NO168303B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive heterocyklyloksoftalazinyl-eddiksyre-derivater - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive heterocyklyloksoftalazinyl-eddiksyre-derivater Download PDF

Info

Publication number
NO168303B
NO168303B NO86864425A NO864425A NO168303B NO 168303 B NO168303 B NO 168303B NO 86864425 A NO86864425 A NO 86864425A NO 864425 A NO864425 A NO 864425A NO 168303 B NO168303 B NO 168303B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
substituted
alkyl
chlorine
alkoxy
formula
Prior art date
Application number
NO86864425A
Other languages
English (en)
Other versions
NO864425L (no
NO864425D0 (no
NO168303C (no
Inventor
Banavara Lakshmana Mylari
Eric Robert Larson
William James Zembrowski
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US06/796,359 external-priority patent/US4723010A/en
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of NO864425D0 publication Critical patent/NO864425D0/no
Publication of NO864425L publication Critical patent/NO864425L/no
Publication of NO168303B publication Critical patent/NO168303B/no
Publication of NO168303C publication Critical patent/NO168303C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse gjelder fremgangsmåte for
fremstilling av nye heterocykliske oksoftalazinyl eddiksyrer som er anvendbare for behandling av visse kroniske komplikasjoner som oppstår etter diabetes mellitus, som f.eks. diabetisk grå
stær, retinopathy og neuropathy.
Det er tidligere gjort forskjellige forsøk på å oppnå mer effektive, orale anti-diabetiske midler. Generelt har disse anstrengelser omfattet syntese av nye organiske forbindelser, spesielt sulfonyl urinstoffer, og bestemmelse av deres evne til i det vesentlige å senke blodsukkernivået når de administreres oralt. Lite er imidlertid kjent om effekten av organiske forbindelser når det gjelder å hindre eller lindre kroniske komplikasjoner av diabetes, som f.eks. diabetisk grå stær, neuropathy og retinopathy. US-patent 3.821.383 beskriver at aldose reduktase inhibitorer som f.eks. 1,3-diokso-lH-benz-[d,e]-isokinolin-2-(3H)-eddiksyre og derivater derav er anvendbare for behandling av disse tilstandene. US-patent 4.226.875 lærer bruken av spiro-oksazolidindioner for behandling av komplikasjoner av diabetes som aldose reduktase inhibitorer. Slike aldose reduktase inhibitorer virker ved å inhibere
aktiviteten til ensymet aldose reduktase, som primært er ansvarlig for reguleringen av reduksjonen av aldoser, som f.eks. glukose og galaktose, til de tilsvarende polyolene, som f.eks. sorbitol og galaktitol, hos mennesker og andre dyr. På
denne måten hindres eller reduseres uønskede akkumuleringer av galaktitol i linsen hos galaktosemiske pasienter og av sorbitol i linsen, den perifere nervetråden og nyrene hos forskjellige diabetespasienter. Slike forbindelser er derfor av terapeutisk verdi som aldose reduktase inhibitorer for regulering av disse, kroniske diabetiske komplikasjoner, inkludert de av en okular natur, siden det er kjent på fagområdet at nærværet av polyoler i ©yelinsen fører til dannelse av grå stær, med samtidig tap av linseklarhet.
US-patent 4.251.528 beskriver aromatiske, karbocykliske oksoftalazinyl-eddiksyrer med aldose reduktase inhiberende egenskaper. Patentet nevner at 2-(2-pyrid-2-yletyl)-3,4-dihydro-4-oksoftalazin-l-yleddiksyre ikke inhiberer aldose reduktase. Heterocykliske oksoftalazinyl eddiksyrer og deres etylestere med en virkning på blodlevringssystemet er beskrevet i Chemical Abstracts 73, 77173y (1970).
Ifølge oppfinnelsen fremstilles forbindelser med formelen
hvor
Z er en kovalent binding, 0, S NH eller CH2»
Ri er hydroksy eller di(C1-C4)alkylamino eller ( C^-C4)alkoksy som kan være substituert med N-morfolino eller di)alkylamio, R2 er en heterocyklisk, 5-leddet ring med et nitrogen, oksygen eller svovel, to nitrogener av hvilke det ene kan erstattes med oksygen eller svovel eller tre nitrogener av hvilke det ene kan erstattes med oksygen eller svovel, idet ringen er substituert med ett eller to fluor, klor, ( C^-C4)alkyl eller fenyl, eller kondensert med benzo, eller substituert ved en av pyridyl, furyl eller tienyl, idet fenyl eller benzo eventuelt er substituert med en av jod eller trifluormetyltio, eller med en eller to av fluor, klor, brom, (C1-C4)alkyl, (C1-C4)alkoks<y,> (C1-C4)alkyltio,
(C1-C4)alkylsulfinyl, (C-^-C^)alkylsulfonyl, eller trifluormetyl, og pyridyl, furyl eller tienyl eventuelt er substituert i 3-stilling med fluor, klor, brom, (C1-C4)alkyl eller (Ci~C4)-alkoksy, en heterocyklisk, 6-leddet ring med ett til tre nitrogenatomer, eller ett eller to nitrogenatomer og ett oksygen eller svovel, og ringen er substituert med en eller to alkyl eller fenyl, eller kondensert med benzo, eller substituert med en av pyridyl, furyl eller tienyl, idet fenyl eller benzo eventuelt er substituert med en av jod eller trif luormetyltio, eller en eller to av fluor, klor, brom, (C]^-C4)alkyl, (C1-C4)alkok<sy,> (C1-C4)alkyltio,
(cl~c4)alkylsulfinyl, (C1-C4)alkylsulfonyl, eller trifluormetyl, og pyridyl, furyl eller tienyl eventuelt substituert i 3-stilling med fluor, klor, (C1-C4)alkyl eller (C]_-C4)alkoksy, oksazol eller
tiazol kondensert med en 6-leddet, aromatisk gruppe inneholdende ett eller to nitrogenatomer eller med tiofen eller furan, hver
eventuelt substituert med en av fluor, klor, brom, trifluormetyl, metyltio eller metylsulfinyl, imidazolopyridin, naftotiazol eller naftooksazol, R3 og R4 er like eller forskjellige og er hydrogen, fluor, klor, brom, trif luormetyl, ( C-^- C^) alkyl, ( C^- C^) alkoksy,
(cl~c4) alkyltio, ( C-^- C^) alkylsulf inyl, (C^-C^) alkylsulf onyl, eller nitro, eller R3 og R4 sammen er ( C1- C4)alkandioksy, og R5 er hydrogen eller metyl, eller et farmasøytisk godtagbart baseaddisjonssalt av en forbindelse med formel I hvor R^ er hydroksy, eller et syreaddisjonssalt av en forbindelse med formel 1 hvor promedisingruppen R^ er di(C1-C4)alkylamino eller (C1-C4)alkoksy substituert med N-morfolino eller di(C1-C4) alkylamino.
Spesielle forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen er de hvor R2 er eventuelt substituert benzotiazolyl, benzoksazolyl, isokinolyl, benzotiofen-yl, benzofuran-yl eller benzimidazolyl, eller substituert oksadiazolyl eller indolyl.
Foretrukne forbindelser fremstilt ifølge forbindelsen er de hvor Z er en kovalent binding eller CH2, Ri er hydroksy, R2 er eventuelt substituert benzotiazol-2-yl, benzotiazol-5-yl, benzoisotiazol-3-yl, benzoksazol-2-y1, 2-kinolyl, 2-konoksalyl, oksazolo [4,5-b]pyridin-2-yl, benzotiofen-2-yl, benzofuran-2-yl eller tiazolo [4,5-b]pyridin-2-yl, eller substituert 1,2,4-oksadiazol-3-yl, 1,2 ,4-oksadiazol-5-yl, isotiazol-5-yl, isotiazol-4-yl, 1,3,4-oksadiazol-5-yl, 1,2,5-tiadiazol-3-yl, oksazol-2-yl eller tiazol-4-yl, og R3 , R4 og R5 er hydrogen.
Andre foretrukne forbindelser er de hvor metylenbroen som forbinder oksoftalazinyl-gruppen med R2 befinner seg i alfa i forhold til et nitrogenatom i R2, f.eks. hvor R2 er benzoksazol-2-yl eller 1,2,4-oksadiazol-3-yl t nevnt ovenfor.
Andre spesielle forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen er de hvor R2 er 2-benzotiazoly substituert i benzo ved en trifluormetyltio, eller en eller to av klor, brom, metyl, metoksy, trifluormetyl eller 6,7-benzo, og de hvor R3 er hydrogen, 5-fluor, 5-klor, 5-brom eller 5-metyl, og R4 er hydrogen, 6- eller 7- substituert klor, brom, metyl, isopropyl, metoksy, nitro eller trifluormetyl, 4,5-difluor eller 5,7-diklor, og de hvor R2 eventuelt er substituert benzotiazol-2-yl eller kinoksaly og R3 og R4 begge er klor. Spesielt foretrukne forbindelser med formel I er 3-(5-brom-2-benzotiazolylmetyl)-4-okso-3H-ftalazin-l-yl-eddiksyre, 3-(5-fluor-2-benzotiazolyl-metyl)-4-okso-3H-ftalazin-l-yleddiksyre, 3-(5-trifluormetyl-2-benzotiazolylmetyl)-4-okso-3H-ftalazin-l-yleddiksyre, 3-(5-klor-2-benzotiazolylmetyl)-4-okso-3H-ftalazin-l-yleddiksyre, 3-(4,5-difluor-2-benzotiazolylmetyl)-4-okso-3H-ftalazin-l-yleddiksyre , 3-(5,7-diklor-2-benzotiazolylmetyl)-4-okso-3H-ftalazin-l-yleddiksyre og 3-(4,7-diklor-2-benzotiazolylmetyl)-4-okso-3H-ftalazin-l-yleddiksyre.
Et preparat for inhibering av aldose reduktase-aktivitet kan omfatte en forbindelse med formel I i en mengde som er effektiv for inhibering av aldose reduktase-aktivitet, i blanding med en farmasøytisk mottagbar bærer. Spesielle og foretrukne preparater inneholder de spesielle og foretrukne forbindelser med formel I som beskrevet ovenfor.
En fremgangsmåte for behandling av en diabetespasient som f.eks. et dyr eller menneske for diabetes-assosierte komplikasjoner, omfatter å administrere til pasienten en effektiv mengde av en forbindelse med formel I. Spesielle og foretrukne fremgangsmåter omfatter administrering av spesielle og foretrukne forbindelser med formel I som beskrevet ovenfor.
Ifølge oppfinnelsen fremstilles en forbindelse med formel
I, definert ovenfor, ved å omsette en forbindelse med formelen
med en forbindelse med formelen i en inert atmosfære, hvor r' er hydrogen, metyl eller etyl, Z, R2, R3, R4 og R5 er som definert ovenfor, R6 er ( C^ C^) alkyl, trifluormetyl, eller fenyl eventuelt substituert med metyl, klor, brom eller nitro, og L er en avgående gruppe. Nummereringssystemet i forbindelsene med formel I er som vist:
Uttrykket " ( C^ C^) alkyl" betegner når det anvendes i definisjonene for % til R4 mettede, enverdige, alifatiske hydrokarbonradikaler med lineær eller forgrenet kjede med ett til fire karbonatomer, som f.eks. metyl, etyl, propyl, butyl, t-butyl osv.
