NO165195B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive nye derivater am 4,5-dihydro-oksazolyl-2-((2-pyridyl)-metyl-tio- eller metylsulfinyl)-benz- eller tienoimidazoler. - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive nye derivater am 4,5-dihydro-oksazolyl-2-((2-pyridyl)-metyl-tio- eller metylsulfinyl)-benz- eller tienoimidazoler. Download PDFInfo
- Publication number
- NO165195B NO165195B NO873722A NO873722A NO165195B NO 165195 B NO165195 B NO 165195B NO 873722 A NO873722 A NO 873722A NO 873722 A NO873722 A NO 873722A NO 165195 B NO165195 B NO 165195B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- dihydro
- formula
- pyridyl
- mmol
- general formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 4
- -1 2-PYRIDYL Chemical class 0.000 title description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 17
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 10
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 150000004967 organic peroxy acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 108091006112 ATPases Proteins 0.000 abstract description 3
- 102000057290 Adenosine Triphosphatases Human genes 0.000 abstract description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 abstract description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 abstract description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 abstract description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 2
- IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazoline Chemical class C1CN=CO1 IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 23
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 18
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 10
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 10
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 10
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 9
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SKMNWXHVKPVMCW-UHFFFAOYSA-N 5-(4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)-1,3-dihydrothieno[2,3-d]imidazole-2-thione Chemical compound S1C=2NC(=S)NC=2C=C1C1=NCCO1 SKMNWXHVKPVMCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- SBQLYHNEIUGQKH-UHFFFAOYSA-N omeprazole Chemical compound N1=C2[CH]C(OC)=CC=C2N=C1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SBQLYHNEIUGQKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 3
- XVVKPURRUPCOHQ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chloro-3-nitrophenyl)-4,5-dihydro-1,3-oxazole Chemical compound C1=C(Cl)C([N+](=O)[O-])=CC(C=2OCCN=2)=C1 XVVKPURRUPCOHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PBDFBZPTRXMFBL-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-4-methoxypyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=NC(CCl)=C1 PBDFBZPTRXMFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JPMRGPPMXHGKRO-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine hydrochloride Chemical compound Cl.ClCC1=CC=CC=N1 JPMRGPPMXHGKRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTBKOFANTANWTK-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(pyridin-2-ylmethylsulfanyl)-1h-thieno[2,3-d]imidazol-5-yl]-4,5-dihydro-1,3-oxazole Chemical compound C=1C=CC=NC=1CSC(NC=1C=2)=NC=1SC=2C1=NCCO1 XTBKOFANTANWTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBUADTTWTMWEEG-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methylsulfanyl]-1h-thieno[2,3-d]imidazol-5-yl]-4,5-dihydro-1,3-oxazole Chemical compound COC1=C(C)C=NC(CSC=2NC=3SC(=CC=3N=2)C=2OCCN=2)=C1C VBUADTTWTMWEEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPGKBPAXMMBIS-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methylsulfanyl]-3h-benzimidazol-5-yl]-4,5-dihydro-1,3-oxazole Chemical compound COC1=C(C)C=NC(CSC=2NC3=CC=C(C=C3N=2)C=2OCCN=2)=C1C VYPGKBPAXMMBIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SZWWYYXOPBOPPF-UHFFFAOYSA-N 4-(4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)-2-nitroaniline Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(N)=CC=C1C1=NCCO1 SZWWYYXOPBOPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JMHKRFZCFRFNJS-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-(2-chloroethyl)-3-nitrobenzamide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C(=O)NCCCl)=CC=C1Cl JMHKRFZCFRFNJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMMVJUABCIHELF-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-(2-hydroxyethyl)-3-nitrobenzamide Chemical compound OCCNC(=O)C1=CC=C(Cl)C([N+]([O-])=O)=C1 PMMVJUABCIHELF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MOIGMXUXOBFNLU-UHFFFAOYSA-N 5-(4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)benzimidazole-2-thione Chemical compound C=1C2=NC(=S)N=C2C=CC=1C1=NCCO1 MOIGMXUXOBFNLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RDENQVWOYNZEIW-UHFFFAOYSA-N 5-amino-n-(2-chloroethyl)-4-nitrothiophene-2-carboxamide Chemical compound NC=1SC(C(=O)NCCCl)=CC=1[N+]([O-])=O RDENQVWOYNZEIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PHPHFQYIWLTXOG-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-n-(2-chloroethyl)-4-nitrothiophene-2-carboxamide Chemical compound [O-][N+](=O)C=1C=C(C(=O)NCCCl)SC=1Cl PHPHFQYIWLTXOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RLWWLCIJTTTXRJ-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-n-(2-hydroxyethyl)-4-nitrothiophene-2-carboxamide Chemical compound OCCNC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=C(Cl)S1 RLWWLCIJTTTXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 2
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 2
