＨ７ｍ１（１４ミ
リモル）を滴下する。その場合温度は３１℃に上昇する
。２時間後蒸発乾固し、残留物を水６　’Ｏｔ’ｍｌ及
び氷酢酸１、５　ｍｌ中に取シ、３回夫々５０ｍ１のメ
チレンクロリドで抽出する。−緒にされた有機相を硫酸
す）　ＩＪウム／活性炭を介して乾燥し、濾過し、蒸発
する。残留物をアセトニトリルで浸漬し、結晶を吸引戸
数し、５０℃／２０ミリバールで乾燥する。
更に精製するために新たにアセトニトリルから再結晶す
る。
収量：帯黄色結晶１．２８ｇ（理論値の８７．３％）融
点＝１６８℃から分解（アセトニ）　ＩＪル）例８ ５−（４，５−ジヒドロ−２−オキサシリル）−２−（
（３，５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル）メ
チルスルフィニル）−８Ｈ−チェノ（２，３−ｄ）イミ
ダゾール （式ｎ：Ａ＝ｓ、Ｒ１及びＲ３＝ＣＨ３、Ｒ３＝ＣＨ３
、Ｒ４＝Ｈ。
ｎ＝１） クロロホルム１００　ｍＪ中に５−（４，５−ジヒドロ
−２−オキサシリル）−２−（（８，５−ジメチル−４
−メトキシ−２−ピリジル）メチルチオ）−３Ｈ−チェ
ノ−（２，３−ｄ）イミダゾール８．０ｇ（８，ｏｘミ
リモル）を含有する溶液に攪拌下−２５℃〜−２０℃の
温度でクロロホルム４０ｍ１中に８５％３−クロル過安
息香酸１、ｓａｇ（ｓ、ｏ１ミリモル）を含有する溶液
を８０分以内で滴下する。更に１時間−２０℃で攪拌し
、次いで２回飽和炭酸水素ナトリウム２０ｍ１で抽出す
る。水性相を１回クロロホルム５０ｍ１で洗滌し、−緒
にされた有機相を硫酸ナトリウムを介して活性炭の添加
下に乾燥し、濾過し、蒸発する。残留物をアセトニトリ
ルで結晶化し、エタノールから活性炭の添加下に再結晶
する。
収量：帯黄色結晶２．８０　ｇ　（理論値の８９．５％
）融点＝１３１℃から分解 例９ ５−（４，５−ジヒドロ−２−オキサゾール）−２−（
（２−ピリジル）メチルスルフィニル）−８Ｈ−チェノ
（２，３−ｄ）イミダゾール（式Ｉ　：　Ａ＝Ｓ　＋Ｒ
１，Ｒ２，Ｒ３及びＲ４＝Ｈ１ｎ＝１）５−（４，５−
ジヒドロ−２−オキサシリル）−２−（（２−ピリジル
）−メチルチオ）−３Ｈ−チェノ−（２，８−ｄ）イミ
ダゾール１．００ｇ（８，１６ミＩＪモル）を氷酢酸１
５ｍ１中に取り、５℃−１０℃で３０％Ｈ２Ｏ２０１６
ｇ　（８，１６ミリモル）を滴下加える。更に３０分間
室温で攪拌し、水１００　ｍｌで希釈し、３回夫々８０
ｍ１Ｊのメチレンクロリドで抽出する。−緒にされた有
機相を炭酸水素ナトリウム溶液で洗滌し、硫酸ナトリウ
ムを介して乾燥し、濾過し、蒸発する。
収量：帯黄色結晶０．６４ｇ（理論値の６０．９％）融
点＝１９０℃から分解 例１０ 比較例に於てオキサゾール（ヨーロッパ特許５１２９号
の好ましい化合物）の阻害作用及び本発明の例４の化合
物（物質Ａ）をＨ＋／に±−１−七− ＡＴＰ　ａｓｅ　について試験し、ＩＣ５０を計算する
。
オメプラゾール　　　　　　　　２８．０物質　Ａ５．
３ コ（７）比較は、物質ＡがＨ＋／に＋−ＡＴＰ　ａｓｅ
をオメブラゾールに比して約５倍より強く阻害すること
を示す。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １）一般式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I （式中Ａは−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｓ−、 Ｒ＿１、Ｒ＿３及びＲ＿４は相互に無関係に水素原子又
    は低級アルキル基、 Ｒ＿２は水素原子又は低級アルコキシ基、 ｎは０又は１を示す。） なる４，５−ジヒドロ−オキサゾール。 ２）ｎは１の数を示す特許請求の範囲第１項記載の化合
    物。 ３）Ｒ＿１、Ｒ＿３及びＲ＿４は水素原子又はメチル基
    、Ｒ＿２は水素原子又はメトキシ基を示す特許請求の範
    囲第１項又は第２項記載の化合物。 ４）ａ）一般式II ▲数式、化学式、表等があります▼II （式中Ａは−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｓ−を示す。） なる化合物と一般式III ▲数式、化学式、表等があります▼III （式中Ｘはクロル−又はブロム原子、 Ｒ＿１、Ｒ＿３及びＲ＿４は相互に無関係に水素原子又
    は低級アルキル基、 Ｒ＿２は水素原子又は低級アルコキシ基を示す。） なる化合物とを強塩基少なくとも２当量の存在下に反応
    させ、その後 ｂ）場合により一般式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I （式中ｎは０を示す。） なる得られた化合物と有機過酸又は過酸化水素の当量と
    反応させ、一般式 I なる化合物（式中ｎは１の数を示
    す。）となすことを特徴とする、上記一般式 I なる化
    合物の製造方法。 ５）一般式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I （式中Ａは−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｓ−、 Ｒ＿１、Ｒ＿３及びＲ＿４は相互に無関係に水素原子又
    は低級アルキル基、 Ｒ＿２は水素原子又は低級アルコキシ基、 ｎは０又は１を示す。） なる４，５−ジヒドロ−オキサゾール、 を通常の助剤及び担体と組合せて含有する薬学的調製物
    。 ６）有効物質として一般式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I （式中Ａは−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｓ−、 Ｒ＿１、Ｒ＿３及びＲ＿４は相互に無関係に水素原子又