Den heterocykliske, 5-leddede ringen med ett til tre heteroatomer, av hvilke det ene kan erstattes med oksygen eller svovel omfatter imidazolyl, oksazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, oksadiazolyl, tiadiazolyl og triazolyl.
Den heterocykliske, 6-leddede ringen med ett til tre nitrogenatomer, eller ett eller to hydrogenatomer og ett oksygen eller svovel omfatter triazinyl, pyrimidyl, pyridazinyl, oksazinyl og triazinyl.
Den heterocykliske ringen kan kondenseres med benzo slik at denne ringen festes ved to nabo-karbonatomer for å danne en fenylgruppe. Denne benzoheterocykliske ringen kan festes til Z enten ved den heterocykliske gruppen eller ved benzogruppen i den benzoheterocykliske ringen. Fremstillingen av de forbindelser hvor Z er festet til benzogruppen er illustrert i reaksjonsskjerna B nedenfor. Spesielle eksempler der denne heterocykliske ringen er kondensert med benzo omfatter benzoksazolyl, kinazolin-2-yl-2-benzimidazolyl, kinazolin-4-yl og benzotiazolyl. Oksazolen eller tiazolen kondensert med en 6-leddet, aromatisk gruppe inneholdende ett eller to nitrogenatomer omfatter stillings-isomerer som f.eks. oksazolo[4,5-b]-pyridin-2-yl, tiazolo[4,5-t>]pyridin-2-yl, oksazolo[4 ,5-c]pyridin-2-yl, tiazolo[4 ,5-c]-pyridin-2-yl, oksazolo[5,4-b]pyridin-2-yl, tiazolo[5,4-b]pyridin-2-yl, oksazolo[5,4-c]pyridin-2-yl og tiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl.
Forbindelsene fremstilles ifølge oppfinnelsen som vist i reaksjonsskjema A.
Ftalsyreanbydrid og dets derivater med formel II er enten kommersielt tilgjengelige eller kan fremstilles ifølge standard fremgangsmåter. Forbindelsene med formel III hvor R' er etyl eller metyl kan fremstilles ved å omsette forbindelsene (II) med henholdsvis (karbetoksymetylen) trifenylfosforan eller
(karbometoksymetylen) trifenylfosforan, i Wittig-reaksjonen som er beskrevet i teknikkens stand som f.eks. US-patent 4.251.528
og Tetrahedron Letters, 1965, 2357.
Forbindelsene med formel IV hvor R' er metyl eller etyl kan fremstilles ved å omsette forbindelser (III) med hydrazin som beskrevet i US-patent 4.251.528. Fortrinnsvis utføres reaksjonen i et vandig løsningsmiddel som f.eks. vandig etanol, dioksan eller dimetylformamid, og ved 40 til 120°C, fortrinnsvis ved tilbakeløpstemperaturen.
Forbindelsene med formel V fremstilles ved reaksjon mellom forbindelser (IV) hvor R' er hydrogen, metyl eller etyl og
hvor L er en avgående gruppe som kan danne forbindelse
LH ved reaksjon mellom de to reagensene. L er f.eks. klor, brom eller OS02R6, hvor R6 er ( C^-- C^) alkyl, trif luormetyl, f enyl eller fenyl substituert med metyl, klor, brom eller nitro.
Når forbindelser (IV) hvor R'er metyl eller etyl omsettes, utføres fremgangsmåten generelt i et polart løsningsmiddel som f.eks. en alkanol med 1 til 4 karbonatomer, f.eks. metanol eller etanol, dioksan, dimetylformamid eller dimetylsulfoksid i nærvær av en base. Egnede baser er alkalimetallhydrid eller -alkoksyd med 1 til 4 karbonatomer, som f.eks. natrium- eller kaliumhydrid, -metoksyd eller -etoksyd. Når det anvendes et hydrid, behøves et ikke-vandig løsningsmiddel som f.eks. dimetylformamid. Når forbindelser (IV) hvor R' er hydrogen, oppnådd ved en hydrolyse av forbindelser (IV) hvor R' er metyl eller etyl omsettes, er det nødvendig at minst to molarekvivalenter av basen er tilstede, siden den første molarekvivalenten reagerer med karboksylsyre-radikalet i en slik forbindelse. I tillegg foretrekkes det å bruke et hydroksylløsningsmiddel for å minske fremstilling av en tilsvarende ester når slike forbindelser omsettes.
Reaksjonen for å danne forbindelser (V) hvor R5 er metyl, utføres fortrinnsvis med forbindelser med formel L-CI H-Z-R^? hvor
R5
L er OS02R6 hvor R6 er som definert ovenfor. Denne reaksjonen utføres generelt i en inert atmosfære som f.eks. nitrogen i et aprotisk, polart løsningsmiddel som f.eks. dimetylformamid ved temperaturer på 20 til 50°C.
Reaksjonen for å fremstille forbindelser (V) kan foregå ved romtemperatur, eller ved høyere temperaturer for å akselerere fremgangsmåten.
Forbindelsene med formel V hvor R' er metyl eller etyl kan hydrolyseres for å oppnå forbindelser med formel I hvor Ri er hydroksy. Hydrolysen foregår ved konvensjonelle temperaturer og i nærvær av syre eller base, som f.eks. en mineralsyre, f.eks. saltsyre, eller et alkalimetallhydroksyd eller -karbonat som f.eks. natrium- eller kaliumhydroksyd eller -karbonat. Reaksjonen utføres i nærvær av vann og et løsningsmiddel, f.eks. en alkanol med 1 til 4 karbonatomer som f.eks. metanol, eller dioksan.
Forbindelsene med formel I hvor R^ er hydroksyl kan foresteres
ved å alkylere en løsning av natriumsaltet av en forbindelse (I) hvor Ri er hydroksy. Alkyleringsmidlet kan være et klorid. Det ovennevnte natriumsaltet fremstilles generelt in situ ved omsetning av en forbindelse (I) hvor R^ er hydroksy med en natriumsalt-dannende forbindelse som f.eks. natriumbikarbonat, natriumhydrid eller natrium-t-butylammoniumsulfat i et ikke-vandig løsningsmiddel som f.eks. dimetylformamid eller metyl-pyrrolidon.
Når Ri i forbindelser med formel (I) er di(02-04)alkylamino, omdannes en forbindelse (I) hvor R^ er (. C^- C^) alkoksy til det tilsvarende amid ved reaksjon med et amin, f.eks. di(Ci~ C4)alkylamin.
Forbindelsene med formel
når L er klor, Z er en
kovalent binding, R5 er hydrogen og R2 er oksazol eller tiazol kondensert med Y hvor Y er en 6-leddet, aromatisk gruppe inneholdende ett eller to nitrogenatomer, eller med tiofen eller med furan, begge eventuelt substituert med en av fluor, klor, brom, trifluormetyl, metyltio eller metylsulfinyl, eller 1,2,4-oksadiazol-3-yl eller 1,2,4-tiadiazol-3-yl eventuelt substituert med R7 hvor R7 er en av jod eller trifluormetyltio, eller en eller to av fluor, klor, brom, ( C^- C^)alkyl,
(cl~c4)alkylsulfonyl eller trifluormetyl, kan fremstilles ved å omsette forbindelser med formelen hvor Y og R7 er som definert ovenfor, med
tri(( C1- C4)alkoksy)CH2C1. Denne reaksjonen foregår generelt i et reaksjons-inert løsningsmiddel som f.eks. en ( C^- C^)alkohol, f.eks. etanol, halogenkarboner, f.eks. kloroform eller metylenklorid eller eterløsningsmiddel som f.eks. diglym. Reaksjons-temperaturen varierer fra ca. romtemperatur til tilbakeløps-temperaturen for det anvendte løsningsmiddel. Reaksjonstiden kan variere fra ca. 15 minutter til ca. 2 timer eller mer.
Startmaterialene (VI) og (VII) er enten kommersielt tilgjengelige eller kan fremstilles ifølge standard fremgangsmåte, f.eks. som beskrevet i J. Am. Chem. Soc. 53, 309 (1935) og J. Org. Chem. 29, 2652 (1964).
Tri ( (03^-04) alkoksy) CH2Cl-f orbindelsene er enten kjente eller kan fremstilles ved å omsette 1,1,1-trialkoksyetan med N-klor-succinimid, eller med klor i pyridin og et klorhydrokarbon-løsningsmiddel. Den første kloreringsreaksjonen utføres generelt i et løsningsmiddel, passende et ikke-polart løsningsmiddel som f.eks. karbontetraklorid eller tetrakloretylen. Reaksjonen utføres hensiktsmessig ved temperaturer varierende fra ca. 40°C til ca. tilbakeløpstemperaturen for løsningsmidlet. Reaksjonen med klor i pyridin må foregå i nærvær av et klorhydrokarbon-løsningsmiddel med ett eller flere kloratomer og ett til seks karbonatomer, f.eks. metylenklorid, kloroform eller trikloretan.
Reaksjonsskjema B eksemplifiserer fremstillingen av 3-(benzotiazol-5-ylmetyl)-4-okso-ftalazin-l-yl-eddiksyre som er en forbindelse hvor R2 er en benzo-heterocyklisk ring med benzo festet til metylenbroen i sluttforbindelsen. Andre slike forbindelser hvor R2 er en benzo-heterocyklisk ring med benzo festet til Z i sluttforbindelsen, kan fremstilles ved hjelp av en lignende metode. I skjema B omsettes 5-metylbenzotiazol med et bromeringsmiddel som f.eks. N-bromsuccinimid for å danne 5-brom-metylbenzotiazol som så omsettes med 4-okso-3H-ftalazin-1-yl-acetat for å danne etyl-3-(5-metylbenzotiazolyl)-4-okso-3H-ftalazin-l-yl-acetat under betingelser som angitt ovenfor med henvisning til reaksjonsskjema A for omdannelsen av forbindelser (IV) til forbindelser (V).
De farmasøytisk godtagbare baseaddisjonssaltene av forbindelser (I) hvor R± er hydroksy kan fremstilles med farmasøytisk godtagbare kationer ved hjelp av konvensjonelle metoder. Således kan disse saltene lett fremstilles ved å behandle forbindelsen med formel I med en vandig løsning av det ønskede, farmasøytisk godtagbare kationet og fordampe den resulterende løsning til tørrhet, fortrinnsvis under redusert trykk. Alternativt kan en lavere alkylalkoholløsning av forbindelsen med formel I blandes med et alkoksyd av det ønskede metallet og løsningen deretter inndampes til tørrhet. Egnede, farmasøytisk godtagbare kationer for dette formål omfatter, men er ikke begrenset til, alkalimetallkationer som f.eks. kalium og natrium, ammonium eller vann-løselige amin-addisjonssalter som f.eks. N-metylglukamin (meglumin), de lavere alkanolammonium- og andre basesalter med organiske aminer som er farmasøytisk godtagbare, og jordalkalimetallkationer som f.eks. kalsium og magnesium.
De farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssaltene av forbindelser med formel I fremstilles på konvensjonell måte ved behandling av en løsning eller suspensjon av den frie base (I) med omtrent en kjemisk ekvivalent av en farmasøytisk godtagbar syre. Konvensjonelle konsentrerings- og omkrystalliserings-teknikker anvendes for isolering av saltene. Illustrerende for egnede syrer er eddik-, melke-, rav-, malein-, vin-, sitron-, glukon-, askorbin-, benzo-, kanel-, fumar-, svovel-, fosfor-, salt-, hydrobrom-, hydrojod-, sulfamin-, sulfon- som f.eks. metan-sulfon-, benzensulfon- og beslektede syrer. Syren er fortrinnsvis fosforsyre.
De nye forbindelsene med formel I og de farmasøytisk godtagbare saltene derav er anvendbare som inhibitorer for enzymet aldose reduktase ved behandling av kroniske komplikasjoner av diabetes, som f.eks. diabetisk grå stær, retinopathy og neuropathy. Som anvendt i kravene og beskrivelsen heri, menes behandling å omfatte både hindring og lindring av slike tilstander. Forbindelsen kan administreres til en pasient som har behov for behandling ved hjelp av de forskjellige konvensjonelle administrasjonsmåter, inkludert oral, parenteral og lokal. Generelt vil disse forbindelsene administreres oralt eller parenteralt i doser mellom ca. 0,5 og 25 ml/kg kroppsvekt for den pasient som skal behandles pr. dag, fortrinnsvis fra ca. 1,0 til 10 ml/kg. En viss variasjon i doseringen vil naturligvis forekomme avhengig av tilstanden til den pasient som behandles. Den person som er ansvarlig for administrasjonen, vil i ethvert tilfelle bestemme den passende dose for den enkelte pasient.
Aktiviteten til forbindelsene som er fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse som midler for bekjempelse av kroniske, diabetiske komplikasjoner, kan bestemmes ved hjelp av en rekke standard biologiske eller farmakologiske tester. Egnede tester omfatter (1) måling av deres evne til å inhibere enzymaktiviteten av isolert aldose reduktase, (2) måling av deres evne til å redusere eller inhibere sorbitolakkumulasjon i sciatic-nerven og linsen til akutt streptozotocinized, dvs. diabetiske rotter, (3) måling av deres evne til å reversere allerede forhøyede sorbitolnivåer i sciatic-nerven og linsen hos kronisk streptozotocin-induserte, diabetiske rotter, (4) måling av deres evne til å hindre eller inhibere galaktitol-dannelse i linsen hos akutt galactosemic-rotter, (5) måling av deres evne til å forsinke dannelse av grå stær og redusere styrken av linseu-klarhet hos kronisk galactosemic-rotter, (6) måling av deres evne til å hindre sorbitolakkumulasjon og dannelse av grå stær i en isolert rottelinse som er inkubert med glukose og (7) måling av deres evne til å redusere allerede forhøyede sorbitolnivåer i en isolert rottelinse inkubert med glukose.
FORSOKSRAPPORT
In vitro prosess
Litteratur-referanse: Hayroan og Kihoshita: Isolation and Properties of Lens Aldose Reductase. The Journal of Biological Chemistry. Volume 240, s. 877-882, 1965.
Enzym-fremstilling:
Aldose-reductase (AR) blir delvis renset fra menneske-placenta ved en modifikasjon av Hayman og Kinoshita-metoden beskrevet for rottelinser. Nylig oppnådde placentaer homogeniseres i 3 volumdeler 0,1 M kaliumfosfat-buffer, pH 7,0, inneholdende 5 mM 2-merkaptoetanol og sentrifugeres i 20 minutter ved 33.000 x g ved 4'C. De oppsamlede supernatanter fra det foregående trinn underkastes en 30%-75% ammoniumsulfat-fraksjonering. De resulterende pellets oppsamles resuspendert i et minimum-volum av buffer og dialyseres natten over. Dialysatet kromatograferes på DEAM-cellulose og AR-elueres med en lineær gradient (0-1M NaCl). Topp-fraksjoner inneholdende aldose-reductase-aktivitet samles, og porsjoner lagres frosset. Denne metode resulterer i fremstilling av et preparat som er mer enn 3 0 ganger anriket med hensyn til AR-aktivitet.
Målemetode:
Aldose-reductase måles på Abbot VP bi-kromatisk klinisk analysator ved å måle reduksjonen av hastigheten av nikotinamid-dihydropyridin (NADPH) oksydasjon ved 340nM ved 24 *C i 10 minutter. En enhet av aldose-reductase defineres som et jjmol av NADPH oksydert ved 25<*>C pr. minutt med dl-glyceraldehyd som substrat. Proveforbindelsene bedømmes ved forskjellige konsentrasjoner. Resultatene rapporteres som prosent hemning av en kontrollhastighet for NADPH-oksydasjon.
Måle-betingelser:
Aldose-reductase måles i 0,25 ml 50 mM kaliumfosfat-buffer, pH 7,3, inneholdende 400 mM ammoniumsulfat, 0,067 mM NADPH og o,5 mM dl-glyceraldehyd. Tilstrekkelig enzym tilsettes til å gi en hastighet av NADPH-oksydasjon lik 4 millienheter over 10 minutter.
Foreliggende oppfinnelse illustreres ved hjelp av følgende eksempler: Det skal imidlertid forstås at oppfinnelsen ikke er begrenset til de spesielle detaljene i disse eksemplene. Kjernemagnetiske resonansspektra for proton ('HNMR) ble målt
for løsninger i deuterokloroform (CDC13) og toppverdier uttrykkes i deler pr. million (ppm) nedfelt fra tetrametylsilan (TMS). Toppformene betegnes som følger: s, singlett, d, dublett, t, triplett, q, qvartett, m, multiplett, br, bred.
EKSEMPEL 1
3-(5-brombenzotiazol-2-yl-metyl)4-okso-3H-ftalazin-l-yleddiksyre (I; R1=OH, R3=R4=H, R2=5-brombenzotiazol-2-yl, X=0.
A. 2. 5- dibromtioacetanilid
En blanding av 2,5-dibromacetanilid (45,0 g) , fosforpenta-sulfid (24,4 g) og benzen (500 ml) ble tilbakeløpsbehandlet i 18 timer. Etter avkjøling av reaksjonsblandingen ble benzen-sjiktet avdekantert og så ekstrahert med 10 % kaliumhydroksyd-løsning (2 x 75 ml). Den basiske, vandige ekstrakten ble vasket med eter (2 x 50 ml) og surgjort til pH 4,0 ved tilsetning av fortynnet saltsyre, og det utfelte 2,5-dibromtioacetanilidet ble oppsamlet og så lufttørket (utbytte: 14,4 g, sm.p. 119-124°C).
B. 2- metvl- 5- brombenzotiazol
Denne forbindelse ble fremstilt ved å anvende den fremgangsmåte som er beskrevet i Synthesis, 1976. 731. Til en løsning av 2,5-dibromtioacetanilid (9,27 g) i N-metyl-pyrrolidon ble det forsiktig tilsatt natriumhydrid (1,93 g som 50 % vekt/vekt dispersjon i mineralolje). Etter at tilsetningen var ferdig, ble blandingen oppvarmet ved 150°C i 1,5 timer. Den mørke reaksjonsblandingen ble helt på isvann (3 00 ml) og den utskilte, brune gummien ble ekstrahert med etylacetat (2 x 100 ml). Den organiske ekstrakten ble vasket med vann (2 x 100 ml), tørket over vannfritt magnesiumsulfat og så fordampet. Det resulterende, rå faststoffet ble kromatografert på silikagel for å oppnå tittelforbindelsen (4,7 g, sm.p. 84-85°C).
C. 2- brommetyl- 5- brombenzotiazol
En blanding av 2-metyl-5-brombenzotiazol (32,0 g), N-bromsuccinimid (25,1 g), karbontetraklorid (700 ml) og en katalytisk mengde benzoylperoksyd (0,2 g) ble tilbakeløps-behandlet under bestråling med en UV-lampe i 14 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt ved romtemperatur, filtrert for å fjerne utfelt succinimid og filtratet ble inndampet til tørrhet. Det resulterende faststoffet ble kromatografert på silikagel for å oppnå produktet (7,8 g, sm.p. 107°C).
D. Etvl- 3- f 5- brombenzotiazol- 2- vlmetyl)- 4-okso- 3H- ftalazin- l- ylacetat
Til en blanding av etyl-4-okso-3H-ftalazin-l-yl-acetat (11,6 g) og natriumhydrid (288 g, 50 % vekt/vekt dispersjon i mineralolje) i dimetylformamid (150 ml) ble det tilsatt 5-brom-2- brommetylbenzotiazol (16,8 g) og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Denne reaksjonsblanding ble helt over isvann (500 ml), tilstrekkelig 10 % HC1 ble tilsatt for å justere pH til ca. 4,0 og det utfelte, rå faststoffet ble oppsamlet. Dette ble kromatografert på silikagel for å oppnå produktet (utbytte:15,6 g, sm.p. 160-161°C).
E. 3- f 5- brombenzotiazol- 2- vlmetvl)- 4- okso-3H- ftalazin- l- yleddiksyre
En blanding av etyl-3-(5-brombenzotiazol-2-ylmetyl)-4-okso-3- H-ftalazin-l-ylacetat (15,0 g) og dioksan (150 ml) ble brakt til oppløsning ved oppvarming på et dampbad og til denne løsningen ble det tilsatt en løsning av 10 % kaliumhydroksyd (20 ml) i etanol (50 ml). Den resulterende, mørkefiolette løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og konsentrert for å fjerne overskudd dioksan og etanol. Konsentratet ble fortynnet med vann (100 ml) og den resulterende løsning ble vasket med eter (2 x
100 ml). Det vandige sjiktet ble oppsamlet og surgjort til pH 2,0 ved tilsetning av konsentrert HCl. Det utfelte faststoffet ble krystallisert fra metylenklorid/etanol (400 ml/40 ml) for å oppnå produktet (Utbytte 7,65 g, sm.p. 214°C).
EKSEMPEL 2
3-[3-(2-pyridyl)-1,2,4-oksadiazol-5-ylmetyl]-4-okso-3H-ftalazin-l-yleddiksyre (I; R1=OH, R3=R4=H, R2=2-pyridyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl; X=0)
A. Pvridamidoksim
En blanding av 2-cyanopyridin (15 g), hydroksylaminhydro-klorid (10 g), natriumkarbonat (15,3 g) og etanol (100 ml) ble tilbakeløpsbehandlet i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, filtrert og filtratet inndampet for å oppnå et faststoff, som ble ekstrahert med etylacetat. Den organiske ekstrakten ble tørket, inndampet og resten krystallisert fra benzen (3,0 g, sm.p. 113-114°C).