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- HSFQBFMEWSTNOW-UHFFFAOYSA-N sodium;carbanide Chemical group [CH3-].[Na+] HSFQBFMEWSTNOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- LCJDHJOUOJSJGS-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-1-ium;chloride Chemical compound Cl.COC1=C(C)C=NC(CCl)=C1C LCJDHJOUOJSJGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTYKJVJJSBDMCC-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(pyridin-2-ylmethylsulfanyl)-3h-benzimidazol-5-yl]-4,5-dihydro-1,3-oxazole Chemical compound C=1C=CC=NC=1CSC(NC1=CC=2)=NC1=CC=2C1=NCCO1 QTYKJVJJSBDMCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCSXSRBTEVTFAY-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(pyridin-2-ylmethylsulfinyl)-1h-thieno[2,3-d]imidazol-5-yl]-4,5-dihydro-1,3-oxazole Chemical compound N=1C=2SC(C=3OCCN=3)=CC=2NC=1S(=O)CC1=CC=CC=N1 DCSXSRBTEVTFAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTKJDTSZXHBFFH-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methylsulfinyl]-1H-thieno[2,3-d]imidazol-5-yl]-4,5-dihydro-1,3-oxazole Chemical compound COC1=C(C)C=NC(CS(=O)C=2NC=3C=C(SC=3N=2)C=2OCCN=2)=C1C QTKJDTSZXHBFFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUSMPHWTVZDIDV-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[(4-methoxypyridin-2-yl)methylsulfanyl]-1h-thieno[2,3-d]imidazol-5-yl]-4,5-dihydro-1,3-oxazole Chemical compound COC1=CC=NC(CSC=2NC=3SC(=CC=3N=2)C=2OCCN=2)=C1 BUSMPHWTVZDIDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-amino-1h-indol-3-yl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound C1=C(N)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIJYDUXAVSRNAQ-UHFFFAOYSA-N 5-(4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)-1,3-dihydrobenzimidazole-2-thione Chemical compound C1=C2NC(=S)NC2=CC=C1C1=NCCO1 LIJYDUXAVSRNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZKDYXWPDMALDM-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-4-nitrothiophene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=C(Cl)S1 FZKDYXWPDMALDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFXQXFGFOLXAPO-UHFFFAOYSA-N 96-99-1 Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)C([N+]([O-])=O)=C1 DFXQXFGFOLXAPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009519 pharmacological trial Methods 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører f reinstill ing av nye derivater av 4,5-dihydro-oksazolyl-2-((2-pyridyl)-metyltio-eller metylsulfinyl-benz- eller tienoimidazoler med terapeut-
isk aktivitet.
Substituerte pyridylsulfinylbenzimidazoler og pyridylsul fi - nyltienoimidazoler med en hemningsvirkning på magesyresekre-sjonen er kjente og er beskrevet f.eks. i EP-A 5129 og EP-A
201 094. Imidlertid er den farmakologiske virkningsprofi len for disse stoffene fremdeles ikke utprøvd, og det er følgelig ikke klart om disse stoffene virkelig lar seg anvende innen humanterapien, det består derfor fremdeles et behov for nye forbindelser med magesaftsekresjons-hemmende virkning.
Gjenstand for oppfinnelsen er følgelig en fremgangsmåte til fremstilling av nye derivater av 4,5-dihydro-oksazolyl-2-((2-pyridyl )-metyltio- eller metylsulfinyl)-benz- eller tienoimidazoler av den generelle formel I,
hvori
A er -CH=CH- eller -S-,
Rj_, R3 og R4 står uavhengig av hverandre for hydrogen eller C1-C4-alkyl,
R2 står for hydrogen eller C^-C^alkoksy, og n står for 0 eller 1.
Det i beskrivelsen anvendte uttrykket "C^-C^alkyl" betegner rettkjedede eller forgrenede mettede hydrokarbongrupper med 1-4 karbonatomer, som f.eks.metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, tert.-butyl. Uttrykket lavere alkoksy vedrører hydrokarbonoksygrupper med 1-4 karbonatomer, f.eks.metoksy, etoksy, propyloksy, isopropyloksy, butyloksy, tert.-butyloksy.
I en foretrukket gruppe av forbindelser av formel I betyr R^ , R3 og R4 hydrogen eller metyl og R2 hydrogen eller metoksy.
En ytterligere foretrukket gruppe av forbindelser av den generelle formel I er de hvori n står for tallet 1.
Forbindelsene av den generelle formel I kan ifølge oppfinnelsen fremstilles ved at man
a); omsetter en forbindelse av den generelle formel II
hvori A hai' den ved formel I angitte betydning, med en
forbindelse av den generelle formel III,
hvori X står for klor eller brom og R^, R2, R3 og R4 har den ved formel I angitte betydning, i nærvær av minst 2 ekvivalenter av en sterk base, hvoretter man
b) eventuelt omsetter den derved oppnådde forbindelsen av den generelle formel I, hvori n = 0, med ekvivalente mengder av
en organisk persyre eller hydrogenperoksyd til en forbindelse av den generelle formel I, hvori n står for tallet 1.
Omsetningen ifølge fremgangsmåtetrinn a) gjennomføres fordelaktig på en slik måte at man suspenderer forbindelsene av formel II og III i et inert organisk oppløsningsmiddel, eksempelvis i en lavtkokende alifatisk alkohol, som metanol, etanol, isopropanol og lignende, fortrinnsvis i metanol, hvorved man for å oppnå bedre opparbeidbarhet anvender forbindelsen av formel II i overskudd og deretter dråpevis tilsetter minst 2 ekvivalenter av en sterk base, fortrinnsvis NaOH eller KOH, oppløst i noe vann, ved romtemperatur.
Reaksjonstiden utgjør, avhengig av utgangsforbindelsene, oppløsningsmidlet og temperaturen, ca. 2-8 timer.
Ifølge fremgangsmåtetrinn b) kan sulfoksydforbindelsene, hvori n i den generelle formelen I stå for tallet 1, oppnås med utgangspunkt i de ifølge fremgangsmåtetrinn a) oppnådde sulfidforbindelsene med betydningen for n=0 ved partiell oksydasjon med egnede oksydasjonsmidler. Som slike oksydasjonsmidler anvendes fortrinnsvis tilnærmet ekvivalente mengder av en organisk persyre som pereddiksyre, perbenzosyre eller m-klorperbenzosyre, i et reaksjonsinert oppløsnings-middel, f.eks. metylenklorid eller kloroform, ved tempera-turer mellom -10°C og -50°C, eller tilnærmet ekvivalente mengder 30$ H2O2 i Iseddik ved romtemperatur.