    は低級アルキル基、 Ｒ＿２は水素原子又は低級アルコキシ基、 ｎは０又は１を示す。） なる４，５−ジヒドロ−オキサゾールを含有する、増加
    した胃酸分泌を引き起こす疾病の処置及び予防用薬剤。
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Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU6551198A (en) * 1997-05-30 1998-12-30 Dr. Reddy's Research Foundation Novel benzimidazole derivatives as antiulcer agents, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6852739B1 (en) * 1999-02-26 2005-02-08 Nitromed Inc. Methods using proton pump inhibitors and nitric oxide donors
AU775995B2 (en) 1999-06-07 2004-08-19 Nycomed Gmbh Novel preparation and administration form comprising an acid-labile active compound
US7211590B2 (en) * 2002-08-01 2007-05-01 Nitromed, Inc. Nitrosated proton pump inhibitors, compositions and methods of use
WO2004112756A1 (en) 2003-06-26 2004-12-29 Isa Odidi Proton pump-inhibitor-containing capsules which comprise subunits differently structured for a delayed release of the active ingredient
ATE531361T1 (de) * 2004-05-07 2011-11-15 Nycomed Gmbh Neue pharmazeutische dosierform und herstellungsverfahren
US8394409B2 (en) 2004-07-01 2013-03-12 Intellipharmaceutics Corp. Controlled extended drug release technology
US10624858B2 (en) 2004-08-23 2020-04-21 Intellipharmaceutics Corp Controlled release composition using transition coating, and method of preparing same
US10064828B1 (en) 2005-12-23 2018-09-04 Intellipharmaceutics Corp. Pulsed extended-pulsed and extended-pulsed pulsed drug delivery systems
US9561188B2 (en) * 2006-04-03 2017-02-07 Intellipharmaceutics Corporation Controlled release delivery device comprising an organosol coat
US10960077B2 (en) 2006-05-12 2021-03-30 Intellipharmaceutics Corp. Abuse and alcohol resistant drug composition

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4045564A (en) * 1974-02-18 1977-08-30 Ab Hassle Benzimidazole derivatives useful as gastric acid secretion inhibitors
SE7804231L (sv) * 1978-04-14 1979-10-15 Haessle Ab Magsyrasekretionsmedel
GB8305245D0 (en) * 1983-02-25 1983-03-30 Fujisawa Pharmaceutical Co Imidazo-heterocyclic compounds
SE8404065D0 (sv) * 1984-08-10 1984-08-10 Haessle Ab Novel biologically active compounds
FI861772A (fi) * 1985-05-07 1986-11-08 Chemie Linz Ag Nya tieno(2,3-d)imidazolderivat och foerfarande for deras framstaellning.
ES2032394T3 (es) * 1986-02-20 1993-02-16 Hoechst Aktiengesellschaft Procedimiento para preparar derivados de tienoimidazol sustituidos.

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