B. 3-( 2- pyridyl)- 5- klorometvl- l. 2- 4- oksadiazol
En blanding av pyridamidoksin (4,5 g), kloreddiksyreanhydrid (8,4 g) og toluen (350 ml) ble tilbakeløpsbehandlet i 12 timer. Den varme løsningen ble avkjølt, vasket med vann (2 x 100 ml), mettet bikarbonatløsning (2 x 50 ml), igjen med vann (2 x 100 ml) og det organiske sjiktet ble inndampet for å oppnå et rått faststoff. Dette faststoffet ble krystallisert fra heksan for å gi produktet (3,4 g, sm.p. 89-94°C).
C. Etyl- 3[ 3-( 2- pyridyl)- 1. 2, 4- oksadiazol- 5-vlmetvll- 4- okso- 3H- ftalazin- l- vlacetat
Til en løsning av etyl-4-okso-3H-ftalazin-l-ylacetat (1,6 g) og natriumhydrid (0,5 g, 50 % vekt/vekt dispersjon i mineralolje) i dimetylformamid (15 ml) ble det tilsatt 3-(2-pyridyl)-5-klormetyl-l ,2,4-oksadiazol (1,5 g) dråpevis i løpet av en periode på 40 minutter. Etter omrøring i ytterligere 10 minutter ble reaksjonsblandingen helt på vann (50 ml) og ekstrahert med eter. Etersjiktet ble inndampet og resten ble kromatografert på silikagel for å gi produktet (1,0 g, sm.p. 118-128°C).
D. 3-[ 3 ( 2- pvridvl) - 1. 2 . 4- oksadiazol- 5- ylmetyl"]- 4-okso- 3H- ftalazin- l- vleddiksyre
Til en løsning av etyl-3(2-pyridyl-l,2,4-oksadiazol-5-ylmetyl)-4-okso-3H-ftalazin-l-ylacetat (1,0 g) i metanol (10 ml) ble det tilsatt 20 % vandig KOH (0,5 ml) og blandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 3 0 minutter. Inndamping av overskudd metanol gav en orange rest. Resten ble oppløst i vann, surgjort med eddiksyre (l ml) og det utfelte faststoffet ble oppsamlet og krystallisert fra isopropanol for å gi produktet (0,53 g,
sm.p. 196-200°C).
EKSEMPEL 3
3-[3-(2-trifluormetylfenyl)-1,2,4-oksadiazol-2-yl-metyl]-4-okso-3H-ftalazin-l-yleddiksyre (I, R^OH, R3=R4=H, R2=3-(2-trifluormetylfenyl)-1,2,4-oksadiazol-2-yl)
A. 3-[ 2- trifluormetylfenyl1- 5- klormetyl- 2. 3. 4- oksadiazol
2-trifluormetylbenzimidoksim fremstilt lik den fremgangsmåte
som er beskrevet i Ber, 1899, 32, (1975) (2,9 g, sm.p. 115-116°C) utgående fra 2-trifluormetylbenzaldehyd, ble oppløst i vannfritt aceton (70 ml) og så ble det tilsatt fast kaliumkarbonat (2,0
g). Til den resulterende oppslemming avkjølt til 15-18°C i et is-vannbad, ble det tilsatt en løsning av kloracetylklorid (1,1
ml) oppløst i aceton (10 ml). Etter tilsetningen ble isbadet fjernet og reaksjonsblandingen brakt til romtemperatur og omrørt i 1,5 timer. Fordamping av acetonet gav en hvit rest som ved utgnidning med vann gav 0-kloracetyl-2-trifluormetylbenzimidoksim (3,0 g, sm.p. 108-110°C). Dette produktet ble blandet med toluen (50 ml) og oppvarmet til tilbakeløp i 1,5
timer. Toluenløsningen ble avkjølt, vasket med mettet vandig natriumbikarbonat (10 ml) og vann, og den organiske delen ble tørket og inndampet. Den resulterende brune oljen ble kromatografert på silikagel for å oppnå tittelforbindelsen som en gul Olje. 'HNMR(CDC13, 60 MHz) : 4,0 (s, 2H), 4,4 (s, 2H), 7,3 (s, 5H).
B. Etvl- 3- T3- f2- trifluormetylfenyl)- 1. 2 . 4-oksadiazol- 2- vlmetvll- 4- okso- 3H- ftalazin- l- vlacetat Til en blanding av 4-okso-3H-ftalazin-l-ylacetat (1,4 g) og natriumhydrid (0,43 g, 50 % vekt/vekt dispersjon i mineralolje)
i dimetylformamid (10 ml) ble det tilsatt 3-(2-trifluormetyl-fenyl) -5-klormetyl-l,2,4-oksadiazol (1,7 g) og omrørt ved romtemperatur i 3 0 minutter. Reaksjonsblandingen ble helt på
vann (20 ml), surgjort til pH 2,0 med 10 % HCl og det utfelte faststoffet oppsamlet. Faststoffet ble utgnidd med isopropanol for å gi produktet som et hvitt, krystallinsk faststoff (1,65
g, sm.p. 111-115°C).
C. 3— f 3-( 2- trifluormetylfenyl)- 1, 2, 4- oksadiazol-2- ylmetyl]- 4- okso- 3H- ftalazin- l- yleddiksyre
En blanding av etyl-3-[2-trifluormetylfenyl)-1,2,4-oksadiazol-2-yl-metyl]-4-okso-ftalazin-l-ylacetat (1,6 g) og metanol (50 ml) inneholdende 20 %, vandig KOH (0,5 ml) ble oppvarmet på et dampbad i 1 time. Vann (20 ml) ble tilsatt til den rest som ble oppnådd ved fordamping av metanolen og pH i løsningen brakt til 2 ved tilsetning av 10 % HC1. Det utfelte faststoffet ble krystallisert fra benzen (0,7 g, sm.p. 132-134°C).
EKSEMPEL 4
3-(N-metylbenzimidazol)-2-ylmetyl)-4-okso-3H-ftalazin-l-yleddiksyre (I, Ri=OH, R3=R4=H, X=0, R2=3-(N-metylbenzimidazol-2-yl)
A. Etyl- 3-( N- metylbenzimidazol- 2- ylmetyl)-4- okso- 3H- ftalazin- l- ylacetat
En blanding av etyl-4-okso-3H-ftalazin-l-ylacetat (2,34 g) og natriumhydrid (0,58 g, 50 % vekt/vekt dispersjon i mineralolje) i dimetylformamid (20 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 15 minutter. Til denne ble det tilsatt N-metyl-2-klormetyl-benzimidazol (2,4 g) fremstilt ifølge JACS, 1943. 65 (1854) og omrørt i ytterligere 1 time. Den ble helt på vann (150 ml) og ekstrahert med etylacetat (2 x 100 ml). Den organiske ekstrakten ble tørket, inndampet og resten ble kromatografert på silikagel for å oppnå produktet (2,04 g, sm.p. 118°C).
B. 3-( N- metylbenzimidazol- 2- ylmetyl)- 4- okso-3H- ftalazin- l- vleddiksvre
Til en løsning av 3-(N-metylbenzimidazol-2-yl)-4-okso-3H-ftalazin-l-ylacetat (2,0 g) i varm metanol (100 ml) ble det tilsatt 10 % KOH (10 ml), omrørt ved romtemperatur i 2,5 timer og så inndampet for å oppnå et faststoff. Dette faststoffet ble oppløst i vann (50 ml), ekstrahert med eter (50 ml) og det vandige sjikt ble justert til pH 6 ved tilsetning av eddiksyre. Det resulterende, hvite faststoffet ble oppsamlet, tørket og krystallisert fra en blanding av metanol/metylenklorid for å oppnå tittelforbindelsen (0,68 g, sm.p. 230°C. (d).
EKSEMPEL 5
3-(oksazolo[4,5-b]pyridin-2-ylmetyl)-4-okso-3H-ftalazin-l-yleddiksyre (I, X=0, R1=OH, R3=R4=H, R2=oksazolo[4,5-b]pyridin-2-yl)
En løsning oppnådd ved tilsetning av etyl-4-okso-3H-ftalazin-l-ylacetat (1,25 g) til en suspensjon av natriumhydrid (285 mg, 50 % vekt/vekt dispersjon i mineralolje i dimetylformamid (10 ml)
ble tilsatt dråpevis til en løsning av 2-klormetyl-oksazolo[4,5-b]pyridin (1,0 g) i dimetylformamid (5 ml). Etter 2 timer ble reaksjonsblandingen helt på kaldt vann (20 ml) og ekstrahert med eter. Eterekstrakten ble vasket med vann (2 x 50 ml), tørket og inndampet. Det resulterende, rå materialet ble kromatografert på silikagel for å oppnå 3-(oksazolo[4,5-b]-pyridin-2-ylmetyl)-4-okso-3H-ftalazin-ylacetat (sm.p. 105-107°C) som ble brukt direkte i det neste trinnet. Produktet ble oppløst i metanol (5 ml) inneholdende 20 % vandig kaliumhydroksyd (0,5 ml) og oppvarmet på et dampbad i 15 minutter. Løsningen ble inndampet til tørrhet, resten oppløst i vann og surgjort med eddiksyre (2 ml). Det resulterende, gule bunnfallet ble oppsamlet, utgnidd med varm metanol og filtrert for å oppnå tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff (0,32 g, sm.p. 228-230°C).
EKSEMPEL 6
En løsning av metyl 3-(2-benzotiazolyl)-4-okso-3H-ftalazin-l-ylacetat (1,92 g) i metanol (50 ml) inneholdende 10 % vandig kaliumhydroksyd (5 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Løsningen ble konsentrert for å fjerne metanol og konsentratet ble fortynnet med vann (75 ml) og så ekstrahert med etylacetat. Den vandige delen ble fraskilt og surgjort med konsentrert saltsyre til pH 2,0. Det utfelte faststoffet ble oppsamlet og krystallisert fra isopropylalkohol for å gi 3-(2-benzotiazolyl)-4-okso-3-H-ftalazin-l-yleddiksyre (876 mg, sm.p. 205°C(d)).
EKSEMPEL 7
Overensstemmende med eksempel 6 ble følgende forbindelser fremstilt.
EKSEMPEL 8
En blanding av metyl 4-okso-3H-ftalazin-l-ylacetat (1,09 g) og natriumhydrid (0,269 g, 50 % vekt/vekt dispersjon i mineralolje) i dimetylformamid (25 ml) ble omrørt ved romtemperatur i to timer under nitrogen. Til den oppnådde løsning ble det tilsatt 2-brommetylbenzotiazol (1,14 g) oppløst i dimetylformamid (5 ml), reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere en time og
så helt i isvann (50 ml). pH i blandingen ble brakt til 4,0
ved tilsetning av 10 % saltsyre (5 ml) og ekstrahert med etylacetat (100 ml). Ekstrakten ble vasket med vann (50 ml), tørket (MgS04) og inndampet. Råproduktet (1,92 g) , metyl-(2-benzotiazolyl)-4-okso-3H-ftalazin-l-ylacetat, var karakterisert ved NMR-spektrum (se tabell 2). De andre forbindelsene i tabell 2 ble fremstilt på lignende måte ved bruk'av det passende 4-okso-3H-ftalazin-l-ylacetat og 2-brommetylbenzotiazol. Smeltepunktene angis i grader Celsius.