Forbindelsene av den generelle formel I viser tautomeri og kan følgelig også foreligge i alle tautomere former av formel
I.
Utgangsforbindelsene av den generelle formel III er kjente. De for fremgangsmåten anvendte utgangsforbindelsene av den generelle formel III kan fremstilles med utgangspunkt i kjente produkter på i og for seg kjent måte. Spesielt kan det syntetiseres ifølge reaksjonsskjema I og ifølge de spesifikke angivelsene i eksemplene. De i reaksjonsskjemaet angitte utgangsforbindelsene av formelen IV (FLUKA art.nr. 25450) og IX (CD. HURD og K.L. KREUZ, J.Am.Chem. Soc. 74, 2965 (1952) er kjente fra litteraturen. Forbindelsene av den generelle formel I har verdifulle farmakologiske egenskaper. Spesielt bevirker de en blokkade av (H+ + K<+>)-ATPase og kan følgelig anvendes eksempelvis til behandling eller profylakse av mage- og tolvfingertarmsår og andre sykdommer som er forårsaket av forhøyet magesyresekresjon innenfor humanmedisinen. De har ved enzymtest vist seg fem ganger så virksomme som omeprazol, det foretrukne stoffet ifølge EP 5129.
Eksempel 1: 5-(4,5-dihydro-2-oksazolyl)-2-((3,5-dimetyl-4-metoksy-2 - pyridyl)-metyltio)-lH-benzimidazol
(Formel I: A=CH=CH, % og R3=CH3, R2=0CH3 R4=H, n=0)
6,00 g (27,4 mmol) 5 , (4,5-dihydro-2-oksazolyl)-l,3-dihydro-benzimidazol-2-tion (formel II: A=CH=CH) og 6,08 g (27,4 mmol ) 2-klormetyI-4-metoksy-3,-dimetylpyridin-hydroklorid suspenderes i 120 ml metanol og tilsettes dråpevis i løpet av 12 minutter 27,8 ml (55,6 mmol) 2N vandig NaOH. Ved dette stiger temperaturen til 30°C. Det omrøres i ytterligere 3 timer ved romtemperatur, inndampes til tørrhet og resten opptas i 140 ml vann. Ved tilsats av iseddik surgjørs til pH = 4,5, og det ekstraheres tre ganger med 200 ml kloroform. De samlede organiske fasene tørkes over natriumsulfat/aktivt kull, filtreres og Inndampes. Resten digereres med acetonitril, krystallene frasuges og tørkes ved 50°C/20 mbar. For ytterligere rensing omkrystalliseres fra aceton.
Utbytte: 5,6 g gulaktige krystaller (55,5% av teoretisk) Frysepunkt = 188-190°C (aceton).
Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger:
4-klor-N-(2-hydroksyetyl)-3-nitrobenzosyreamid
(Formel V i reaksjonsskjemaet)
64,4 g (0,319 mol) 4-klor-3-nitrobenzosyre innrøres i 400 ml tionylklorid og oppvarmes i 3 timer under tilbakestrømning.
Deretter inndampes og resten oppløses i 300 ml absolutt metylenklord. Denne oppløsningen tilsettes dråpevis ved -10°C til en oppløsning av 40,9 g (0,670 mol) etanolamin i 400 ml absolutt metylenklorid i løpet av 2 timer. Det omrøres i ytterligere 30 minutter, bunnfallet frasuges, vaskes to ganger med 100 ml 0,25 N HC1 og en gang med 100 ml vann og tørkes ved 50°C/20 mbar.
Utbytte: 83,1 g klart gult råprodukt, inneholder 1 mol krystallvann (99$ av teoretisk)
Frysepunkt = 130-133°C (dioksan)
4-klor-N-(2-kloretyl)-3-nitrobenzosyreamid
(Formel VI i reaksjonsskjemaet)
101,0 g (0,385 mol) 4-klor-N-(2-hydroksyetyl )-3-nitrobenzo-syreamid. EtøO innrøres porsjonsvis i 450 ml tionylklorid. Det omrøres i 30 minutter ved romtemperatur og inndampes deretter i vakuum.
Utbytte: 99,1 g gulaktige krystaller (98$ av teoretisk) Frysepunkt = 94-96°C (dioksan)
2-(4-klor-3-nitrofenyl)-4,5-dihydro-oksazol
(Formel VII i reaksjonsskjemaet)
99,0 g (0,376 mol) 4-klor-N-(2-kloretyl)-3-nitrobenzosyreamid oppvarmes i 800 ml etanol under omrøring til 70° C og tilsettes 217 ml (0,434 mol) 2N vandig NaOH. Det omrøres i ytterligere 30 minutter ved 70°C. Deretter inndampes og resten opptas I vann. Det frasuges, vaskes med vann og tørkes ved 50°C/20 mbar.
Utbytte: 74,2 g (87* av teoretisk)
Frysepunkt = 89-90°C (di isopropyleter )
2-(4-amino-3-nitrofenyl)-4,5-dihydrooksazol
(Formel VIII i reaksjonsskjemaet)
10,0 g (44,1 mmol) 2-(4-klor-3-nltrofenyl)-4,5-dihydrooksazol oppvarmes i en stålautoklav i 60 ml tert.-butylamin 1 9 timer til 125°C. Deretter inndampes i vakuum opg den tørre, finpulveriserte resten innrøres i 20 ml 85* o-fosforsyre ved 80°C. Det omrøres i 30 minutter ved 80°C. Deretter avkjøles, helles på 125 ml isvann, dekkes med 15 ml etylacetat, bringes under isavkjøling med ammoniakk til pH = 8, omrøres kraftig i 10 minutter og det utfelte bunnfallet frasuges. Det vaskes med vann og litt etylacetat og tørkes ved 50°C/20 mbar.
Utbytte: 5,7 g gule krystaller (62,3* av teoretisk) Frysepunkt = 215-217°C (metanol)
5-(4,5-dihydro-2-oksazolyl)-benzimidazol-2-tion
(II: A = CH=CH)
10,0 g (48,3 mmol) 2- (4-amino-3-nitrofenyl)-4,5-dihydrooksa-zol oppløses i 80 ml dioksan og 400 ml metanol og hydreres i en middeltrykk-hydreringsapparatur med V^-Raney-nikkel inntil beregnet hydrogenopptak ved romtemperatur. Katalysatoren avsuges over et f iltreringshjelpemiddel og filtratet inndampes til tørrhet. Resten oppløses I 500 ml etanol, 9,4 g (72,2 mmol) natriummetylxantogenat tilsettes og oppvarmes i 3 timer under tilbakestrømning. Deretter inndampes i vakuum, resten opptas i 200 ml vann og oppløses ved tilsats av 13 ml 2N NaOH. Det blandes med 2 skjeer aktivt kull, omrøres kort og frasuges over et filtreringshjelpemiddel. Filtratet sur-gjøres med iseddik til pH = 4,5, det utfelte bunnfallet frasuges og vaskes tre ganger med vann. Det tørkes ved 60°C/20 mbar.
Utbytte: 7,4 g brunaktige krystaller (69,9* av teoretisk) Frysepunkt = 265-268°C (delvis dekomponert over 200°C)
Eksempel 2: 5- ( 4 , 5-dihydro-2-oks,azol )-2-( (4-metoksy-2-pyridyl )metyltio )-lH-benzimidazol
(Formel I: A = CH=CH, ' R1, R3 og R4 = H, R2 = 0CH3, n = 0)
6,49 g (29,6 mmol) 5-(4,5-dihydro-2-oksazolyl)-benzimidazol-2-tion (formel II: A=CH=CH) og 5,46 g (28,1 mmol) 2-klor-metyl-4-metoksypyridinhydroklorid suspenderes i 80 ml metanol og tilsettes dråpevis i løpet av 12 minutter 30 ml (60 mmol) 2N vandig NaOH. Derved stiger temperaturen til 30°C. Det omrøres ytterligere 6 timer ved romtemperatur, inndampes til tørrhet og resten opptas i 120 ml vann. Ved tilsats av iseddik surgjøres til pH = 4,5 og det ekstraheres tre ganger, hver gang med 200 ml kloroform. De samlede organiske fasene tørkes over natriumsulfat/aktivkull, filtreres og inndampes.-Resten krystalliseres med acetonitril, krystallene frasuges og tørkes ved 50°C/20 mbar. For ytterligere rensing omkrystalliseres fra aceton.
Utbytte: 5,60 g gulaktige krystaller (58,5* av teoretisk) Frysepunkt = 147-149°C (aceton)
Eksempel 3: 5-(4,5-dihydro-2-oksazolyl)-2-((2-pyridyl)metyltio)-lH-benzimidazol
(Formel I: A - CH=CH, H1, R2, R3 og R4 = H, n = 0)
6,00 g (27,4 mmol) 5-(4,5-dihydro-2-oksazolyl)-l,3-dihydro-benzimidazol-2-tion (formel II: A = CH=CH) og 4,49 g (27,4 mmol) 2-klormetylpyridinhydroklorid suspenderes i 120 ml metanol og tilsettes dråpevis i løpet av 10 minutter 27,5 ml (54,7 mmol) 2N vandig K0H, hvorved temperaturen stiger til 28° C. Det omrøres i 8 timer ved romtemperatur, deretter avdestilleres oppløsnlngsmidlet og resten opptas i 120 ml vann. Det surgjøres med Iseddik til pH = 4,5 og utristes tre ganger med totalt 350 ml metylenklorid. De samlede organiske fasene tørkes over natriumsulfat/aktivkull, filtreres og inndampes. Den gjenværende mørkebrune oljen krystalliseres med acetonitril og krystallisasjonen fullstendiggjøres over natten i fryseskap. Krystallene frasuges, vaskes med litt kald acetonitril og tørkes ved 50°C/20 mbar.
Utbytte: 5,70 g beige krystaller (67,1* av teoretisk) Frysepunkt = 178-181'C (aceton)
Eksempel 4: 5 - ( 4 ,5-dihydro-2-oksazolyl)-2-((3,5-dImety1-4-metoksy-2 - pyridyl)metylsulflnyl)-lH-benzimidazol
(Formel I: A=CH=CH, H1 og R3=CH3, R2=0CH3, R4=H, n=l)
Til en oppløsning av 6,5 g (17,6 mmol) 5-(4,5-dihydro-2-oksazolyl )-2-((3,5-dimetyl-4-metoksy-2-pyridyl)metyltio)-lH-benzimidazol I 200 ml kloroform tilsettes det dråpevis under omrøring ved en temperatur mellom -12 og -10°C en oppløsning av 3,65 g (18,0 mmol) 85* 3-klorperbenzosyre i 65 ml kloroform i løpet av 30 minutter. Det omrøres i ytterligere 1 time ved -10°C og ekstraheres deretter to ganger med 40 ml mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning. De vandige fasene vaskes en gang med 50 ml kloroform, og de samlede organiske tørkes over natriumsulfat under tilsats av aktivkull, filtreres og inndampes. Resten krystalliseres med etanol og omkrystalliseres fra etanol under tilsats av aktivkull.