EKSEMPEL 9
Til en blanding av etyl-4-okso-3H-ftalazin-l-ylacetat (23,4 g) i dimetylformamid (175 ml) holdt ved 10°C ble det tilsatt kalium-t-butoksyd (11,2 g) porsjonsvis i løpet av 5 minutter. Den resulterende, orangefarvede løsning ble brakt til romtemperatur og 5-trifluormetyl-2-klormetylbenzotiazol i dimetylformamid (25 ml) ble gradvis tilsatt i løpet av 15 minutter. Etter omrøring i ytterligere 30 minutter ble blandingen helt på isvann (1500 ml). Det utfelte faststoff ble oppsamlet og vasket med en blanding av isopropyleter/n-heksan (250 ml/500 ml). Det resulterende, lysegule faststoff, etyl-3-(5-trifluormetyl-2-benzotiazolylmetyl)-4-okso-ftalazinlylacetat, (44,3 -g), sm.p. 134-136°C, ble lufttørket.
EKSEMPEL 10
Overensstemmende med fremgangsmåten fra eksempel ID, ble følgende forbindelser fremstilt:
Overensstemmende med metoden fra eksempel 6, ble følgende forbindelser fremstilt fra de ovenstående forbindelser uten isolering av dem.
EKSEMPEL 11
Overensstemmende med eksempel 3B, ble følgende forbindelser fremstilt:
EKSEMPEL 12
Overensstemmende med eksempel 3C, ble følgende forbindelser fremstilt:
EKSEMPEL 13
3-(kinolin-2-ylmetyl)-4-okso-3H-6,7-diklorftalazin-l-yleddiksyre . (I; X=0; R-^OH; R2=kinolin-2-yl; R3=R4=C1)
A. 4 . 5- diklorftalsvreanhvdrid
En blanding av kommersielt tilgjengelig 4,5-diklorftalsyre (50,4 g) og eddiksyreanhydrid (150 ml) ble tilbakeløpsbehandlet i 2 timer. Ved avkjøling ble det utfelte produktet oppsamlet og tørket i vakuum (37,0 g, sm.p. 180-181°C).
B. 3- etoksykarbonylmetyliden- 5. 6- dikloroftalide
En løsning av 4,5-diklorftalsyreanhydrid (10,0 g) og (karbetoksymetylen)trifenylfosforan (16,0 g) i kloroform (450 ml) ble tilbakeløpsbehandlet i 16 timer. Fordamping av kloroform og kromatografi av resten over silikagel gav produktet (9,34 g).
C. Etvl- 6. 7- diklor- 4- okso- 3H- ftalazin- l- ylacetat
En blanding av 3-etoksykarbonylmetyliden-5,6-diklorftalide (9,37 g), etanol (300 ml) og hydrazin (1,1 ml) ble tilbakeløps-behandlet i 3 timer. Ved avkjøling ble det utfelte faststoff oppsamlet (6,85 g, massespektrum, m/e 300 og 227). D. Tittelforbindelsen ble fremstilt fra etyl-6,7-diklor-4-okso-3H-ftalazin-l-ylacetat og 2-klormetylkinolin overensstemmende med fremgangsmåten i eksempel 6, sm.p. 202-203°C.
EKSEMPEL 14
3-(kinolin-2-ylmetyl)-4-okso-3H-ftalazin-l-yleddiksyre (I, X=0, R1=OH, R3<=>R4<=>H, R2=kinolin-2-yl).
Til en løsning av etyl-4-okso-3H-ftalazin-l-ylacetat (1,0
g) og natriumhydrid (60 % vekt/vekt dispersjon i mineralolje) i dimetylformamid (30 ml) ble det tilsatt 2-brommetylkinolin
(1,05 g). Den resulterende løsning ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter, helt på vann (100 ml) inneholdende IN HC1 (5 ml), og ekstrahert med etylacetat. Den organiske ekstrakten ble vasket med vann (3 x 50 ml), tørket og inndampet for å oppnå etyl-3-(kinolin-2-ylmetyl)-4-okso-ftalazin-l-ylacetat (1,54 g). Denne substansen ble oppløst i en vann/dioksan-blanding (70 ml/ 70 ml). Til løsningen ble det tilsatt 5N kaliumhydroksyd (5 ml). Løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 15 minutter, konsentrert for å fjerne overskudd dioksan, fortynnet med vann (150 ml) og ekstrahert med etylacetat (3 x 70 ml). Det vandige sjikt ble justert til pH 2 med konsentrert HC1. Det utfelte faststoff ble utgnidd med varmt etylacetat og så filtrert for å oppnå tittelforbindelsen (0,54 g, sm.p. 193-194°C).
EKSEMPEL 15
Overensstemmende med eksempel 6, ble følgende forbindelser fremstilt:
EKSEMPEL 16
Overensstemmende med eksempel 8, ble følgende forbindelser fremstilt:
EKSEMPEL 17
(N-Morfolino)etyl-3-(5,6-diklorbenzotiazol-2-yl-metyl)- 4- okso- 3H- ftalazin- l- ylacetat- hydroklorid
Til natriumsaltet av N-2-hydroksyetylmorfolin, fremstilt ved forsiktig tilsetning av natriumhydrid (0,45 g, 50 % vekt/vekt dispersjon i mineralolje) til en løsning av N-2-hydroksy-etylmorfolin (1,43 ml) i toluen (50 ml), ble det tilsatt en løsning av etyl-3-(benzotiazol-2-yl-metyl)-4-okso-5,6-diklor-ftalasin-l-ylacetat (1,23 g) i toluen (30 ml). Etter omrøring av reaksjonsblandingen ved romtemperatur i 24 timer og så ved 60°C i 6 timer ble den eksponert for HCl-gass og det utfelte faststoff ble tilsatt til mettet, vandig natriumbikarbonat (100 ml) og ekstrahert med etylacetat (3 x 100 ml). Det organiske sjikt ble tørket og inndampet, og det resulterende faststoff ble oppløst i aceton
(30 ml). Eksponering av denne løsning for gassformig HC1 gav tittelforbindelsen (0,12 g), som ble karakterisert ved elementær-analyse (C, 49,83 %, H, 3,83 %, N, 9,36 %).
EKSEMPEL 18
Natrium 3-(5-trifluormetylbenzotiazol-2-ylmetyl)-4-okso- 3H- ftalazin- l- ylacetat
Natriummetoksyd (54 mg) ble tilsatt til 3-(5-trifluormetylbenzotiazol-2-ylmetyl)-4-okso-ftalazin-l-yleddiksyre (0,4
g) i metanol (10 ml) ved romtemperatur. Etter at tilsetningen var ferdig, ble det oppnådd en klar løsning som ble omrørt i 15 minutter ved romtemperatur. Overskudd metanol ble fordampet. Resten ble utgnidd med eter (20 ml) og filtrert for å oppnå produktet (0,43 g, sm.p. > 3 00°C.
EKSEMPEL 19
3-(5-trifluormetylbenzotiazol-2-ylmetyl)-4-okso-3H- ftalazin- yl- eddiksyre- dicykloheksylamin- salt
Til en blanding av 3-(5-trifluormetylbenzotiazol-2-ylmetyl)-4-okso-ftalazin-l-yleddiksyre (0,42 g) i metanol (10 ml) ble det tilsatt dicykloheksylamin (0,2 g) i metanol (5 ml). Den resulterende klare løsning ble omrørt ved romtemperatur i 15 minutter og så inndampet til tørrhet. Utgnidning av resten med eter (30 ml) gav et hvitt faststoff (0,38 g, sm.p. 207°C).
EKSEMPEL 2 0
3-(5-trifluormetylbenzotiazol-2-ylmetyl)-4-okso-3H- ftalazin- l- yleddiksyre- mealuminsalt
En løsning av 3-(5-trifluormetylbenzotiazol-2-ylmetyl-4-okso-ftalazin-l-yleddiksyre (419 mg) og meglumin (196 mg) i metanol (50 ml) ble omrørt ved romtemperatur i en time og så inndampet til tørrhet. Resten ble utgnidd med eter (25 ml), filtrert og det oppsamlede faststoff ble lufttørket (610 mg, sm.p. 157°C).
EKSEMPEL 21
3-(5-brombenzotiazol-2-ylmetyl)-4-okso-ftalazin-1-yleddiksyre- megluminsalt
En løsning av 3-(5-brombenzotiazol-2-ylmetyl)-4-okso-ftalazin-l-yleddiksyre (430 mg) og meglumin (196 mg) i metanol (50 ml) ble omrørt i romtemperatur i en time og inndampet til tørrhet. Resten ble utgnidd med eter (25 ml) og faststoffet oppsamlet ved filtrering (620 mg, sm.p. 138-140°C).
EKSEMPEL 22
Etyl-3-(5-sulfinylmetylbenzotiazol-2-ylmetyl)-4-okso- 3H- ftalazin- l- ylacetat
Til en iskald løsning av etyl-(5-tiometylbenzotiazol-2-ylmetyl)-4-okso-ftalazin-l-ylacetat (1,06 g) i kloroform (10 ml) ble det tilsatt meta-klorperoksybenzosyre (0,50 g). Den resulterende løsning ble omrørt ved mellom 0-5°C i 1 time. Kloroformløsningen ble vasket med 10 % natriumbikarbonatløsning (3 x 20 ml), og så ble det fraskilte organiske sjikt tørket over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet. Resten ble renset ved kromatografi på silikagel for å oppnå tittelforbindelsen [0,81 g.
'HNMR (CDC13, 60 MHz): 1,2 (t, J = 8 Hz, 3H), 2,65 (s, 3H), 3,95 (s, 2H), 4,1 (q, J = 8 Hz, 2H), 5,75 (s, 2H), 7,4-8,3 (m,7H)].
EKSEMPEL 2 3
Etyl-3-(5-sulfonylmetylbenzotiazol-2-ylmetyl)-4-okso- 3H- ftalazin- l- ylacetat
En løsning av etyl-(5-tiometylbenzotiazol-2-yl-metyl)-4-okso-3H-ftalazin-l-ylacetat (1,06 g) og meta-klorperoksybenzosyre (1,3 g) i kloroform (50 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Denne løsning ble vasket med 10 % natriumbikarbonatløsning (3 x 20 ml) og den organiske ekstrakten tørket og inndampet for å oppnå et lysegult stoff (0,85 g, 'HNMR (CDC13, 60 MHz): 1,2
(t, J = Hz, 3 H), 3,1 (s, 3H), 4,0 (s, 2H), 4,15 (q, J = 8 Hz, 2H) ,
5,85 (S, 2H) , 7,4-8,3 (m, 7H) .