Utbytte: 3,05 g gulaktige krystaller (45,0* av teoretisk) Frysepunkt = 112-114°C, dekomponering (etanol)
Eksempel 5: 5 -(4,5-dihydro-2-oksazoly1)-2-((3,5-dimetyl-4-metoksy-2-pyridyl)-metyltio)-3H-tieno-(2,3-d)imidazol
(Formel I: A = S, R^ og R3 = CH3, R2 = 0CH3, R4 = H, n = 0)
5,00 g (22,2 mmol) 5-(4,5-dihydro-2-oksazolyl)-l,3-dihydro-tieno-(2,3-d )imidazol-2-tion (formel II: A = S) og 3,45 g (15,5 mmol) 2-klormetyl-4-metoksy-3,5-dimetylpyridin-hydro-klorid suspenderes i 70 ml metanol og tilsettes dråpevis i løpet av 10 minutter 20 ml (40 mmol) 2N vandig NaOH. Derved stiger temperaturen til 32°C. Det omrøres i ytterligere 3 timer ved romtemperatur, inndampes til tørrhet og resten opptas i 100 ml vann og 2 ml iseddik. Det ekstraheres tre ganger, hver gang med 70 ml kloroform. De samlede organiske fasene tørkes over natriumsulfat/aktivkull, filtreres og inndampes. Resten digereres med acetonitril, krystallene frasuges og tørkes ved 50°C/20 mbar.
For ytterligere rensing omkrystalliseres så fra acetonitril. Utbytte: 4,56 g gulaktige krystaller (78,4* av teoretisk) Frysepunkt = dekomponering fra 191°C (acetonitril)
Utgangsmaterialet kan fremstilles på følgende måte: 5-klor-N-( 2-hydroksyetyl )-4-nitro-2-tiofenkarboksylsyreamid (Formel X i reaksjonsskjemaet).
36,9 g (0,178 mol) 5-klor-4-nitro-2-tiofenkarboksylsyre innrøres i 190 ml tionylklorid og oppvarmes i 3 timer under tilbakestrømning. Deretter avdestilleres overskytende tionylklorid i vakuum. Resten oppløses i 300 ml absolutt metylenklorid og denne oppløsningen tilsettes dråpevis ved-iss til en oppløsning av 23,2 g (0,380 mol) etanolamin I 120 ml absolutt metylenklorid i løpet av 2 timer. Det omrøres i ytterligere 1 time, det utfelte bunnfallet frasuges, vaskes en gang med 100 ml 0,25 N HC1 og en gang med 100 ml vann og tørkes ved 40"C/20 mbar.
Utbytte: 35,7 g klart gule krystaller (80,1* av teoretisk) Frysepunkt = 136-138°C (dioksan)
5-klor-N-(2-kloretyl)-4-nitro-2-tiofenkarboksylsyreamid
(Formel XI i reaksjonsskjemaet)
I 180 ml tionylklorid Innrøres porsjonsvis ved romtemperatur 35,5 g (0,142 mol) 5-klor-N-(2-hydroksyetyl)-4-nitro-2-tiofenkarboksylsyreamid. Etter 90 minutters omrøring ved romtemperatur inndampes i vakuum og tørkes ved 40°C/20 mbar.
Utbytte: 37,5 g klart gule krystaller (98,4* av teoretisk) Frysepunkt = 111-114°C (benzen)
5-amino-N-(2-kloretyl)-4-nitro-2-tiofenkarboksylsyreamid
(Formel XII i reaksjonsskjemaet)
I en oppløsning av 30,0 g (0,111 mol) 5-klor-N-(2-kloretyl )-4-nitro-2-tiofenkarboksylsyreamid i 300 ml absolutt dioksan innføres under omrøring av ammoniakkgass. Etter opphør av den første eksoterme reaksjonen omrøres I ytterligere 9 timer under videre gasstilførsel og deretter inndampes reaksjonsblandingen i vakuum. Resten fordeles mellom vann og etylacetat og fasene skilles. Den vandige fasen ekstraheres ytterligere fem ganger, hver gang med 100 ml etylacetat, de samlede organiske fasene tørkes over natriumsulf at under tilsats av aktivkull, filtreres og inndampes.
Utbytte: 25,7 g gule krystaller (92,3* av teoretisk) Frysepunkt = 202-208°C (acetonitril)
5-(4 , 5-dihydro-2-oksazolyl)-l, 3-dihydrotieno(2,3-d)imidazol-2-tion
(Formel II: A = S)
10,0 g (40,1 mmol) 5-amino-N-(2-kloretyl)-4-nitro-2-tiofen-karboksylsyreamid oppløses i 100 ml dioksan og 100 ml metanol og hydreres i en mellomtrykkshydrerlngsapparatur med W2-Raney-nikkel som katalysator inntil beregnet hydrogenopptak ved romtemperatur. Katalysatoren frasuges over et filtreringshjelpemiddel og 6,3 g (48,0 mmol) natriummetylxantogenat tilsettes og oppvarmes i 2,5 timer under tilbakeløp. Deretter inndampes reaksjonsblandingen, resten opptas i 200 ml vann og 10 ml mettet natriumkarbonatoppløsning. Noe uoppløst rest frafiltreres og det surgjøres med iseddik til pH = 4,5, det utfelte bunnfallet frasuges og vaskes tre ganger med vann. Det tørkes ved 60°C/20 mbar.
Utbytte: 3,3 g grønnlige krystaller (36,4* av teoretisk) Frysepunkt = 300°C (delvis dekomponering)
Eksempel 6: 5-(4 , 5-dihydro-2-oksazolyl )-2-( ( 4-metoksy-2-pyridyl )metyltio )-3H-tieno(2,3-d)imidazol
(Formel I: A - S, Rx, R3 og R4 = H, R2 = 0CH3, n = 0)
2,70 g (12,0 mmol) 5-(4,5-dihydro-2-oksazolyl )-l,3-dihydro-tieno-(2,3-d )imidazol-2-tion (formel II: A = S) og 2,09 g
(10,8 mmol) 2-klormetyl-4-metoksypyridin-hydroklorid suspenderes i 40 ml metanol og tilsettes i løpet av 15 minutter dråpevis 13 ml (26,0 mmol) 2N vandig KOH, hvorved temperaturen stiger til 28°C. Det omrøres I ytterligere 7 timer ved romtemperatur, inndampes til tørrhet og resten opptas i 50 ml vann og surgjøres med iseddik til pH = 4,5. Det ekstraheres tre ganger med totalt 150 ml kloroform. De samlede organiske fasene tørkes over natriumsulfat/aktivkull, filtreres og inndampes. Resten digereres med acetonitril, krystallene frasuges og tørkes ved 50°C/20 mbar. For ytterligere rensing omkrystalliseres fra acetonitril.
Utbytte: 2,33 g gulaktige krystaller (62,4* av teoretisk) Frysepunkt = dekomponering fra 182°C (acetonitril)
Eksempel 7: 5-(4,5-dihydro-2-oksazolyl)-2-((2-pyridyl)metyltio)-3H-tieno-(2,3)imidazol
(Formel I: A = S, Rlt R2, R3 og R4 = H, n = 0)
1,50 g (6,66 mmol) 5-(4,5-dihydro-2-oksazolyl)-l,3-dihydro-tieno-(2,3-d)imidazol-2-tion (formel II: A = S) og 0,76 g (4,63 mmol) 2-klormetylpyridinhydroklorid suspenderes I 30 ml metanol og tilsettes i løpet av 15 minutter dråpevis 7 ml (14 mmol) 2N vandig NaOH. Derved stiger temperaturen til 31°C. Etter 2 timers omrøring ved romtemperatur inndampes, resten opptas I 60 ml vann og 1,5 ml iseddik og ekstraheres tre ganger, hver gang med 50 ml metylenklorid. De samlede organiske fasene tørkes over natriumsulfat/aktiv kull, filtreres og inndampes. Resten digereres med acetonitril, krystallene frasuges og tørkes ved 50°C/20 mbar. For ytterligere rensing omkrystalliseres fra acetonitril.
Utbytte: 1,28 g gulaktige krystaller (87,3* av teoretisk) Frysepunkt = dekomponering fra 168°C (acetonitril)
Eksempel 8: 5-(4,5-dihydro-2-oksazolyl)-2-((3,5-dimetyl-4-metoksy-2-pyridyl)-metylsulfinyl)-3H-tieno(2,3-d)imidazol
(Formel II: A = S, og R3 = CH3, R2 = 0CH3» R4 = H, n = 1)
Til en oppløsning av 3,0 g (8,01 mmol) 5-(4,5-dihydro-2-oksazolyl )-2-((3,5-dimetyl-4-metoksy-2-pyridyl)metyltio)-3H-tieno-(2,3-d)imidazol i 100 ml kloroform tilsettes det under omrøring ved en temperatur mellom -25 og -20°C dråpevis en oppløsning av 1,63 g (8,01 mmol) 85* 3-klorperbenzosyre i 40 ml kloroform i løpet av 30 minutter. Det omrøres i ytterligere 1 time ved -20°C og ekstraheres deretter to ganger med 20 ml mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning. De vandige fasene vaskes en gang med 50 ml kloroform og de samlede organiske fasene tørkes over natriumsulfat under tilsats av aktivkull, filtreres og inndampes. Resten krystalliseres med acetonitril og omkrystralliseres fra etanol under tilsats av aktivkull.
Utbytte: 2,80 g gulaktige krystaller (89,5* av teoretisk) Frysepunkt = dekomponering fra 131°C
Eksempel 9: 5-(4 ,5-dihydro-2-oksazolyl)-2-((2-pyridyl)metylsulfinyl)-3H-tieno(2,3-d)imidazol
(Formel I: A = S, Ri, R2, R3 og R4 = H, n = 1)
1,00 g (3,16 mmol) 5-(4 ,5-dihydro-2-oksazolyl )-2-((2-pyri-dyl )-metyltlo )-3H-tieno-( 2 ,3-d )imidazol opptas i 15 ml iseddik og blandes dråpevis ved 5-10°C med 0,36 g (3,16 mmol) 30* H202. Det omrøres i ytterligere 30 minutter ved romtemperatur, fortynnes med 100 ml vann og ekstraheres tre ganger, hver gang med 30 ml metylenklorid. De samlede organiske fasene vaskes med natriumhydrogenkarbonatoppløsning, tørkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes.