EKSEMPEL 24
Etyl-3-(5-trifluormetyl-2-metyl-benzotiazolyl)-4-okso-3H-ftalazin-l-yl-acetat (; R± = OC2H5, R3 = R4 = H, R5 = CH3. R2 = 5- trifluormetvl- 2- benzotiazolyl. X = 0)
Å. 1-( 2- benzotiazolyl) etvlklorid
Til en løsning av 1-(2-benzotiazolyl)etanol (2,5 g) fremstilt ifølge J. Indian Chem. Soc., 566 (1974) i metylenklorid
(50 ml) ble det tilsatt tionylklorid (3,32 g) og den resulterende løsning omrørt ved romtemperatur i 1 time. Løsningen ble helt på isvann (100 ml) og den organiske ekstrakt fraskilt. Denne ekstrakt ble vasket med vandig bikarbonat (10 ml av en 5 % løsning) og så med vann (50 ml). Metylenkloridsjiktet ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og inndampet til en lysegul olje (2,08 g).
B. l- f5- trifluormetyl- 2- benzotiazolvl) etanol- mesvlat
Til en iskald løsning av 1-(5-trifluormetyl-2-benzotiazolyl)etanol (sm.p. 93-94°C, 4,94 g) i tørt pyridin ble det tilsatt metansulfonylklorid (4,58 g) og den resulterende løsning omrørt ved 0°C i 1 time. Den ble helt på vann, ekstrahert med eter og etersjiktet vasket med 10 % saltsyre (2
x 20 ml). Den organiske ekstrakt ble tørket, inndampet og resten utgnidd med heksan for å oppnå den ønskede forbindelse som et faststoff, sm.p. 89°C (5,89 g).
En blanding av etyl-4-okso-3H-ftalazin-l-ylacetat (2,34 g) og natriumhydrid (0,53 g, 50 % vekt/vekt dispersjon i mineralolje) i dimetylformamid (25 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter under nitrogen. Til den oppnådde løsning ble det tilsatt 1-(5-trifluormetyl-2-benzotiazolyl)etanol-mesylat (3(2
g) oppløst i dimetylformamid (5 ml), reaksjonsblandingen omrørt i ytterligere en time og helt på isvann (50 ml). pH i blandingen
ble brakt til 4,0 ved tilsetning av 10 % saltsyre (5 ml) og ekstrahert med etylacetat (100 ml). Ekstrakten ble vasket med vann (50 ml), tørket over vannfritt magnesiumsulfat og inndampet. Råproduktet ble renset ved kromatografi på silikagel ved eluering med etylacetat-kloroform (5/95 blanding). Tittelforbindelsen (2,0 g) ble oppnådd ved fordamping av elueringsmidlene, sm.p. 105-106°C.
EKSEMPEL 25
3-(benzotiazol-5-ylmetylbenzotiazolyl)-4-okso-ftalazin- l- yleddiksvre
A. 5-brommetylbenzotiazol ble fremstilt overensstemmende med eksempel 1C utgående fra 5-metylbenzotiazol fremstilt overensstemmende med Grazz. Chim. Ital., 95, 499 (1965). Produktene oppviste følgende NMR-resonanser - TMS (60 MHz, CDCI3): 4,6 (s, 2H), 7,4 (dd, 1H, J = 10 Hz, J = 2 Hz),
7,85 (d, 1H, J = 10 Hz), 8,15 (d, J = 2 Hz), 9,0 (s, 1H).
B. Etyl-3-(5-metylbenzotiazolyl)-4-okso-3H-ftalazin-l-ylacetat fremstilt ifølge eksempel ID hadde følgende NMR-resonanser
-TMS, (60 MHZ, CDCI3): 1,2 (t, J = 8 Hz, 3H), 3,95 (s, 2H), 4,2 (q, J = 8 Hz, 2H), 5,6 (s, 2H), 7,2-8,2 (m, 7H),'9,0 (s, 1H). C. Tittelforbindelsen ble fremstilt overensstemmende med eksempel 1E, sm.p. 203-204°C.
EKSEMPEL 2 6
Etyl-3-(5-fluorbenzotiazolyl-2-ylmetyl)-4- okso- ftalazin- vlacetat
Til en blanding av etyl-4-okso-3-H-ftalazin-l-ylacetat (2,34 g) i dimetylformamid (15 ml) ble det tilsatt natriummetoksyd (0,51 g). Til den klare gule løsning som ble oppnådd etter omrøring av blandingen i 5 minutter, ble det tilsatt en løsning av 5-fluor-2-klormetylbenzotiazol fremstilt overensstemmende med eksempel 1C i dimetylformamid (5 ml). Etter omrøring av den resulterende løsning i 1 time ble den helt på isvann (50 ml) og ekstrahert med metylenklorid. Fordamping av den organiske ekstrakten gav et lyst orangefarvet stoff, som ble krystallisert fra etanol for å oppnå tittelforbindelsen (3,84 g, sm.p. 118-120°C).
EKSEMPEL A
I tabell 5 ble de to første mellomprodukter fremstilt ved hjelp av metoden i U.S.-patent 4.251.528 og de gjenværende mellomprodukter ved hjelp av metoden fra eksempel 13C.
EKSEMPEL B
Følgende mellomprodukter ble fremstilt overensstemmende med eksempel 1C om ikke annet er angitt. Alle smeltepunkter er angitt i grader Celsius.
EKSEMPEL C
Følgende mellomprodukter ble fremstilt ved hjelp av de angitte metoder fra teknikkens stand eller ved hjelp av metoden i eksempel IB.
EKSEMPEL D
5-(2-klorfenyl)-2-klormetyl-l,2,4-oksadiazol A. 0- 2- klorbenzovl- kloracetamidoksim
Kloracetamidoksim (5 g) ble oppløst i varmt benzen (20 ml) og 2-klorbenzoylklorid (6,4 ml) ble forsiktig tilsatt til løsningen. Den resulterende blanding ble oppvarmet ved 4 0°C i 30 minutter og overskudd benzen ble fjernet. Etter avkjøling til romtemperatur ble den fastgjorte massen utgnidd med kaldt benzen og filtrert for å oppnå forbindelsen (1,6 g, sm.p. 126-130°C).
B. 0-2-klorbenzoyl-kloracetamidoksim (1,4 g) ble tilsatt til tilbakeløpende diglym (10 ml) og tilbakeløpsbehandlingen fortsatt i 10 minutter. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen helt på vann (20 ml) inneholdende eter (50 ml). Etersjiktet ble vasket med vann (2 x 50 ml), mettet, vandig natriumbikarbonat (2 x 10 ml) og det organiske sjikt tørket og inndampet. Resten ble kromatografert over silikagel for å oppnå produktet, 0,8 g av en farveløs olje, 'HNMR(CDC13, 60 MHz): 4,7 (s, 2H), 7,45
(m, 3H),
8,1 (m, 1H).
EKSEMPEL E
Det kommersielt tilgjengelige 2-amino-3-hydroksy-pyridin (5,0 g) og diglym (30 ml) ble oppvarmet ved 125°C for å oppnå en løsning. Til denne løsning ble det tilsatt 2-klor-l,1,1-trietoksyetan (9,9 g) og den resulterende blanding holdt ved 125°C i 1 time. Løsningen ble avkjølt til romtemperatur og så dekantert for å fjerne en svart biproduktrest. Filtratet ble fortynnet med vann (50 ml) og det resulterende, gule, utfelte 2-klormetyl-oksazolo[4,5-b]pyridin ble oppsamlet (1,5 g). En liten prøve ble krystallisert fra isopropanol (sm.p. 115-118°C).
2-klormetyl-tiazolo[5,4-b]pyridin ble fremstilt på lignende måte ved å oppvarme en blanding av 3-amino-2-merkaptopyridin (3,6 g), 2-klor-l,1,1-trietoksyetan (6,5 g) og etanol (60 ml) ved 60°C i 4 timer. Det rå faststoffet som oppstår ved fordamping av etanolen ble kromatografert over silikagel for å oppnå 2,94
g av produktet, sm.p. 71-7 3°C.
På lignende måte ble 2-klormetyl-5-trifluormetylbenzotiazol, sm.p. 52°C, fremstilt fra 2-amino-4-trifluormetyltiofenol-hydroklorid og 2-klor-l,1,1-trietoksyetan i etanol.
EKSEMPEL F
Mellomprodukter med formelen Hal-CH2R2 ble fremstilt ved hjelp av de metoder som er oppført nedenfor eller ved metoden fra eksempel E.
EKSEMPEL G
Benzoatet av 4-fenyltiazol-2-metanol (7,4 g), fremstilt ifølge J. Am. Chem. Soc., 51, '1470 (1931), ble oppløst i vannfritt tetrahydrofuran (50 ml). Til denne løsning ble det tilsatt lithiumaluminiumhydrid (525 mg) og blandingen ble omrørt i en time ved romtemperatur. Etter omsorgsfull eliminering av overskudd lithiumaluminiumhydrid med etylacetat ble blandingen helt på iskaldt vann (50 ml) og surgjort til pH 3 ved bruk av 10 % HC1. Blandingen ble filtrert og filtratet ble ekstrahert med eter (3 x 50 ml). Den organiske ekstrakt ble tørket, inndampet og råproduktet ble renset ved kromatografi for å oppnå 4-fenyltiazol-2-metanol (1,8 g). Denne forbindelse ble omdannet til 4-fenyltiazol-2-metanol-metansulfonat ifølge den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 2 4B. Smeltepunktet for produktet var 80°C.
EKSEMPEL H
Følgende mellomprodukter ble fremstilt ved hjelp av metoden fra Helvitica Chimica Acta 49, 412 (1966) bortsett fra for de to siste mellomproduktene som ble fremstilt ved hjelp av metoden fra J. Med. Chem. 4.351 (1961).
EKSEMPEL J
En blanding av 5-klor-2-hydroksyanilin (10 g), kloracetamid-syreetylesterhydroklorid (8,5 g) i kloroform (100 ml) ble tilbakeløpsbehandlet i 5 timer. Den mørkebrune løsningen ble filtrert, vasket først med 10 % vandig kaliumhydroksydløsning (10 ml) og så vann (20 ml). Det organiske sjikt ble tørket (magnesiumsulfat) og så inndampet til tørrhet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi (sm.p. 53-56°C, utbytte 8,6 g).
Følgende mellomprodukter ble fremstilt ved hjelp av ovenstående fremgangsmåte.
EKSEMPEL K
A. En blanding av 1,1,1-trietoksyetan (97,3 g) og N-klorsuccinimid (88,1 g) i karbontetraklorid (600 ml) ble varmet opp til 40°C og så bestrålt med en ultrafiolett lampe. Reaksjonen ble eksotermisk og avtok så da reaksjonen var
ferdig. Det utfelte succinimid-biproduktet ble frafiltrert og filtratet ble konsentrert for å fjerne karbontetraklorid. Den gjenværende væske ble destillert for å oppnå rent 2-klor-l,1,1-trietoksyetan (91,0 g, kp. 91°C/25 mm).