Utbytte: 0,64 g gulaktige krystaller (60,9* av teoretisk) Frysepunkt = dekomponering fra 190°C
Farmakologisk forsøk
I et sammenligningsforsøk ble hemningsvirkningen av omeprazol (den foretrukne forbindelsen ifølge EP 5129) og forbindelsen fra eksempel 4 i foreliggende søknad (stoff A) undersøkt med henblikk på H<+>/K<+->ATPase og IC50 ble beregnet. Følgende verdier ble funnet:
Denne sammenligningen viser at stoffet A hemmer H<+>/K<+->ATPasen ca. fem ganger sterkere enn omeprazol.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye, terapeutisk aktive 4,5-dihydro-oksazolyl-2-((2-pyridyl)-metyltio- eller metylsulfinyl )-benz- eller tienoimidazoler med generell formel I, hvor A er -CH=CH- eller -S-, Ri, R3 og R4 står uavhengig av hverandre for hydrogen eller C1-C4-alkyl, R2 står for hydrogen eller C1-C4 alkoksy, og n er 0 eller 1,karakterisert ved at a) en forbindelse av den generelle formel (II) hvor A har den ved formel I angitte betydning omsettes med en forbindelse av den generelle formel (III)hvori X står for klor eller brom og Rj^, R2, R3 og R4 har de ved formel (I) angitte betydningene, i nærvær av minst 2 ekvivalenter av en sterk base, hvoretter man b) eventuelt omsetter den derved oppnådde forbindelsen av den generelle formel (I), hvori n = 0, med ekvivalente mengder av en organisk persyre eller hydrogenperoksyd til en forbindelse av den generelle formel (I), hvori n står for tallet 1.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT243786 | 1986-09-10 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO873722D0 NO873722D0 (no) | 1987-09-07 |
| NO873722L NO873722L (no) | 1988-03-11 |
| NO165195B true NO165195B (no) | 1990-10-01 |
| NO165195C NO165195C (no) | 1991-01-09 |
Family
ID=3534337
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO873722A NO165195C (no) | 1986-09-10 | 1987-09-07 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive nye derivater av 4,5-dihydro-oksazolyl-2-((2-pyridyl)-metyl-tio- eller metylsulfinyl)-benz- eller tienoimidazoler. |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4818760A (no) |
| EP (1) | EP0261478B1 (no) |
| JP (1) | JPS6377878A (no) |
| KR (1) | KR880003941A (no) |
| AT (1) | ATE62908T1 (no) |
| AU (1) | AU596869B2 (no) |
| CA (1) | CA1256109A (no) |
| CS (1) | CS268191B2 (no) |
| DD (1) | DD262230A5 (no) |
| DE (1) | DE3769563D1 (no) |
| DK (1) | DK165322C (no) |
| ES (1) | ES2028838T3 (no) |
| FI (1) | FI89267C (no) |
| GR (1) | GR3001842T3 (no) |
| HU (1) | HU198059B (no) |
| MY (1) | MY102003A (no) |
| NO (1) | NO165195C (no) |
| NZ (1) | NZ221723A (no) |
| SG (1) | SG39892G (no) |
| SU (1) | SU1574177A3 (no) |
| ZA (1) | ZA876740B (no) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998054172A1 (en) * | 1997-05-30 | 1998-12-03 | Dr. Reddy's Research Foundation | Novel benzimidazole derivatives as antiulcer agents, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US6852739B1 (en) | 1999-02-26 | 2005-02-08 | Nitromed Inc. | Methods using proton pump inhibitors and nitric oxide donors |
| PT1187601E (pt) | 1999-06-07 | 2005-11-30 | Altana Pharma Ag | Nova forma de preparacao e a administracao compreendendo um inibidor da bomba de protoes instavel em meio acido |
| CA2493618A1 (en) * | 2002-08-01 | 2004-02-12 | Nitromed, Inc. | Nitrosated proton pump inhibitors, compositions and methods of use |
| US8802139B2 (en) * | 2003-06-26 | 2014-08-12 | Intellipharmaceutics Corp. | Proton pump-inhibitor-containing capsules which comprise subunits differently structured for a delayed release of the active ingredient |
| CA2565083C (en) * | 2004-05-07 | 2014-07-08 | Altana Pharma Ag | Novel pharmaceutical dosage form and manufacturing process |
| US8394409B2 (en) | 2004-07-01 | 2013-03-12 | Intellipharmaceutics Corp. | Controlled extended drug release technology |
| US10624858B2 (en) | 2004-08-23 | 2020-04-21 | Intellipharmaceutics Corp | Controlled release composition using transition coating, and method of preparing same |
| US10064828B1 (en) | 2005-12-23 | 2018-09-04 | Intellipharmaceutics Corp. | Pulsed extended-pulsed and extended-pulsed pulsed drug delivery systems |
| CN101453993A (zh) * | 2006-04-03 | 2009-06-10 | 伊萨·奥迪迪 | 含有机溶胶涂层的受控释放递送物件 |
| US10960077B2 (en) | 2006-05-12 | 2021-03-30 | Intellipharmaceutics Corp. | Abuse and alcohol resistant drug composition |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4045564A (en) * | 1974-02-18 | 1977-08-30 | Ab Hassle | Benzimidazole derivatives useful as gastric acid secretion inhibitors |
| SE7804231L (sv) * | 1978-04-14 | 1979-10-15 | Haessle Ab | Magsyrasekretionsmedel |
| GB8305245D0 (en) * | 1983-02-25 | 1983-03-30 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Imidazo-heterocyclic compounds |
| SE8404065D0 (sv) * | 1984-08-10 | 1984-08-10 | Haessle Ab | Novel biologically active compounds |
| FI861772A (fi) * | 1985-05-07 | 1986-11-08 | Chemie Linz Ag | Nya tieno(2,3-d)imidazolderivat och foerfarande for deras framstaellning. |
| DE3777855D1 (de) * | 1986-02-20 | 1992-05-07 | Hoechst Ag | Substituierte thienoimidazol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen und ihre verwendung als magensaeuresekretionshemmer. |
-
1987
- 1987-09-03 CA CA000546073A patent/CA1256109A/en not_active Expired
- 1987-09-04 DE DE8787112928T patent/DE3769563D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-09-04 ES ES198787112928T patent/ES2028838T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-09-04 EP EP87112928A patent/EP0261478B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-09-04 AT AT87112928T patent/ATE62908T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-09-07 NO NO873722A patent/NO165195C/no unknown
- 1987-09-07 MY MYPI87001580A patent/MY102003A/en unknown
- 1987-09-08 CS CS876497A patent/CS268191B2/cs unknown
- 1987-09-08 AU AU78170/87A patent/AU596869B2/en not_active Ceased
- 1987-09-08 NZ NZ221723A patent/NZ221723A/xx unknown
- 1987-09-09 KR KR870009953A patent/KR880003941A/ko not_active Application Discontinuation
- 1987-09-09 DD DD87306817A patent/DD262230A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-09-09 HU HU874022A patent/HU198059B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-09-09 FI FI873892A patent/FI89267C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-09-09 SU SU874203301A patent/SU1574177A3/ru active
- 1987-09-09 ZA ZA876740A patent/ZA876740B/xx unknown
- 1987-09-09 DK DK469687A patent/DK165322C/da not_active IP Right Cessation
- 1987-09-09 US US07/094,594 patent/US4818760A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-09-10 JP JP62225453A patent/JPS6377878A/ja active Pending
-
1991
- 1991-04-25 GR GR90401062T patent/GR3001842T3/el unknown
-
1992
- 1992-04-11 SG SG398/92A patent/SG39892G/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MY102003A (en) | 1992-02-29 |
| ZA876740B (en) | 1988-03-14 |
| GR3001842T3 (en) | 1992-11-23 |
| EP0261478B1 (de) | 1991-04-24 |
| US4818760A (en) | 1989-04-04 |
| AU596869B2 (en) | 1990-05-17 |
| FI873892A (fi) | 1988-03-11 |
| SU1574177A3 (ru) | 1990-06-23 |
| NO873722L (no) | 1988-03-11 |
| DK469687D0 (da) | 1987-09-09 |
| DE3769563D1 (de) | 1991-05-29 |
| JPS6377878A (ja) | 1988-04-08 |
| NZ221723A (en) | 1989-11-28 |
| NO873722D0 (no) | 1987-09-07 |
| ATE62908T1 (de) | 1991-05-15 |
| KR880003941A (ko) | 1988-05-31 |
| FI89267B (fi) | 1993-05-31 |
| CA1256109A (en) | 1989-06-20 |
| ES2028838T3 (es) | 1992-07-16 |
| DK469687A (da) | 1988-03-11 |
| CS268191B2 (en) | 1990-03-14 |
| DK165322B (da) | 1992-11-09 |
| DD262230A5 (de) | 1988-11-23 |
| DK165322C (da) | 1993-03-29 |
| EP0261478A1 (de) | 1988-03-30 |
| HU198059B (en) | 1989-07-28 |
| AU7817087A (en) | 1988-03-17 |
| HUT47288A (en) | 1989-02-28 |
| NO165195C (no) | 1991-01-09 |
| SG39892G (en) | 1992-10-02 |
| CS649787A2 (en) | 1989-05-12 |
| FI873892A0 (fi) | 1987-09-09 |
| FI89267C (fi) | 1993-09-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3591584A (en) | Benzothiazine dioxides | |
| NO149962B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive imidazolderivater | |
| NO168303B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive heterocyklyloksoftalazinyl-eddiksyre-derivater | |
| CS187491A3 (en) | Heterocyclic compounds containing two hetero rings, process for their preparation and their application as medicaments | |
| CA3125900A1 (en) | 15-pgdh inhibitor | |
| NO165195B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive nye derivater am 4,5-dihydro-oksazolyl-2-((2-pyridyl)-metyl-tio- eller metylsulfinyl)-benz- eller tienoimidazoler. | |
| NZ208024A (en) | Tricyclic ethers and pharmaceutical compositions | |
| EP0748317A1 (en) | Novel thiazolidin-4-one derivatives | |
| NO763922L (no) | ||
| NO173059B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive hydantoin-derivater | |
| DK168010B1 (da) | Tetrahydroisoquinolinforbindelser og farmaceutisk middel indeholdende en saadan forbindelse | |
| KR910001284B1 (ko) | 헤테로 고리 화합물의 제법 | |
| NO861802L (no) | Nye derivater av tieno(2,3-d)imidazoler og fremgangsmaate til deres fremstilling. | |
| KR900003368B1 (ko) | 신규한 인데노티아졸 유도체의 제조방법 | |
| US4187303A (en) | Thiazine derivatives | |
| NO164352B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmasoeytisk aktive, antivirale, substituerte isoksazolderivater. | |
| NO170931B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 2-alkylbenzimidazolderivater | |
| US4164579A (en) | Hydroxythiazolidine-2-thiones | |
| US5053508A (en) | Fused heterotricyclic imides with psychotropic activity and intermedrates thereof | |
| DK151811B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-(5-tetrazolyl)-1-oxo-1h-thiazolooe3,2-aaa-pyrimidin-2-carboxamider eller farmaceutisk acceptable kationsalte deraf samt 1-oxo-1h-thiazolooe3,2-aaapyrimidin-2-carboxylsyrer til anvendelse som udgangsmaterialer ved fremgangsmaaden | |
| EP1201664B1 (en) | Benzimidazole compounds and drugs containing the same | |
| NO783529L (no) | Nye derivater av tiazolin. | |
| JPS59167588A (ja) | チアジアゾ−ル誘導体 | |
| EA046481B1 (ru) | Ингибитор 15-pgdh | |
| JPS61140582A (ja) | ベンズオキサゾ−ル誘導体 |