B. En lesning av 2-klor-l,1,1,-trietoksyetan (5,9 g) og 2-aminotiofenol (2,5 g) ble oppvarmet ved 80°C i 15 minutter. Etter avkjøling til romtemperatur ble det oppløst i metylenklorid (30 ml) og den resulterende løsning ble vasket med 3N HC1 (10 ml) og så med vann (20 ml). Den organiske delen ble fordampet og resten kromatografert over silikagel for å oppnå 2-klormetyl-benzotiazol (3,35 g, 90 % utbytte), sm.p. 34°C.
EKSEMPEL L
2- klormetyl- 5- brombenzotiazol
En blanding av rå 2-amino-4-bromtiofenoltinnhydroklorid-kompleks (71,6 g) fremstilt ifølge JACS 53, 209 (1931), 2-klor-1,1,1-trietoksyetan (58,7 g) og etanol (400 ml) ble oppvarmet til svakt tilbakeløp i 30 minutter for å oppnå en løsning. Til den varme løsningen ble det tilsatt 3N HC1 (10 ml) og det utfelte faststoff ble oppsamlet, vasket med vann og tørket for å oppnå tittelforbindelsen (35,5 g), sm.p. 107°C.
EKSEMPEL M
A. 2- amino- 4- trifluormetyltiofenol- hydroklorid
Det kommersielt tilgjengelige 4-klor-3-nitrobenzotrifluorid (100 g) ble oppløst i etanol (400 ml). Til dette ble det porsjonsvis tilsatt en løsning fremstilt ved først å tilsette natriumsulfidhydrat (80 g) til varm etanol (200 ml) og så svovel (9,6 g). Etter at den første eksotermiske reaksjonen hadde avtatt, ble reaksjonsblandingen tilbakeløpsbehandlet i ytterligere 30 minutter og så avkjølt til romtemperatur. Det utfelte, gule faststoffet ble oppsamlet, vasket med kald etanol og så tørket for å gi 4,4'-ditrifluormetyl-2,2'-dinitrodifenyl-disulfid (63,Og, sm.p. 152-154°C). En blanding av denne forbindelse (62 g), tinnmetall (20 mesh, 132,0 g), etanol (500 ml) og konsentrert HC1 (200 ml) ble forsiktig tilbakeløps-behandlet ved 80°C til det ble oppnådd nesten en oppløsning.
Så ble reaksjonsblandingen holdt ved 70°C i 30 minutter. Den varme løsningen ble filtrert og filtratet konsentrert under lavt trykk til en viskøs væske. Til denne ble det tilsatt 6N HC1 og det utfelte, hvite faststoffet ble filtrert for å oppnå tittelforbindelsen (49,0 g, sm.p. 208-209°C).
B. 2- klormetyl- 5- trifluormetylbenzotiazol
Til en løsning av 2-amino-4-trifluormetyltiofenol-hydroklorid (30,0 g) i etanol (125 ml) ble det tilsatt 2-klor-l,l,l-trietoksyetan (31,0 g). Blandingen ble oppvarmet i 1 time ved 60°C. Løsningen ble konsentrert for å fjerne overskudd etanol og det resulterende materialet ble ekstrahert med eter (500 ml). Den organiske ekstrakt ble vasket i rekkefølge med 10 % HC1 (20 ml), vann (100 ml), 10 % natriumbikarbonatløsning og vann (100 ml), og så inndampet for å oppnå en ravfarvet olje, som krystalliserte ved henstand ved romtemperatur (28,9 g, sm.p. 52°C).
EKSEMPEL N
2- klormetyl- 5. 7- diklorbenzoksazol
Til en løsning av 2,4-diklor-6-nitrofenol (10,0 g) i vann (450 ml) inneholdende natriumbikarbonat (4,8 g) ble det tilsatt natriumditionat i en mengde som er tilstrekkelig til å gjøre den opprinnelig mørke løsning farveløs. Den varme reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet ble avkjølt ved romtemperatur, og det krystalliserte produktet, 2-amino-4,6-diklorfenol, ble oppsamlet (1,6 g). 2-amino-4,6-diklorfenolen (1,6 g) ble oppløst i etanol (5 ml) og 2-klor-l,1,1-trietoksyetan (1,9 g) ble tilsatt. Den resulterende løsning ble varmet på et dampbad i 1,5 timer. Etter avkjøling ved romtemperatur ble kaldt vann (5 ml) tilsatt. Det utfelte faststoffet ble oppsamlet og så lufttørket for å oppnå tittelforbindelsen (1,12 g, sm.p. 52-53°C).
EKSEMPEL O
2- klormetyl- 5- brombenzoksazol
2-amino-4-bromfenol (1,6 g) fremstilt ifølge U.S.-patent 4.157.444 ble oppløst i etanol (5 ml) og 2-klor-l,1,1-trietoksy-etan (1,9 g) ble tilsatt. Den resulterende løsning ble varmet på et dampbad i 1,5 timer. Etter avkjøling av reaksjonsblandingen til romtemperatur ble kaldt vann (5 ml) tilsatt.
Det utfelte faststoffet ble oppsamlet og lufttørket for å oppnå produktet (1,12 g, sm.p. 63-65°C).
EKSEMPEL P
Ved hjelp av en fremgangsmåte som er lik den i eksempel K.B., ble 2, 2-klormetyl-5-klorbenzoksazol, sm.p. 53-56°C, fremstilt fra kommersielt tilgjengelig 2-amino-4-klorfenol ved bruk av etanol eller kloroform som løsningsmiddel istedenfor metylenklorid. På lignende måte ble 2-klormetyl-5-metyltiobenzotiazol, sm.p. 65-66°C og 2-klormetyl-5-fluor-benzotiazol, sm.p. 73°C, fremstilt fra henholdsvis 2-amino-4-metyltiofenol-hydroklorid og 2-amino-4-fluortiofenol-hydroklorid i etanol som løsningsmiddel.
EKSEMPEL 0
5- klormetyl- 2- fenyl- 1. 3. 4- oksadiazol
En blanding av 2-klor-l,1,1-trietoksyetan (4,8 g), benzoyl-hydrazin (3,0 g) og etanol (30 ml) ble tilbakeløpsbehandlet i 2 timer og løsningen fikk avkjøle seg til romtemperatur. Til det utfelte, hvite, krystallinske faststoffet ble det tilsatt vann (10 ml) inneholdende noen få dråper av 10 % HC1. Blandingen ble omrørt i 10 minutter og så filtrert og faststoffet oppsamlet. Moderluten ble inndampet til tørrhet, resten utgnidd med vann og filtrert for å oppnå et andre utbytte av hvitt faststoff. Det kombinerte utbyttet av de to innhøstingene oppgikk til 3,8 g
(89 %, 'HNMR identisk med det produkt som er beskrevet i Chem. Ber. 96, 1049 (1969).

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk
    aktiv forbindelse med formelen
    hvor Z er en kovalent binding, 0, S, NH eller CH2 , R-L er hydroksy, di ( C-^- C^) alkylamino eller ( C^- C^) alkoksy som kan være substituert med N-morfolino eller di( C^- C^)alkylamino , R2 er en heterocyklisk 5-leddet ring med et
    nitrogen-, oksygen- eller svovelatom, to nitrogenatomer av hvilke det ene kan erstattes med et oksygen- eller svovelatom, eller tre nitrogenatomer av hvilke det ene kan erstattes med et oksygen-eller svovelatom, nevnte ring substituert med en eller to fluor, klor, ( C1- C4)alkyl eller fenyl, eller kondensert med benzo, eller substituert med en av pyridyl, furyl eller tienyl, nevnte fenyl eller benzo eventuelt substituert med en av jod eller trifluormetyltio, eller en eller to av fluor, klor, brom, (C1-C4)alkyl, (cl~c4) alkoksy, (C^-C^) alkyltio, (C^-C^) alkylsulf inyl, (cl~c4)alkylsulfonyl, eller trifluormetyl, og nevnte pyridyl, furyl eller tienyl eventuelt substituert i 3-stilling med fluor, klor, brom, ( 0^- 0^)alkyl eller (C1-C4)alkoksy; en heterocyklisk, 6-leddet ring med ett eller tre nitrogenatomer, eller ett eller to nitrogenatomer og ett oksygen- eller svovelatom, og nevnte ring substituert med en eller to ( C-^- C^) alkyl eller f enyl, eller kondensert med benzo, eller substituert med en av pyridyl, furyl eller tienyl, nevnte fenyl eller benzo eventuelt substituert med en av jod eller trifluormetyltio, eller en eller to av fluor, klor, brom, (C1-C4) alkyl, (C-l-C4) alkoksy , (C-l-C4) alkyltio, (cl~c4)alkylsulfinyl, ( C^- C^)alkylsulfonyl, eller trifluormetyl, og nevnte pyridyl, furyl eller tienyl eventuelt substituert i 3-stillingen med fluor, klor, (C1-C4)alkyl eller (C1-C4)alkoksy,; oksazol eller tiazol kondensert med en 6-leddet, aromatisk gruppe
    inneholdende ett eller to nitrogenatomer, med tiofen eller med furan, hver eventuelt substituert med en av fluor, klor, brom, trifluormetyl, metyltio eller metylsulfinyl;
    imidazolopyridin, naftotiazol eller naftoksazol;
    R3 og R4 er like eller forskjellige og er hydrogen, fluor, klor, brom, trif luormetyl, (C-l-C^) alkyl, ( C^- C^) alkoksy, (cl~c4) alkyltio , (C-l-C^) alkylsulf inyl, ( C^- C^) alkylsulf onyl eller nitro, eller R3 og R4 er sammen (C1-C4)alkandioksy, og
    R5 er hydrogen eller metyl, eller
    et farmasøytisk godtagbart baseaddisjonssalt av en forbindelse med formel I hvor R-^ er hydroksy eller et syreaddisjonssalt av en forbindelse med formel I hvor R^ er difC^-C4)alkylamino eller
    (cl~c4)alkoksy substituert med N-morfolino eller di(C1-C4)-alkylamino,
    karakterisert ved at en forbindelse med formelen
    hvor R3 og R4 er som definert ovenfor, og R' er hydrogen, metyl eller etyl, omsettes med en forbindelse med formelen
    hvor L er en avgående gruppe, og når R' er metyl eller etyl, hydrolyseres for å danne tilsvarende forbindelser hvor R' er hydrogen, og, om ønsket, omdannes til et farmasøytisk godtagbart baseaddisjonssalt ved reaksjon med et farmasøytisk godtagbart base, og, om ønsket, omdannes R± til alkoksy eller substituert alkoksy ved at natriumsaltet av en forbindelse (I) hvor R± er hydroksy, alkyleres, eller forbindelser med formel (I) hvor R^ er hydroksy, amideres med et passende amin til forbindelser hvor R± er di(C1-C4)alkylamino.
NO86864425A 1985-11-07 1986-11-06 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive heterocyklyloksoftalazinyl-eddiksyre-derivater NO168303C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US79603985A 1985-11-07 1985-11-07
US06/796,359 US4723010A (en) 1985-11-07 1985-11-07 Process for preparing chloromethyl thiazoles or oxazoles, and intermediates for use therein

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO864425D0 NO864425D0 (no) 1986-11-06
NO864425L NO864425L (no) 1987-05-08
NO168303B true NO168303B (no) 1991-10-28
NO168303C NO168303C (no) 1992-02-05

Family

ID=27121684

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO86864425A NO168303C (no) 1985-11-07 1986-11-06 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive heterocyklyloksoftalazinyl-eddiksyre-derivater

Country Status (18)

Country Link
EP (1) EP0222576B1 (no)
KR (1) KR890002758B1 (no)
CN (1) CN1009831B (no)
AU (1) AU574589B2 (no)
DE (1) DE3684410D1 (no)
DK (1) DK172010B1 (no)
EG (1) EG18144A (no)
ES (1) ES2032749T3 (no)
FI (1) FI87355C (no)
GR (1) GR3004099T3 (no)
IE (1) IE59315B1 (no)
IL (1) IL80475A (no)
NO (1) NO168303C (no)
NZ (1) NZ218192A (no)
PL (1) PL151024B1 (no)
PT (1) PT83684B (no)
SU (1) SU1551246A3 (no)
YU (1) YU45027B (no)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4939140A (en) * 1985-11-07 1990-07-03 Pfizer Inc. Heterocyclic oxophthalazinyl acetic acids
US4868301A (en) * 1987-06-09 1989-09-19 Pfizer Inc. Processes and intermediates for the preparation of oxophthalazinyl acetic acids having benzothiazole or other heterocyclic side chains
JPH0676391B2 (ja) * 1987-06-09 1994-09-28 フアイザー・インコーポレイテツド ベンゾチアゾール等の複素環側鎖を有するオキソフタラジニル酢酸類の製造方法
IL87709A (en) * 1987-09-16 1992-11-15 Pfizer Process for preparing haloalkyl thiazoles and some such novel haloalkyl thiazoles
EP0322153A3 (en) * 1987-12-21 1990-08-16 Pfizer Inc. Heterocyclic oxophtalazinyl acetic acids
WO1989006651A1 (en) * 1988-01-19 1989-07-27 Pfizer Inc. 1h-indazole-3-acetic acids as aldose reductase inhibitors
US4904782A (en) * 1988-02-29 1990-02-27 Pfizer Inc. Process for the production of phthalazineacetic acid ester derivatives and a novel intermediate
US4940791A (en) * 1988-02-29 1990-07-10 Pfizer Inc. Process for the production of phthalazineacetic acid ester derivatives and a novel hydrazine containing intermediate
US4996204A (en) * 1989-05-11 1991-02-26 Pfizer Inc. Pyrido[2,3-d]pyridazinones as aldose reductase inhibitors
US4954629A (en) * 1989-05-11 1990-09-04 Pfizer Inc. Process and intermediates for the preparation of oxophthalazinyl acetic acids and analogs thereof
FR2647676A1 (fr) * 1989-06-05 1990-12-07 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives de pyridazinone, leurs procedes de preparation, medicaments les contenant, utiles notamment comme inhibiteurs de l'aldose reductase
US5304557A (en) * 1989-12-15 1994-04-19 Pfizer Inc. Substituted oxoophthalazinyl acetic acids and analogs thereof
US5039672A (en) * 1990-04-05 1991-08-13 Pfizer Inc. Heterocyclic compounds as aldose reductase inhibitors
US5037831A (en) * 1990-05-21 1991-08-06 American Home Products Corporation Spiro-isoquinoline-pyrrolidines and analogs thereof useful as aldose reductase inhibitors
JPH04217684A (ja) * 1990-05-30 1992-08-07 Shionogi & Co Ltd アルド−ス還元酵素阻害物質
US5064830A (en) * 1990-08-02 1991-11-12 Pfizer Inc. Lowering of blood uric acid levels
WO1992003432A1 (en) * 1990-08-28 1992-03-05 Pfizer Inc. 3-(5-trifluoromethylbenzothiazol-2-ylmethyl)-4-oxo-3h-phythalazin-1-ylacetic acid monohydrate
SG48977A1 (en) 1993-06-23 1998-05-18 Diatide Inc Radiolabeled peptides
US5700819A (en) * 1994-11-29 1997-12-23 Grelan Pharmaceutical Co., Ltd. 2-substituted benzothiazole derivatives and prophylactic and therapeutic agents for the treatment of diabetic complications
IL124236A (en) * 1997-05-05 2003-01-12 Pfizer Pharmaceutical composition for treating or reversing diabetic cardiomyopathy comprising aldose reductase inhibitor
OA11622A (en) 1998-03-31 2004-09-16 Inst For Pharm Discovery Inc Substituted indolealkanoic acids.
TNSN99224A1 (fr) 1998-12-01 2005-11-10 Inst For Pharm Discovery Inc Methodes de reduction des niveaux de glucose et triglyceride en serum et pour suppression de l'antigenese utilisant les acides la indolealkanoique
US6570013B2 (en) 2000-02-16 2003-05-27 Pfizer Inc Salts of zopolrestat
WO2002098429A1 (en) * 2001-06-07 2002-12-12 Pfizer Products Inc. Ethanolamine, diethanolamine or triethanolamine salt of zopolrestat
DE10225750A1 (de) 2002-06-10 2003-12-18 Degussa Verfahren zur Herstellung von 2-Chloro-1,1,1-trialkoxyethan
CN101058558B (zh) * 2007-05-28 2013-04-10 沈阳药科大学 具有醛糖还原酶抑制活性的4-氧代-1(4h)-喹啉羧酸类化合物、组合物及其制备方法
EP4124620A1 (en) * 2010-07-16 2023-02-01 The Trustees of Columbia University in the City of New York Aldose reductase inhibitors and uses thereof
US8916563B2 (en) 2010-07-16 2014-12-23 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Aldose reductase inhibitors and uses thereof
PT3352754T (pt) 2016-06-21 2020-12-07 Univ Columbia Inibidores da aldose redutase e métodos de seu uso
EP3658142B1 (en) 2017-07-28 2024-04-17 Applied Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating galactosemia
EP3966320A4 (en) 2019-05-07 2023-10-25 University of Miami TREATMENT AND DETECTION OF HEREDITARY NEUROPATHIES AND ASSOCIATED DISORDERS

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE47592B1 (en) * 1977-12-29 1984-05-02 Ici Ltd Enzyme inhibitory phthalazin-4-ylacetic acid derivatives, pharmaceutical compositions thereof,and process for their manufacture

Also Published As

Publication number Publication date
PL262266A1 (en) 1987-11-30
ES2032749T3 (es) 1993-03-01
FI864512A0 (fi) 1986-11-06
DE3684410D1 (de) 1992-04-23
CN86108308A (zh) 1987-07-15
SU1551246A3 (ru) 1990-03-15
GR3004099T3 (no) 1993-03-31
DK529886A (da) 1987-05-08
EP0222576A3 (en) 1988-03-23
FI87355B (fi) 1992-09-15
YU45027B (en) 1991-06-30
YU189086A (en) 1988-06-30
IL80475A (en) 1993-01-31
NZ218192A (en) 1989-08-29
AU6485886A (en) 1987-06-11
KR890002758B1 (ko) 1989-07-27
NO864425L (no) 1987-05-08
EP0222576B1 (en) 1992-03-18
DK529886D0 (da) 1986-11-06
FI87355C (fi) 1992-12-28
PT83684A (en) 1986-12-01
FI864512A (fi) 1987-05-08
CN1009831B (zh) 1990-10-03
PT83684B (pt) 1989-06-30
EG18144A (en) 1992-08-30
PL151024B1 (en) 1990-07-31
NO864425D0 (no) 1986-11-06
KR870004981A (ko) 1987-06-02
IE59315B1 (en) 1994-02-09
EP0222576A2 (en) 1987-05-20
AU574589B2 (en) 1988-07-07
IE862923L (en) 1987-05-07
NO168303C (no) 1992-02-05
DK172010B1 (da) 1997-09-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO168303B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive heterocyklyloksoftalazinyl-eddiksyre-derivater
US4939140A (en) Heterocyclic oxophthalazinyl acetic acids
NO150203B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive 4-hydroksy-2h-1,2-benzotiazin-3-karboksamid-1,1-dioksyder
DK162644B (da) N,3-disubstituerede 2-oxindol-1-carboxamid-derivater og 2-oxindol-1-carboxamid-forbindelser til anvendelse som mellemprodukter ved deres fremstilling
JP2011509272A (ja) アミロイドβのモジュレーター
CS187491A3 (en) Heterocyclic compounds containing two hetero rings, process for their preparation and their application as medicaments
NO309268B1 (no) Azolderivat, farmasöytisk preparat inneholdende dette, og mellomprodukter for dets fremstilling
NO862373L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tienopyridoner.
KR20050074605A (ko) Ｌｔｄ4 길항근으로서의 신규 트리시클릭 유도체
NO176317B (no) Fremgangsmåte for frestilling av terapeutisk aktive oksoftalazinyl-eddiksyre-derivater med benzotiazol-sidekjede
DK163990B (da) Oxindol-3-carboxamid-derivater og farmaceutiske praeparater indeholdende disse
CA1299178C (en) Heterocyclic oxophtalazinyl acetic acids
JP3847711B2 (ja) Ｎ置換ベンゾチオフェンスルホンアミド誘導体
NO165195B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive nye derivater am 4,5-dihydro-oksazolyl-2-((2-pyridyl)-metyl-tio- eller metylsulfinyl)-benz- eller tienoimidazoler.
CA1299181C (en) Heterocyclic oxophthalazinyl acetic acids
NO832146L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av oxazoleddiksyrederivater
DK171379B1 (da) 1-Acyl-2,3-dihydro-4(1H)-quinolinon-4-oxim-0-sulfonsyrederivater, fremgangsmåder til fremstilling af samme, farmaceutisk sammensætning omfattende samme samt mellemproduktforbindelse til anvendelse ved fremgangsmåden
NO792828L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzotienotiazin-derivater
NO170931B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 2-alkylbenzimidazolderivater
IE61943B1 (en) 1H-indazole-3-acetic acids as aldose reductase inhibitors
NO781712L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av nye derivater av 4-hydroksytiazolidin-2-tion
NO176277B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 3,4-dihydro-2-alkyl-3-okso-N-aryl-2H-[1Åbenzotieno[3,2-eÅ-1,2-tiazin-4-karboksamid-1,1-dioksyder
NO885771L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av heterocykliske oksoftalazinyl-eddiksyrer.
JP2003267870A (ja) 肺高血圧症の予防又は治療剤
NO851220L (no) Tiatriazinderivater